Способ получения производных бензотиазепина

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК,;„зц„„.ещи9 уц4 С 07 D 281/10// А 61 К 31/55

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ С

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ i:. . -::;„13

К ПАТЕНТУ осн, 1

Н.1

ОСН3

СНгСН2ф(СН З) 2 где R — атом водорода или ацетил, с использованием производного 2- (4(2)) 3524316/23-04 (22) 06.12.82 (31) 197358/1981 (32) 07.)2.81 (33) 7Р (46) 30.08.85. Бюл.¹ 32 (72) Иицунори Гайно, Икуо Иидзима, Сигеру Нисимото, Куитиро Икеда и Токуо Фудзии (JP) (71) Танабе Сейяку Ко, ЛТД (JP) (53) 547.892.07 (088.8) (56) Патент США 3562257, кл.260-239.3, опублик,1972. (54)(57) СП0СОБ ПОЛуЧЕНИя П)ОИЗводНЫХ БЕНЗОТИАЗЕПИНА общей формулы метоксифенил) -2,3-дигидро-1,5-бензо" тиазепин-4(5H)-она,гидрохлорида

2-диметиламиноэтилхлорида, основания и органического растворителя при нагревании, отличающийся тем, что, с целью упрощения технологии процесса, соединение общей формулы где имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с гидрохлоридом 2»диметиламиноэтилхлорида присутствии едкого кали в ацетоне или в присутствии карбоната калия в ацетоне, низшем алкилацетате или его смеси с водой при температуре от 30 С до температуры кипения рео акционной смеси.

1 11768

Изобретение относится к органи- ческой химии, а именно к способам получения производных бензотиазепина

1 которые могут быть применены в качестве средств, расширяющих коронар- 5 ные сосуды.

Цель изобретения,- упрощение технологии процесса получения произ- . водных бензотиазепина, которые находят применение в медицине.

Пример 1. Смесь 30,1 г цис-(+)-2-(4-токсифенил)-3-окси-2,3-дигидро-1, 5-бензотиазепин-4 (5H) -она, 17,8 r гидрохлорида 2-диметиламиноэтил хлорида,13,7 r 96%-ного раствора гидрата окиси калия, 60 г сульфата натрия и, 300 мл ацетона перемешивают при 50 С в течение 7 ч. После того как, реакция завершена,. смесь фильтруют с целью удаления неорганических материалов, а фильтрат конденсируют. Остаток растворяют в этаноле. После охлаждения раствора внегб добавляют смесь 10%-ная НСI этанол. Кристаллический осадок собирают фильтрацией, а затем сушат.

Получают 35,1 г цис-(+)-2-(4-метоксифенил)-3-окси-5-(2-диметиламиноэтил1-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4 (5H) -он хлоргидрата. Вы- 30 ход 86,2%, т.пл.225-227 С (разлож).

Пример 2. Смесь 30 1 r цис-(+)-2-(4-метоксифенил) -3-окси-2, З-дигидро-1, 5-6енз о тиаз епин-4 (5H j—

-она,17;2 г гидрохлорида 2-диметилами-35 ноэтилхлорида, 31,8 r карбоната калия и 240 мл ацетона дефлегмируют в те-, чение 30 мин при перемешивании. Затем в смесь добавляют 10 мл воды и водную смесь затем дефпегмируют в те- 40 чение 3 ч при перемешивании. После того, как реакция завершена, смесь выпаривают при пониженном давлении с целью удаления ацетона. Остаток растворяют в толуоле и раствор дважды промывают водой. Слой толуола собирают, а затем выпаривают при пониженном давлении с целью удаления толуола. Остаток растворяют в эта ноле. После охлаждения раствор под- 50 кисляют смесью 10%-ная НСI - этанол, а затем перемешивают при температуре ниже 5 С в течение 5 ч. Кристаллический осадок собирают фильтрацией, промывают этанолом, а затем сушат. %

Полу ают 37, 1 цис- (+) -2- (4-метоксифен.lJI) -3-окси-5- (2-диметиламино" этил)-2, 3-дигидро" 1, 5-бе из отиаз епин

" 4 (5Н ) -он хлоргидрата. Выход 90, 7%, т.пл.225-227 С (разлож.) .

Пример 3. Смесь 30 1 г хлоргидрата цис-(+}-2-(4»метоксифенил)—

"З-окси-2,3-дигидро-1,5»бензотиазепин4(5Н)-она, 18,7 г гидрохлорида 2диметиламиноэтилхлорида, 33,0 г карбоната калия и 240 мл этилацетата дефлегмируют в течение 30 мйн при перемешивании. Затем в смесь добавляют 5 мл воды и водную смесь дефлег» мируют в течение б ч при перемешивании. После охлаждения реакционной смеси смесь промывают водой, слой этилацетата отделяют, промывают водой, затем выпаривают при понижен.ном давлении с целью удаления этилацетата. Остаток растворяют в этаноле. После охлаждения раствор подкисляют смесью 10%-ная НСI — этанол, затем перемешивают при температуре

О ниже 10 С в течение 5 ч. Кристаллический осадок собирают фильтраци.ей, промывают этанолом и сушат.

Получают 37,9 цис-(+) -2-(4-метоксифенил) -3-окси-5- (2-диметиламиноэтил1-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5H)-он хлоргидрата. Выход 92,7%., т.пл. 225-2270С (разлож.) .

П р и м е.р 4. В смесь 30 1 г цис- (+) -2-(4-метоксифенил)-3-окси-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-,4(5Н 1-она, 34,5 r порошкообразного карбоната калия и 300. шл ацетона добавляют 18,7 г гидрохлорида

2-диметиламиноэтилхлорида при комнатной температуре при перемешивании. Смесь дефлегмируют в тече-. ние 9 ч при перемешивании. После охлаждения смесь выпаривают с целью удаления ацетона. Остаток растворяют -в этилацетате и раствор промывают водой, сушат, а затем выпаривают с целью удаления-этилацетата. Остаток растворяют в метаноле. После охлажк дения раствор подкисляют смесью

Ф

10%-ная НС1 — этанол, а затем выпаривают с целью удаления растворителя. Остаток рекристаллизуют из изопропанола.

Получают 38,64 r цис-(+) -2-(4-метоксифенил) -3-окси-5-(2-диметиламиноэтил) -2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4 (5Н)-он хлоргидрата.

Выход 94,5%, т.пл. 225-227 С (разлож.) °

Пример 5. В смесь 30,1 г цис-(+)-2-(4-метоксифенил) -3-окси1176839

-2,3-дигидро-!,5-бензотиазепин-4(5Н)-она, 34,5 г порошкообразного карбоната калия и 300 мл этилацетата добавляют 18,7 г гидрохлорида

2-диметиламиноэтилхлорида при комнатной температуре при перемешивании.

Смесь дефлегмируют в течение 23 ч при перемешивании. После охлаждения смесь промывают водой, сушат, а затем выпаривают с целью удаления этилацетата. Остаток растворяют в метаноле. После охлаждения раствор подкисляют смесью 10Х-ная НС1 этанол, а затем выпаривают с целью удаления растворителя. Остаток

15 рекристаллизуют из изопропанола.

Получают 36,8 г хлоргидрата цис-(+)-2-(4-метоксифенил)-3-окси-5-(2-диметиламиноэтил)-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5H)-она.

Выход 90, 2%, т. пл. 225-227 ОС (разлож.)

Пример 6. В смесь 3,43 r цис-(+)-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она, 3,45 г порошкообразного карбоната калия и 30 мл ацетона добавляют 1,87 г гидрохлорида 2-диметиламиноэтилхлорида при комнатной температуре при перемешивании. Смесь дефлегмируют в течение 7,5 ч. После охлаждения реакционную смесь фильтруют с целью удаления неорганических материалов, а фильтрат кон.денсируют при пониженном давлении.

Остаток растворяют в хлороформе. 35

После охлаждения раствор подкисляют до рН 3 при помощи смеси lOX-ная

HCl — этанол. Раствор хлороформа промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат, а затем 40 конденсируют при пониженном давлении»

Остаток растворяют в изопропаноле при нагревании, а раствор охлаждают.

Кристаллический осадок собирают фильт- рацией. 45

Получают 4,06 г хлоргидрата цис- (+1-2-(4-метоксифенил1-3-ацетокси-5- (2-диметиламиноэтил)-2,3-дигидробензотиазепин-4 (5Н) -она. Вй ход 90Х, т.пл. 205-207 С (разлож.) . (= + 96,6 (С = 0,.61, метанол).

Пример 7. Смесь 30,1 г цис-(+)-2-(4-метоксифенил -3-окси-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5H)-она, 32,0 г карбоната калия, 18,7 г гидрохлорида 2-диметиламиноэтилхлорида и 240 мл метилацетата дефлегмируют в течение 30 мин при перемешивании. Затем в смесь по каплям добавляют 7,5 мл воды и смесь дефлегмируют в течение 30.ч при перемешивании. После охлаждения смесь сливают в

150 мл воды. Водный слой экстрагируют метилацетатом, а экстракт соединяют со слоем метилацетата. Соединенный раствор дважды промывают водой, а затем выпаривают с целью удаления метилацетата. Остаток растворяют в этаноле. После охлаждения раствор подкисляют смесью 10Х»ная HCl этанол, а затем охлаждают до темпео ратуры ниже 10 С. Кристаллический осадок собирают фильтрацией, при этом получают 35,7 г хлоргидрата цис-(+)-2-(4-метоксифенил)-3-окси-5-(2-диметиламиноэтил)-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4 (5H) -она.

Выход 87,3Х, т.пл. 225-227 С (разлож.1 .

Синтез исходного соединения.

30 мл пиридина добавляют в 6 г цис-(+)-2-(4-метоксифенил)-3-окси-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5H)-она и смесь охлаждают смесью лед — вода. В смесь при перемешивании по каплям добавляют 1,77 r ацетилхлорида, выдерживают ее в холодильнике в течение ночи, сливают в 600 мл смеси лед — вода, а выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрацией. Кристаллы промывают водой, 2Х-ным раствором соляной кислоты и водой, последовательно и рекристаллизуют их из этанола.

Получают 4,06 г цис-(+) -2- (4-ме токсифенил)-3-ацетокси-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4 (5H) -она в виде бесцветных игл. Выход 71Х

О

° j т.пл. 151-152 С (разлож,), (а ) = + 35,48 (С = 1,03, CHCl ) .