Способ получения хлоргидрата (2 @ ,3 @ ,7 @ )1- @ 2- @ (1- карбэтокси-3-фенилпропил)амино/-1-оксопропил @ -октагидро-1 @ -индол-2-карбоновой кислоты в виде @ , @ , @ -или @ , @ , @ -изомеров

 

Способ получения хлоргидрата

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК дц 4 С 07 П 209/26

Н flATEHTV

Ю

4ь

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3498497/23-04 (62) 3339202/23-04 (22) 10 ° 10,82 (23) 05,10.81 (31) 194 307 (32) 06.10.80 (33) US (46) 30,06.86,Бюл,N - 24 (71) Варнер Ламберт Компани (VS) (72) Милтон Луис Хоуфл и Джордж Бобовски (uS) (53) 547.751.07(088.8) (56) Патент CUA и 4046889, кл. 424-244, 1979. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХЛОРГИДРАТА (2о(, 3 ф, 7 .6)-1 в (2- ((1-КАРБЗТОКСИ3-ФЕНИЛПРОПИЛ)АМИНО)-1-ОКСОПРОЩЩ)ОКТАГИДРО-1Н-ИНДОЛ-2-КАРБОНОВОИ КИСЛОТЫ В ВИДЕ S,S,S-ИЛИ S,S,RS-ИЗОМЕРОВ (57) Способ получения хлоргидрата (2, 3 (. $, 7

„„SU „„1241988 А 3

СН3 0 QQQH. (сн ;-сн-жн-сн-с-и с0ос,н, в виде S S S-или S S RS-изомеров, отличающийся тем, что соответственно защищенный октагидро1Н-индол-2-карбоксилат формулы

СООБЩА где R g — 3ащитная группа, такая как т Т вЂ” бу тил, подвергают пептидному сопряжению с

N-замещенной аминокислотой формулы

Q y 1Ñíã1 — снсООС н5 жнснсо н

СН3 с последующим снятием защитной группы и выделением целевого продукта в виде S S S-или S S RS-изомера.

1 !2

Изобретение относится к способам получения хларгидрата (2о(, 3,6 7 ß)—

1 (2-((1-карбэтокси-3-фенилпропил) амина) -1-оксапропил) -октагидра-!Н-индол-2-карбонавой кислоты формулы си о одц

l сн, -сн-жн--сн — (:-м.

22

Мсгнг в ниде S,S,S- или S,S,RS-изомерав, обладающих противо гипертоническим действием.

Целью изобретения является разработка способа получения новых соединений, обладающих ценными фармака— логическими свойствами, с

Пример 1. (2(, МР, 7<@)-1((1-Кар бэ та к си-3-фенилпр о пил) аииио) 1-оисалропил! oигагидра — 1И-иидол-2-карбоновая кислота, хлоргидрат, Раствор 5,57 г S,S-изомера хлоргидрата этил- - ((г1-карбоксиэтил)амина)бензолбутанола в 55 мп дихлорметана обрабатывают 2,5 мл триэтиламина, после чего обрабатывают 3,0 г

1, 1-карбонилдиимтщазола,раствор перемешивают при комнатной температуре

1 ч, Затем к этому раствору добавляют 2 5 мл триэтиламина, после чего добавляют 4,61 r > -бутил-(61)-актагидро-1Н-индол-2-карбоксилата (хларгидрата) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение нани.

Смесь фильтруют, фильтрат промывают ,0,1 н;уксуснои кислотой„ нодон и затем насыщенным раствором хлорида натрия. После сушки над сульфатом магния и удаления растворителя при пониженном давлении получают 8,14 г сырого тге и -бутиловага сложения эфира данного продукта в виде масла.

Раствор 7,94 г трет -бутнлового сложного эфира в 75 мп дихлорметана насыщают хлористым водородом (газ) и выдерживают при комнатной температуре в течение ночи, Растваритель удаляют при пониженном давлении, образующийся пенистый продукт перемешивают с простым эфиром и извлекают.

Данный материал растворяется в воде, фильтруется и высушивается при температуре ниже 0 С. Получают 6,6 г продукта в виде смеси иэомеров, т.пл.

112-!50 С; (

1 н соляной кислоте).

Хларгидрат этипг(- ((1-карбоксиэтил)амина)-бензалбутаноата, являющийся промежуточным продуктом, ис40

44

Ы д, Для гого чтобы отделить S S-изомер, суспензию 10,0 г данной смеси в

200 мл хларида метилена перемешивают при комнатной температуре 5 мин и фильтруют, образуемый твердый материал, у которого т,пл. 202-204 С, (плавление с разложением)(d). -29 3 С ю (Сад!, метанол), является менее предпочтительным ддастереоиэомерам, имеющим R Б "-конфигурацию (S по отноше" нию к: части, образуемой иэ K -аланина) . Предпочтительный S, S-диастереоизамер может быть извлечен из фильтрата после концентрирования и перемешивания остаточного продукта с про" стыы эфиром. Сн имеет г.пл. 137-!39 С; o()> = +31,3 С (С=1, метанол). т

Другой промежуточный продуктр используемый в данном препарате, хлоргидрат пег -бутил (с!1)-октагидро-1Н41988 пользуеиым в данном препарате, может быть получен следующим образом.

Раствор 2,0 г тг -бутил- (-аланина и 3,78 г атил-2-бром-4-фенилбутаноата в 25 мл диметилформамида обрабатывают 1,8 ил TIIèýòèëàìèíà, нагреО вают при 70 С в течение 18 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении р Остатачныи продукт выпари» ванин смешивают с водой и экстрагируют этиловыи эфиром. Органический слой промывают водой и высушивают над сульфатом магния. В результате выпаривания растворителя при пониженном давлении получают маслянистый ,рг.т-бутиловый сложный эфир промежуточного працукта, который, как показывает исследование методом жидкостной хроматографии, является достаточно чистым дпя дальнейшего ис:пользования.

Раствор 143, 7 г т ег-бутиловага

=пожногс эфира в 630 мп трифторук=усной кислоты пе при комнатной температуре 1 ч. Растворитель зыпарива.ют при пониженном давлении, остаточный продукт выпаривания растворяют в простом этилоном эфире и снова выпаривают. Эту операцию повторяют, Затем в эфирный раствор ввоцпт па каплям раствор газообразного хлористого водорода в простои этиловом эфире,ца тех пор, пока не прекращается осаждение. Твердый продукт извлекают путем фильтрации. Он представляет собой смесь диастереоизоме-, рав, т,пл. 153-165 С; (df =+3,6 С (С=1, метанол). з 124) индол-2-карбоксилата, получают следующим образом.

Раствор 20,0 r (dl)-октагидро-1Ниндол-2-карбоновой кислоты в 200 мл, диоксана, находящийся в сосуде высокого давления, подвергают обработке 20 мл,концентрированной серной кислоты и 120 г изобутилена, выдерживается при 20 С в течение 26 ч при одновременном перемешивании. Затем ip смесь вливают в ледяную воду, содержащую 60 мл 50%-ного раствора гидрата окиси натрия, смесь зкстрагируют трехкратно простым эфиром. Эфирный раствор промывают водой, насыщенным раствором хлорида натрия, затем высушивают над сульфатом магния, обрабать1вают изопропаноловым раствором хлористого водорода, затем отгоняют до образования масла, которое медлен- 2б но кристаллизуется при выдержке, Твердый продукт извлекают и промывают простым эфиром, в результате чего получают 11,33 r хлоргидрата сложного эфира, т.пл.112-116 С, 25 с

Пример 2. (2 (, 3,(8, 7 „6)-12- 1(1-Карбокси-3-фенилпропил)аминовЂ

-оксопропил) -октагидро-1Н-индол-2карбоновая киcïота.

Раствор 2,0 r изомерной смеси хлор гидра та (2, 3, 7 )-1- 12- 1(1карбоэтокси-3-фенилпропил) амйно)-1оксопропил)-октагидро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты в 10 мп воды и 10 мл этанола обрабатывают 0,57 r гидрата 35 окиси натрия ° Раствор выдерживают при комнатной температуре 4 ч,временами перемешивая, концентрируют при пониженном давлении, остаточный продукт концентрирования растворяют в 40 воде. Величину рН доводят до 3,4 разбавленной соляной кислотой, осажденный твердый продукт извлекают, в результате чего получают 0,6 r продук- та в виде смеси изомеров, т.пл.135о

137 С (плавление с разложением); (3 = + 6,2 С (0,53%, метанол — 1 н, соляная кислота в соотношении 1:1).

Разделение октагидро-1Н-индол-2карбоновой кислоты.

Раствор 20,0 г рацемической (2, З. Я, 7 Р)-октагидро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты в 200 мл воды охлаждают в ледяной бане и добавляют по каплям в течение 1,5 ч одновременно, Ы но в виде отдельных порций 14,4 мл хлористого бензоила и 120 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия, под988 4 держивая при этом рН 6-8. Раствор перемешивают дополнительно 30 мин, рН доводят до ), 8 посредством 1 н. соляной кислоты. Выпадает в осадок ра" цемическая N-бензоил-(2,30® 7

87,75 г данного соединения вводят в раствор 38,9 r (1) -фенилэтиламина в 700 мл метанола с образованием раствора, который разбавляют 1250 мл этилацетата и эатравливают кристаллом разделенной соли. Из смеси начинает осаждаться соль, После выдержки в течение 18 ч при 5 С соль, изо влеченная путем фильтрации, имеет

G т.пл. 212-215 С (плавление с разложением); pd)1 = -49,4 С (С=l, метанол), 2З

После перекристаллизации из смеси этилацетата с метанолом в соотношении 2: 1 получают продукт с той же температурой плавления и с той же вращательной симметрией.

48,2 г левовращающей соли суспен-. дируют в смеси 884 мл воды и 353 мл метанола, подкисляют разбавленной соляной кислотой до рН 2, Через

15 мин исходный твердый продукт растворяют и отделяют новый твердый продукт. Добавляют 430 мл воды и (1)-Nбензоил-(2, 3, 7<3)-октагидро- IHиндол-2-карбоновую кислоту извлекают путем фильтрации, т ° пл. 169-171 С; (4) =-51,4 С (С=l, метанол).

Суспензию (1)-бензоата в 200 мл

6 н. соляной кислоты нагревают с обратным холодильником 4 ч. Образующийся раствор разбавляют 100 мл воды и охлаждают. После фильтрации удаляют выпавшую в осадок бензойную кис- . лоту. Фильтрат экстрагируют хлороформом и рН водного слоя доводят до

6,5 разбавленным раствором гидрата окиси натрия. После концентрирования досуха данного продукта получается твердое вещество, которое измельчают и экстрагируют безводным этанолом.

После концентрирования этанольного экстракта получают (1)-(2, 3-® 7 ) октагидро-1Н-индол-2-карбоновую кислоту, которая может быть очищена путем пропускания через ионообменную смолу в кислотной форме и при осуществлении элюирования 2 н. гидратом окиси аммония с последующим извлечеБ 1241 нием твердого продукта и перекристаллиэацией его иэ безводного этанола.

Чистая (3)-аминокислота имеет т.пл .

265-266"С (плавление с разложением); !

P)y = -48,5 С (С= l, метанол) . .>

Пример 3. Хлоргидрат (2(, MP, ? )-1-(2- ((1-карбоэтокси-3-фенилпропил)амино1-1-оксопропил7-октагидро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (Б,Б,Б-изомер).

1()

Раствор 1,23 r S, S-иэомера хлоргидрата этил- 1(1-карбоксиэтил)амино)бензолбутаноата, 0,92 г тр Г -бутил (1)-октагидро-lН-индол-2-карбоксилата, 0,53 г оксибензотриазола, моногидрата, и 0,54 мп триэтиламина в 15 мл

N,N-диметилформамида охлаждают во льду и. добавляют по каплям раствор

0,8 r N,N -дициклогексилкарбодиимида в

2 мл N,N-диметилформамида. После пе- .,7() ремешивания в течение 1 ч при О С охлаждение прекращают, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.

Смесь фильтруют, удаляя дициклогексилмочевину, и N,N-диметилформамиц удаляют путем отгонки при высоком вакууме, Остаточный продукт отгонки растворяют в этилацетате, двукратно промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и,затем насыщенным раствором хлорида натрия. После сушки над сульфатом магния и отгонки растворителя при пониженном давлении остается масло. Зто масло растворяют в простом эфире, фильтруют

35 и эфир выпаривают при пониженном давлении, в результате чего остается

1,9 г сырого П)е> -бутилового сложного эфира данного продукта в виде маспа, Раствор 0,63 r 1ре -бутилового ,сложного эфира в 6 мл дихлорметана насыщают газообразным хлористым водородом и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, добавляют дополнительную порцию дихлорметана и растворитель снова отгоняют ° Остаточный продукт отгонки растворяют в дихлорметане, обрабатывают древесным углем и фильтруют.

В результате отгонки растворителя при пониженном давлении получается пенообразный продукт. Зто г продукт перемешивают с простым эфиром и из55, влекают, в результате чего получается 0,36 г (выход 587.) продукта; С) =-29,7 С (1,017, метанол - 1 н. .. соляная кислота в соотношении 1:1).

988 б

Используемая в данном препарате

TT) (-I — бу тил (1) -окта гидр о- 1Н-индол-2карбоновая кислота, являющаяся промежуточным продуктом, приготавливается следующим образом, Раствор 14,23 г (13-октагидро-1Ниндол-2-карбоновой кислоты (приготовленной согласно примеру 3) в 160 мл диоксана, содержащийся в сосуде вы сокого давления, подвергают обработке 15 мл концентрированной серной кислоты и 84 r изобутилена и выдерживается при 20 С в течение 20 ч при одновременном перемешивании, Затем смесь вливают в ледяную воду, содержащую 45 мл 50Х-ного раствора гидрата окиси натрия, и экстрагируют трехкратно простым эфиром, Зфир промывают водой, затем насыщенным раствором хлористого натрия. После сушки над сульфатом магния и отгонки простого э(рира при пониженном давлении получают 14,4 г 1ре1., -бутилового сложного

Ы3 о эфира в виде масла; (2)ll- =-27,6 С (1>17., в метаноле).

II р и м е р 4. (2, Зф, 7

Dovex I:-X2 получают чистый продукт о

Э т,пл ° 138-140 С (плавление с разложением); f

Предлагаемые соединения могут быть использованы для снижения кровяного давления.

Действие фермента ренина на ангиотензиноген, псевдоглобулин в кровяной плазме приводит к образованию декапептидного ангиотензина 1, Ангиотензин l превращается под действием фермента превращения ангиотензина (АСЕ,) в октапептидный ангиотензин

II, Последний: повышает кровяное давление и является причиной различных форм гипертонии у млекопитающих, например крыс и собак, Предлагаемые соединения принимают участие в последовательности процессов ранин-уантиотензин 1-» ангиотензин II ингибируя фермент превращения ангиотен1241988

Таблица 1

7 зина 1 и устраняя образование ангиотензина II, вызывающего повышение. кровяного давления. Следовательно, эти соединения снижают повышенное давление, ICso И (а) (Ь) (с) Ф

В табл, l и 2 показана активность полученных соединений in vitro npu испытании на ингибирующее действие фермента превращения ангиотензина.

2,4х10

7,2xlO

Я о Я!

Таблица 2

Ингибирование Эффективность при энзима, вызы- приаме через рот, вающего конвер- относительная посию ангиотен- тенция

Соединение! зина (IC go) М

1,3 х 10

1,0 х 10 M

1,0

Каптоприл

CI-907 (моноэфир).

3,8

Ру 110,021 (двухосновная кислота) 2,6 х 10 М

Испытание АСЕ in vitro!: ингиби" моноэфир) и соответствующей двухосрующее действие фермента превращения новной кислоты по примеру 4 (Рг -110, ангиотензина (АСЕ) определяли путем 30 021) с известным соединением каптоиспытания ACE сыворотки морских сви- прилом можно видеть, что С1-907 обланок в присутствии и в отсутствие дает потенцией, почти в четыре раза испытываемого соединения. АСЕ из сы- превышающей потенцию каптоприла при воротки морских свинок и испытывае- введения через рот, При испытаниях мые соединения предварительно выдер- in vitro на морских свинках против

35 живали в термостате 10 мин, после че- -энзима, вызывающего конверсию легочго вводили меченый субстрат Н-гип- ного ангиотензина, было установлено, пурил-глицил-глицин. После выдержки что потенция соответствующей двухосв термостате при 37 С в течение, новной кислоты вдвое превышает по60 мин реакция прекращалась путем 4 тенцию каптоприла. ввода 0,1 н. НСI, АСЕ расщепляла гип- Прй йспытании in vitro на морских пурил-глициловую связь, в результате ссадинках установлено что потенпиал чего образовывалась глицил-глицин и Рь " 110,021 активнодействующей двух3

Н-гиппуровая кислота. Н-гиппуровую, основной кислоты Cl-907 против энзи1 кислоту затем экстрагировали этилаце-45 ма, вызывающего конверсию легочного татом, и ингибирование АСЕ данного ангиотензима, в 5 раз выше потенции образца рассчитывали, исходя из коли- каптоприла. Это отражается в почти чества образующейся 3Н-гиппуровой четырехкратном увеличении потенции кислоты. при пероральном применении эффективной формы Cl-907 в сравнении с капВеличина IC о является молярной топрилом при снижении кровяного давконцентрацией, которая ингибирует - ления у крыс, страдающих повышенным

50Х-ную конверсию ангиотензина I в почечным кровяным давлением. Кроме ангиотензин II. Из сравнения соеди-.. того, С1-907 обладает более длительнения примера 3 (обозначено С1-907, ным действием, чем каптоприл.

ВНИИПИ Заказ 3619/60 Тираж 379 Подписное

Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4