Способ получения 7-замещенных 3-винилцефалоспоринов или их аддитивных солей с кислотами

 

Изобретение касается замещенных цефалоспоринов, в частности получения 7-замещенных 3-винилцефалоспоринов (ЦС)в виде син-изомеров общей формулы N - с- C-C(0)-NHi-CH-CH-S-CH С -N-CK C-CH H,NC-S-C М 0 C-N-CK C-CH CH2 I ОН где К - СО OR; R - Н, щелочной металл , группа, образующая сложный эфир, бензгидрил, С -С -алканоилокси-С -С -алкил; С -С -алкоксикароинил-С -С -алкил; карбокси-С, -С2-апкил, С -С,2-алкоксикарбонилокси-С -С2- алкил , 3-фталидил или 5-метил-2-оксо-1,З-диоксол-4-ил-метил, иди их аддитивных солей с кислотами, крторые как антимикробные средства применяют в медицине. Цель - создание лучших антибиотиков указанного класса . Получение ЦС ведут из цефалоспорина общей формулы X - СН,-С(0)-С -С(0) -NH-CH -CH-S-СНг HO-N 0 С-М-СЛ С-СН СНг где К указано выше; X - галоген, который обрабатывают тиомочевиной в .Ьреде апротонного растворителя - диметилацетамида при комнатной температуре . В случае необходимости в целевом продукте удаляют гидролизом сложноэфирную группу или переводят в необходимый эфир реакцией с соответствующим галоидсодержащим веществом. ЦС вьщеляют в виде свободной кислоты, соли, эфира или аддитивной соли. Испытания ЦС показывают, что они малотоксичны и могут быть использованы для лечения заболеваний, вызванных патогенными микроорганизмами, 1 табл. а € W 00 о ю до

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

11 АЗ (1В (11) @ а;, И flATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТ1.НИЙ И ОТНРЫТИЙ.(2I) 3649764/23-04 (22) 29.09.83 (31) 428970; 8323034 (32) 30.09.82; 26 ° 08.83 (33) US% GB (46) 07.05 ° 87. Бюл. Р 17 (71) Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд (3P) (72) Такао Такаяа, Хисаси Такасидзи, Такаси Масудзи, Хидеаки Яманака и Кохи,Кавабата (3P) (53) 547.869.1.0?(088.8) (56) Патент СССР !1- 1037842i кл. С 07 D 501/24, !979. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-ЗАМЕЩЕННЫХ

3-ВИНИЛЦЕФАЛОСПОРИНОВ ИЛИ ИХ ЬДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ (57) Изобретение касается замещенных цефалоспоринов, в частности получения 7-замещенных 3-винилцефалоспоринов (ЦС)в виде син-изомеров общей формулы

И вЂ” С вЂ” С вЂ” С1О1 "мн-Си-Си — S- н н и е 1

НИС-S-С Ц О = С N -СК= -СН=сН2

ОН где 1: — СО OR R — Н, щелочной металл, группа, образующая сложный эфир, бензгидрил, С„-С -алканоилок1511 4 С 07 D 501/22 // А 61 К 31/545 си-С,-С1-алкил; С -С -алкоксикароо нил-С1-С2- K ó карбокси-с, -С2 кил, С„ -С -алкоксикарбонилокси-С„-С>алкил; 3-фталидил или 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил-метил, ипи их аддитивных солей с кислотами, крторые как антимикробные средства применяют в медицине. Цель — создание лучших антибиотиков укаэанного класса. Получение ЦС ведут из цефалоспорина общей формулы

>„ 0)СС1О) Р<-Сн-Сн-8-CHz

H0-N .г. - ц -С =С-СН=СНг где К указано выше; Х вЂ” галоген, ко-! торый обрабатывают тиомочевиной в .среде апротонного растворителя — диметилацетамида при комнатной температуре. В случае необходимости в целевом продукте удаляют гидролиэом сложноэфирную группу или переводят в необходимый эфир реакцией с соответствукп им галоидсодержащим веществом.

ЦС выделяют в виде свободной кислоты, соли, эфира или адцитивной соли. Испытания ЦС показывают, что они малотоксичны и могут быть использованы для лечения заболеваний,, вызванных патогенными микроорганизмами. 1 табл, 1 2 сииминоацетамидо) -3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер).

ИК-спектр (нуджол), см : 3300;

3170; 1780; 1730; 1665; 1620.

3) DL-1-Пропионилоксиэтиловый эфир 7-(?-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо3-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер).

ИК-спектр (нуджол), см : 3300;

3200; 1780; 1765; 1720; 1710; 1660;

1 630.

4) Пивалоилоксиметиловый эфир 7— (2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксиими" ноацетамидо1-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер).

ИК-спектр (нуджол),см : 3400;

1785; 17501 1670; 1615; 1530; 1310;

12?О.

5) Пальмитоилоксиметиловый эфир

7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер), ИК-спектр (нуджол), см : 3300;

1775; 1670; 1615; 1530; 1305; 1210.

6) (5-Метил-2-оксо" 1 3-диоксол-4-ил)метиловый эфир 7-(2-(2-амннотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо1-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер).

ИК-спектр (нуджол), см : 3300;

1812; 1772; 1730; 1668; 1611 °

7) Фталид-3-иловый эфир 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетаминоj-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер).

ИК-спектр (нуджол), см : 3200 (шир. пик); 1772 (шир. пик); 1728 (плечо); 1660, 1620.

8) Карбоксиметиловый эфир 7-(2†(2-аминотиазол-4"ил)-2-оксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер).

ИК-спектр (нуджол), см : 1765 (шир.); 1720, 1660 (шир,).

9) Натриевая соль 7-(2- 2-амино- тиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамццо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер).

ИК-спектр (нуджол), см : 3200;

1760; 1660; 1600.

Пример ?. Следующие соединения получают аналогично примеру I . 45

1} DL-Зтоксикарбонилоксиэтиловый эфир 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамндо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер).

ИК-спектр (нуджол), см : 3300; 50

1780 1750; 1670.

ЯМР-спектр (DMCO-d }, /: 1,17 (ЗН, т, I 7 Гц); 1,50 (ЗН, д, Х=б Гц);

3,75 (2Н, м); 4,13 (2Н, к, I=7 Гц),"

5,1-6,0 (4Н, м); 6,63 (IН, с); 6,7- 55

7,3 (4H ; 9,45 (IH, д, I=S Гц); !

1,33 (IÍ, с).

2) трет-Бутоксикарбонилметиловый эфир 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-окПример 3. Бенз гидриловый эфир 7-(2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер

68,5 r) добавляют по частям к смеси

60 мл 2,2,2-трифторуксусной. кислоты и 60 мл анизола при 5-7 С. Затем смесь перемешивают при 5 С в течение! 130991

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно 7-замещенных 3-винилцефалоспоринов или их аддитивных солей с кислотами, которые 5 могут найти применение в качестве противомикробных агентов в медицине.

Цель изобретения - получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладакнцих улучшенными свойст- !О вами. !

II p и м е р 1. К раствору 48 г бензгидрилового сложного эфира 7†(4-бром-2-оксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в

200 мл N,N-диметилацетамида добавляют ?,Or тиомочевины при 5 С и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь выливают в 3%-ный водный раствор бикарбоната натрия (2 л) и добавляют в смесь 150 г хлорида натрия. Осадок собирают фильтрованием и затем растворяют в смеси 200 мп ацетона и 500 мп этилацетата. Отделившийся органический слой промывают водным раствором хлористого натрия и затем выпаривают. Полученный остаток собирают фильтрованием, промывают этилацетатом и диэтиловым эфиром и высушивают в вакууме,. получая бензгидриловый эфир 7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо".1-3-винил-3-цефем-4-карбоновой KHcJIQTbI син-изомер (16,9 г), т.пл. 133-136 С. 35

ИК-спектр (нуджол), см : 3200; 1780; 1720, 1670; 1610.

ЯМР-спектр (DNCO-д <) d". 3, 75 (2Н, м);5,2-6,1 (4Н, м); 6,67 (1 Н, с);

6,75 (IН, м); 7,00 (IН, с); 7,20 40 (2Н, м); 7,34 (10H, м); 9,50 (IН, д, I=8 Гц). см : 3300;

О. () с : 1 17 (3H, д, I=

4 13 (2Н, к, м)1 6 65 (1Н, ИК-спектр (нуджол)

1780; 1750; 1670; 162

ЯМР-спектр (ВМСО-d (ЗН, т, I=7 ; 1,50

=6 Гц); 3,75 (2Н, м);

I=7 Гц); 5,1-6,0 (4Н, 3 130991

1 ч. Реакционную смесь по каплям добавляют к 1,5 л диизопропилового эфира. Осадок. собирают фильтрацией. Затем растворяют в смеси 100 мл тетрагидрофурана и 100 мп этилацетата и раствор экстрагируют водным раствором бикарбоната натрия. Полученный водный слой подкисляют до рН 5,0

10%-ной соляной кислотой, промывают этилацетатом и затем хроматографируют на окиси алюминия. Элюирование проводят с помощью 3%-ного водного раствора ацетата натрия и собирают фракции, содержащие целевое соединение. После подкисления до рН 6,0 f5

10%-ной соляной кислотой водныый раствор снова хроматографируют на активированном костном угле, Элюирование осуществляют 20% †í водным ацетоном, отобранные фракции концентрируют в 20 вакууме и затем лиофилизуют, получая натриевую соль 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (синизомер, 14 4 г), которая разлагается, 25 о начиная с 220 С.

ИК-спектр (нуджол), см : 3200;

1760; 1660; 1600.

ЯМР-спектр (D<0}, с . 3,67 (2Н, с)

5,2-5,7 (ЗН, м); 5,83 (1Н, д; Т=

=5 Гц); 6,8 (1Н, м), 7,0 (1Н, с).

Пример 4. 1-DL-Иодэтиловый эфир этилкарбоната (22 r) по каплям добавляют к раствору 15 г натриевой соли 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем35

-4-карбоновой кислоты (син-изомер) в N,N-диметилформамиде (120 мл при

5-7 C). Смесь перемешивают при 5 С в течение 30 мин, К реакционной смеси 4 добавляют 200 мл этилацетата и затем фильтруют. Фильтрат промывают водой и водным раствором хлористого натрия и высушивают над сульфатом магния.

После удаления растворителя остаток промывают этилацетатом и высушивают в вакууме, получая DL-1-этоксикарбонилоксиэтиловый эфир 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, 7,4 г, т.пл. 12650

130 С.

1 4 с); 6-7, 3 (4Н, м); 9,45 (1Н, д, ?=

=8 Гц); 1 l 33 (1Н, с) °

Пример 5. Карбонат цезия (2,06 г) добавляют к раствору 5 r

7-(2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо.1-3-винил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер) в о

50 мл N,N-диметилапетамида при 25 С.

Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и охлаждают на ледяной бане. К этой охлажденной смеси добавляют 1-DL-иодэтиловый эфир этилкарбоната (9,2 г) сразу, одной порцией. Смесь перемешивают в течение 40 мин при 0-3 С. К реакцион0 ной смеси добавляют 300 мл этилацетата, после чего ее фильтруют. @ильтрат промывают дважды водой и солевым раствором, обрабатывают активированным костным углем и высушивают над сульфатом магния, После удаления растворителя в вакууме остаток промывают диизопропиловым эфиром и высушивают на воздухе, получая DL-1—

-этоксикарбонилоксиэтиловый эфир 7— (2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, 4,6 г, т.пл. 126-130 С.

ИК-спектр (нуджол), см : 3300;

1780; 1750; 1670.

ЯМР-спектр (РМСО-d g), д : 1, 17 (3H, т, I=7 Гц); 1, 50 (ЗН, д, Х=б Гц);

3,75 (2Н, м); 4,13 (2Н, к, I=7 Гц);

5,1-60 (4Н, м); 663 (1Н, с); 677,3 (4Н, м); 9,45 (1H, д, I=8 Гц);

11,33 (1Н, c).

Пример 6. Иодистый калий (4,0 г) добавляют к раствору 1, 2 г трет-бутилхлорацетата в 50 мл И,Н-диметилацетамида; Смесь перемешивают в течение 40 мин при комнатной температуре. Осадок отфильтровыва— ют. К фильтрату добавляют калиевую соль 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер, 3,2 г) при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение 1,5 ч при той же температуре. Реакционную смесь добавляют к смеси воды и этилацетата и доводят до рН 7,0 20%-ным водным раствором карбоната калия.

Вь|деленный органический слой промывают водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают, получая третбутоксикарбонилметиловый эфир 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксиимино- .

99!1 6

-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер) получают взаимодействием 3 r 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо)-3-винил-3-цеАем-4-карбоновой кислоты (син-изомер) с 4,13 иодметилпальмитата по методике, примера 5, т.пл. 90-105 С (с разложением).

ИК-спектр (нуджол), см 1: 3300; !

О 1775; 1670; 1615; 1530; 1305; 1210.

ЯМР-спектр (DMCO-d < ), : 1, 1-1, 7 (26Н, м); 2, 3-2, 5 (2Н, м); 3, 56 и

3,95 (2Н, АВ к, I=18 Гц); 5,2! (1Н, д, I=5 Гц); 5,37 (1Н, д, I=11 Гц);

l5 5,7-6,0 (ÇH, м); 5,75 (1H, д, I=

=17 Гц); 6,66 (1H, с); 6,7-7,0 (1Н,м).

Пример 10. К раствору 2,0 r калиевой соли 7- f 2- (2-аминотиазол-420

-ил ) -2- оксиимин о апе т амидо 1- 3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (синизомер) в 30 мп N,Y-диметилацетамида добавляют 1,0 г 4-бромметил-5-метил-l, 3-диоксол-2-она (1,0 r) при охлаждении льдом и перемешивании,Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин.

Образовавшуюся смесь выливают в

200 мл этилацетата и органический раствор промывают три раза водой.

Выделенный органический слой высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографированию на 50 г силикагеля и получают 0,62 r (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил) метилового эфира 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил}-2-оксииминоацетамидо) -3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер).

ИК-спектр (нуджол),см . 3300;

1812; 1772; 1730; 1668 16!l.

ЯМР-спектр (РМСО-й ), d : 2,17 (3H, с); 3,52 и 3,98 (2Н, АВ к, I=

=17 Гц); 5,15 (2Н, с); 5,2о(1Н, д, 5 I=5 Гц); 5,3 (1Н, д, I=11 Гц); 5,63 (1Н, д, Е=17 Гц); 5,76 (1Н, дд, =5 и 8 Гц); 6,63 (IH, с); 6,83 (1Н, дд, I=11 и 17 Гц); 9,42 (1H, д, I=

=8 ; 11,3 (IH, с).

5О

Пример 11. 1,05 г фталид-3-илового эфира 7-(2-(2-аминотиазол55

5 130 ацетамидо1-3-винил-3-пеАем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, 2,0 r.

ИК-спектр (нуджол), см : 3300, 3170; 1780; 1730; 1665; 1620.

ЯМР-спектр (DMCO-с! ), с : 1,43 (9Н, с); 3,76 (2Н, к, I=18 Гц); 4,73 (2Н, с}; 5,24 (1Н, д, Е=5,0 Гц);

5 38 (1Н, д, I=1! Гц); 5 68 (!H, д, I=18 Гц); 5,82 (IН, д, I=5 и 8 Гц),", 6,66 (IH, с); 7,03 (1Н, дд, I=11 и

18 Гц); 9,46 (IН, д, Е=8,0 Гц).

Пример 7, DL-1-Пропионилоксиэтиловый эфир 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидоj 3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоти (синизомер, 1,38 г) получают взаимодействием 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо1-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоти (син-изомер, 5 r) с DL"1-бромэтилпропионатом (4,56 г) так же, как в примере 5.

ИК-спектр (нуджол), см : 3300;

3200; 1780; 1765; 1720; 1710; 1660;

163Î.

SIMP-спектр (DMCO-d g),д : 1,03 (3H, т, I 7 Гц); 1,48 (ÇH, д, Е=6 Гц);

2, 38 (2Н, к, Е=7 Гц); 3,53 и 3,97 (2Н, AB к, I=18 Гц); 5,23 (IH, д, I=5 Гц); 5,4 (1Н, д, I=11 Гц); 5,65 (1Н, д, I=18 Гц); 5,85 (1Н, дд, I=B и 5 Гц); 6,67 (1Н, с); 6,83 (1Н, дд, I=18 и 11 Гц); 6,93 (1Н, к, Е=6 Гц);

7,1 (2Н, шир, с); 9,43 (1Н, д, I=

=8 Гц); 11,33 (1Н, с).

Пример 8. 1,24 г пивалоилоксиметилового эфира 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидоj-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер) получают взаимодействи.ем 7-f2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо )-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер, 3 г) с иодметилпивалатом (5,05 r) по методике примера 5, т.пл. 90-100 С (разложение ) ..

ИК-спектр (нуджол), см 1: 3400; ! 785; 1750; 1670; 1615; 1530;

1310; 1220, ЯМР-спектр (Е}МСО-Л g), Ф: 1, 14 (9Н, с); 3, 58 и 3, 97 (2Н, АВ к, I=18 Гц);

5, 24 (1H, д, I=5 Гц); 5, 39 (1Н, д, I=1 1; 5,7-6,0 (ÇH, м); 5,77 (1F., д, I=17 Гц).; 6,70 (IH, с); 6,83 (1Н, дд, Е=l l Гц и 17 Гц); 7,1 (2Н, шир. с); 9,49 (1Н, д, I=8 Гц); 16,24 (1Н, с) .

Пример 9. 1,86 r пальмитоилоксиметилового эфира 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо -3, -4-ил)-2-оксииминоацетамидо )-3-ви;нил-Ç-цефем-4.-карбоновой кислоты (син-изомер ) получают посредством взаимодействия калиевой соли 7-(2†(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер, 1,0 r) с

1 30991

0,9 г 3-бромфталида по методике примера 10.

ИК-спектр (нуджол),см ": 3200 (шир.)

1772 (шир.); 1728 (плечо); 1660,1620.

ЯМР-спектр {DMCO-d ), д : 3,7 (2Н, м); 5,18 (1H, д, I=5 Гц); 5,43 (1Н, д, I 11 Гц); 5 73 (1Н, д, I 17 Гц);

5,83 (1Н, дц, I=5 и 8 Гц); 6,75 (1Н, с); 6,7-7,2 (2Н, м); 7,66-8,0 (6Н, м);- 9,87 (IH, д, I=S Гц).

Пример 12. 5,4 мл трифторуксусной кислоты добавляют к суспензии

1,8 г трет-бутоксикарбонилметилового эфира 7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо1-3-винил-3-цефем- !5

-4-карбоновой кислоты (син-изомер) в 4 мп хлористого метилена при комнатной температуре. Смесь перемешивают. в течение 2 ч при той же температуре.

К полученному раствору добавляют диизопрониловый эфир и смесь перемешивают. Образовавшийся осадок собирают фильтрацией и промывают диизопропиловым эфиром. Осадок добавляют в смесь этилацетата и воды, и смесь нейтрализуют до рН 7,0 20Х-ным водным раствором карбоната натрия при перемешивании. Выделенный водный слой подкисляют до рН 2,2 107-ной соляной кислотой при охлаждении льдом.

Осадок собирают фильтрацией, промывают ледяной водой и высушивают над пятиокисью фосфора в вакууме, получая 0,73 r карбоксиметилового эфира

7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксиминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер).

ИК-спектр (нуджол), см ": 1765 (шир.); 1 720; 1660 (шир.). 4p

ЯМР-спектр {DMCO-d!,), сР: 3,76 (2Н, к, I=18 Гц); 4,76 (2Н, с); 5,24: (1Н, д, I=5 Гц); 5,37 (1Н, д, I=11 Гц);

5,86 {1Н, д, I=17 Гц), 7,83 (lH, дд, 1=5 и 8 Гц); 6,69 (IH, с); 6,61-7,67 (ЗН, м); 9,50 (1H, д, I=S,O Гц).

Пример 13. К раствору 1 г

DL-1-этоксикарбонилоксиэтилового эфира 7-f2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо!-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер) в смеси 50 мл этилацетата и 2 мя этанола добавляют 0,3 мл концентрированной соляной кислоты при охлаждении льдом

Смесь перемешивают в течение 10 мин при 0-3 С. К этому раствору добавляют 50 мл диизопропилового эфира, об. разовавшийся осадок собирают Фильтрацией, промывают этилацетатом и высу1 8 шивают на воздухе, получая 0,8 г DL-1-этоксикарбонилоксиэтилового эфира гидрохлорида 7- t 2- {2-аминотиазол-4-ил )-2-о ксиимино аце тамидо ) — 3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (синизомер).

ИК-спектр (нуджол), см : 3100„.

1780; 1750; 1640.

ЯИР-спектр {DNCO d t;) с . 1 23 (ЗН, т, Т=7 Гц)1 1,53 (3Н, д, ?=6 Гц);

3,75 (2Н, м); 4,20 (2Н, к, I=7 Гп);

5,0-6,0 (6Н, м); 6,83 {1H, с); 6,77,2 (2Н, м); 9,7 (1Н, д, I=8 Гц);

12,5 (1Н, шир. с).

Пример 14. К раствору 10 г бензгидрилового эфира 7-(4-бромацетоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в смеси 70 мл хлористого метилена и 25 мп уксусной кислоты по каплям добавляют. 3,5 мл изоамилнито рита при температуре от -3 до -5 С.

Смесь перемешивают в течение 40 мин при -5 C затем добавляют 4 r ацетилацетона и перемешивают в течение

30 мин при 5 С. К реакционной смеси добавляют 3 г тиомочевины и после перемешивания в течение 3 ч туда же по каплям добавляют 70 мп этилацетата и 100 мл диизопропилового эфира. Образовавшийся осадок собирают фильтрацией и высушивают в вакууме, получая

11,7 г бензгидрилового эфира 7-(2-(?-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, гидробромид (син-изомер). 3 r этого продукта по частям добавляют к смеси 5 мп 2,2,2-трифторуксусной кислоты и 5 мл анизола, при

5-7 С. После перемешивания в течение 1 ч при 5 С реакционную смесь по о каплям добавляют в 150 мп диизопропилового эфира. Образовавшийся осадок собирают фильтрацией и растворяют в смеси 10 мп тетрагидрофурана и 10 мл этилацетата. Органический слой экстрагируют водным раствором бикарбоната натрия. Водный экстракт промывают этилацетатом, поддерживая значение рН при 5 0 и затем подкисляют до. рН 2,2 с помощью lOX-ной соляной кислоты. Этот раствор перемешивают в течение 1 ч при 0 С, полученные крисо таллы собирают фильтрацией и высушивают в вакууме, получая 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновую кислоту, син-изомер, 0,79 г.

ИК-спектр (нуджол), см : 3300;

1780; 1665; 1180; 1130.

1309911

Пример 15. К раствору !5 г бензгидрилового эфира 7-(4-бромацетоацетамидо)"3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в смеси 100 мл хлористого метилена и 30 мп уксусной кисло- 5 ты по каплям добавляют раствор 2,8 г нитрита натрия в 5 мл воды при температуре от -10 до -15 С. Реакционную смесь перемешивают в течение 40 мин о при -5 С, затем добавляют 4 r ацетил- 10 ацетона и после этого дополнительно перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в смесь 200 мл воды и 200 мп хлористого метилена, отделяют органический слой и промывают его водой.

Этот раствор выпаривают и остаток растворяют в 40 мп N N-диметилацетамида. К этому раствору добавляют 3,4 r тиомочевины, смесь перемешивают в 20 течение 1 ч при комнатной температуре и выливают ее в смесь 150 мл тетрагидрофурана, 300 мл этилацетата и

300 мл воды, Эту смесь подшелачивают до рН 6,0 20%-ным водным раствором гидроокиси натрия.

Выделенный органический слой последовательно промывают 20%-ным водным раствором хлористого натрия и высушивают над сульфатом магния. Ра- ЗО створитель удаляют путем перегонки в вакууме, осадок собирают фильтрацией и промывают его этилацетатом и диизопропиловым эфиром. Этот осадок высушивают в вакууме и получают 35

8,5 г бензгидрилового эфира 7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацет.амидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер), ИК-спектр (нуджол),см : 3200; щ0

1780; 1720; 1670„ 1610.

Пример 16. К раствору 5 r бензгидрилового эфира 7-(2-(2-амикотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидоj

-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер) в смеси 20 мл анизола и 5 мл уксусной кислоты по каплям добавляют 5 мл эфирата трехфтористого бора при 10 С. После перемешиваб о ния в течение 20 мин при 10 С реак- 0 ционную смесь выливают в смесь 100 мл тетрагидрофурана, 100 мл зтилацетата и t00 мл воды и затем подщелачивают до рН 6,0 20%.-ным водным раствором гидроокиси натрия, Полученный водный слой отделяют и промывают этилацетатом, поддерживая значение рН 6,0, Раствор подвергают хроматографированию на окиси алюминия. Фракции, элюируемые 3%--ным водным раствором ацетата натрия, собирают и подкисляют до рН 4,0 10%-«оА соляной кислотой. Этот раствор дополнительно хроматографируют на неионной адсорбционной смоле "Диаион HP-20" (торговый знак, продукт фирмы Мицубиси Кемикал Индастриз), Фракции, элюируемые 20%-ным водным ацетоном, собирают, концентрируют в вакууме и подкисляют до рН 2,0 10%-ной соляной кислотой,. Образовавшийся осадок собирают фильтрацией и высушивают в вакууме, получая 7-t 2-(2-аминотиазолил-4-ил)-2-оксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновую кислоту, син-изомер, 1,23 r.

ИК-спектр (нуджол), см ; 3300;

t780; 1665;1180; 1130.

ЯМР-спектр (РМСО-с1ь), d : 3,76 (2Н, АВ к, I=-18 Гц); 5,2-6,0 (4Н, м); 6 73 (1Н, с); 6 8 7 5 (ЗН, м);

9,5 (1Н, д, 1 =8 Гц); 11,4 (1Н, шир. с).

Пример 17. Гидрохлорид бензгидрилового эфира 7-амино-3-винил"3-цефем-4-карбоHGBой кислоты (1 кг) и 1,46 кг 1,3-бис(триметилсилил мочевины) растворяют в 8 л тетрагидрофурана. Смесь охлаждают до

-20 С. К этому раствору добавляют бромангидрид 4-бромацетоуксусной кислоты, полученный из 224 мл дикетена и 147 мл брома в хлористом метилене о при -20 С, и смесь перемешивают в течение 30 мин при †15. Реакционную смесь выливают в смесь 12 л этилацетата и 6 л воды. Органический слой отделяют, промывают водным раствором хлористого натрия и затем выпаривают в вакууме. Образовавшийся осадок перемешивают в 10 л диизопропилового эфира в течение 1 ч при 0 С, полуо ченные кристаллы собирают фильтрац:ней и высушивают в вакууме, получая

1,27 кг бензгидрилового эфира 7-(4-бромацетоацетамидо )-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 133137 С (с разложением).

2. К раствору 500 г бензгидрилоного эфира 7-(4-бромацетоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в смеси 4,5 л хлористого метилена и 1,7 л уксусной кислоты по каплям добавляют раствор 93„2 г нитрита натрия в 450 мл воды при температуре от

-15 до -22 С. Реакционную смесь перемешивают в течение 7 мин при -15 C

11 13 затем добавляют 117 r этилацетата и после этого перемешивают 5 мин при комнатной температуре.

Реакционную смесь, промывают водой (2 раза по 6 л) и водным раствором хлористого натрия (6 л).К выделенному органическому слою добавляют

82,2 г тиомочевины, растворенной в

И,М-диметилацетамиде (1 л), и смесь перемешивают 1 ч при 36 С. После удаления хлористого метилена в вакууме остаточное масло выливают в смесь

3,5 л тетрагидрофурана, 7 л этилацетата и 4 л ледяной воды. Эту смесь подщелачивают до рН 6,0 1О -ным водным раствором гидроокиси натрия. Отделенный органический слой промывают водой (2 раза по 4 л) и водным раствором хлористого натрия. Растворитель удаляют перегонкой в вакууме и оставшиеся кристаллы перемешивают в смеси 1,6 л этилацетата и 2,4 л диизопропилового эфира в течение 1 ч при о

0 С. Полученные кристаллы собирают фильтрацией и получают 394,5 r бензгидрилового эфира 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо J-3

-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер).

ИК-спектр (нуджол), см : 3200;

1780; 1720; 1670; 1610.

Пример 18. D,L-I-Ацетоксиэтил 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-?-ок- сииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 1,12 г) получают взаимодействием 7-(2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер, 5 r) с D,L-l-бромэтилацетатом (3,42 r) в присутствии карбоната цезия (2,04 г) в соответствии со способом, описанным в примере 5.

ИК-спектр (нуджол), см : 3300;

1780; 1760; 1670; 1210.

09911 12 слоты D, L-1-ацетоксиэтил-7-(2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоксилат, син-изомер, 0,54 r.

ИК-спектр (нуджол), см : 1780;

1760; 1620; 1210; 1070, ЯИР-спектр (DMCO-d g),о . !,50 (ЭН, д, I=6 Гц); 2,10 (ЭН, с); 3,80 (?Н, м); 5,2-6,0 (4Н, м); 6,5-7,2 (2Н, м);

Ip 6,87 (IH, с); 9,70 (1Н, д, I=8 Гц); ! 2,43 (IН, шир. с).

Пример 20. К суспензии 4,26г

7-C?-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидоj-3 †вин-3-цефем-4-кар15 боновой кислоты .(син-изомер) в 25 мл воды прибавляют 4,26 мл соляной кислоты при охлаждении на льду.- Смесь перемешивают l ч при этой же температуре. Раствор декантируют и последовательно промывают маслянистый остаток диэтиловым эфиром, ацетоном, гексаном, получают порошок. Порошок собирают фильтрованием, получают

4,30 г солянокислой соли ?-f2-(2-ами25 нотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо)—

-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер).

ИК-спектр (нуджол), см : 3200;

1760-1780; 1720; 1660-1680; 1625.

ЯМР-спектр (ТИСО-d g), с : 3, 70 (2Н )

АВ к, J=18 и 26 Гц); 5, 22 (1Н, J=5 Гц) ;

5,75 (1Н, дд, J=8 и 5 Гц); 5,30 (IH, д, J=ll Гц); 5,59 (IН, д, J=17 Гц)1

6,85 (1Н, с); 6,70-7,17 (2Н, M), 9,67 (1Н, д, -!=8 Гц); 12,34 (IH шир, с), 35 >

Пример 19. К суспензии D,L-1-ацетоксиэтил 7-(?-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидоj-3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (синизомер, 0,6 г) в этилацетате (30 мл) добавляют 68 мг хлористого водорода в изопропиловом спирте (0,37 мл) при охлаждении на льду. Смесь перемешивают в виде суспензии при температуре окружающей среды в течение 30 мин и затем добавляют простой диэтиловый эфир (100 мл). Через 30 мин твердый осадок собирают путем фильтрации, что дает соль хлористоводородной киПример 2). Получают метансульфонат 7-(?-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо)-Э-винил-3-цещ фем-4-карбоновой кислоты (син-изомер, 0,56 r) при взаимодействии 0,5 r 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты с 0,158 r метансульфоки4 слоты по методике примера 20.

ИК-спектр (нуджол),см 1760-1780;

1630-1670; 1590; 1520.

ЯМР-спектр (DMCO-d g) Ф: 2,40 (3H, с); 3,72 (2Н, АВ, к, J=18 и

gp 26 Гц); 5,22 (IH, д, 3=5 Гц); 5,30 (IН, д, J 11 Гц); 5,59 (1Н, д, J=

=17 Гц); 5,60-5,90 (IН, м); 6,86 (IН, с); 6,67-7,17 (2Н, м); 9,67 (IН, д, J=8 Гц), 12,2 (IН, шир. c).

Пример 22. К раствору 22 г бензгидрид-7-(4-хлор-2-оксииминоацетамидоl-3-винил-3-цефем-4-карбоксилата в 100 мл N,N-диметилацетамида о прибавляют 3,2 г тиомочевины при 5 С, с1

Минимальная ингибирующая концентрация, г/мл

Г

Соедине- Извест50 ние по ное соеИспытуемый штамм примеру динение

Staphylococcus

aureus 209 Р JC-1 0,2

5г

400

3acillus subtilis

АТСС 6633

3,13 400

13 130991 смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь выливают в 1 л 3%-ного водного,бйкарбоната натрия, прибавляют туда 75 r хлористого натрия.

Осадки собирают фильтрованием, затем растворяют в смеси 100 мл ацетона и

250 мл этилацетата. Отделенный органический слой промывают водным раствором хлористого натрия, затем упари- Q вают ° Полученные осадки собирают фильтрованием, промывают этилацетатом и диэтиловым эфиром и сушат в вакууме.

Получают 7,5 г бензгидрид-7--(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо)- 15

-3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (син.изомер). Химические константы идентичны константам соединения примера 1.

Антибактериальную активность in 20

vitro определяют сложенной вдвое агаровой пластиной методом разбавления, как описано ниже.

Одну петлю культивированного в течение ночи каждого испытуемого штам- 25 ма в триптиказо-соевом бульоне (10 живых клеток в 1 мл) наносят в виде полоски на агар с вытяжкой сердца (Н1 агар), содержащий ступенчато изменяющиеся концентрации испытуемого 30 соединения. Минимальную ингибирующую концентрацию определяют после инкубирования в течение 20 ч при 37 Г.

Испытуемые соединения:

7-(3-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-ок35 сииминоацет амидо )-3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер) соединение по примеру 16

7-(2-фенил-2-оксииминоацетамидо)—

-3-винил-3-цефем-4-карбоновая кисло4О та (син-изомер) — известное соединение.

Результаты испытаний приведены в таблице.

Продолжение таблицы

Минимальная ингибирующая концентрация, г/мя

Испытуемый штамм

Известное соединение

Соединение по примеру

Escherichia coli

3С-2 0,39 400

Proteus гпгаЬ|11з 0,20 400

Proteus vulgaris 1 12,5 . 400

Острая токсичность 1-Р соединения по примеру 16 (1CR мыши., внутривенно) составляет 1000 мг/кг.

Испытание выделения с мочой. Испытуемое соединение <100 мг/кг) задают перорально группам из трех крыс и в течение 0-24 ч отбирают образцы мочи.

Испытуемые соединения:

А) пивалоилоксиметиловий эфир 7— (2-(2-аминотиазол-4-ил)-2- оксииминоацетамидо )-3-винил-3-цефем-4 †карбоновой кислоты (син-изомер);

Б) 1-DL-этоксикарбонилоксиэтиловый эфир 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииииноацетамидо,1 -3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер), Результаты испытания — величины выделения. с мочой соединений А и Б,%:

А 54,09

Б 26,0

Для терапевтического назначения целевое соединение и его фармацевтически приемлемую соль используют в виде традиционного фармацевтического препарата, который содержит указанное соединение в качестве активного ко iпонента, в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями, такими как органические или неорганические, твердые или жидкие эксципиенты, которые пригодны для перорального парэнтерального или наружного назначения.

Зти фармацевтические препараты могут быть в твердой форме, такой как таблетки, гранулы, порошки, капсули, или в жидкой форме, такой как растворы, суспензии, суропы, эмульсии, лимонад и т.п.

При необходимости в укаэанные препараты могут быть включены вспо16

09911 ся=ся

СООТГ

Составитель З.Латыпова

Редактор В.Петраш Техред. М.Ходанич Корректор Г.Решетник

Заказ 1809/58

Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР. по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород,.ул. Проектная, 4

15 13 могательные вещества, стабилизирующие агенты, увлажняющие агенты и другие обычно используемые добавки, такие как лактоза, лимонная кислота, винная кислота, стеариновая кислота, стеарат магния, белая земля, сахароза, кукурузный крахмал, тальк, желатин, агар, пектиН, масло земляного ореха, оливковое масло, масло какао, этиленгликоль и т.п.

Дозировка предлагаемого соединения может изменяться, она зависит от возраста и состояния пациента, рода заболевания, вида соединения, которое будет применяться и др. Пациенту могут назначаться суточные дозировки между 1 мг и приблизительно 4000 мг или больше. При лечении заболеваний, вызванных инфекцией патогенными микроорганизмами, могут использоваться .средние отдельные дозы приблизительно 50, 100, 250, 500, 1000 и 2000 мг целевого соединения.

Формула изобретения

1 I

Способ получения 7-замещенных

3-винилцефалоспоринов общей формулы в виде син-изомеров, где R — водород, или щелочной металл, или группа образующая слож- ный эфир, выбранная из бенэгидрила, С1-С -алканоилокси"

С -С -алкила С -С -алкокси1 1 о карбонил-С -С -алкила, карбокси-С -С -алкила С -С -ал1 2

% коксикарбонилокси-С -С -алкила, З-.фталидила или (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метила, или их аддитивных солей с кислотами, о т л.и ч а ю щ и и с. я тем, что соединение общей формулы в виде с ин-иэ омер а, где R имеет указанные значения;

10 Х вЂ” г ало ген, подвергают взаимодействию с тиомочевиной в среде апротонного растворите.— ля, такого как диметилацетамид, при комнатной температуре и, в случае

15 необходимости, в, целевом продукте, где R — группа, образующая сложный эфир, или в его аддитивной соли с кислотой, удаляют образующую сложный эфир группу гидролизом с получением целевого продукта, где R — - водород, или, в случае необходимости, целевой продукт, где R — - водород или щелочной металл, переводят в целевой продукт, где R — группа, образующая сложный

25 эфир, взаимодействием с соответствующим галоидным соединением, или, в случае необходимости, целевой продукт, где R — - С -, †апкоксикарбонилС -, — алкил, переводят в целевой

30 продукт, где R — карбокси-С„-С -алкил, гидролизом и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты, ее соли с щелочным металлом или сложного эфира в виде свободного основания

35 или в виде аддитивной соли с кислотой.

Приоритет по признакам

30.09.82 при R — - водород, щелочной металл, бензгидрил, 1-пропионилоксиэтил или С -С -алкоксикарбонилокси-С -С вЂ” алкил.

26.08.83 при R - C -C -алкоксикарбонил-С -С -алкил, карбокси-С вЂ”

С -алкил, З-фталидил, (5-метил-2-ок45 со-1 3-диоксол-4-ил}метил или С -С 6 алканоилокси-С„-С -алкил за исключением 1-пропионилоксиэтила.