Цефалоспорины как промежуточные продукты в синтезе цефалоспоринов,обладающих антибактериальными свойствами

 

Цефалоспорины общей формулы I .H2 COOBi где R - водород, дифенилметил, пивалоилоксиметил или пивалоилоксиэтил; R - 5-метил-1,2,3,4-тетразолил или З-хлор-1,2,4-триазолил, которые присоединены к экзометиленовой группе в положении 3 цефемового кольца через азот-углеродную связь, R, - группа общей формулы , где R4 - хлор или бром, А - -СН,- или -С-(син), N-V ORj где RJ - водород или метил; или группа общей формулы iN-Tf «eil г (Л где К - амино-, фениламино-, хлорацетиламидоили формамидогруппа; или их соли с трифторуксусной кислотой как промежуточные продукты в синтезе цефалоспоринов, обладающих антибактериальными свойствами.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

49017 А1 (19) (И) (5ц 4 С 07 в 501/46, А 61 К 31/545

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К А ВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ илоксиэтил;

К вЂ” 5-метил-1,2,3,4-тетразолил или З-хлор-1,2,4-триазолил, которые присоединены к экзометиленовой группе в положении 3 цефемового кольца через азот-углеродную связь, R — группа общей формулы

3 к4СН Со-АЪ где К4 — хлор или бром, А — -СН вЂ” или -С-(син), 2.

ll

М ОК где К вЂ” водород или метил; или группа общей формулы

R,-( где К вЂ” амино", фениламино-, хлорацетиламидо- или формамидогруппа; или их соли с трифторуксусной кислотой как промежуточные продукты в синтезе цефалоспоринов, обладающих антибактериальными свойствами.

Ц;Сочв-г —

0" Ж " Снъя2

COOR1

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3340452 3529508/23-04 (22) 09.12.82 (23) 24.09.81 . (31) 175263/80 (32) 13.12.80 (33) JP (46) 07.08.86. Бил. Ф 29 (71) Тояма Кемикл Компани, Лтд (JI ) (72) Хироси Садаки, Хироказу Нарита, Хироюки Имаизуми, Есинори Кониси, Такихиро Инаба, Тацуо Хиракава, Хидео Таки, Масару Таи, Ясуо Ватанабе и Исаму Саикава (JP) (53) 547.869.1,07(088.8) (56) Заявка Великобритании

Ф 2036724, кл. С(2)С, опублик.

02,07,80 ° (54) ЦЕФАЛОСПОРИНЫ КАК ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ

ПРОДУКТЫ В СИНТЕЗЕ ЦЕФАЛОСПОРИНОВ, ОБЛАДА1И 1ИХ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМИ СВОЙСТВАМИ (57) Цефалоспорины общей формулы где R — водород, дифенилметил, пивалоилоксиметил или пивало1249017 2!!зобретение относится к новым соединениям цефалоспоринового ряда, а именно к цефалоспоринам общей формулы

К вЂ” CONH

»

СОО где R„ — водород, пивалоилоксиметил или пивалоилоксиэтил,, R — 5-метил-1,2,3,4-тетразолил или З-хлор-1,,2,4-триазолил, которые присоединены к экзометиленовой группе в положении 3 цефемового кольца че-рез азот-углеродную связь, . R — группа общей формулы

R4ÑÍ СО-А, где R4 — хлор или бром, А - -СН вЂ” или С-(син) 2 !!

Р

N ОН где R — водород или метил, или группа общей формулы

R г где R< — амино-, Фениламино-, хлорацетамидо- или формамидогруппа," или их соли с трифторуксусной кислотой как промежуточным продуктом в синтезе цефалоспоринов, обладающих антибактериальными свойствами.

Цель изобретения — поиск новых веществ — полупродуктов для синтеза цефалоспоринов, обладающих антибак гериальной активностью, с широким спектром действия.

Пример 1. Раствор 0,46 r хлора в 5 мл безводного тетрахлорида углерода по каплям добавляют при

-30 С к раствору 0,55 г дикетена в

10 мл безводного хлористого метилена, и полученйой смеси позволяют реагировать при -30 до -20 С в течение получаса, получая раствор хлорангидрида кислоты. Параллельно, к суспензии 1,4 г 7-амино-3- (2-(5-метил-1,2, 3,4-тетразолил)метил) — h -цефем-4-карбоновой кислоты в 20 мл безводного метиленхлорида при охлаждении льдом добавлябт 2,12 r N-О-бис(триметилсилил)ацетамида, и реакцию ведут при комнатной температуре в течение одного часа, после чего реакционную смесь охлаждают до -40 C. Затем раствор хлорангидрида кислоты по каплям добавляли при этой температуре к второй реакционной смеси. После завершения добавления температуру медленно повыd шают и реакцию проводят при 0 — 5 С в течение часа. После завершения реакции растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, остаток растворяют в 30 мл этилацетата и

20 мл воды, после чего органический слой отделяют, промывают последовательно ?О мл воды и 20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. К остатку добавляют серный эфир, тщательно промывают серным эфиром и сушат, получая 1,85 г (выход 89,47) 7-(4-хлор-3-оксобутирамидо)-3 (2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил) — В -це3 фем-4-карбоновой кислоты с т ° пл.98101 С (с разложением).

В 5 мл N,N-диметилформамида растворяют 0,82 r полученной 7-(4-хлор-3-оксобутирамидо)-3 (2-(5-метил- 2, 3,4-тетразолил)метил)- Д -цефем-43

-карбоновой кислоты и 0,167 г тиомочевины, раствору дают возможность прореагировать при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь вливают в 5 мл воды и доводят рН смеси до 5,0 бикарбонатом натрия при охлаждении льдом. Полученный осадок отфильтровывают, последовательно промывают водой, ацетоном и серным эфиром и сушат, получая 0,77 г (выход 88,37) 7- (2-(2-аминотиазол-440

-ил) ацетамидо) 3- I2-(5-метил-1, 2, 3, 4-тетразолил) -метил)- !! -цефем-4-карбоновой кислоты имеющей т.пл. 2030

208 С (с разложенйем) .

Испол ь з уя тиоф ормамид вме с то тио4!C мочевины получают:7- (2-(тиазол-4-ил) ацетамидо)3- 2-(5-метил-1, 2, 3,4-тетразолил) -метил)- р -цефем-4-карбоновая кислота, т. пл. 140-142 С (с разложением) .

Пример 2, К раствору 1,26 г дикетена в 20 мл безводного хлорисо того метилена при -30 С по камлям добавляют раствор 1,92 г брома в !

2 мл безводного хлористого метилена, реакцию проводят при температуре от -30 до -20 С в течение 30 мин. !

Затем реакционную смесь по каплям вносят в раствор 4,62 г дифенилмети3 лового эфира 7-амино-3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)-метил1 — a -це-. з фем-4-карбоновой кислоты и 4 г N-О-бис(триметилсилил)-ацетамида в

50 мл безводного хлороформа при о

-30 С или более низкой температуре.

После добавления по каплям проводят реакцию при температуре от -30 до о

-20 С в течение 0,5 ч и затем при температуре от -10 до О С в течение

1 ч. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном .давлении, полученный остаток растворяют в 60 мл этилацетата и 60 мл водь и органический слой отделяют, промывают последовательно 30 мл воды и

30 мл насьпценного водного раствора хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют серый эфир, полученные кристаллы отфйльтро вывают и получают 5,92 r (выход

94,77) дифенилметилового эфира 7-(4-бром-3-оксобутирамидо)-3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил)- h—

-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл.82

-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл.8284 С (с разложением) .

В 30 мл N,N-диметилформамида растворяют 6,52 г дифенилметилового эфира 7-(4-бром-3-оксобутирамидо)-3(2-.

-(5-метил-1, 2, 3, 4-тетразолил) метил )b -цефем-4-карбоновой кислоты и

1,67 г N-фенилтиомочевины, раствор подвергают взаимодействию при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, остаток промывают серным эфиром и затем смешивают с 100 мл этилацетата и 50 мл воды. рН смеси доводят до 7,5 насьпценным водным раствором бикарбоната натрия при охлаждении льдом, после чего органический слой отделяют и сушат наз безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая 5,9 r дифенилметилового эфира

7- (2-(2-фениламинотиазол-4-ил)ацет амидо -3- (2-(5-метил-1, 2, 3,4-тетразолил)метил)- 6 -цефем-4-карбоновой кислоты в виде сырого твердого продукта. Без очистки его растворяют в

59 мл анизола и затем в этот раствор по каплям добавляют 59 мл трифторуксусной кислоты, Реакцию проводят при комнатной температуре в течение

В смеси растворителей из 50 мл четырехнормальной соляной кислоты и 25 мл серного эфира перемешивают при 10 15ОС в течение 1 ч 5,14 г пивалоилоксиметилового эфира полученной 7-(2-оксибензилиденамино)- (2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил)- Ь— ь

-цефем-4-кар боновой кислоты. Затем водный слой отделяют и промывают двумя порциями 30 мл серного эфира, после чего к водному слою добавляют

100 мл серного эфира и рН доводят до 7,0 водным аммиаком (28 вес.7) при охлаждении льдом. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния. Затем при переме1249017 4

30 мин. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении, к остатку добавляют серный эфир, после чего полученные кристаллы отфильтровывают, тщательно промывают серным эфиром и сушат, лолучая трифторуксуснокислую соль 7- (2-(2фениламинотиазол-4-ил)ацетамида) -3(2-(5-метил-1, 2,3,4-тетразолил)метил)- и -цефем-4-карбоновой кислоты с т. пл. 165-169 С (с разложением).

Пример 3. К суспензии 2,93 r

7-амино-3- 52-(5-метил-1 2 3 4-тетраз

1 У У золил)метил1- h -цефем-4-карбоновой кислоты в 15 мл N N-диметилформамида добавляют 1,34 r салицилового альдегида, смесь подвергают взаимодействию при комнатной температуре в течение

1 ч. Реакционную смесь охлаждают

20 льдом, к ней добавляют 0,96 г триэтиламина и 2,42 г пивалоилоксиметилйодида, после чего полученная смесь реагирует в течение 20 мин.

После завершения реакции реакцион25 ную смесь вводят в смешанный растворитель из 150 мл воды и 150 мл этилацетата. Значение рН смеси доводят до 7,8 бикарбонатом натрия, органический слой отделяют, промывают двумя порциями 100 мл воды и сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Изопропиловый спирт добавляют к остатку, получаемые кристал35 лы отфильтровывают и затем перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Получено 2,78 г (выход 53,1X) пивалоилоксиметилового эфира 7-(2-оксибензилиденамино)3-(2-(5-метил3

1,2,3,4-тетразолил)метцл)-. 5 -цефем-4-карбоновой кислоты с т. пл. 136о

137 С (с разложением) .

017 б

5 1249 шивании и охлаждении льдом добавляют раствор 1 г сухого хлористого водорода в 20 мл серного эфира, отделяют белый порошок. Порошок отфильтровывают, тщательно промывают серным эфиром и перекристаллизовывают из хлороформа, получая 3 67 г (выход 82,2 ) гидрохлорида пивалоилоксиметилового эфира 7-амино-3- (2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил) — 1Q — Л -цефем-4-карбоновой кислоты с т. пл. 149-151 С (с разложением), В 20 мл безводного метиленхлорида растворяют 1 г дикатена, по каплям добавляют раствор 0,85 г хлора в 9 мл безводного четыреххлористого углерода при -30 С. Реакцию проводят о при температуре от -30 до -20 С в течение 30 мин. Затем эту реакционную смесь по каплям добавляют при о

-40 С к раствору 4,47 r гидрохлорида пивалоилоксиметилового эфира 7-амина-3-)2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил)- Ь -цефем-4-карбоновой кислоты и 2,43 r N,N-диметиланилина 25 в 50 мл безводного хлористого метилена. После завершения прикапывания температуру медленно повышают, смесь реагирует при 0-5 С в течение 1 ч.

После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток растворяют в 50 мл этилацетата и 30 мл воды. Органический слой отделяют, последовательно про-, 35 мывают водои и насыщенным раствором хлорида натрия в воде, сушат над безводным сульфатом магния, после чего растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, получая мас4О лянистый продукт. Затем добавляют

15 м N,N-диметилформамида для растворения маслянистого продукта. К раствору добавлябт 0,76 г тиомочевины, и смесь реагирует при комнатной температуре в течение 2 ч. После завер45 шения реакции реакционную смесь вводят в смешанный растворитель — 150 мл воды и 150 мп серного эфира, рН доводят до 7,0 добавлением бикарбоната натрия. Затем органический слой отделяют, сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении вплоть до объема органического слоя, равного 50 мп.

Затем при перемешивании и охлаждении льдом добавляют раствор сухого хлористого водорода в серном эфире, в результате чего получают осадок белого порошка. Его собирают фильтрованием, тщательно промывают серным эфиром и перекристаллизовывают из этилацетата, в. результате чего получают 4,4 г (выход 75,07) гидрохлорида пивалоилоксиметилового эфира 7-(2†(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -3— (2-(5-метил-1,2,3,4-тиазолил)метил)— — 6 -цефем-4-карбоновой .кислоты с т. пл . 146-148 С (с разложением).

Пример 4. В 25 мл безводного хлористого метилена растворяют 2,2 r дикетена, к полученному раствору по каплям добавляют раствор 1,85 r хлора в 20 мл безводного тетрахлорида углерода при -30 С ° Полученный раствор выдерживают в течение 0,5 ч при температуре от -30 до -20 С для протекания реакции. Реакционную массу по каплям добавляют при -30 С или ниже в раствор 9,63 г дифенилметилового эфира 7-амино-3- ((З-хлор-1,2,4-триазолил)метил) — ь — цефем-4-карбоновой кислоты и 4 г бис(триметилсилил)— ацетамида в 100 мл безводного хлористого метилена, после чего смесь подвергают взаимодействию при от -30 до -20 С в течение 20 мин и затем при

0-10 С в течение 1 ч. После завершео ния реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток растворяют в 100 мл этилацетата и 80 мл воды. Органический слой отделяют, последовательно промывают 50 мл воI ды и 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния, после чего растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. К остатку добавляют диизопропиловый эфир, полученные кристаллы отфильтровывают, получая 10,7 г (выход 89,2X) дифенилметилового эфира 7-(4-хлор-3-оксобутирамидо) -3- ((З-хлор-1,2,4-триазолип)метил) — p -цефем-4-карбоновой о кислоты с т. пл. 73-75 С.

В 40 мл уксусной кислоты растворяют 6 г дифенилметилового эфира

7 - (4 -хлор -3- о х с о О у т ир алии о 3 -3 — ((3-хлор-1, 2, 4-триазолил) метил) — h -цефем-4-карбоновой кислоты, к полученному раствору по каплям добавляют

1,г нитрита натрия в 5 мл воды в течение 1 ч при охлаждении льдом, Затем смесь реагирует при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь вводят в 600 мп воды для выделения

1249017 8 в осадок кристаллов, которые отфильтровывают, тщательно промывают водой и сушат, в результате чего получают

5,24 г (выход 33,37) дифенилметилового эфира 7(— 4-хлор-2-оксиимино-35

-оксобутирамидо)-3 1(3-хлор-1 2 41

3 У

-триазолил)метил1- д -цефем-4-карбоо новой кислоты с т. пл. 93-95 С (с разложением) .

В 35 мл N,N — диметилформамида раст- 1р воряют 6,29 г дифенилметилового эфира 7-(4-хлор-2-оксиимино-3-оксобутирамидо)-3- ((3 †хл-1,2,4-триазолил)метил )- д -цефем-4-карбоновой кислоты. Охлаждая раствор льдом, добавляют 1,5 г карбоната натрия и

2, 1 r диметилсульфата, затем проводят реакцию при 5-10 С в течение

1 ч. После завершения .реакции реакционнцю смесь вводят в 600 мл воды 2д для выделения в осадок кристаллов, которые отфильтровывают и очищают на хроматографической колонке (Вако силикагель С-200, элюирующий растворитель — бензол:этилацетат = 9:1), 25 получая 2,7 г (выход 427) дифенилметилового эфира 7-(4-хлор-2-(син)метоксиимино-3-оксибутирамидо)3- ((3-хлор-1,2,4-триазолил)метил)-g -це3 фем-4-карбоновой кислоты с т, пл. 102104 С.(с разложением), В 48 мл N,N-диметилацетамида растворяют 6,43 г дифенилметилового эфира 7-(4-хлор-2-(син)-метоксиимино-3-оксобутирамидо) — 3- ((3-хлор-1,2,4-триазолил)метил) †b -цефем-4-карбоновой кислоты и 1 г тиомочевины.

Полученный раствор подвергают реакции при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции

40 реакционную смесь вводили в смешанный растворитель из 600 мл воды и

600 мл этилацетата. Затем РН смеси доводят до 6,7 карбонатом натрия, органический слой отделяют. Водный

45 слой дополнительно экстрагируют двумя порциями 300 мл этилацетата. Органический слой объединяют, промывают двумя порциями 800 мл воды и сушат над безводным сульфатом магния, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении. Диэтиловый эфир добавляют к остатку. Полученные кристаллы отфмльтровывают, получая

5,87 г (выход 88K) дифенилметилового эфира 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син) -метоксииминоацетамидо1-3-1(3-хлор-1,2,4-триазолил)метил)- д -цефем-4-карбоновой кислоты с т. пл.

155-157 С (с разложением) °

В смешанном растворителе из 35 мл трифторуксусной кислоты и 10 мл анизола растворяют 6,65 r дифенилмети- . лового эфира 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо)—

-3(3-хлор вЂ,2,4-триазолил)метил) — gb-цефем-4 — карбоновой кислоты. В полученном растворе проводят реакцию при комнатной температуре в течение 1 ч.

После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении, к остатку добавляют серный эфир, после чего выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием, тщительно промывают серным эфиром и сушат, получая 5,71 r (выход 93,27) трифторуксуснокислой соли 7- (2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо)—

-3 в ((З-хлор-1,2,4-триазолил)метил)-д -цефем-4-карбоновой кислоты с

3 о т. пл. 162 С (с разложением) .

Пример 5. В 50 мл безводного тетрагидрофурана растворяют 2,24 г

4-бром-3 †ок-2-метоксииминомасляной кислоты, 2,0 г 1-оксибензтриазола и

4,62 г дифенилметилового эфира 7-амино-3- ((3-хлор-1 2 4-триазолил)метил)3

Ф У вЂ” b --цефем-4-карбоновой кислоты, раствор охлаждают до 5 С. Затем добавляо ют 2,5 г N,N-дициклогексилкарбодиимида и проводили реакцию при этой же температуре в течение 30 мин. Затем при комнатной температуре в течение пяти часов ° После завершения реакции нерастворимое вещество отфильтровывают, растворитель удаляют из фильтрата перегонкой при пониженном давлении. К остатку добавляют 40 мл этилацетата, небольшое количество нерастворимого вещества отфильтровывают, после чего раствор в этилацетате последовательно промывают водой, водным раствором бикарбоната натрия (5 вес.7) и водой, сушат над безвод- " ным сульфатом магния. Растворитель затем отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке (Вако силикагель

С-200, элюирующий растворитель — бензол..этилацетат = 9: 1), получая

3,65 г (выход 54,67) дифенилметилового эфира 7-(4-бром-2-метоксиимино-3-оксобутирамидо) -3-(3 †хл-1,2,—

4-триазолил)метил- д — цефем-4-карбо3 новой кислоты с т. пл. 91-94 С (с разложением) .

12490

Пример 7. В 40 мл уксусной кислоты растворяют 8,25 r дифенил40 метилового эфира 7-(4-бром-3-оксобутирамидо)-3(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил)- ь -цефем-4-карбоновой кислоты, полученного в при— мере 2, и к раствору по каплям добав45 ляют раствор 1 г нитрита натрия в

50 мл воды при охлаждении льдом в течение 1 ч. Затем смесь реагирует при комнатной температуре в течение

2 ч. После завершения реакции реакционную смесь вводят в 600 мл воды для выделения кристаллов, которые собирают фильтрованием, тщательно

,промывают водой и сушат. В результате получено 5,43 г (выход 83,0X) дифенилметилового эфира 1-(4-бром-2-оксиимино-3-оксобутирамидо)-3 (2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил)- у Аналогичным способом получено дифенилметиловый эфир 7-(4-бром-2-метоксиимино-3-оксобутирамидо)-3— (2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил)- Д -цефем-4-карбоновой кислоты.

Т. пл . 80-82 С (с разложением) .

Пример 6. В 120 мл сухого тетрагидрофурана растворяют 5,89 r дифенилметилового эфира 7-(2-метоксиимино-3-оксобутирамидо) -3- (2-{5- 10

-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил)— — Ь -цефем-4-карбоновой кислоты, добавляют 1,34 г алюминийхлорида.

К раствору добавляют 5,00 г бромисто-водородного пербромпиридинина при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают при указанной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции раствориетль отгоняют при пониженном давлении, к остатку добавляют 50 мл этилацетата и 50 м воды. Наибольшее количество нерастворимого вещества отделяют фильтрованием, отделяют органический слой, промыаают его водой и сушат 25 над безводным сульфатом магния, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке (Вако силикагель С-200, элю- З0 ирующий растворитель — бензол:этилацетат = 9:1). Было получено 4,,13 r (выход 61,8X) дифенилметилового эфи ра 7-(4-бром-2-метоксиимино-3-оксобутирамидо)3- (2-(5-метил-1,2,3,4детразолил)метил) — h -цефем-4-карбоновой кислоты с т. пл. 80-82 С {c о разложением) .

17 10

-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл.

97-100 С.

В 35 мл N,N-диметилацетамида растворяют 6,54 г дифенилметилового эфира 7-(4-бром-2-оксиимино-3-оксобутирамидо)-3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил)- Ь -цефем-карбоновой кислоты и 1 г тиомочевины, раствор подвергают взаимодействию при комнатной температуре в течение 2 ч. После за-, вершения взаимодействия реакционную смесь вводят в смешанный растворитель

500 мл воды и 500 мл этилацетата. Затем рН смеси доводят до 7,0 карбоната натрия, органический слой отделяют. Водный слой дополнительно экстрагируют двумя порциями 200 мл этилацетата. Органические слои объединяют и сушат над безводным сульфатом магния, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке (Вако силикагель С-200, элюирующий растворитель — хлороформ:метанол =

= 20:1), получая 3,2 r (выход 50,7X) дифенилметилового эфира 7- t2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-оксииминоацетамидо) -3- f2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил) — 6 -цефем-карбоновой кислоты с т. пл. 164 С (с разложенио ем) .

В смешанном растворителе из 32 мл трифторуксусной кислоты и 10 мн анизола растворяют 6,31 r дифенилметильного эфира 7- j2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-оксииминоацетамида)-3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил)— -цефем-4-карбоновой кислоты, раствор реагирует в течение 1,5 ч при комнатной температуре. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении, к остатку добавляют серный эфир. Полученные кристаллы отфильтровывают, тщательно промывают серным эфиром и сушат. В результате получают 5,33 г (выход

92, 17) трифторуксусной соли 7- (2-(2амннотиазол-4-ил)-2-(син)-оксииминоацетамида13- (2-(5-метин-1,2,3,4-тетразолил)метил)- р -цефем-4-карбоновой кислоты с т. пл. 175 С {с разложением) .

Аналогичным способом получают трифторуксуснокислую соль 7-(2-(2-аминотиазолил-4-ил)-2-(син) -оксииминоацетамида)-3-бензил- ь -цефем-4-карбоно3 вой кислоты, т. пл. 139 С (с разложением), трифторуксуснокислую смесь

1249017

l2

7- (2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)- затем при комнатной температуре

« миноацетамидо)-3-ацетамидометил 30 мин. После завершения реакции цефем карбоновой кислоты., хлористый метилен удаляют перегонкой

Пример 8. В 13 мп N,N-ди- при пониженном давлении, полученный метилацетамида растворяют 2,49 г таким образом твердый остаток вводят

2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-гли- в смешанный растворитель из 50 мл оксиловой кислоты, к раствору по воды и 50 мл этилацетата. После этокаплям добавляют 3, 07 г оксихлорида го отделяют органический слой и доо фосфора при -20 С. Полученную смесь бавляют к нему 50 мл воды, после чеподвергают реакции при от -20 до 1о го рН смеси доводят до 7,0 бикарбо-10 С в„ течение 1 ч, добавляют 4,62 г ната натрия. Отделяют водный слой, дифенилметилового эфира 7-амино-3- добавляют в него 50 мл этилацетата, — (2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)ме- после чего подкисляют его до рН 1,5 тил) — ь -цефем-карбоновой кислоты. двухнормальной соляной кислотой при

Полученная смесь реагирует при тем- охлаждении льдом. Органический слой пературе от -20 до -10 С в течение

0 отделяют, последовательно промывают

0,5 ч и затем при комнатной темпера- 30 мл воды и 30 мп насыщенного воднотуре в течение 0,5 ч. После заверше- го раствора хлористого натрия и высуния реакции реакционную смесь вво- шивают над безводным сульфатом магдят в смешанный растворитель из ния, после чего растворитель удаля40 мл воды и 50 мл этилацетата. Затем ют перегонкой при пониженном давлерН доводят до 7,0 бикарбонатом нат- нии. К остатку добавляют диэтиловый рия,. органический слой отделяют, эфир, образовавшиеся кристаллы собипромывают 30 мл воды и сушат над рают посредством фильтрации, полубезводным сульфатом магния. Раство- чая 4,25 г (выход 80,67) 7- (2-(2ритель отгоняют при пониженном дав- -хлорацетамидотиазол-4-ил)-глиоксиллении, к полученному остатку добав- амидо)-3- (2-(5-метил-1,2,3,4-тетраляют серный эфир, после чего получаю- золил)метил)- р -цефем-4-карбоновой о щиеся кристаллы отделяют фильтрова- кислоты, имеющей т. пл. 141-145 С (с нием, получают 6,35 г (выход 91,67) 3 разложением) . дифенилметилового. эфира 7-(2-(2- Аналогичным образом, получают 7-хлорацетамидотиазол-4-ил)-глиоксил- — (2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-глиамидо) -3- (2-(5-метил-1,2,3,4.-тет- оксидамидо)-3- {(З-хлор-1,2,4-триазо3 разолил)метил)- ь -цефем-4-карбоновои лил)метил)- -цефем-4-карбоновую кисо кислоты с т. пл. 115-119 С. 35 лоту. Т. пл. 162-164 С (разлаг. ) .

Аналогичным способом получают

В 30 мл метилового спирта растводифенилметиловый эфир 7- (2-(2-хлорряют 0,84 г хлористоводородного меацетамидотиазол-4-ил)глиоксиламидс)токсиамино, добавляют 0,76 r триэтил-3- ((3- лор-1,2,4 -тРиазолил)метил)- — амина, после чего туда же добавляют

-цефем-4-карбоновой кислоты с 40

2 -123

3,46 r полученного дифенилметилового т. пл. 121-123 С с разложением. сложного эфиРа 7-(2-(2-хлорацетамиВ 13 мл.N,N-диметилацетамида дотиазол-4-ил)-глиоксиламидо)-3-(2растворяют 2,49 г 2-(2-хлорацетамидо- -(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил)тиазол-4-ил)-глиоксиловой кислоты и — Ь -цефем-4-карбоновой кислоты. Реакв этот раствор прикапывают 3,07 r цию проводят в течение 3 ч при ком45 оксихлорида фосфора при -20 С. Обра- натной температуре. После завершения зововшуюся смесь перемешивают 1 ч реакции растворитель отгоняют при попри этой температуре и затем прика- ниженном давлении, к остатку добавляпывают ее при температуре от -30 ют 30 мл воды и 30 мл этилацетата. ! до -20 С и раствор 3,26 r 7-амино- Отделяя органический слой, промывают

-3- 2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)- его 20 мл воды и сушат над безводным метил)- р -цефем-4-карбоновой кисло- сульфатом магния. Растворитель затем

3 ты и 6,09 r N-О-бис-(триметилсилил)- отгоняли при пониженном давлении. К

-ацетамида в 38 мл безводного хлорис- остатку добавляли серный эфир, полу" того метилена. После прикапывания, ченные кристаллы собирали фильтровасмесь подвергают взаимодействию . нием, получая 2,80 r (выход 77,6X) при этой температуре в течение 1 ч, дифенилметилового эфира 7-(2-(2-хлор"

0 затем пуи 0-10 С в течение 30 мин и ацетамидоэтазол-3-ил)-2-(скн)-меток13 12490 сииминоацетамидо) -3- 2-(5-метил-1, 23

3,4,-тетрахолил) метил)- ь -цефем-4о

-карбоновой кислоты с т.пл. 129-132 С (с разложением) .

Аналогичным способом получен дифенилметиловый эфир 7-(2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо) -3-((3-хлор-1,2,4 †триазолил)метил) — d -цефем-4-карбоновой кислоты, т. пл. 120-124 С (c разложе- 10

О кием).

В 10 мл N,N-диметилформамида растворяют 2,0 г дифенилметилового эфира 7- (2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)—

-2-(син) -метоксииминоацетамидо J 3- tS — (2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил) — ь3-цефем-4-карбоновой кислоты, туда же добавлябт 0,27 r тиоиочевины. Смесь реагирует при комнатной температуре,3 ч. После окончания .реакции реакционную смесь вводят в .смешанный растворитель из 20 мл воды ,и 30 мл этилацетата. Затем рН доводят до 7,0 бикарбонатом натрия. Органический слой отделяют, последова25 тельнЬ промывают 15 мл воды и 15 мл насыщенного водного ра.створа хлорида натрия, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении, К остатку добавляют серный эфир, получаемые кристаллы отфильтровывают. В результате получают 1,45 г (выход

81,07) дифенилметилового эфира 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син) †метоксииминоацетамидо)-3-(2-(5-метил-1,2, — 35

3,4-тетразолил)метил) - ь-цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 102-105 С (с разложением).

Аналогичным способом получают ди- фенилметиловый эфир 7-(2-(2-аминотиа- 40 зол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо)-3- ((З-хлор-1,2,4-триазолил)— метил)- ь -цефем-4-карбоновой кислоты, т. пл. 118-122 С (с разложением).

Полученное соединение подвергают 45 реакции и обработке аналогичным способом, получая соединения (Yrif1uoroсе т.с асЫ) формулы

17

14 ты, к образовавшейся суспензии по каплям добавляют 3,3 r оксихлорида фосфора при -20 С, после чего образовавшуюся смесь подвергают взаимодействию в течение 3 ч при -5 С. В другой емкости суспендируют 5 г оксалата пивалоилоксиметилового эфира

7-амино-3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил)- L -цефем-4-карбоновой кислоты в 20 мл безводного хлористоно метилена. К образовавшейся суспензии добавляют 1,01 г,триэтиламина при -30 С. Полученную смесь прикапывают в приготовленную ранее реакционную смесь при температуре от

-30 до -20 С, и образовавшуюся смесь подвергают взаимодействию при той же температуре в течение 1 ч и затем при температуре от †.10 до 0 С в течение 30 мин. После взаимодействия хлористый метилен удаляют перегонкой при пониженном давлении, к остатку добавляют 60 мл воды и 60 мл этилацетата. Потом устанавливают рН 4,0 с помощью бикарбоната натрия, удаляют нерастворимое вещество. После этого отделяют органический слой, высушивают его над безводным сульфатом магния, Затем удаляют растворитель перегонкой при пониженном давлении, остаток очищают на хроматографической колонке (проявляющий растворитель— бензол:этилацетат в соотношении 2:1), получая 3,5 г (выход 62,17) пивалоилоксиметилового эфира 7- ((2-аминотиазол-4-ил)-глиоксиламидо) -3- (2-(5-метил-1,2,3,4-. тетразолил)метил) — ь -цефем-4-карбоновой кислоты, имеющий т. пл. 99-102 С (разлаг.).

Аналогичным образом получают 1-пивалоилоксиэтиловый эфир 7- (2-аминотиазол-4-ил)-глиоксиламидо) -3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил) — ь—

-цефем-4-карбоновой кислоты. Т.пл.106109 С (разлаг) „1-пивалоилоксиэтиловый эфир,7- ((2-аминотиазол-4-ил)-глиоксиламидо)-3-13-(хлор-1,2,4-триазолил)метил)- р -цефем-4-карбоновой кислоты. Т. пл. 111-114 С (разлаг.), ж соин

NH24 $1 Д г сн в

С00Н приведенные в табл. 1.

Пример 9, В 6 мл N N-диметилацетамица суспендируют 1,72 г 2аминотиазол-4-ил-глиоксиловой кислоВ 25 мл N N-диметилацетамида добавляют 5,64 г, пивалоилоксиметил

7-(2-аминотиазол-4-ил)-глиоксил-4-карбоксилата, добавляют с льдом охлажденную смесь 1,67 г метоксиамингидрохлорида, после чего полученную смесь подвергают реакции при 15-20 С в течение 12 ч. После окончания реакции реакционную смесь выпивают в!

1249 смесь Растворителей (250 мл воды и

250 мл этилацетата). РН поддерживают равную 4,0 гидрокарбонатом натрия, после чего органический слой отделяПример 10. В 6,6 мл N,N-диметилацетамида суспендируют 2,2 r

2-формамидотиазол-4-ил-глиоксиловой кислоты и к образовавшейся суспензии по каплям добавляют 1,8 r оксихлорида фосфора при -20 С, после чего полученную смесь подвергают взаимодействию при той же температуре в течение 2 ч. В другой емкости суспендируют 5 г оксалата пивалоилоксиметилового эфира 7-амино-3-(2-(5метил-1 2 3 4-тетразолил)метил -h—

У t Э

4а цефем-4-карбоксилата в 20 мл безводного хлористого метилена. К полученной суспензии добавляют 1,01 r триэтиламина при -30 С. Образовавшуюся смесь по каплям добавляют в приготовленную ранее реакционную смесь

45 при температуре от -30 до -20 С, образовавшуюся смесь подвергают взаимодействию при той же температуре в течение 1 ч. После взаимодействия хлористый метилен удаляют перегонкой при пониженном давлении, к остатку добавляют 70 мл воды и 70 мл этилацетата. Потом доводят рН до 3,5 бикарбоната натрия, удаляют нерастворимое вещество, после чего отделяют органический слой, промывают его водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия в указанном

30 ют, сушат над безводным сульфатом 5 магния и растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. В остаток добавляют диэтиловый эфир.

Полученные кристаллы выделяют фильтрацией для получения 4,7 г (выход

84,717) пивалоилоксиметил 7-l2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо)-3-(2-(5-метил-1 2 3 43

7 У 9

-тетразолил) метил) — 6 -цефем-4-карбоко силат, имеющий т, пл. 127-128 С (раз- 15 лаг.).

Используя приведенную методику, получают 1 — пивалоилоксиэтил 7- (2 †(2-, -аминотиазол-4 — ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо)-3- (2-(5-метил-1,2,3- 20

4-тетразолил)-метил)- р -цефем-4-карбоксилат, т. пл. 127-130 С (разлаг.);

1-пивалоилоксиэтил 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо) -3-((13-хлор вЂ,2,4-триазолил) — 25 метил)- dз-цефем-4-карбоксилат, т. пл. 145-147 С °

01) 16 порядке, высушивают над безводным сульфатом магния. Растворитель после этого удаляют перегонкой при пониженном давлении. К остатку добавляют диэтиловый эфир, образовавшиеся кристаллы собирают фильтрацией, получая 4,74 г (выход 80, 17) пивалоилоксиметилового эфира 7- ((2-формамидотиазол-4-ил)-глиоксиламидо) -3— (2(5 †метил в,2,3,4-тетразолил)метил )- d -цефем-4-карбоновой кислоты, 3 имеющей т. пл. 129-132 С (разлаг.) .

Аналогичным образом получают следующие соединения: 1-пивалоилоксиэтиловый эфир 7- ((2-формамидотиазол-4-ил)-глиоксиламидо)3- (2-(5метил— 1,2,3,4-терразолил)метил)- h -цефемз

-4-карб, новой кислоты, т.пл. 136

139 С (разлаг.), 1-пивалоилоксиэтиловый эфир 7- ((2-формамидотиазол-4ил) — глиоксиламидо13- ((З-хлор-1,2,4— тиазол — 4 — ил)метил) — b — цефем-4-кар3 о боновой кислоты. т.пл. 14 I †1 С (разлаг.).

В 25 мл N N äèìåòèëàöåòàìèäà растворяют 5,92 r пивалоилоксиметил

7- ((2-формамидотиазол-4-ил)-глиоксиламидо) — 3- (2 †(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил)- р>-цефем-4-карбокси- лата и 1,67 г метоксиаминогидрохлорида добавлябт в полученный раствор с ледяным охлаждением, затем полученную смесь подвергают реакции при 15о

20 С в течение 3 ч. После того, как реакция пройдет полностью, реакционную смесь выливают в смесь Растворителей, содержащей 250 мл воды и

250 мл этилацетата, органический слой сепарируют, промывают водой и насыщенным водным раствором NaC1 и сушат над безводным сульфатом магния, после чего растворитель удаляют перегонкой под пониженным давлением. К остатку добавляют диэтиловый эфир и полученные кристаллы выделяют фильтрацией, получая 5,27 г (выход 84,9) пивалоилоксиметил 7- (2-(2-формалидотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо) -3- (2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил) — db-цефем-4 -карбоксилат с т. пл. 132-135о С.

Используя изложенную методику получают следующие соединения: 1-пивалоилоксиэтил 7- (2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-(син-метоксииминоацетамидо)-3-((3-хлор-1,2,4-триазолил)метил — .

- э-цефем-4-карбоксилат с т. пл. 151154 С, 1-пивалоилоксиэтил 7- (2-(212490

-формамидотиаз ол-4-ил) -2-(с ин) -метоксииминоацетамидо13-(2-(5-метил-1,2, 3,4-тетразолил)метилj () -цефем-4-карз боксилат с т. пл. 203-205 С (разлож.).

Используя соединения, получают следующие соединения: пивалоилоксиметил 7- (2-(2-аиинатиаалл-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо1 -3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил) -метил)-. b -цефем-4-карбоксилат, т, пл. 127-128 С (разлож.), пивалоило(симетил 7- (2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо|-3-(2-(5-метил-1, 2,3,4-тетразолил)-метил1- (1 -цефем-4-карбоксилат, т. mr. 127-130 С (разлаг,), пивалоилоксиэтил 7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)- 2-(син)-метоксииминоацетамидо)—

-3- (З-хлор-1,2,4-триазолил)метил— — ь -цефем-4-карбоксилат, т,пл. 145147 С.

20.

Результаты испытания на фармакологическое действие типичных соединений, полученных с использованием промежу-, точных соединений по изобретению, представляют следующее. 25

Антибактериальная активность.

B соответствии со стандартным методом культуру, полученную в результате культивирования бактерий в буль оне из сердечного экстракта в течение 20 ч при 37 С, инокулируют в ага ровую среду из сердечного экстракта и культивируют в течение 20 ч при

37()С, после чего визуально исследуют рост бактерий. Минимальная ингибующая концентрация, при которой тормозится рост бактерий, выражается в виде М1С (мкг/мл). Количество инокулированных бактерий равняется 10 клеткам на пластинку (10 клеток/мл).4С, 6

Испытывают трифторуксусную соль

7- f 2-(2-аминотиазол-4-ил) -2-(син)-оксииминоацетамидо)-3-(2-(5-метиль

-1, 2,3,4-тетразолил) метил) — Л -цефем-4-карбоновой кислоты (А); трифторуксусную соль 7-12-(2-аминотиазол-4-ил)-2- (син)-метоксииминоацетамидо) -3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил)- 6 -цефем-4-карбоновой кислоты (В), трифторуксусную соль

7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо)-3- ((3-хлор-1,2,4-триазолил)метил) — p -цефем-4-карбоновой кислоты (С), трифторуксусную соль 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо)-3-ацетамидометил- b -цефем-4-карбоновой кислоты (Д).

17 IS .Соединение С получено в примерах

4 и 8 1,2,4-триазол присоединялся к экзометиленовой группе в положении у 3-го атома цефемного кольца с помощью углеродно-азотной связи, но не подтверждено, какой из атомов азота

1,2,4-триазолильной группы присоединялся к экзоэтиленовой группе в по1 ложении у 3-го атома цефемного кольца, Кроме того, положение заместителя в 1,2,4-триазолильной группе указывается со ссылкой на положение заместителя в использованном исходном положении. В табл. 2 приведены полученные результаты.

Эксперимент по введению лекарст венного препарата через рот.

Каждое испытуемое соединение вводят через рот мышам (ICP самцы: в возрасте 4-х недель) в дозе, равной

2 мг на особь после чего определяют выход этого соединения в моче, Результаты показаны в табл. 2. После всасывания живым организмом все испытуемые соединения легко высвобождались из эфирной группы с образованием соответствующих свободных карбоновых кислот. Поэтому свободная карбоновая кислота, выделяемая в мочу, подвергается количественному анализу и принимается в качестве величины выделения из мочи.

Метод введения лекарственного препарата: испытуемое соединение суспендируют в 0,5 -ном растворе карбоксиметилцеллюлозы, а затем вводят через рот.

Метод количественного анализа: выполняют по методу бумажных дисков с использованием бактерий, указанных ф табл. 3.

Испытание на острую токсичность.

Два испытуемых соединения вводят мышам внутривенно (ICR, самцы, в возрасте 4-х недель) с целью испытания их острой токсичности. Результаты показаны в табл. 4.

N N 3

i 23-125.(разлаг.) 162 (разлаг.) 20

1249017

Таблица 2

Минимальная ингибирующая концентрация, мкг/м

Цефалозин

Бактерии

<01 ci01 (01

Е.coli NIHJ

1,56

Е.coli TK3 (бактерии, образующие пенициллиназу) О, 78 0,39 0,39 0,39

Kl.pnenmoiae J-50

Klebsiella spp 3-72 (0, 1

«(0,1 <0,1

1,56

<0,1

6,25

3,13

) 200

Kl. pnenmoniae J-41

<0,39 0,39 0,2

0,2

3,13

6,25

> 200 200

3,13

0,1

) 200

0,39

0,2

6,25

40,1 (0,1 (0,1

0,1

6,25

6,25

) 200

Pro. vulgaris GN 76 (бактерии, образующие цефалоспориназу) !

Al. faecakis В-1 !

12,5

12,5

3., 13

100. 50

Aci.calcoaceticus А-6

200,Таблица 3

А — COSH

Д о сну

СООТГ

N N» H

М,Luteus

Атсс9341

32,0 сн осос(сн ) -сн й

М» N г

Н j -CH

То ае

33,1

-сн осос(сн ),, -С-(син)

М и-осн .

N N N= СН

35,0

-сн-осос(сн ), I

3 3 .

-С-(син)

11

N-OCH

Ent cloacae 11D977

Ser.marcescens 11D620

Pro. morganii Т-216

Pro. mirabilis Т-111

Pro. mirabilis Т-100

1,56

0,78

0,78 0,39

1249017

Продолжение табл. 3

Испытуемые бакВыделе ние

М из мочи, 7

Соединение

А терни

-сн-осос(сн,), 47,0

-сн-осос(сн ), 3

28,8

-С-(син) M.luteus

АТСС9341

ОН

Таблица 4

Лоза, приводящая к смерти 507 особей, r/êã

Соединение

)3,0 (U H) pgp C00NG.

)3,0

Составитель И.Бочарова

Техред H.Бонкало Корректор В. Бутяга

Редактор Н.Бобкова

Заказ 4197/25

Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, )К-35,, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

-С-(син)

И

М-ОСН

N=5 сн

N М

-сн,м, COOING CH3

Kl.phenmoniae

АТСС10031