ПРИ fXHT СССР (21) 3695270/04 . (22) 27.01.04 .,(46) 30.07.Э1. Бюл.. И 28. (71) Пермский государственный фармацевтический институт (72) Ю.В. Кожевников, В.А. Скворцов, Н.И. Чернобровин, З.Н. Семенова и Б.Я. Сыропятов (53) 547.856. 1 (088,8) (56) Авторское свидетельство СССР

В 1089935, кл. C. 07 D 239/91, 08.07.82

Изобретение относится к новому химическому соединению, конкретно

I к 2-бензилоксиметил-3-(3 -толип)4 (ЭН) -хиназ слону формулы

N CH20CH2C H5 проявляющему противомикробную активность.по отноаению к щтаммам стафилококка (Staphylococcus aureus), и спороносной культуры (BaciПиs

anthracoides) .

Указанные свойства позволяют предполагать возможность применения его в медицине.

Ближайшим структурным аналогом соединения формулы (I) является 2I бензилоксиметил-.3-(4 -метоксифенил)вЂ”

4(ЗН)-хиназолон (II), который проявляет противомикробную активность. (50 5 С 07 П 239/91, А 61 К 31/505

2 (54) (5.7) 2-ВЕН ЗИЛОКСИМЕТИЛ-3- (3 -ТОЛИЛ) -4(ЭН)-ХИНАЗОЛОН, 3 проявляющий противомикробную активность по отношению к штаммам стафнлококка (Staphylococcus aureus) и спороносной культуры (Bacillus anthracoides).

Целью изобретения является усиление противомикробной активности в ряду производных 2-бензилоксиметил3-арил-4 (ЭН) -хиназолона.

Цель достигается новым соединени- а

1 ЗФ ем-2-бензилоксиметил-3-(3 -толил) вЂ” . 4 (ЭН)-хиназолоном формулы (1), который проявляет противомикробную активность по отношению к штаммам ста. филококка (Staphylococcus aureus) и © спороносной культуры (Bacillus anthra- Ж

co ides)

Соединение формулы I получают

I взаимодействием 2-хлорметил-3-(3 -то.лил) -4 (ЭН) -хиназолона с бензилатом натрия в метаноле.

Целевой продукт представляет собой белое кристаллическое вещество, плохо растворимое в воде и хорошо растворимое-в органических растворителях.

Пример. А. Получение 2-хлорметил-3-(3 -толил) -4(ЗН) -хиназолона.

1 160699

К раствору 2, 3 г (О, 01 моль) 3толуидида антраниловой кислоты в

10 мл ледяной уксусной кислоты в три приема приливают раствор 2,3г (0,02 моль) хпорацетилхлорида в 3 мл ледяной уксусной кислоты, нагревают на кипящей водяной бане 2 ч, после охлаждения к реакционной смеси приливают раствор 5 г ацетата натрия в 10

15 мп воды и оставляют для гидролиза избытка хлорацетилхлорида. Выделившийся после гидрапиза осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 200 мп холодной воды и кристаллизуют из этанала. Бесцветные призмы, т.пл. 116-117 С. Выход 1,6 г (50%) .

Найдено,X: С 67,31; Н 4,76;

Cl 12,45; N 9,81.

C 6H,gClN 0 20

Вычислено,X: С 67,49; Н 4,60;

Cl 12,45; N 9,83 ..

ИК-спектр, см (вазелиновое мас-1 ло): 2887, 1694, 1545, 1484, 1325.

Б. Получение 2-бензилоксиметил- 25

3-(3 -толил) -4(ЗН)-хиназолона.

Раствор 2,8 г (0,01 моль) 2-хлорметил-3-(3 -толил)-4(ЗН)-хиназолона в 10 мп метанола приливают к раствору бензилата натрия, приготовленно- 30

ro из 0,23 r (0,01 r-атом) металлического натрия и 3 мп бензилового спирта, реакционную смесь нагревают на водяной бане 1,5 ч. Выделившийся после охлаждения осадок отфильтровывают, кристаллизуют из метанола.

Бесцветные призмы, т.пл. 123-25 С.

Выход 1,6 г (45%) .

Найдено,X С 77,52; Н 5,61;

N 8,05.

С Н о И О

Вычислено,X С 77,50; Н 5,65;

N 7,85.

ИК-спектр, см (вазелиновое масло): 1698, 1605, 1485» 1285.

° Острую токсичность соединения формулы (I) определяют при однократном введении нарастающих доз, вызывающих гибель от 0 до 100% животных, взятых в эксперимент. 50

Соединение вводят внутрибрюшинно в виде 2Х-ной крахмальной слизи. В опыт на каждую дозу берут по 6 мышей массой 16-20 r.

55.

Наблюдение проводят с ежедневной регистрацией гибели животных. Исследование проводят на 36 мышах. РезульФ таты эксперимента обрабатывают статистически Ilo методу Литчфильда и

Уилкоксона. при р 0,05.

Средняя летальная доза (Р о) для

2-бензилоксиметил-3-(3 -топил)-4(ЗН)t хиназолона равна 780 (760-800, 3} мг/кг

Для определения бактериостатической активности исследуемое вещество формулы (I) растворяют в этиловом спирте в соотношении 1:100 и разводя г мясо-пептонным бульоном (МПБ) до соотношения 1: 500, Бактериостатическую активность изучают методом последовательных разведений полученного раствора в МПБ по отношению к штам-. мам золотистого стафилококка (Staph. aureus) а также к более устойчивой культуре (Вас. anthracoides) . При этом используют смыв суточной культуры, выращенной на мясопептонном агаре, стерильным физиологическим раствором хлорида натрия и готовят исходное разведение с концентрацией 500 млн. микробных тел в 1 мл смыва по бактериальному стандарту. Полученную смесь разводят стерильным ПМБ в 100 раз. Это разведение бактериальной культуры с концентрацией 5 млн.микробных тел в

1 мл и является рабочим раствором.

Последний в количестве 0,1 мл вносят в 2 мл МПБ, содержащего соответствующее разведение исследуемого вещества. Таким образом, бактериальная нагрузка на 1 мп жидкости составляет 250000 микробных тел . Результаты опытов учитывают после выдержки в течение 18-20 ч контрольных и опытных пробирок в термостате при 3637 С. Регистрируют наличие роста о бактериальных культур или отсутствие его за счет бактериостатического действия препарата. 3а действующую дозу принимают минимальную ингибирующую концентрацию (ИИК) препарата (в мкг/мп), которая задерживает рост

©актериальных культур.

Результаты исследований противомикробной активности 2-бензилоксиметил-3-(3 -толил) -4 (ЗН) -хиназолона представлены в таблице.

Как видно из таблицы, предлагаемое соединение обладает высокой антимикробной активностью по отношению к штаммам золотистого стафилококка и спороносной культуры в концентрации

15,6 и 31 мкг/мп соответственно, что в 4 и 2 раза превосходит противомик1 160699

Робную активность известного соедине- мам. Кроме того, новое соединение мения II по отношению к этим же штам- нее токсично, чем известное.

1 I

Соединение

2-Бензил780(760800,3

15,6 . 31

740(700782) 62

Редактор О. Юркова Техред А.Кравчук Корректор Л. Патай

Заказ 3129 Тираа 246 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР:

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ушгород, ул. Гагарина, 101 оксиметил3-(3 -толил)-4(ЗН)вЂ” хиназ слон

Известное соединеme (I I ) Ии нимал ь ная ингибирующая концентрация мкг/мп, на штаммах

Staph ..Вас.

aureus antracoides

Острая токсичность

LDso мг/кг

2-бензилоксиметил-3-(3 @ -толил)-4(3н)-хиназолон, проявляющий противомикробную активность по отношению к штаммам стафилококка (sтарнylососсus aureus) и спороносной культуры (bacillus аnтнrасоidеs)

3-(бензилоксиметил-3-(4 @ -метоксифенил)-4-(3н)-хинозолон, проявляющий противомикробную активность // 1089935

1-адамантилацетил-2-(2 @ ,4 @ -диметоксифенил)-3-бензил-1,2, 3,4-тетрагидрохинозолинон-4, проявляющий противосудорожную активность // 1078854

1-ацетил-2-(2 @ ,4 @ -диметоксифенил)-3-(4 @ -r-фенил)-1,2, 3,4-тетрагидрохиназолиноны-4, проявляющие противовоспалительную активность // 1063049

Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к 1-аЦе4ил-2- (71) Заявитель(и): ПЕРМСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ (72) Автор(ы): ЧЕРНОБРОВИН Н.И.,КОЖЕВНИКОВ Ю.В.,СЫРОПЯТОВ Б.Я.,БРЮХАНОВА В.И