Способ получения производных 1-фенил-2-аминоэтанола или их фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение касается замещенных амидов карбоновых кислот, в частности производных 1-фенил-2-аминоэтанола общей формулы (OH)

ССЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (19 (11) Н ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2922105/23-0 4 . (22) 20 ° 05.80 (31) 7917645 (32) 21. 05. 79 (33) СВ (46) 15.06.87. Бюл. Ф 22 (71) Империал Кемикал Индастриз

Лимитед (СВ) (72) Джерайнт Джоунс (GB) (53) 547,298.1.07(088.8) (56) Патент ФРГ Ф 2658840,,кл. С 07 С 103/44, опублик. 1978, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1-ФЕНИЛ-"-АИИНОЗТАНОЛА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕИЪБ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается замещенных амидов карбоновых кислот, в частности производных 1-фенил-2-аминозтанола общей формулы К СН(ОН)=СН NH=CR R =

1 2

=СН =ИН-C(0)=CHR =NR Q, где К. 3, 4или 3,5-бис(пивалоилокси) фенил, 4-пивалоилоксифенил, 3-изобутирилоксиме.тил-4-изобутирилоксифенил, 3,5-дихлор-4-аминофенил или 3,5-бис(н-буц11 у С 07 С 103/30, 103/50, С 07 D 207/16 тирилокси)фенил; К и К -Н или метил;

R .-Н, С -С -алкил или бензил; К С<С -алкил или К. и R образуют С -С алкилен; А — простая связь или метилен; Q — фенилацетил, феноксиацетил, бензоил, 4-хлорбензоил, 4-хлорфенилацетил, трет-бутилоксикарбонил, или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают противовоспалительным действием и могут быть использованы в медицине. Цель — разработка доступного способа получения более активных соединений указанного класса. Их синтез ведут из соответствующего глиоксаля и амина в присутствии цианборгидрида натрия в среде органического растворителя с последующим выделением. целевого продукта или переводом его в соль. Способ обеспечивает выход 13-807. Испытания новых веществ показывают, что они обладают лучшей противовоспалительной активи t ностью, чем известный 4 -циано-4,4

-диокси-5,5 -диметил-3 3-трифенилмеI тандикарбоновой кислоты. 4 табл, 1 1..318

Изобретение относится к оргайичебкой химии, а именно к cIIocîáó полу::е-= ния новых производных 1-фенил-2-

R СН(ОН) CH NHCR К СН ИНС(?СНК А NR 0 ( где К вЂ” 3,4- или 3, ?-бис(пивалоилок=I

}си) фенил, 4-пивалоилоксифе нил „3-и-io- 1}: бутирилоксиметил-4-изобутирилоксифенил, 3,5-дихлор-4-аминофе1:ил или 3:.

5-бис(н-бутирилокси)фенил!

R : и R — водород или метил;, R — водород, С„-С -алкил, бензил;

R — С« -Сь -алкил или R4 и Р" образу1от С» (aJ килен:;.

А — I!poc; ая связ1: и:1И мс т ( лен; 20 с} — фенилацетил, фе:-1сксиа11е-тил, бензоиг1, 4 †хлорбе н з оил,, 4-хг, орфе1«ил аце-тил, трет-бутилоксикарбонил„ или их фармацевтически пр1«емлемых сс-лей, которые обладаккг гро гиво1«оспали-тельными свойствами при применении местах воспаления и могут быть ис— пользованы в медицине.

Цель изобретения — разработка доступного способа полу ения новых ::с?единений формулы I, Обладающих высокой противовс?спалительнсй активно-стью., ..? 5

Пример ы 1-"i, Ра::твор 3, 1-бис, пивалoилокси) фенилглиоKcаля (1,67 г) и И вЂ (2-амино-2-мети:пропнл)-N -фенилацетил-прол1л:Ilìl«J«ÿ т (1,51 г) в уксусной кисло . е (1 м:1) и ацетонитриле (20 мл) пе;.?Eмешив,:.ют в течение 10 мин и затем Обрабат?,1ва— ют цианоборогидридом натр-«s (0.6! и полученную смесь переме IHBÿ:«?T течение 3,5 ч. Затем добанлякгг взду (20 мл) и полученнук сме;-.ь эк1 -,pзг:..— руют этилацетатом (3 х 75 мл), Сз.-.,,иненные экстракты промывая? г на.зь1щ =iiным заствором хлорида -IBT!?H?I, су;пат (MgS0 ) «л выпаривают. Остаток (3„48 i; ?0 подвергают очистке ?:роматзграфисй на силикагеле (80 г, ра=-м1 р -?ястяц

0,04-0,63 мм) с испсгп зоB..IHHEì сме-си, содержащей 1 об, ч. ме.ганс.;1Я в

49 оо, хлороформа, != каис с TBE эл-ое::-"

? та. Фракции, содержащие больщую часть основной компоненты, собирают ;1 выпя-риваот. Остаток растворяют в хлоро-. форме (10 мл) и раствор подкисля от

151 эфирным бромистым водородом. Ряство-! г--тель выпарива1ог и избыток б or!Hc ос ВодОВ Ода угяля1«?т -IpH пОмОщи пОВ ;opHoão ряс".воре1«ия я хлороформе с

:;:cследующим зыпар.",:1ванием. Таким об 1? Я з Ом полу»- .:.Яlот 1 — l 3 „4-бис - (пивЯлсиг:окси) фенил -2-.1 :. } (И-фенилацетил-г:ропил) амин з) — 1, -диме тилэтиламино} этанол бромгидгат (пример 1) в виде пе ны (О,. Зз г ); и" 1кроанализ, найдено:

"J бз,ОХ; для C Н „ N 0, HHr необходи1«с N 6?07.; 4}!}Р < "! 8 8-7,9 (ЗН щирокий, ИНСО+ИН. ) . 7, з-7,,0 (8H, сложный, l ,.«роматический Н). 5,04 (1Н, г«ирокий, 1.l-OH)1 3.7 — 2,7 }6} сложньгй, СН N); .

-s" ет СН ) .

Используя знал;?гичную процедуру, ис ходя из О ОтilE т - TB?юще ГО,"Iиок сала и ами1-.:.?соединения получают сле= з у-ощие соед?1нения, lI p и;! = р 2, 1 — i 3, 4-бис (Пива.:с илс .си) фе ."-:j --2- 2?- (И-феноксиацегил-пропил) ами io,. "1,, — Ièìå Tèë Tилами«o этянол бромгидрат в виде пены

,.;ыход 207) „т. пл 1 16" С „микро«!элиз, няйднс, ".; С 544,.";; H 6, 7;

5 . !.„H. N-, О -IHТ 3}; . 0 pace»II-I; а:,с?, ). C з4,3., . ? 1; }, 5. 4.

П p .- «. е р 3,--(3-Изобутирилск:иметилен-- 1 -изс б}" ири:1оксифенил) -2,2 — (И-фени ацети I-.ïðo;«Hë) ями1«о1-1, !—

-диметилэтидаминс этанол бромгид-:«ень: (1.:?вход 1 2Л); 5} 1Р, с1 )

3, 6-8, 0 1,4Н. 1ви}зс?:;?«1«, NHCO+NH ) .; 7, 6з,б (8., сл зжный, аром;-.тический H) ,95 + 4,90 (3}1; инглет, -Рг,СС„СН; .1п1рокий, С}}ОН);. - 4 2, б (сложный;

Н. О + CHÄ N-(С}-. :)., 1}l+ -N-C}1-CO); 3.65 (с: «BI лет, Р i С}- „(1:) . 2., 0-1. 8 (4H„

:1ожный, .=И СН; СН ".:H ); 1, (! 8H.

i< ваотет .,C ?„СП--С (CH,)

П р я г е p ., -- (3, з —,}их?тор -4Г,, ..1м1-1i,! 1},c-, и", 1 . ".. Г ) ., 4 1ое 1-:,CI-. ciHBПE 1лл.-и зогп-;.:) а и «о -1, -. 11«. 1е и;«э.. иламичо) я 110.1 брсм г:1дра» -. ви?1с "ве .? :;О.. О:.:»I— гериала (н;i ©д 1 1,: ) . т, !.ii . 123--128 С;r7I .i 1, 0 ); "., - — 8 С ., ? }}, OB Ожl .ь:11, _#_IIC0+

«

+! Н,1; 7,:;- ", 7 (., сдож?ый, Я.,?Омат«ля« ск?лй H ),", 0 . I (!о:«рокié ИН +Н q О) -,, 8- " :,,ЗН . ОИ 1г.:ет, Hh ССН . СС: муль:ипле" C!:Oll) - .,: (1Н., слож1«ы«л.:=ИР

- СН-". .)) . ..?, Ь- . 1 1. „с 1сж1«ььл, СН. );, 2,,2-". „б (ill, с.1ож;ый, Х..;} .СН. CH

«,22 (:Н. си?:; 1 г. ",H.)

Н .? хсдим1:= .ис .:,;-!l::- . i,. "Ниял« l nc

, ЧЯЮТ С â€”.С;. -,,?1ОГ,?Г", „»= =.ОМ..

3 13181

Раствор L-пролина (23 г, 0,2 моль) в 2 н. растворе гидрата окиси натрия (120 мп) охлаждают до 0-5ОС и обрабатывают результирующим раствором фенилацетилхлорида (34,0 r, 0,22 моль) и 2 н. раствором гидрата окиси натрия (120 мл) десятью равными и перемежающимися порциями при энергичном встряхивании и охлаждении льдом. Смесь поддерживают при щелочном значении рН 10 добавлением дополнительного количества 2 н, раствора гидрата окиси натрия, если это необходимо. После того, как добавление реагентов заканчивают, смесь встряхивают в течение 15

15 мин в результате, чего образуется прозрачный раствор, который подкисляют до рН 2 при охлаждении льдом добавлением по каплям концентрированной соляной кислоты. Кислый раствор 20 охлаждают, в результате чего образуется N-фенилацетил-пролин в виде твердого вещества (46,4 г, т.пл. 135—

136 С после перекристаллизации из метанола). 25

N-Феноксиацетил-пролин получают аналогичным способом в виде твердого вещества с т.пл. 109-111 С.

Смесь N-фенилацетил-пролина (17,4 г), N-метилморфолина (7,85 мл) и хлороформа аналитического сорта (60 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. После 35 охлаждения до -23 С быстро в течение

1 мин добавляют изобутил хлорформиат (9,23 мл). Происходит экзотермическая реакция и температура поднимается до -15 С. Смесь еще перемешивают 40 в течение 1 мин и затем быстро добавляют I 2-диамино-2-метилпропан (7,86 мл); далее температуре дают возможность подняться до комнатной и перемешивание продолжают в течение

2 ч. Смесь затем сливают в воду (50 мл) и органический слой отделяют и удаляют. Водный слой подщелачивают (твердым карбонатом калия) и экстра гируют хлороформом (4 х 100 мл).Экст-50 ракты хлороформа сушат (MgSO<) и выпаривают под глубоким вакуумом, в результате чего получают N -(2-амино-21

-метилпропил)-N -фенилацетилпролинх амид в виде масла (15,5 г); ЯМР (с ): (CDC1>): 7,7-6,7 (6Н, сложный, ароматический Н + NHCO); 4,5 (IН, сложный = N-CH-СО); 3,8-2,7 (6Н, сложный

51 4

CH); 3,65 (синглет, РЬСН" );

4 1,6 (6H» сложный СН СН CH +NH )

1,0 (6Н, синглет, С(СН ) ), Используя аналогичную процедуру, но начиная с N-феноксиацетил-пролина, получают N"-(2-амина-2-метилпропил)-Ы -феноксиацетилпролинамид в виде г масла; ЯИР (z)." 7,7-6,7 (6Н, сложный, NHCO + ароматический Н); (ЗН, сложный, PhOCJ CO + =N-CH-CO)-, 3,8-2,7 (чН, сложньБл, СHÄ N); 2,5-1,5 (6Н, сложныи, NCH СН СН +NH ) .

Глиоксалевые исходные материалы получают следующим образом.

3,4-бис(Пивалоилокси)фенилглиоксаль. Суспензию 3,4-диоксиацетофенона (13,1 r, 0,08 моль) в хлороформе (320 мл) охлаждают в ледяной ванне до 0,5 С. В перемешиваемую суспензию в течение 10 мин по каплям одновременно добавляют раствор пивалоилхлорида (19, 2мл, 0,16 моль) в хлороформе (80 мл) и раствор триэтиламина (22,2 мл, 0,16 моль) в хлороформе (80 мл). Реакционную смесь перемешио вают при 0-5 еще в течение 1 ч, а затем сливают в смесь 2 н. раствора соляной кислоты (100 мл) и льда (200 г). Смесь экстрагируют хлороформом (3 х 150 мл) и экстракты последовательно промывают водой (100мл), 10% в/с раствором карбоната натрия. (100 мл), водой (100 мл) и соляным раствором (100 мл). После сушки (MgSO ) соединенные экстракты выпаривают, в результате чего образуется неочищенный 3,4-бис(пивалоилокси)ацетофенон в виде масла (23,1 г), который используют без очистки.

Раствор брома(3,15 мл, 0,061 моль) в хлороформе (50 мл) по каплям добавляют при комнатной температуре в пе-. вемешиваемый раствор 3,4-бис(пивалоилокси)ацетофенона (19,5 r 0,061 моль) и трет, -бутил-ацетата (8,2,мл, 0,06 моль) в хлороформе (150 мл), содержащий каталитическое.количество безводного хлорида алюминия (0,2 г).

Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч после того, как добавление заканчива" ют, далее добавляют хроматографический силикагель (75 г) и смесь выпаривают под вакуумом. Остаточное твердое вещество добавляют в верхнюю часть колонны из сухого хроматографического силикагеля (1 кг, предварительно дезактивируют добавлением 10Х в/в воды

5 131815 и затем уравновешивают 10Х в/в раствором (57 о/о) этилацетата в толуоле.

Колонну элюируют 57.-ным раствором (1100 мл) этилацетата в толуоле. Затем колонну элюируют этилацетатом (2 х 500 мл} и собранные фракции ис следуют при помощи тонкослойной хроматографии (ТСХ) (на пластинках из двуокиси кремния, которые проявляют в

50 -ной смеси этилацетата и толуола). 10

Последние фракции соединяют и выпаривают, в результате чего образуется

2-бром-3,4-бис(пивалоилокси)ацетофенон в виде масла (14,2 r), которое быстро кристаллизуется с образовани- 15 ем твердого вещества с т.пл./64-66 С.

Раствор 2-бром-3,4-бис(пивалоилокси)ацетофенона (2 r) в диметилсульфоокиси (10 мл) выдерживают в течение 18 ч при комнатной температуре, 20 затем сливают в смесь лед-вода и экстрагируют простым эфиром (Зх50 мл), Экстракты простого эфира промывают водой (50 мл) и соляным раствором (50 мл), сушат (MgS04 ) и выпаривают, 25 в результате чего-образуется 3,4-бис (пивалоилокси)фенилглиоксал в виде масла (1,8 г); ИК 4 : 1760 см (сложный эфир C=O), 1690 см " (-СО.СНО)- д (CDCl ): 8 2-7 1 (слож- 30 ный, ароматический -Н}; 1-35 (18Н, синглет -С.СН ).

3-Изобутирилоксиметил-4-изобутирилоксифенил-глиоксал, Соединение образуется в виде масла, имеющего 35 удовлетворительный ИК-спектр поглощения, в результате окисления соответствующего Ы-бромацетофенона диметилсульфоокисью.

Ы -Бромацетофенон получают сле- 40 дующим образом.

Гидрид натрия (2,0 г) добавляют порциями в перемешиваемую изомасляную кислоту (150 мл) в течение 15 мин, Затем добавляют 3-ацетоксиметил-4-ацетокси-ацетофенон (40 r) и смесь нагревают до 160 С и поддерживают при этой температуре с перемешиванием в течение 15 ч. Смесь концентрируют при помощи перегонки при пониженном давлении, при этом поддерживают температуру 160 С. Липкий остаток охлаждают и растворяют в простом эфире (500 мл). Раствор промывают 107-ным раствором карбоната натрия (3x250 мл), 55 водой (2 х 500 мл) и насьпценным соляным раствором (250 мл). Органическую фазу сушат (MgS04), фильтруют и выпаривают, в результате чего образуется коричневое масло, которое подвергают перегонке под глубоким вакуумом.

В результате получают 3-изобутирилоксиметил-4 -изобутирилокси-ацетофенон в виде бесцветной вязкой жидкости; ЯИР (СВС, ): () 8,2-7,1 (ЗН, 1, 2, 4-ароматическая Н решетка); 5,1 (2Н, синглет COz CHz); 2,55+2,67 (5H, синглет, СООН +дуплет, СНСО ); 1,21 +

+ 1,15 1,.12Н, 2 дуплета/ E 8,3 C/S/, (СН ) СН)

Раствор 3-изобутирилоксиметил-4-изобутирилокси-ацетофенона (8,8 г) в диметилсульфоокиси (35 мл) оставляют при комнатной температуре в течение 2 дней и затем сливают в избыточное количество смеси лед-вода. Смесь экстрагируют этилацетатом (Зх100 мл).

Экстракты последовательно промывают насьпценным раствором бикарбената натрия (50 мл), водой (3 х 50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл) и затем выпаривают, в результате чего образуется 3-изобутирилоксиметил-4-изобутирилокси-А-бромацетофенон в виде масла, имеющего удовлетворительный ИК-спектр, его подвергают очистке при помощи тонкослойной хроматографии (SiOz .50Х о/о EtOAc (бензин) т.кип. 60-80 С).

4-Амино-3„5-дихлорфенилглиоксаль.

Соединение получают в виде твердого гидрата, т.пл. 95-98 С с 587 выходом в результате окисления 4-амино-3,5-дихлорацетофенона (12,0 r) двуокисью селена (10,0 г) в смеси диоксан (60 мл) и вода (2 мл) при 95 С в течение 4 ч и последующего выпаривания профильтрованной смеси.

Пример ы 5-28. Используя процедуру, аналогичную той, что была описана в примере 1, но исходя из соответствующего глиоксала и аминосоединения, можно получить следующие соединения формулы (I).

П р и и е р 5. 1-33,5-бис(Пивалоилокси)фенил -2- (2-((N-фенилацетил-пролил)амико)-1,1-диметилэтиламино 1 этанол бромгидрат в виде твердого вещества (137. выход), т.пл. 150-156 С (разложение)„" ЯИР (с ): 8,7-8,0 (ЗН, сложный, NHCO + NH<); 7,4-6,6 (8H. сложный, ароматический Н); 4,9 (1Н, дуплет / 7=8 C/S/, СНОН); 4,3 (муль-! типлет; N-CH-СО); 4,0-2,7 (сложный

CHzN+Hz0) 2„2-1,7 (4Н, сложный 13181 N СН H CH ); 1, 3 (24 Н, сложныя

Сн С).

Пример 6. 1-(2-Хлорфенил)-2-12-((И-бензоилпиперидин-2-карбонил) амино) -1, 1-диметилэтиламино} этанол 5 бромгидрат в виде пены (выход 25 ), т.пл. 102 С; ЯМР (d ): 9,3-8,6 (ÇH, Ф сложный, ОН + МН ); 8,1 (триплет, NHCO); 8,0-7,2 (9Н, сложный; аромати- 10 ческий Н); 5,34 (1Н, дуплет / =9 С

/S/, CH0Hj; (1H, сложный, N-CH-СО); 3, 7-2, 7 (сложный, СН2 N);

1,8-1,0 + 1,3 (12Н, сложный, + синглет, ИСН СН2СН2СН2+ СНЗС) . 15

Пример 7, 1-(3,4-бис(Пивалоилокси)фенил)-2-(2- j(N-бензоилпролил)амико) -1,1-диметилэтиламино) этанол бромгидрат в виде твердого вещества (выход 80%), т.пл. 175-179 С; 20

ЯМР (/): 9,2-7,8 (4Н, сложный, NHCÎ+

+NHz+ OH); 7,8-6,8 (8Н, сложный, ароматйческий Н); 5,24 (2Н, дуплет / Т =

8 С /S/, СНОН); 4,68 (1Н, сложный, ° . N-CH-CO); 4,0-2,7 (6Н, сложный, 25

СН 2); 2, 7-1, 7 (4Н, сложный, N-СН СН2СН ); 1,5+1,36 (24 Н, дуплет+

+ синглет, CH C).

Пример 8. 1-(2-Хлорфенил-2-1 2- ((N-бензоилпролил)амино)-1,1-ди- 30 метилэтиламино этанол бромгидрат в виде пены (выход 30%), т.пл, " 89 С;

ЯМР (): 9,2-8,2 (4Н, сложный, NHCO+

+ ИН + OH); 7,8-7,1 (9Н, сложный, ароматический H); 5,35 (1H, дуплет

/ 7=8 С /S/ СНОН); 4,48 (1Н, сложный

N-CH-CO); 3,8-2,8 (сложный, СН2N);

2,4-1,7 (4Н, сложный, N СН СН2СН );

1,3 (6Н, синглет, СН С).

Пример 9. 1-(2-Хлорфенил-2- 40

-12- ((N-фенилацетилпролил)амино)-1, 1-диметилэтиламино} этанол бромгидрат в виде пены (выход 44%),т.пл.

" 78 С; ЯМР (d ): 9,2-8, 1 (4Н, сложный, NHCO+NH>+OH} 7,8-7,1 (9H, слож- 45 ный, ароматический, Н); 5 3 1Н, дуплет / Т =8 С /S/, CHOH); 4, 3 (1Н, сложный N-CH-CO); 3, 8-2, 8 (сложный, CHzN); 3,68 (синглет, PhCHzCO);

2,2-1,6 (4Н, сложный, - N СН СН СН ); 50

1,27 (6Н, синглет, CH C).

Пример 10, 1 — (3,4-бис(Пивалоилокси) фенил) -2- (2- $(N-бензоил-N-метилглицил) амино) -i 1-диметилэтиламино этанол бромгидрат в виде пены (выход 10 ) т.пл. 219-220 С;

ЯМР (d ): 9,0-8,0 (ÇH, сложный, NHCÎ+

+23Hz), 7,6-7,1 (8Н, сложный, ароматический н); 6,2 (1Н, широкий, CHOH);

5 1 8

4,93 (1Н, широкий, CHOH); 4,2+3,95 (2Н, два синглета, NCH СО); 3,7-2,7 (сложный, СН N+H О); 2,95 (ÇH, синглет, СН N); 1,3 (24Н, синглет, 1снэ С) .

Пример 11. 1-(2-Хлорфенил)-2-(2- f(N-бензоил-N-метилглицил)амино)

-1,1-диметилэтиламино этанол бромгидрат в виде пены (13% выход), т.пл.

132 С;. ЯМР (d ); 9,0-8,0 (ЗН, сложный, NHCO + NH ); 7,9-7,0 (9Н, слож2 ный, ароматический Н); 5,25 (1Н дуплет / T= 8 С /S/, СНОН); 4,1+3,9 (2Н, 2 синглета СОСН СН ); 4,0-2,7 (сложный, СН И); 2,9 (ÇH, синглет, CH)N);

1,3 (6Н, синглет, СН С).

Пример 12. 1-(3,5-бис(Пива лоилокси) фенил) -2-1 2- ((N-феноксиацетилпролил) амико 3 -1, 1-диметилэтиламино этанол бромгидрат в виде пены (выход 20%); SIIP (б): 8,7-8,1 (ÇH, сложный, ИНСО+ИН2); 7,4-6,7 (8Н,сложный, ароматический Н); 6,3 (1Н, широкий, CHOH); 4,95 (1H, широкий, СНОН);

4,78 (2Н, синглет, РЬОСН СО); 4,32 (1Н, сложный, N-СН-CO); 3,7-2,7 (сложный, СН М+Н2 О); 2,2-1,7 (4Н, сложный,; N CHz CH 2 СН 2) .

Пример 13. 1-(3,4-бис(Пивалоилокси)фенил) -2- 2- ((N -феноксиацетил-N-метилглицил)амино)-1,1-диметил..-тиламино этанол бромгидрат в виде пены (выход 8 ), т.пл. 100-105 С; ЯКР (o ): 8,8-8,0 (ÇH, сложный, NHCO+NH2);

7,5-6,7 (8Н, сложный, ароматический

Н); 6,2 (1Н, синглет, .СНОН); 4,9-4,8 (3H, сложный, CHOH + PhOCHzCO); 4,15+

+ 4,02 (2Н, 2 синглета, COCHz МСН, ), 3, 6 + 2, 7 (сложный, СН2 N + Н20); 3, 1+

+ 2,87 (2 синглета, CH gN); 1, 35 (24Н, синглет, СН С) .

Пример 14. 1-(3,5-бис(Пивалоилокси)фенил) -2- (2 ((N-бензоилпиперидин-2-илкарбонил)амино)-1,1-диметилэтиламино) этанол бромгидрат в виде пены (выход 16%); ЯМР (): 9,0 — 8,0 (ЗН, сложный, УНСО + ИН2); 7, 7-6,8 (8Н, сложный, ароматический H); 5,0 (1H, дуплет / 7 = 8 С /S/, СНОН); 4,7—

2,7 (сложный, СО.ОН. N i + СН N+H О);

2,0-1,0 (6Н, сложный, iV СН СНzCHzСН );

1,33 (24Н, синглет, СНзС).

Пример 15. 1-(3,4-бис(Пивалоилокси)фенил)-2-(2- ((N-бензоилпиперидин-2-карбонил)амино) -1,1-диметилэтиламино этанол бромгидрат в виде пены (выход 5 ); ЯМР Р): 7,9 — 7,6 (3H, широкий, NHCO + NH„); 6,7 — 6,1

9 13181 (8Н, мультиплет, ароматический); 5,3 (1H широкий, синглет, CHOH) 4,2—

3,8 (2Н, сложный, СНОН+ i N-CH-СО);

3,0-2,8 (сложный СН N+H О);1,7-1,1 (30H,сложный,CH> С+: N СН СН>СН CH ). 5

Пример 16. 1-(3-(Изобутири локсиметил)-4-(изобутирилокси)фенил1—

-2-(2- ((М-феноксиацетил-N-метилглицил)-амино)-1,1-диметилзтиламино) этанол бромгидрат в виде пены (выход !

О

16X);у ЯИР (д"): 8,7 — 8,0 (ЗН, сложный, NHCO + NH ); 7,7 — 6,7 (8Н,слож-! ный, ароматический H); 5,1 — 4,7 (5Н, мультиплет, СНОН + PhOCHz)",4,18—

1,04 (2Н, 2 синглета, COCHZN); 3,815

2,6 (сложный, СН N+H<0); 3,08+1,86 (3H, 2 синглета, CH A); 1,3 — 1,05 (18 Н, мультиплет, СН С) .

Пример 17. 1-33-(Изобутирилоксиметил)-4-(изобутирилокси)фенил)20

-2-» 2- ((М-бензоилпиперидин-2-карбо нил)амино)-1,1-диметилэтиламино этанол бромгидрат в виде вязкого масла (выход б ); ЯИР (d ): 8,5 — 7,8 (ÇH, сложный, УНСО + МН,); 7,6 — 6,9 (8Н, сложный, ароматический Н); 5,2 — 4,7 (сложный, СН О + СНОН + Н О); 4,5— . 1,4 (сложный, СН +, СНСО + г N CH СН СН СН ); 1,25 — 1,10 (18Н, 2 дуплета + синглет, CH>C), Пример 18. 1-(3,4-бис(Пивалоилокси)фенил) -2- 2-.((N-бензоил-N-ме. тилфенилаланил)амино1-1,1-диметилзтиламино 1 этанол бромгидрат в виде пены (выход 22 ); ЯМР (д ): 8,9 — 8,1 35 (3H, сложный, NHCO + NHz); 7,6 — 6,7 (13H, сложный, ароматический Н); 4,96 (1H ° дуплет / T= 8 С/S/, CHOH); 4,55 (1Н, триплет, СО.СН.СН РЬ); 3,47 +

+ 3,38 (ЗН, 2 синглета, CH3N)p 3,6

2,6 (6Н, сложный, CHz N, COCHCHzPh);

1,28 (24Н, синглет, СН С).

Пример 19. 1-53 4-бис(Пивалоилокси)фенил)-2-(2((N-феноксиацетил-N-метил-р-аланил)амино)-1,1-диме45 тил-этиламино этанол бромгидрат в виде пены (выход 8X); ЯМР (Р): 8,7

7,7 (ÇH, сложный, NHCO + NHz); 7,5

6 7 (12Н сложный ароматический Н);

4,9 — 4,7 (ÇH, сложный, СНОН+РЬОСН );

j y

° 50

3,9 - 2,7 (сложный, СН И); 3,0+2,83 (2 синглета, CH)N); 1,3 (24H, синглет, СН С).

Пример 20. 1-(3,4-бис(Пивало илокси)фенил-2- 2 ((N.-бензоил=М-метил— 55

-изолеуцил) амино)-1, 1-диметилэтиламиноj этанол бромгидрат в виде пены (выход 24 ); SIMP (d ): 9,3 — 8,1 (ЗН, 5l 10

+ сложный, NHCO + NHz); 7,7 — 7 0 (8H сложный, ароматический Н); 5,0 11Н дуплет / J = =8 С/S/, СНОН); 4,5 — 2,7 (сложный, CHz N +-CO.СН.N ); 2,9 (синглет, CH)N); 2,0 (сложный, СН CHEt);

1,35 + 1,2 + 0 9 (32Н, 3 синглета, (СН )з С- + СНВСН Et + (СН9) С .

Пример 21. I-(3,4-бис(Пивалоилокси)фенил)-2-12- ((И-бензоил-N-метил-аланил)амино) -1,1-диметилэтиламино этанол бромгидрат в виде твердого вещества (выход .13X); т.пл. н

-200 С (разложение); ЯИР (У); 899

8, 1 (ЗН, сложный, NHCO + NH ) 7,67,0 (8Н, сложный, ароматический Н);

3,7 — 3,0 (4Н, сложный, CH N); 2,9 +

+ 2,88 (ЗН, 2 синглета, CH>N); 1,45+

+ +,30 (27Н, 2 синглета, СЙ С).

Пример 22. 1-(3,4-бис(Пивалоилокси)фенил)-2- 12-((И-бензоил-ацетидин-2-карбонил)-амино)-1,1-диметилэтиламино этанол бромгидрат в виде пены (выход 10 ), т.пл. 130—

135 С; ЯИР (сР): 8,8 - 8,0 (2Н, сложный, ИН ); 7,9 (1Н, триплет, NHCO);

7,8-7,0 (8Н, сложный, ароматический

Н); 5,0 (2Н,сложный,СНОН+ -СО.СН,N );

4,2 (2Н, мультиплет, И СН,СН„СНСО);

3,8 — 2,8 (сложный, CHzNH); 2,6-2,0 (сложный, N СН СН СНСО).

Пример 23. 1-9,4-бис(Пивалоилокси)фенил)-2-(2-((И-4-хлорбензоил-пролил)амино)-1;1-диметилэтиламино ) этанол бромгидрат в виде пены (выход

1OX), т.п. 120-124 С; ЯМР (d) 8,4 (3H, сложный, NHCO + NH ); 7,7 — ? 1 (7Н, сложный„ ароматический Н); 4 85 (1Н, дуплет / Т= 8 С/$/ CHOH); 4,40 (1Н, синглет„ ..NCHCO) 3,9 — 2,8 (6Н, сложный„ CH N †. наблюдаем после обработки при помощи d„ — АсОН); 2,2—

1, 6 (4Н, сложный, N CHzCH zCH ); 1, 3 (24Н, синглет, СН1С).

Пример 24. 1-(4-(Пивалоилокси)фенил)-2-(2-((N-бензоилпролил)—

-амино1 -1,1-диметилэтиламино) этанол бромгидрат в виде твердого вещества (выход 13X), т.пл. 153-158 С; ЯИР (с ): 8,6 — 7 7 (ЗН, сложный + триплет, NHCO + ЙН ); 7,7 — 6,8 (9Н, сложный, ароматический Н); 6,45 (1Н, широкий, СНОН); 4,8 (1Н, дуплет / 7=

= 8 С /$/, СНОН); 4,4 (1Н, сложный, NCHCO) i 3 98 2 f 7 (сложныи, ° CHgN +

+Н О); 2, 3-1, 7 (4Н, сложный,: МСИ СН СН );

1, 3 (15H, синглет, СН С) .

Пример 25. 1-(3,4 — бис(норм.—

-Бутирилокси)фенил1-2- 12-((N-фенокси1318151

l2 а цетил-пролил) амино7-1, 1-диметилэтиламино этанол бромгидрат в виде пены (выход 5%), т.пл. 93-95 С; ЯМР сР):

8,7 — 8,0 (ÇH, сложный, NHCO + NH );

7,4 — 6,6 (8Н, сложный, ароматичес- 5 кий Н); 6,15 (1H ° широкий, СНОН);

4,85 + 4,70 (ÇH, дуплет / У =8 С/S/ + синглет, СНОН + PhOCH CO); 4,22 (1H, мультиплет, NCHCO) 399 — 2,7 (сложный, СН20 + Н20); 2,45 (мультиплет, COCH1CHKCH1); 2,2 - 1,7. 1,6 (8Н, ши рокий, сложный+ мультиплет NCH СН СН +

+ СО СН2СН СНЗ); 1,22 (6H, синглет, СН С); 099 (6Й9 триплет,СОСН СН, СН,).

Пример 26. 1-(394-бис(Пивало- 15 илокси)фенил)-2- 12 ((N-4-хлорфенилацетил-пролил)амина)-1,1-диметилэтиламино этанол бромгидрат в виде пены (выход 14%); т.пл. 109-111 С; ЯИР (Ф):

8,7 — 8,0 (ÇH, сложный, NHCO+NH );

7,6 — 7,0 (7Н, сложный, ароматический Н); 6,24 (1Н, широкий, CHOH);

4.88 (1Н, дуплет/, Т= 8 С/$/, CHOH);

l 4926 (1Н, мультиплет, NCHCO); 3,9-2,79 ,68 (сложный, + синглет, РВСН СО +

CH N + Н2 О); 2,3 — 1,5 (4Н, слож ный, N CH2CH С) .

Пример 27. 1-(3 4-бис(Пива9

30 лоилокси) фенил) -2- (2- f (N-бенз сил-N-норм.-бутилглицил) амино )-1, 1-диметилэтиламино» этанол бромгидрат в виде пены (выход 18%), т.пл. 175-180 C (разложение); ЯМР (Ф): 8,8 — 8,0 (ЗН, сложный, NHCO + NH2); 7,7 — 7,0 (8Н, сложный, ароматический H); 4,95 (сложный, СНОН + Н О); 4, 1 3,95 (2Н, 2 CaaFJIPTa, СОСН И; ); 3,7 — 2,7 (6Н, сложный, CH

Пример 28. 1-(3,4-бис(Пивалоилокси) фенил) -2-12- ((И-трет. -бутилоксикарбонил-N-метил-аланил) амино3-1 145

-диметилэтиламино этанол бромгидрат в виде пены (выход 10%); ЯМР (d)+ .

9,3 — 7,7 (ЗН, широкий, CÎNH + NH );

7,5 — 7,1 (ÇH, сложный, ароматический

Н); 6,5 — 6,0 (1Н, широкий, СНОН);

4,7 — 4,3 (1Н, широкий квартет, COCHNCH>); 4,2 — 2,9 (широкий, CH

+ Н О); 2,8 (ÇH, синглет, NCH ); 1,61,0 (36Н, СН С + СН СН).

Необходимые исходные материалы. можно получить, используя ту же процедуру, что была описана в примере 1 для .получения N-(2-амино-2-метил-пропил)-N-фенилацетил-пролинамида, ис"пользуя подходящую кислоту и 1,2-диамино-2-метилпропан:

N -(2-амино-2-метилпронил)-N—

1 2

-бензоилпиперидин-2-карбоксамид (для примеров 6, 14, 15, и 17) выделяют в виде масла; SIMP (CDC1 ) /: 7,6 — 7,2 (5Н, сложный, ароматический Н); 5,8—

5,3 (1Н, широкий, NHCO) 3,6 — 2,3 (5H, сложный, NCHCO + CH2); 2,27 (синглет, МН ); 2,0 — 1,0 (сложный, N СН СН СН СН ); 1,22 + 1,14 (6Н, 2 синглета, СН С);

N -(2-амийо-2-метилпропил)-N -бенf 2 зоилпролинамид (для примеров 7,8 и

24) выделяют в виде пены; ЯХР (CDCl ) д": 7,6 — 7,2 (6Н, сложный, ароматический H + NHCO); 4,6 + 4,55 (ÇH, широкий + синглет, NCHCO + NH ); 3,62,8 (4Н, сложный, СН И); 2,5 — 1,7 (4H, сложный, N СН СЙ СН ); 1,05 (6Н, синглет, СН С);

N -(2-амино-2-метилпропил)-N -бен1 1 зоил-N2 -метилглицинамид (для примеров 10 и 11) выделяют в виде масла;

SIMP (СПС)) d : 7,7 — 7,1 (6Н, сложный, ароматический H+NHCO); 4,1 (2Н, синглет, NH<); 3,3 — 3,0 (4Н, сложный СН МН); 2,05 (ÇH, синглет,СН И);

1,05 (6Н, синглет, СН С).

И -(2-амино-2-метилпропил)-М -метил-N -феноксиацетилглицинамид (для

2 примера 16) выделяют в виде масла;

ЯМР (CDC1 ) с : 7,4 — 6,7 (6Н, сложный, ароматический H + NHCO); 4,73 (2Н, сложный, PhOCHg); 4,.0 (2Н, синглет9 NH„) 3,2 — 2,8 (4Н, сложный, CH N); 2, 35 (ÇH, синглет, СН N) .

2

N -(2-амино-2-метилпропил)-N -бензоил-N -метилфенилаланинамид (для примера 18) выделяют в виде пены9

ЯМР (СРС1 ) Р: 8,2 + 7,75 (1Н, 2 триплета, NHCO) 7,6 — 6,9 (10H,сложный, ароматический Н); 5,4 (1Н, широкий NCHCO); 4,4 (2Н, синглет, NH<); 3,7 — 2,6 (7Н, сложный, PhCH<+

+CHgN + CH N); 1,2 (6Н, синглет, З )9 а

N"-(2-амино-2-метилпропил)-N --Meг» тил-М -феноксиацетил-р-аланинамид (для примера 19) выделяют в виде масла; SIMP (CDC1 ) о": 7,5 — 6,7 (6Н, сложный, ароматический H + NHCO)

4,8 + 4,63 (2Н, 2 синглета, PhOCH2)

3,65 (2Н, триплет, СОСН СН N); 3,05 (5H, сложный, СН N + С.СН И); 2,36 (2Н, триплет, COCHgCHgN) 1,33 (2Н, синглет, МН ); 1,02 (6Н, синглет, СН С);

13 13

У-(2-амино-2-метилпропил)-N<-бензоил-N2-ìåòèëèçîëåóöèíàìèä (для примера 20) выделяют в виде масла; ЯМР (CDC1)) о : 7,7 — 7,0 (5H, сложный, ароматический Н); 5 9 (1Н, широкий, NHCO); 4,7 + 4,6 (2Н, 2 синглета, ; ИСНСО); 3,4 — 2,7 + 2,9 (7Н, сложный + синглет, СН,ИН + ИН + CH>N);

2,1 (сложный, СНэСНСН СН ; 1,7+0,8 (14Н, сложный, СНэ.С + СНЗСНСН СНЗ);

N -(2-амино-2-метилпропил)-N -бен2 зоил-N-метилаланинамид (для примера

21) вьщеляют в виде масла, ЯМР (СПС1 )

d,l 7,7 — 7, 1 (6Н, сложный, ароматический Н + NHCO); 5,2 (1Н, широкий, ; NCHC0) 3,6 — 2,9 + 2,95 (5Н, сложный, + синглет/ 7= 7 С/S/ + дуплет/ 7= 7 С/S/ + синглет, NH2+CHC11>+

+ ЩС3:

N"-(2-амино-2-метилпропил)-N -бен2 зоилацетидин-2-карбоксамид (для примера 22) выделяют в виде масла; ЯМР (CDC1>) d: 8,0 — 7,3 (6Н, сложный, . ароматический H + NHCO); 5,05 (1Н, мультиплет, NCHCO); 4,23 (2Н, мультиплет, И СНСН СН ); 3,2 (2Н, мультиплет, CH NH); 2,5 (2Н, сложный, И СНСН СН ); 1,45 (2Н, синглет, NH );

1,1 (6Н, синглет, СН C)

N -(2-амино-2-метйлпропил)-N -(41

-хлорбенэоил)-пролинамид (для примера 23) вьщеляют в виде масла; ЯМР (CDC1 ) с : .7,8 — 7,2 (5H, сложный, ароматический Н + NHC0); 4,7 (1Н,широкий, N CHCO); 3,8 — 3,2 (4H сложный, СН И); 2,5 — 1,7 + 2,3 (6Н,сложный + сйнглет, N СН2СН2СН> + NH2);

1,15 (6Н, синглет, СНзС);

N -(2-амино-2-метилпропил)-И -(4-хлорфенил-ацетил)-пролинамид (для примера 26) выделяют в виде масла; (CDC1>) сР: 7,7 (1Н, триплет, NHCO); 7,4 - 7,0 (4Н, сложный, аро матический Н); 4,4 (1Н, сложный NCHCÎ); 3,9 — 2,8 + 3,65 + 3,1 (8H, сложный + 2 синглета, СН N+PhCH2CO +

+ Ин ) у 2р 2 1 у 7 (4нр сложныйр

ИСН СЙ СН2); 1,0 (бН, синглет,CH C);

N -(2-амино-2-метилпропил)-N -бензоил-N -норм.-бутилглицинамид, (для

2 примера 27) вьщеляют в виде масла;

ЯМР (СПС1 ) сР: 7,7 — 7,4 .(6Н, сложный, ароматический H + NHCO); 4,15 (2Н, синглет, N CH2CO); 3,7 — 3,1 (4Н, сложный, ИНСН +И СН, СН СН 2СН );

1 93 (2Н, синглет, ИН ); 1, 9 — О, 8 +

+ 1,2 + 1,0 (13H сложный + 2 синглета, СН С + N СН СН2СН„СН );

18151 14

N" -(2-амино-2-метилпропил)-N -трет.тбутоксикарбонил)=И -метилаланинамид (для примера 28) вьщеляют в виде смолы; SIMP (CDClg) d : 791 — 6,5

5 (1Н, CONH); 5,0 — 4,3,(1Н, мультиплет, NCHCO); 3,3 - 3,0 (1Н, мультиплет, NHCH ); 2,85 (ЗН, синглет,СН N);

2,1 (синглет, ИН ); 1,7 - 1,0 (15Н, сложный, СН С), Необходимые кислоты получают по аналогии с N-фенилацетил-пролином в примере 1, но начиная с подходящей аминокислоты и ацилхлорида (в табл.1 указаны также некоторые их свойства.

Таблица1

Соединение

Т, пл., С

Растворитель для перекристаллизации т

N-Бензоилпролин 157-159 Et0H

N-(4-Хлорбензоил)пролин

130-132 Толуол

N-Бензоилаэетидин-2-карбо30 .новая кислота

1 1 2-1 1 4 Толу ол

И-Бензоил-N-метилглицил

103-105 Бенэол

3g N-Метил-И-(феноксиацеткй) глицин

145-147 EtOAc

N-Бенэоилпипе40 ридин-2-карбоновая кислота

118-120 Толуол/ пертрол. эфир (6080 С).

Получение И-бензоил-N-метилаланина.

Метилйодид (140 мл), затем гидрид натрия (40,32 г, 50Х в/в дисперсия в минеральном масле) добавляют в перемешиваемый раствор N-бензоил-N-алани-, на (54,0 r) в тетрагидрофуране (700 мл) и диметилформамиде (70 мл). Смесь нагревают до температуры дефлегмирования 80 С в атмосфере сухого аргона и выдерживают в этих условиях в те13181 чение 24 ч, а затем выпаривают. В остаток добавляют простой эфир (50 мл) и смесь выпаривают с целью удаления остаточного метилйодида. Полученный остаток разделяют между этилацетатом (250 мл) и водой (250 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2 х х 250 мл) и соединенные органические фазы промывают водой (250 мл), затем насыщенным раствором хлорида натрия (250 мл) и далее сушат (MgSO ) и выпаривают. Остаток содержит два вида прозрачных несмешивающихся масел.

Нижнее масло (N-бензоил-N-метилаланин метиловый сложный эфир,40,0 г) отделяют и перемешивают в течение

16 ч со смесью водного раствора гидрата окиси натрия (1М, 800 мл) и тетрагидрофурана (800 мл) ° Затем тетрагидрофуран удаляют выпариванием. Вод-20 ный остаток экстрагируют простым эфиром (2 х 250 мл), охлаждают до 0 C u подкисляют до значения рН 2 при помощи 4М раствора соляной кислоты, Смесь экстрагируют этилацетатом (3x250 мл). 25

Эти экстракты соединяют, сушат (MgSO ) и выпаривают, в результате чего получают N-бензоил-N-метилаланин в виде твердого вещества (38,0 r т.пл.126127 С после перекристаллизации из 30 воды).

Используя аналогичную процедуру, но начиная с соответствующей аминокислоты формулы (R =Н) и метилйодида или норм.-бутилйодида, получают соединения, приведенные в табл. 2.

Таблица 2

Растворители для перекристаллизации

Соединение

Т.пл., С

N-Бензоил-N-(Me тил)фенилаланин 137-140

EtOAc

N-Метил-N-(фенокси-ацетил)-р-аланин 121-123

EtOAc (бензин (60-80 С) N-Бензоил- N-метилизолеуцин

112-114 EtOAc (бензин) (60-80 С) N-трет.-Бутилоксикарбонил-¹ìåòèëàланин

92-94 Метилен

N-Бензоил-N-(норм.—

-бутил)глицин 90-92

Толуол

Некоторые из аминокислотных исходных материалов (К =Н) получают при помощи ацилирования подходящей аминокислоты (R =F1) и ацилхлорида, исполь5— эуя ту же процедуру, что была описана для N-фенилацетилпролина в примере 1, которые обладают следующими свойствами:

T пл.

Соединение

N-Бензоилизолеуцин 117-119 (перекристаллиз.из воды)

N-(Бензоил)фенилаланин 142-143

N-(Феноксиацетил)-р-алании 118-122

N-Бензоилаланин 129-140

Глиоксаловые исходные материалы 4> (2Н, широкий, СНОН); 2,52 (4Н, трипполучают тем же способом, что 3,4- лет, СОСН СН СН з); 1,76 (4Н, секстет, -бис(пивалоилокси)фенил-глиоксал в СОСН СН СН ); 1,02 (6Н, триплет, примере 1, при помощи окйсления ди- СОСН,СН СН,); метилсульфоокисью соответствующего 4 -пивалоилоксифенилглиоксал выде2-бромацетофенона (который получают >О ляют в виде его маслянистого гидрата; при помощи бромирования соответству- ЯМР (CDC15) d 8,15 — 7,2 (4Н, мульющего ацетофенона); они обладают сле- типлет, ароматический Н); 7,5 — 6,5 дующими свойствами: (ЗН, широкий, CHOH)» 1,36 (9Н, син3,4 -бис(норм.-бутирилокси)фенил- глет, СН С);

1 глиоксал выделяют в виде маслянисто- >> 3,5 -бис(пивалоилокси)фенилглиокго гидрата; ЯМР (СРС15) сР: 8,0 (2Н, сал выделяют в виде его стекловидномультиплет, ароматический Н); 7,3 ro гидрата; ЯМР (CDC1 >) d . 7,9 — 7,6 (iF1, мультиплет, ароматический Н); (2Н, мультиплет, ароматический Н);

6 27 (1Н, широкий, СНОН); 4 Π— 5 О 7 4 — 7 1 (1Н, мультиплет, аромати1318

Таблица 3

Рассчитано Найдено

6,0

6,0

5,4

5,5

6 1

5,7

9,2

7,8

7,7

7,0

6,9

8,0

17 ческий Н); 6, 5; 5, 8 (1H, сложный

СНОН); 5,2 (2Н, широкий синглет, СНОН),; 1,5 (18Н, синглет, СН С);

2 -хлорфенилглиоксал выделяют в

I виде его стекловидного гидрата; ЯМР (CDC1-) д : 7,8 — 7,1 (4Н, сложный, ароматический Н); 6,2 — 5,85 (1Н, культиплет, СНОН); 3,8 (2Н, широкий синглет, СНОН).

Пример 29. Используя процедуру, описанную в примере 1, но применяя в качестве исходного продукта 3, 4-бис(пивалоилокси)фенилглиоксаль и

2-((М-фенилацетил-пролил)аминоJэтил- 15 амин, получают 1-(3,4-бис(пивалоилокси)фенил) -2-(2-((М-фенилацетил-пролил) амино) этиламино } этанол бромгидрат в виде пены (выход 15-20X); ЯМР (a) 8,7 — 8,2 (ЗН, комплекс УНСО и 20 N11z); 7,4 — 7,0 (9Н, сложный, ароматический Н + ОН); 4,9 (1Н, широкий, СНОН); 4,25 (1Н, мультиплет, NCHCO);

3,8 — 2,8 (10Н, сложный, CHzN+PhCHz)

2,2 — 1,7 (4Н, сложный, 11 Сй,СН,СН,); 25

1,25 (18Н, синглет, СН С).

Необходимый исходный материал получают следующим образом.

N-Фенилацетил-пролин (53,0 г) добавляют порциями в перемешиваемый ра- 30 створ тионилхлорида (18,0 мл) в метаноле (96 мл), который поддерживают при температуре — 5 C. После того, как добавление закончено, реакционную смесь выдерживают при комнатной тем- 35 пературе в течение 3 дней и затем выПример Эмпирическая формула

1 С Н 1 1 О, HBr

2 С Н4 ИО, НВг ЗН О

3 С, Н, N О НВг

4 С Н 1 1404 С1 НВг

6 С 3 И30 С1 НБг

7 С 4 Н4„1Ч С„. НВг

8 С 4 Н, N О С1 НВг

151 18 паривают. Остаток суспендируют в воду (24 мл), нейтрализуют добавлением твердого карбоната калия и экстрагируют простым эфиром (3 х 200 мл).

Экстракты промывают водой (200 мл), сушат (М БО ) и выпаривают, в результате чего получают N-фенил-ацетат-пролин метиловый сложный эфир в виде твердого вещества (51,1 г) (т.пл.

71-72 С после перекристаллизации из циклогексана)

Смесь метилового сложного эфира (49,1 г) и 1,2-диамино-этана (35,76 r) нагревают до 95-100 Ñ, которую поддерживают в течение 24 ч. Избыток диамина удаляют выпариванием и остаток смешивают с водой. Смесь разделяют фильтрацией и водную фазу выпаривают. Остающиеся следы воды удаляют при помощи совместного выпаривания с толуолом, в результате чего получают 2-((11-фенилацетил-пролил)амино) этиламин в виде твердого вещества (58,9 r), которое используется без последующей очистки.

Конечные продукты примеров 1-29, полученные по предлагаемому способу, были охарактеризованы на основе их спектра ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и идентичности исходным материалам. В некоторых случаях микроанализ элементарного азота также использовался для подтверждения эмпирической формулы конечного продукта.

Результаты микроанализа показаны в табл. 3.

20

1Продолжение табл.3

13181 51

Эмпирическая формула

П ример

Рассчитано Найдено

7,2

7,8

9 С Н N О С1 ÍÂr

10 С Н4 ИзО, НВг

6,7

6,3

7,9

11 С Нд Н Оз.С1 ° НВг Н О

8,1

13 С Н4, NзOs. НВг Н О

20 С Н Ns О HBr .1,5Н О

7,2

6,9

5,7

5,6

ЗЭ 41 3 НВ™й

5,8

5,6

22 Сзь Н4 N О HBr - Н О

6,8

2 4 С 9 Hss ИзОу HBr - 1,5HqO

6,8

25 С s3 H4gNsOs HBr Os25HzO

6,0

6,3

Испытания на биологическую актив-,, ний результат для всей группы в ценость лом. Полученный результат затем сравАктивность соединений формулы I нивали с увеличением в весе правого в качестве местных противовоспали- .уха по сравнению с левым ухом для тельных агентов может быть продемон-, контрольной группы из 10 мышей кото-, 30

1 стрирована следующим образом. рые получали кротоновое масло и этаБыл приготовлен 4%-ный раствор нол без испытуемого соединения. (объем/объем) кротонового масла в Процент ингибирования, воспаления, ацетоне. Часть (10 мл) этого раство- вызываемого кротоновым маслом, бып ра вводили в правое ухо мыши — альби- подсчитан для испытуемого соединения, носу (Alderley fark st-rain, свобод- Указанную процедуру повторяли с ный от специфического патогена). За- . использованием различных концентратем немедленно вводили часть (10 мл) ций испытуемого соединения для опрераствора испытуемого соединения в деления количества испытуемого соедиэтаноле в это же ухо. Процедуру пов- нения на ухо, ингибирующего воспале- . торяли на десяти мышах, После 4 ч .ние на 50% (LD« ).

40 мьппи были умерщвлены, оба уха удале- Используя процедуру были получены ны и взвешены. Определялось увеличе- .результаты с соединением формулы I ние веса правого уха по сравнению с испытуемого в виде его бромистоводо- левым для каждой мыши и получали сред- родной соли (см. табл. 4).

Таблица 4.

-СО.CHR .А .NR

Пример

LDso, мг/ухо

1 3,4-Пивалоилокси

PhCH CO

Пролил-L

РЬОСН СО

Пролил-L

2 3,4-Пивалоилокси

3 (3-1РгСО СН (4-IPrCO

Пролил-L

PhCH СО

22

Продолжение табл. 4

1318151

) 5

4 3,5С1 -4 5 3,5-Пивалоилокси

6 2-Хлор

7 3,4-Пивалоилокси

0,1

PhOCH CO

PhCH CO

Пролил-L

Пролил-L

Пипеколинил

2,2

РЬСО

1,0

РЬСО

Пролил-L

Пролил-Ь .Пролил-L

СОСН ИИе, СОСН МИе

Пролил-L

СОСН ИИе

Пипеколинил

8 2-Хлор

PhCO

9 2-Хлор

10 3,4-Пивалоилокси

11 2-Хлор

0,1

Р11СН СО

1,4

PhC0

РЬСО

PhOCH СО

РЬОСН СО

12 3,5-Пивалоилокси

13 3, 4-Пивалоилокси

14 3 5-Пивалоилокси

15 3,4-Пивалоилокси

129

Р? СО

1,2

Р11СО

Пипеколинил (3-1РгСО,СН,) (4-iPrco ) (3 1PrCO ÑÍ ) (4- I.PrCO< ) 16

P1OCH CO

СО.СН NMe

РЬСО

Пипеколинил

1 8 3,4-Пивалоилокси

СО.СН(СН РЬ)ИИе

COCH СН NMe

СОСН (sec .. Bu) NMe

Р11СО

19

PhOCH CO

3,7

Р11СО

РЬСО

СО.СН Me.NMe

2,6

PhCO

Азетидинил

Пролил-L

Пролил-L

4-С1-PhCO

2,2

PhCO

25 3,4-н-бутирил

PhOCH СО

4-Cl-PhCH2СО

Пролил-L

1,8

26 3, 4-пивалоилокси

Пролил-L

Пролил-L

PhC0

1ï

СОСН NBu

Пролил-L

2,4

t-BuO. СО

3,3

PhCH CO

П р и м е ч а н и е. для примеров 1-28 К = К = СН и для примера 29 .з

R =- R3- Н.!

318151

23

Я вЂ” С-C — Н

11 11

0 О где R имеет указанные значения, f подвергают взаимодействию с амином формулы

NH ССНXHC CH À — N— - Q

2 ° 2

В 8 OR В где R и R R R—

Составитель В. Мякушева

Редактор Н. Киштулинец Техред Н.Глущенко Корректор М. Шароши

Заказ 2439/57, Тираж 372 . Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие,г.ужгород,ул.Проектная, 4

Используя ту же самую процедуру испытания, определили что соединеl

Ф ния 4 -циано-4,4 -диокси-5,5 -диметид-3,3 -трифенилметандикарбоновой кислоты, которые известны, как обладающие местными противовоспалительными свойствами, имеют LD 230 мг/

/ухо, т.е. значительно уступают по своей. эффективности предлагаемым соединениям. 10

Формула изобретения

Способ получения производных 1-фенил-2-аминоэтанола общей формулы 15

К CH(OH)CH NHCR К СНтННСОСНК А NR Q, 3,4- или 3 5-бис(пивалоилокси)фенил, 4-пивалоилоксифе- 20 нил, 3-изобутирилоксиметил-4-изобутирилоксифенил, 3, 5-дихлор-4-аминофенил или

3,5-бис(н-бутирилокси)фенил;

25 водород или метил; водород, С„-С -алкил, бензил;

С -С -алкил или R и R об5 и разуют С -С -алкилен, А — простая связь или метилен;

Q — фенилацетил, феноксиацетил, бенэоил, 4-хлорбензоил, 4-хлорфенилацетил, трет-бутилоксикарбонил, или их фармацевтически приемлемых солей, о т л и ч а ю щ и и с М тем,что, глиоксаль общей формулы где R,R, R, R, А и Q имеют указанные значения, в присутствии цианборгидрида натрия в среде органического растворителя с последующим выделением целевого продукта или переводом его в фармацевтически приемлемую соль.