Способ получения кристаллизованных солей цефема

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности солей цефема (I) общей формулы S-CHo L С-С- ® СЮЬШ СН СН-СН-С-СНг |Л tj г СН2 лХ 3-tv ат го С до комнатной. Процесс ведут в среде воды, этанола или ацетона. Целевой продукт выделяют из фильтрата. Антибактериальная активность выше, чем у известных цефалоспоринов, т.к. имеет более широкий спектр действия. Lflso Д5Я сульфата составляет 2000 мг/кг. 1 табл. I СО

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ОЮ (11) (5D 4 С 07 D 501 46 А 61 К 31/545

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР пО делАм изОБРетений и ОтнРытий

ВСЕГО ) Н

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

СК-С- C(0)NH-СН -СН-8-СН

9 11 Ю з-п. р-с-8-сн й-осн, ао1-н- с-с- сн,-н — с-сн, Ы 1

I .СН сю -он сн=сн-си-с-сн (21) 3680600/23"04 (22) 26.12.83 (31) Р 324828 1.7

;(32) 28.12.82 ,(33) DE (46) 23.02.87. Бюл, 97 .(71) Хехст АГ(DE) (72) Вальтер Дюркхаймер и Рудольф

Латтрелл (DE) (53) 547.965.07(088.8) где Х вЂ” NO С1, I, НО-(0)C-СН=СН-СОО, S0 ; n l или 2, которые обладают антибактериальной активностью и могут быть использованы в медицине. Соединение I получают реакцией соответствующей кислоты с цефембетаинов в среде органического о растворителя при температуре от -5 С (56) Index Nominum 1984. Repertoire

des substances medicamenteuses

Arzneistoff-Synonymverzeichnis International Drug Directory, с.195200, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЗОВАННЫХ СОЛЕЙ ЦЕФЕМА (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности солей цефема (T) общей формулы до комнатной. Процесс ведут в среде воды, этанола или ацетона, Целевой продукт выделяют из фильтрата. Антибактериальная активность выше, чем у известных цефалоспоринов, т,к. имеет более широкий спектр действия. Lg „ для сульфата составляет 2000 мг/кг.

1 табл.

1 292668

Изобретение относится к химки гетероцкклических соединений, а именно к способу получения крксталлизованных солей цефема обшей формулы

-сачн ® о осн где Х вЂ” NO, T. Cl НООССН=СНСОО,SC и. = 1 или 2, .которые обладают актибактериальной активностью, Цель изобретения — разработка доступного способа получения соеди-. нений общей формулы (Т), Получение продуктов присоединения кислот к соединению ТТ: 1-- ((6К,7К,—

-7-)2-(2-амийо-4-тиазолил)-глиокскламидо) -2-карбокси-8-оксо-5-тка-1-азабицикло (4. 2. 0 )окт- 2--ен-3--кл| метил)—

-б 7-дигидро-5Н-цкклопента(Д пкркЭ . 2 динийоксид, внутренняя соль, 7 (О-метилоксим).

Пример . Т)игкдронктрат соединения II

1 О;3 г (0,02 моль) соедкнения II растворяют в 80 мл воды прк комнатной температуре и добавляют при встряхивании за один раз 100 мл

0,85 н,азотной кислоты. Нерастворквшуюся часть тотчас отсасывают к промывают 10 мл 0,85 н,азотной кислоты, Иэ фильтрата выкристаллизовывается дигидронитрат в течение 15 мин. ПосD ле 2 ч стояния при 5 С отсасывак т,„ промывают 20 мл 0,85 н. азотной кислоты и трижды (каждый paç по 50 мл) диэтиловым эфиром. После высушивания при комнатной температуре в вакууме над Р О получают 9,8 г (72.,5% от теории) бесцветных кристаллов; т.разл, 138-140 С.Упариванием маточного раствора в вакууме, дается получить дополнительно 0,9 г (б,б%) продукта с т.разл. 134 С„.Мол„ масса о

676,65, Вычислено, %: С 39,05 H

16,56 S 9,48 Н О 5,32.

Czz Hzz NeO Sz 2Н О з 2Н.,О

Найдено, %: С 38,9 Н 4 2

N1á 6 S 94 Hz053 Н-ЯМР (CH CO D): g = 2,30-2,85 (m, 2Н, циклопентен-Н); 3,15-4,05 (m, 6Н, 4-циклопентен-Н и БСН );

4,30 (S ЗН, ОСН.), 5,20-6,35 (m, 4Н, СН Ру и 2 Пактам-H); 7,65Н-ЯМР

2Н, цкклоп

4-циклопен

ОСН ); 5,1

2-лактам-Н

7,66-8,62 (О О)." Ь = 2,00-2,60 (ш, Н)у 3 00-3 70 (m бн тен-Н и SCH ); 4,03 ($, ЗН, 5-5,93 (m,4Н, СН<Ру и

); 7,1 . (S, 1Н, тиаэол);

pp (m., 3H, Py), 8,72 (m> ЗН, Ру ; 9,22 ppm (S, H, тказол).

Пример 2. Дкгидройодид соединения II, 5,15 г (0,,01 моль) соединения II растворяют в 80 мл воды и добавляют

25 мл 1 н. водной йодистоводородной кислоты. Спустя краткое время, образуется бесцветный осадок ° Через 0 о, ч при 20 С отсасывают и .промывают

25 мл холодной воды дважды, каждый раэ по 20 мл. После высушивания в вакууме над Р 0 получают 6,4 г, 83% от -,åîðèè) бесцветных кристал1. ь а лов, т. разл. 182-184 С, Мол. масса

770,42.

Вычислено, %: С 34,30 H 3,)4

j> 32,94 N 0,91 S 8,32

Найдено, %: С 33,3 H 3,7 ) 33,5 Я 10,5 S 8,3.

Н-ЯМР (СР СО 13): = 2,30-2>85 (m, 2H, циклопентен-H); 4,05 (m, 6Н, 4 циклопентен-Н и БСН ),4,41 (Б, 3Н, 0 ОСН ); 5,25-6,20 (ш, 4Н, СН Ру и 2-лактам-Н), 8,11 (S, )Н, тказол); 7,65-8,70 ррш (ш, ЗН, Py).

Пример 3 ° Сульфат соединения Т,(.

25,7 г (0,05 моль) соединения II растворяют в 80 мл воды и при перемешиваник при 5 С добавляют каплями

100 мл 1 н. серной кислоты, затем

250 мл этанола. Незначительные смолообразные загрязнения отсасывают в данном случае через фильтр с осветляющим слоем, Иэ прозрачного фильтрата выкристаллизовывается сульфат примерно в течение 1 ч, Через 3 ч

4)0 отсасывают, промывают 40 мл воды с этанолом (1,2), =-,атем этанолом дважды по 30 мл, После высушивания 3 сут, над серной кисло ой при нормальном давлении получают 24,6 г (78% от теор 5 рии) бесцветных кристаллов, разложение при 198-202 (:, Мол. масса 630,70. о, Вычислено„ %; С 41,90 Н 4,16

N 13,33 S 15,25 HzO 2,85.

Найдено. %: С 41,,90 Н 4,2

N 13,4 S )з,0 l, O 2,3

l292668

Пример 4. Дигидрохлорид соединения II, 0,51 г (1 ммоль) соединения II растворяют в 4 мл 0,5 н. хлористоводородной кислоты. Раствор высушивают вымораживанием и остаток выпаривают с 8 мл кипящего этанола. Нерастворенную смолу декантируют и раствор оса сбавляют стоять на ночь при 3 С. Образованный остаток отсасывают, дважцы промывают этанолом (каждый раз по

1 мл) и высушивают в вакууме над пятиокисью фосфора. Выход 250 мг (41,3Х от теории); разлагается от 190 С, Мол. масса 605, 54.

Вычислено, 7: С 43,64 Н 4,33

С 1),71 N 13,88 S 10,59 Н О 2,98

С Н N 0 $г 2НС1 Н О

Найдено, 7: С 42,6 Н 4,6 С ll 9

N 13 5 S 10,3 Н О 3,9. 20

ki ßÌÐ (CF3 СО В) 5 = 2 ь 20-2, 85 (m, 2Н, циклопентен-Н) 3,10-4,02 (m, 6Н, 4 циклопентен-Н и $СН };4,26 (S, ЗН, ОСН ); 5,26-6,28 (m, 4Н, СН Ру и 2 лактам-Н); 7,41 (S,1Н, тиаэол); 7,68-8,75 ppm (m,ЗН, Py).

Пример 5. Дигидробромид соединения II.

0,51 r (1 ммоль) соединения II растворяют в 4 мл воды и добавляют

5 мл 1 н, бромистоводородной кислоты. После стояния всю ночь осадок отсасывают и трижды промывают ледяной водой, каждый раз по 0,5 мл.

После высушивания над пятиокисью фос- 35 фора получают 440 мг (63,5Е от теории) бесцветных кристаллов, т. разл.

185-187 С. Мол. масс 694,45.

Вычислено, 7.: С 38,05 Н 3,77

Br 23,01 N 12,!О S 9,24 НгО 2,59 40

СггF. N O Sг 2HBr НгО

Найдено, X: С 37,1 Н 4,2

Br 22,1 N 12,,1 $ 10,1 Н О 2,4, Н-ЯИР (СР. СО Р):о = 2,20-2,80 (m, 2Н, циклопентен-Н); 3,10-3,85 45 (m, 6Н, 4 циклопентен-Н и СНг); 4,25 (S, 3Н, ОСН ); 5,30-6,30 (m, 4Н, СН Ру и 2 лактам-Н); 8,10(S, !Н, тиазол); 7,65-8,90 ppm (m, ЗН, Py).

Пример 6. Дигидромалеинат 50 соединения II, 3,1 г (6 ммоль) соединения II и 1,74 r малеиновой кислоты (15 ммоль) растворяют в 16 мл воды и добавляют 15 мл ацетона. Отсасывают от незначительного помутнения и прозрачный фильтрат оставляют на о ночь при 3 С. Образованный остаток отсасывают и промывают смесью ацетона с водой (2:1) дважды порциями по

10 мл. После высушивания в вакууме о над пятиокисью фосфора 2 ч при 60 С получают 3,3 г (72K от теории) бесцветных кристаллов, т. разл. 137-!

39 С. Мол, масса 764,72, Вычислено, X: С 47,1) Н 4,22

N10,,99 S 8,39

С гНгг Ы60 $ СВН808 Н20

Найдено, 7.: H N ll 1

S 8,6. H-ЯМР (СР. СО Р): 3 2,25-13,85 (m, 2H, циклопентен-Н); 3,15-4,02 (m, 6Н, 4 циклопентен-Н и $СНг)

4,26 (S, ЗН, ОСН ); 5,25-6,10 (АВ, 2Н, СН Ру) 5,42 (d, 1Н, I-5HZ, С-6-Н)

6,32- (d, 1H, I=5HZ, С-7-Н); 6,65 (S, 4Н, малеиновая кислота); 7,42 (S, 1H, тиазол), 7,66-8,68 ppm (m, ЗН, Py).

Величина 1.0 о для соединения по примеру 3 составляет 2000 мг/кг веса мыши. Значения LD5о для остальных соединений будут того же порядка.

В таблице приведена антибактериальная активность предлагаемых соединений по сравнению с антибактериальной активностью известных цефалоспоринов.

Соединения имеют самый широкий антибактериальный спектр с исключительной антибактерильной активностью как против клинически зависимых грамположительных (стафилококки, стрептококки), так и грамотрицательных зародышей (синегнойная палочка„ Entегоbacteriaceae). Они являются очень активными против многих штаммов, которые стойки против большинства более старых цефалоспоринов, на-. пример стрептококков серогруппы D (энтерококков D), штаммов синегнойных палочек и против образующих

Р -лактамазу бактерий, например, Е. coli ТЕМ u Entегоbacter cloacae

Р99. формула изобретения

Способ получения .кристаллизованных солей цефема общей формулы

Нз Ь 1 !292668 подвергают взаимодействию с кислотой ,поpM+лы

3-ч

H Х где Х и и имеют указанные значения, в среде органического растворителя о при температуре от -5 С до комнатigой, Антибактерналаная вкгяаность К1С, иг/л

Соедине» ние ио нримеряи

E co1I

ТЕХ гг СегоЪассег с1оаса1. Р99

treyt. Strept. уо8епеа 1аес1саа

Раеис!.аегaяЫоаа АтСС

9027

K1ebs. аего8.

1522E ),Предла" гаекое

0,008 !2,5 3.!3, 6,25

0,3!

6,25

3,!3

3,13

0,078

Иааестное

Цефалорндин

0,015 0,002 6,25 !000

3, 3 !ООО

Цефаулодин

>!0G 95

500

62,5

1000

Цефтаl9ндин

6,25

09!2

>I 00

0,78

0,5

Цеф.—

iтаксим

I,5б 0,0! 5 100 50

0,078

0,039

250

Цефти,аокснм

t,56 0,008 >1000 11.,25

0,039

3,13

250

Цефтрнаксои

1,56 0,008 6,25 62,5

0,039

0,I5

250

Цефопераяон

0,78 0,12 7,8 6,. 25 500

1,56

500

П р и и е ч а н н е. Величина 1.0 тптя соединения по примеру 3 составляет 2000 мг/кг веса маши. Значения 1З,о,ппя остальных соедине,по! того ze порядка.

Составл.. ел Л - i .ÿêóøåà

Техред A. К! а в ч у-к Еоррек Tor > А З мокоcoB

Редактор С.Пекарь

Тираж 372 Подписно»

ВНИИПИ Государствепк!о о комитета СССР по делам изобретений гч открытий

113035, Москва, 3-35,, 1 аур!ская наб., д. 4/ >

Заказ 292/60

Производственно-полиграфическое пр<:.,;,приятие„ г, Ужгород.. ул„ Проектная, 4 где Х вЂ” ЫО, l, С1. HOOCCH=-CHC00,S3,,; и = 1 или 2, отличающийся тем. что цефембетаин формулы

Я ",.

GQJH

0 3I 0 008 l 2 i:3;,,1 1

0,3!, 0,008 3,13 3 :!

0,3! О,008 6,25 3.13

0,31 0,008 6,25 !,56

0„078

0,078

0,078

0,078

0,078

0,062

0,062

0,078

0,062