Способ получения производных цефалоспорина в виде их аддитивных солей с галоидводородными кислотами
Изобретение касается производных цефалоспорина, в частности соединений в D конфигурации общей формулы I n-R4-C H4- ;H(OR)-C(0)-WH-X (l), где X - группа -ОН -C-S -Ср RI (COOR,)CRj, связанный через сложноэфирную связь оста;ток (-f к - или v-аминокислоты, где Шогруппа может быть замещена « л /.. -Ч 1 R J, - 1 - (низший алканоилокси)-С: , -С -апкил; 1-(низший карбокснкарбонш1окси)-С -С2-алкил; фталндил или 5-метил-1,3,-дирксолен-2-он-4-илметил; ЕЗ -(1-метил-1Н-тетразол-5-ш1 тиометил ; (5-метил-1,3,4-тиадиазол- -2-ил)тиометил ; (3-оксипиридазин- -6-ил)тиометил ; (1,3,4-тиадиазол- -2-ил)тиометил ; (1Н-1,2,3-триазол- -5-ил)тиометил или t(1,2,3-тиaди aзoл-5-ил)тиoмeтил ; R - Н, OK, в виде их аддитивных солей с галоидводородными кислотами, которые могут быть использованы в медицине как лекарственные средства. Для выявления -активности среди производных цефалоспоринов были получены новые I. Их синтез ведут из соответствующего оксипроизводного цефалоспорина и кислоты общей формулы R -COOH, где значения Н, указаны вьппе, причем группа защищена, при охлаждении в среде инертного органического растворителя в присутствии органического основания и дициклогексилкарбодиимида с последующим снятием защитной группы. Испытания I показывают, что они проявляют антимикробную активность . 2 табл. OD СО
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕаЪЬЛИК
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЭОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3826171/23-04 (62) 3655401/23-04 (22) 24.12.84
I(23) 19.10.83 (31) РСТ/JP 82/00437 (32) 10.11.82 (33),ТР (46) 07.05.87. Бюл. 11 17 (71) Киото Фармасьютикал Индастриз, Лтд (ТР) (72) Лобухара Какеа, Сусуми Нисизава, Сатоси Тамаки и Казухико Китао (ГР) (53) 547.869.1.07(088.8) (56) Патент США У 3641021, кл. 260-243, опублик. 1972, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА В ВИДЕ ИХ АДДИТИВНЫХ СОЛЕИ С ГАЛОИДВОДОРОДНЫИИ КИСЛОТА%1 (57) Изобретение касается производных цефалоспорина, в частности соединений в D конфигурации общей формулы I п-В, -C,H,-СН(ОВ „)-C(O)-m-X (I), где
Х вЂ” группа -СН вЂ” С - S СН В„
2 3 связанный через сложноэфирную связь остаток Ы-, р — или у- аминокислоты, где ИН - группа может быть замещена
СНз,  — 1-(низший алканоилокси),SU„„1309912 А3 (59 4 С 07 D 501/36 //А 61 К 31/545
-С, -С -алкил; 1-(низший карбоксикарбонилокси) -С „-С -алкил; фталидил или
5-ме тил-1, 3, -диок солен-2-он-4-илм етил; R -((1-метил-1Н-тетразол-5-ил тиометилj; ((5-метил-1,3,4-тиадиазол-.
-2-ил)тиометил); f(3-оксипиридазин-6-ил)тиометил); ((1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил); (1Н-1,2,3-триазол-5-ил)тиометил) или f(1,2,3-тиадиазол-5-ил)тиометил1; В - Н, СН, в виде их аддитивных солей с галоидводородными кислотами, которые могут быть использованы в медицине как лекарственные средства. Для выявления.активности среди производных цефалоспоринов были получены новые I.
Их синтез ведут из соответствующего оксипроизводного цефалоспорина и кислоты общей формулы В„ -СООН, где значения В, указаны выше, причем Б̈́— группа защищена, при охлаждении в среде инертного органического растворителя в присутствии органического основания и дициклогексилкарбодиимида с последующим снятием защитной группы. Испытания I показывают, что они проявляют антимикробную активность. 2 табл.!
309912
Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда — производных цефалоспорина в виде их аддитивных солей с галоидводородными кислотами, которые могут найти применение в качестве лекарственных веществ в медицине.
Целью изобретения является получение новых цефалоспоринов, обладающих повышенной эффективностью биологического действия.
Пример. Синтез 1-ацетоксиэтил 7-tD-О-(1-аланил)миндальамидо1—
-3-((5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил) тиометил)3-цефем-4 -карбоксилатгидрохлорид (соединение 22, табл. 1).
А. 1-Ацетоксиэтил 7-(D-миндальамино)-3-((5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ип) тиометил) 3-цефем-4-карбоксилат растворяют в 30 мл хлористого метилена, При охлаждении льдом добавляют 210 мл
ВОС-аланина, 25 мг 4-диметиламинопиридина и 270 мг дициклогексилкарбодиимида, и полученную смесь перемешивают в течение часа. Нерастворимое вещество отфильтровывают и фильтрат промывают 103-ным водным раствором лимонной кислоты, водным раствором бикарбоната натрия, водным раствором хлористого натрия в указанном порядке и сушат над безводным сульфатом натрия. В результате удаления дистилляцией растворителя и последующего добавления петролейного эфира к полученному остатку получают 110 мг
1-ацетоксиэтил ?-(О-О-(ВОС-аланил) миндальамидо)-3- ((5-метил-!,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил)-3-цефем-4-карбоксилата в виде желтоватого по рошка °
ИК(нуджол, см ): 3350, 1770, 1750, 1680.
ЯМР ((СР,)2 О, значения Ы ): Р,751,92 (мультиплет, 15H) (СН ) СО2х СН СН-, 2,07 (синглет, 3Н, СН СО-)
2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол-СНз), 3,62 (широкая, синглет, 2Н, Н2 в положении 2), 3,93-4,27 (мультийлет, IH, -CHNH-), 4,14, 4,49 (дублет, дублет, 2Н, J = 14 Гц, -СН S в положении 3), 5,06 (дублет IH„ J = 5 Гц, Н в положении 6), 5,35-5,95 (мультиплет, 2Н, Н в положении 7, ВОС-HN-)
6,00 (синглет, IН, -CHC0%I), 6,82, 6, 91 (квартет, квартет, IН, J = 7 Гц
ОСНО-), 7,40 (синглет, 5Н, фенил), 9,28 (дублет, IН, J = 9 Гц, -СОН-,).
М S
Я СЦ вЂ” COSH
35 1 r тз (I) О 5
C0OR в D-конфигурации, в виде их аддитивных солей с соляной кислотой, где значения радикалов R R указаны в табл. 1, в которой использованы следующие сокращения: л я R1.
АЛ и: аланил;
Asn: аспарагинил, Gly: глицил;
Val: валил;
Бег: серия;
Gln: глютаминил;
Phe; фенилаланил;
g-Asp С1-аспартил;
g-Glu g-глютамил;
let: метионил, Lys: лизил;
Pro: пролил;
Sar: саркозил; р-А1а: р-аланил;
G I С 1: глицилглицил.
Соединение, полученное на стадии
А, растворяют в б мл этилацетата. В полученный раствор добавляют 5 мл 2н раствора соляной кислоты в изопропиловом спирте, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа, после чего добавляют 6 мл этилацетата, Полученные белые кристаллы промывают эфиром с образованием 600 мг целевого соединения °
ИК (нуджол, см ): 1780, 1755, 1690.
ЯМР f(CD ) SO, значения с ): 1,49 (дублет, 6Н, 1 =- 6 Гц, 2х СН С11-), 2,09 (синглет, ЗН, СН СО-), 2,70 (синглет, ЗН, тиадиазол- СН), 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Н в положе20 нии 2) 4,15, 4,55 (дублет, дублет, 2Н, J = 14 Гц, — СН S в положении
3), 4,8 (мультиплет, I Н „СН СН-), 5 08 (дублет, IН, J = 5 Гц, Н в положении 6), 5,74 (мультиплет, IH, Н в положении 7), 6,12 (синглет, IH
-СНСОИН-) 6,93, 7,02 (квартет, квартет, IН, J = 6 Гц, СНОСНО-), 7,45 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,7 (широкая, ЗН, — NH ) 9,45 (дублет, IН, ЗС
J = 9 Гц — CONH-) .
Аналогично этому примеру получают следующие соединения формулы
1309912
Для К .
AOM:
POM: и ВОЕ:
i VOM:
ВОЕе и 70Е:
i VOE!
АОЕ:
РОЕ:
РЧЕ:
Р7М:
РНТ:
ЕСЕ:
D0X: ацетоксиметил; пропионилоксиметил;
1-н-бутирилоксиэтил иэовалерилоксиметил1 изобутирилоксиэтил;
1-н-валерилоксиэтил; изовалерилоксиэтил;
1-ацетоксиэтил;
1-пропионилоксиэтил; 10
1-пивалоилоксиэтил; пивалоилоксиметил; фталидил;
1-этоксикарбонилоксиэтил;
5-метил-1,3-диоксолен-2- 15
-он-4-илметил.
Для R>!
MTD: ((5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил);
TD: ((1,3,4-тиадиазол-2-ил) 20 тиометил ;
МТ: ((1-метил-1Н-тетразол-5ил)тиометил);
ТК: ((1Н-1 2 3-триаэол-5-ил)
У t
25 тиометил1;
TZ: f(1,2,3-тиадиазол-5-ил) тиометил ;
CM: карбамоилоксиметил;
PD; ((3-гидроксипиридазин-630
-ил) тиометил) .
Ацетоксиметил 7-tO-0-(1-аланил) миндальамидо)-Э- ((5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил1-3-цефем-4-карбоксилатгидрохлорид (соединение 15)
ИК (нуджол, см ): 1780, 1760, 1690 °
ЯМР ((СЭ ) SO, значения сР3: 1,46
3 2 (дублет, ЗН, ) = 7 Гц, -СН-СН), 2,08 (синглет, ÇH, -СО-СН ), 2,68 (синглет, ÇH, тиадиазол- СНЗ), 3,65 (широк ая, сингле т, 2Н, Н > в положении
2), 4,20 (мультиплет, 1Н, -СН-СН ), 4,17, 4,58 (дублет, дублет, J =
14 Гц 2Н -СН Б — в положении 3), 2 45
5,05 (дублет, 1Н J = 5 Гц, Н в положении 6), 5,77 (дублет, дублет,. 1Н, 5 и 9 Гц, Н в положении 7), 5,74 и 5,88 (дублет, дублет, 2Н, J = 7 Гц, -СН2OCO-) » 12 (синглет, 1Н, -СН-CONH-), 7,45 мультиплет, 5Н фенил), 8,62 (широкая, ЗН, -11Н ) 9,45 (дублет, 1Н, " = 9 Гц, -СОБН-).
Пивалоилоксиметил 7-(D-0-(1-аланил)миндальамино) -3- (5-метил-l,;3,455
-тиадиазол-2-ил) тиометил)-3-цефем-4-карбоксилатгидрохлорид (соединение
25).
ИК (нуджол, см ): 1785, 1755 и
1690.
ЯМР ((.CDз) БО, значения д : 1,16 (синглет, 9Н, -СН х 3), 1,48 (дублет, 3H, J = 8 Гц, -СН-СН ), 2,68 (синглет, ЗН: тиадиазол — СНЗ), 3,64 (широкая синглет, 2Н, Н в положении 2), 4,20 (мультиплет 1Н, -СН-СН ), 4,12 и 4,57 (дублет, дублет, 2Н, J
14 Гц, -СН -S- в положении 3), 5,04 (дублет, 1H, J = 5 Гц, Н "в положении 6), 5,77 (дублет, дублет, 1Н, J = 5 и 9 Гц, в положении 7), 5,74 и
5,95 (дублет, дублет, 2Н, J = 7 Гц, -СН -OCO-), 6,12 (синглет, 1Н, -СН-CONH-) 7,13 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,63 (широкая, КН, -NH ), 9,45 (дублет, 1Н, J = 9 Гц, -CONH-) °
- Пивалоилоксиметил 7-(D-0 (1-валил) миндальамидо )-3- ((5-метил-l, 3, 4-тиадиазол-2-ил)тиометил)-3-цефем-4-карбоксилатгидрохлорид (соединение
39) .
ИК (нуджол, см "): 3200, 1780, 1750, 1690.
ЯМР ((CD ) SÎ, значения ): 0,96 (дублет, 6Н, J = 7 Гц, -СН(СН ) ), l, 18 (синглет, 9Н, -С (СН ) ), 2, 30 (мультиллет, 1В, -СН(СН т1т1, 2,68 (синглет, ЭН, тиадиазол-CHg), 3,65 (широкая синглет 2Н Н в положении 2), 4,11 и 4,57 (дублет, дублет, 2Н, J = 14 Гц, -СН -S. — в положении
3), 4, 10 (мультиплет, 1Н, -СН-i Pr), 5,05 (дублет, 1H, J = 5 Гц, Н в положении 6), 5,60-6,05 (мультиплет, ЗН, Н в положении 7, -СООСН,-), 6,15 (синглет, 1Н -СН-OCÎ), 7,25-7,70 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,63 (широкая, ÇH, NH ), 9,45 (дублет, 1Н, J
= 9 Гц, -CONH-), Пивалоилоксиметил 7-(Э-О-(1-пролил) миндальамидо)-3- ((метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил) тиометил)-3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение 151).
ИК (нуджол, см ):1780, 1750, 1685.
ЯМР ((CD>» SO, значения < 1: 1,16 (синглет, 9Й, -С(СН ) ), 1,70-2,40 (мультиплет, 4Н, Н в положении 3 и
4 пролина), 2,68 (синглет, ÇH, тиадиазол- CH ), 3,05-3,45 (мультиплет, 2Н, Н в положении 5 пролина), 3,64 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2), 4,10 и 4,55 (дублет, дублет, 2Н, J = 14 Гц, -QH S — в положении
3), 4,35-4,53 (мультиплет, 1Н, Н в
5 1 3099 положении 2 пролина), 5,05 (дублет, IН, J = 5 Гц, Н в положении 6), 5,556,О5 (мультиплет, ÇH, Н в положении
7, -СО-СН -), 6,15 (синглет, 1Н, -СНСОМН-), 7,43 (мультиплет, 5Н, 5 фенил), 9, 30 (широкая, 2H, -NH < ), 9,40 (дублет, 1Н, J = 9 Гп, -CONH-), Пивалоилоксиметил 7-(D-О-(саркозил) миндальамидо1-3- ((5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил)-3-цефем-4-карбоксилатгидрохлорид (соединение 179).
ИК (нуджол, см ): 3200, 1780, 1750, 1690, ЯМР )(CD ) SO, значения с ): 1,17 (синглет, 9Й, -С(СН )>), 2,60 (синглет, ÇH- НСН), 2,68 (синглет, ÇH тиадиазол, -CH} 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2), 4,12 (широкая, синглет, 2Н, -CONH>-), 20
4,14, 4,55 (дублет, дублет, 2Н, 3
14 Гц,,-СН S — положении 3), 5,05 (дублет, 1H, J = 5 Гц, Н в положении 6) 5 60-6 05 (мультиплет, ЗН, Н
Э Ф
25 в положении 7, -СО СИ -), 6,15 (синглет, 1Н, -СНОСО-), 7,25-7,75 (мультиплет, 5Н, фенил), 9,50 (мультиплет, ЗН, -CONH, -NH,, (5-Метил-1,3-диоксолен-2-он-4-илметил) 7-(D-О-(1-аланил) миндальами— 30
poj-3- ((5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил 1-3-цефем-4-карбоксилатгидрохлорид (соединение 28).
ИК (нуджол, см ): 1815, 1780, 1690, ЯМР ((CD )) SO значения д ): 1, 48 (публет, ЗН, 1 = 7 Гц, -СНСН ), 2, 18 (синглет, ЗН, диоксолен-СН ), 2,66 (синглет, ЗН тиадиазол, -СН ), 3,62 (широкая, синглет, 2Н, Н> в положении 2), 4,20 (мультиплет, 1Н, -СНСН ), 4 07, 4,65 (дублет, дублет, 2Н, J =
14 Гц, -СН Я в положении 3), 5,05 45 (дублет, 1Н, J = 5 Гц, Н вположении 6), 5,15 (синглет, 2Н, -СО СН7 ) 5 72 (дублет х дублет, IН, J = 5 и 9 Гц, Н в положении 7), 6,13 (синглет, 1Н
-CHCONH-), 7,63 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,73 (широкая, ЗН, -NH ), 9,46 (дублет, IН, J = 9 Гц, -CÎNH-), (5-Метил-1,3-диоксолен-2-он-4-илметил) 7-(Р-0-(1 -нролил)-миндальамидо)-3- ((5-метил-1,3,4-тнадиазол-2-ил)-тиометил1-3-цефем-4-карбоксилатгидрохлорид (соединение 154).
ИК (нуджол, см ): !820, 1785, 1740, 1680.
12 6
ЯМР ((CD ) $0, значения a" ): 1,73 2
2, 4 (муль тнйлет, 7Н, Н в положениях
3 н 4 пролина, диоксолен -СН ), 2,70, (синглет, ЗН, тиадиазол-CH3), 3, 053, 4 (мультипле т, 2Н, H > в йоложении
5 пролина) 3, 59, 3, 97 -(дублет, дублет, 2Н, J = 18 Ги, Н> в положении 2)
4,07, 4,87 (дублет, дублет, 2Н, J =: — 14 Гц, -СН Б — в положении 3), 4,35-4,53 (мультиплет, !Н, Н в положении 2 пролина), 5,04 (дублет, IН, J = 5 Гц, Н в положении 6), 5,15 (синглет, 2Н, -СО СН -), 5,81 (дублет х дублет, IН, 3 = 9 и 5 Гц, Н в положении 7), 7,42 (мультиплет, 5Н, фенил), 9, 3 (широкая, 2H, NH <), 9,40 (дублет, IН, 9 Гц, -CONH).
1-Ацетоксиэтил 7-(П-О-{глицил) миндальамидо -3- ((5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил)-3-цефем-4-карбоксилатгидрохлорид (соединение
8).
ИК (нуджол, см ): 1780, 1760, 1685.
ЯМР ((CD )> SO, значения сР)е 1,48, 1,50 (дублет, дублет, ЗН, J = 6 Гц, -СНСН), 2,03, 2,07 (синглет, синглет, ÇH-СООН>), 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол -СН ), 3,65 (широкая, синглет, 2Н, H в положении 2}, 3,97 (широкая, синглет, 2Н, -OCOCH -), 4,13, 4,50 (дублет, дублет, 2Й, J:=
14 Гц, -CHS — в положении 3), 5,07 (дублет, IН, J = 5 Гц, Н в положении 6), 5,7 (мультиплет, IН Н в положении 7). 6,12 (синглет, IHСНСОИН-), 6,92, 7,01 (квартет, квартет, IН, J = 6 Гц, -СНСНg), 7,43 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,6 (широкая, ÇH, -NH ), 9,45 (дублет, IH
9 Гц, -CONH-).
1-Ацетоксиэтил 7-(D-О-(l-at.-аспарагил)миндальамидо)-3- E(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил1-3-цефем-4-карбоксилатгидрохлорид (соединение 106)„
ИК (нуджол, см ):l780, 1760, 1690.
ЯМР ((CD>)< SO значения ct j: 1,49, 1,52 (дублет, дублет, ЗН, 7 Гц, -СНСН ), 2,03, 2Ä07 (синглет, синглет, ÇH, -COOH ), 3,05 (дублет, 2Н, Л = 6 Гц, -СН CO,-), 2,70 (синглет, ЗН, тиадиазол. - СН >), 3,73 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2), 3,904,85 (мультиплет,, ÇH, -CHNH3-,-СН 8-)
5,05-5,07 (дублет, дублет, 2Н, J =:
= 5 Гц, Н в положении 6), 5,6 (муль35
7 l 3099 типлет, IН, Н в положении 7), 6,09 (синглет, IН, -CHCONH-), 6,85, 6,98 (квартет, квартет, IH, J = 7 Гц, -СНСН ), 7,6 (мультиплет, 6Н, фенил, -СО Н), 8, 7 (широкая, синглет, ÇH, -NH3) 9,48 (дублет, IН, -CONH-), 1-Ацетоксиэтил 7-tD-О-(1-глютаминил)миндальамидо)-3- ((5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил)-3-цефем-4-карбоксилатгидрохлорид (соединение 78).
ИК (нуджол, см ): 3100, 1785, 1720, 1690. (Щ ) SO, значения о" 3: 1,46, 1 48 (дублет, дублет, ÇH, 6 Гц, -CHCH3), 2,03, 2,06 (синглет, синглет, ÇH, -COOP g ), 2, 1-2, 65 (муль типлет, 4Н, -CH CH -), 2,66 (синглет, 3H, тиадиазол-СН >) 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2), 4,13, 20
4,51 (дублет, дублет, 2Н, J = 14 Гц, -СН S — в положении 3), 4,85 (мультиплет, IН, -CHNH) 5,07 (дублет, IН, J = 5 Гц, Н в положении 6), 5,7 (мультиплет, )Н, Н в положении 7), 25
6,1 (синглет, IH- CHCONH-), 6,91, 7,1 (квартет, квартет, IН, J = 7 Гц, -СНСНЗ), 7,46 (мультиплетÄ 5Í, фенил), 8,7 (широкая 5H, NH, -CONH), 9,20 (дублет, IН, J = 9 Гц, -CONH).
1-Ацетоксиэтил 7-(О-О-(1-лизил) миндальамидо )-.3- ((5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил }-3-цефем-4-карбоксилатгидрохлорид (соединение
134) .
ИК (нуджол, см ): 1780, 1750, 1680 °
ЯМР j(CD ) SO, значения с ): 1,21,93 (широкая, 6Н, †(СН ) ), 1,48, 1,50 (дублет, дублет, ЗЙ, J = 6 Гц, 40
-СНСН ), 2,06, 2,08 (синглет, сннглет, ÇH, -СОСН ), 2,68 (синглет, ÇH, тиадиазол-СН>), 2,75 (широкая, 2Н, -CHNH ), 4,03 (мультиплет, IН, -CHNH+), 3,68 (широкая, синглет, 2Н, 45
Н в положении 2), 4,16, 4,56 (дублет, дублет, 2Н, J = 14 Гц, -CH S в положении 3), 5,05 (дублет, IН, J = 5 Гц, Н в положении б), 5,75 (мультиплет, IH, Н в положении 7), 6,11 (синглет, IH, -СНСО Н-), 6,94, 7,00 (квартет, квартет, IН, J = 6 Гц, -СНСН ), 7,45 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,15 (широкая, ЗН, ХН ), 8,83 (широкая, ЗН, NH ), 9,45 (дублет, IH9 J = 9 Гц, -Сйн) .
1-Ацетоксиэтил 7-10-0.-(l-метионил) миндальамидо1-3- ((5-метил-1,3,4-ти!
2 адиазол-2-ил) тиометил)-3-цефем-4-карбоксилатгидрохлорид (соединение
162).
ИК (нуджол, см ): 1780, 1750, 1685.
Я11Р 5(CD>) SO,.значения а" ): 1,47, 1,50 (дублет, дублет, ÇH, J = б Гц, -СНСН ), 2,01 (синглет, ÇH, СНЗS-), 2,04, 2,07 (синглет, синглет, 3Н
-СОСН ), 2,3 (мультиплет, 4Н-СН,СН-)
3,68 (широкая, синглет, 2Н, H в положении 2), 4,2-4,62 (мультиплет, 3H, -CH S в положении 3, -СНИН ), 5,06 (дублет, IH, J = 5 Гц, Н в положении 6), 5 8 (мультиплет, IН, Н в положении 7), 6,03 (синглет, IН, -CHCONH-), 6,94, 7,04 (квартет, квартет, IН, J = 4 Гц, — СНСН ), 7,45 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,6 (широкая, ЗН, -NH ), 9,6 (дублет, IН, -C0NH).
1-Ацетоксиэтил 7-fD-0-(1-фенилаланил)миндальамидо)-3- ((5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил)-3-цефем-4-карбоксилатгидрохлорид (соединение 92).
ИК (нуджол, см ): 1780, 1755, 1685, ЯМР 3(CD )> SO значения с"): 1,48, 1,50 (дублет, дублет, ÇH, J = 6 Гц, -СНСН), 2,03, 2,06 (синглет, синглет, ÇH, -СОСН), 2,68 (синглет, ÇH, тиадиазол -CH3), 3,22 (дублет, 2Н, J = 7 Гц, -СНСН ), 3,62 (широкая, синглет, 2Н,Н в положении 2), 4,18
4,66 (дублет, дублет, 2Н, 3 = 14 Гц, -СН S — в положении 3), 4,7 (мультиплет, IН, -CHNH>), 5,06 (дублет, IН, J = 5 Гц, Н вположении 6), 5,525,89 (мультиплет, IH, Н в положении
7), 6,06 (синглет, IH, -CHCÎNH-), 6, 75-7, 13 (мультиплет, I Н, -СНСН ), 7, 2 l (сингле т, 5Н, фенил), 7, 37 (синглет, 5Н, фенил), 8,84 (широкая, 3H, -NH ), 9,42 (дублет, IН, 3 =
= 9 Гц, — CONH-)..
1-Ацетоксиэтил 7-(Р-О-(1-пролил) миндальамидо -3- ((5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил)-3-цефем-4-карбоксилатгидрохлорид (соединение
148).
ИК (нуджол, см ):1785, 1750, 1685, ЯМР Г(СВ,), SO значения с"3: 1,48, 1,50 (дублет, дублет, ÇH, J = 6 Гц, СН СН-), 1Ä70, 2,40 (мультиплет, 7Н, Н в положениях 3 и 4 пролина, СЙ CO-), 2,70 (синглет, ÇH, тиадиазол -СНз),3,05-3,45 (мультиплет, 1309912
2Н Н в положениях 5 пролина), 3„64
1 2 (широкая, синглет, 2Н Н в положении ?), 4,10, 4,55 (дублет, дублет, 2Н, J = 14 Гц — СН S — в положении
3), 4,35-4,53 (мультиплет, 1Н, Н в 5 положении 2 пролина), 5,04, 5,06 (дублет, дублет, 1Н, J = 5 Гц, Н в положении 6), 5,85 (мультиплет, 1Н, Н в положении 7), 6,12 (синглет, 1Н, -CHCONH), 6,94, 7,00 (квартет, квартет, 1Н, J = 6 Гц, СН СН-), 7,43 (мультиплет, 5Н, фенил), 9,30 (широкая, 2Н, -NH<), 9,46 (дублет, 1Н, J = 9 Гц, — CONH-).
)-Ацетоксизтил 7-(П-О-(р-аланил)
15 миндальамидо )-3- ((5-метил- l, 3-тиадиазол-2-ил)тиометил)-3-цефем-4-карбоксилатгидрохлорид (соединение 190}.
ИК (нуджол, см ): 1785, 1765, 1690. 20
ЯМР Г(СВ з) SO, значения с 3: 1,, 46, 1,48 (дублет, дублет, ÇH, J = 6 Гц, -СНСНg), 2,00, 2,04 (синглет, синглет, ЗН, -СОСНЗ), 2,35 .(триплет, 2Н, J = 6 Гц, -СОСН -), 2,68 (синглет, 3Н, тиадиазол-СЙ>), 3,1 (мультиплет, 2Н, -CHNH>), 3,65 (широкая, синглет, 2H, H в положении 2), 4,12, 4,52 (дублет, дублет, llH, J = 14 Гц, -СН S — в положении 3), 4,15, 4,55 (дублет, дублет, 1Н, J = 14 Гц, -СН S — в положении 3), 5,09 (дублет, 1Н, J = 5 Гц, Н в положении 6}, 5,7 (дублет х дублет, 1H, J = 9 и
5 Гц, H в положении 7), 6,15 (синглет, 1Н, -CHCONH-), 6,88, 6,96 (квартет, квартет, 1Н, J --- 6 Гц, -CHCH>), 7,4 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,73 (широкая, ÇH, -NH3), 9,46 (дублет, 1Н, J = 9 Гц, -CONH-).
1-Ацетоксизтил 7-(П-О-(глицил} миндальамидо -3- ({5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил1-3-цефем-4-карбоксилатгидрохлорид (соединение
204) .
HK (нуджол, см ): 1780, 1760,, 1680, 1630, ЯИ 1(СВ ) SO, значения д 1: 1,50 (дублет, ЗН, J = 5 Гц, -СНСНз), 2,03, 2,06 (синглет, синглет, ÇH, -СОСН з), 50
2,68 (синглет, ÇH, тиадиазол -СНз), 3,63 (широкая, синглет, 4Н,.Н в положении 2, -CH
8,29 (широкая, ЗН, -NH>), 8,89 (широкая, 1Н, -СН БН), 9,40 (дублет, 1Н, J = 9 Гц„ -CONH-).
1тЭтоксикарбонилоксизтил 7-1.0-0†(1-аланил)миндальамидо f-3- ((5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил)-3-цефем-4-карбоксилатгидрохлорид (соединение 27).
ИК (нуджол, см ): 1785, 1765, 1690, ЯМР ((CD>)> SO, значения с ) 1,22 (триплет, ЗЙ, J = 7 Гц, -СН СНЗ), l,48 (дублет, ЗН, J = 7 Гц, СН СНСО-)
1,50 (дублет, ÇH, J 4 Гц, -ОСНСН ), 2,68 (синглет, ÇH, тиадиазол- СНЗ), 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Н> в положении 2), 3,90-4,25 (мультиплет, 5Н, -СН S в положении 3,,-СН1СНЗ, -CHNH ), 5,06, 5,08 (дублет, дублет, 1Н, J = 5 Гц, Н в положении 6), 5,555,93 {мультиплет, 1Н, Н в положении
7), 6,12 (синглет, 1Н, -СНСОНН-), 6,82, 6,90 (квартет, квартет, 1Н, J = 4 Гц, СН СНО-), 7,45.(мультиплет, 5Н, фенил), 8,68:(широкая, ЗН, -NH )
9,46 (дублет, 1Н, J = 9 Гц, -CONH-)..
Фталидил 7-(О-О-(1-аспарагинил) миндальамидо1-3- ((5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил)-3-цефем-4-карбоксилатгидрохлорид (соединение
68) .
ИК (нуджол, см" ): 1780, 1750, 1675, 1650.
ЯМР ((СЭ ) SÎ, значения d ): 2,90 (дублет, 2Н, J = 6 Гц, -СН CO-), 2 70 (синглет, ÇH, тиадиазол-СН ), 3,72 (широкая, синглет, 2Н, Н> в положении 2), 4,30 (мультиплет, 1Н, -CHNH>), 4,20, 4,85 (дублет, дублет, 2Н, J = 14 Гц, -СН S — в положении
3), 5,)5 (дублет, 1Н, J = 5 Гц, Н в положении 6), 5,65 (мультиплет, 1Н, Н в положении 7), 6,14 {синглет, 1Н, -CHCONH-), 7,45 (мультиплет, 8Н, фенил, ÎCHO-, -CONH ), 7,80 (мультиплет, 4Н, фталидил), 8,55 (широкая> синглет, ЗН, -NH3), 9,45 (дублет, IH J - 9 Гц, -CONH-).
1-Ацетоксизтил 7-(D-О-(1-аланил) миндальамидо)-3- ((1Н-1,2,3-тиазол-5ил}тиометил)-3-цефем-4-карбоксилатгидрохлорид (соединение 380).
ИК (нуджол, см ): 1785, 1760, 1685. ((СЭ ) SO, значения д ): 1,50 (дублет, бН, J = 6 Гц, 2 х -СНСН ), 13099
2,05, 2,08 (синглет, синглет, -СОСНэ
3,70 (широкая, синглет, 2Н, Н> в положении 2), 4,15, 4,55 (дублет, дублет, 2Н, J = 14 Гц — CH S — в положении 3), 4,32 (мультиплет, IН, 5
-CHNHq), 5,05 (дублет, I H, J = 5 Гц, „
Н в положении 6), 5,51 (широкая, IН триаэол-NH-), 5, 75 (муль типлет, I Н, Н в положении 7), 6,12 (синглет, IНCHCONH) 6,92, 7,01 (квартет, кварf0 тет, IH, J = 6 Гц, СН СНО-), 7,45 (мультиплет, 5Н, фенил), 7,75 (синглет, IН, Н в положении 4 триазола), 8,72 широкая, ЗН, -NH), 9,50 (дублет, IH Х = 9 Гц, -CONH-)..
1-Изобутирилоксиэтил 7- (D-0-(1-аланил)миндальамидо)-3- ((1,2,3-тиадиазол-5-ил)тиометилj-3-цефем-4-карбоксилатгидрохлорид (соединение
399) .
ИК (нуджол, см ): 3250, 1780, 1740, 1690.
ЯМР )(CD >} CO, значения < 3: 1,16 (дублет, 6Н, J = 7 Гц, -(СН ) ), 1,46 (дублет, ÇH, J = 8 Гц, СН СНСО
1,53, 1,56 (дублет, дублет, IН, J
= 6 Гц, СН CHO-), 2,3-3,0 (мультиплет, IH, -CH(CH ) ), 3,7 (широкая, синглет, 2Н, Н2 в положении 2), 4,134,58 (мультиплет, ÇH, -CH>S в положении 3, -CHNHg) 5,1 (дублет, IН, J = 5 Гц, Н в положении 6), 5,7 (мультиплет, IН, Н в положении 7), 6,05 (синглет, IН, -CHCÎNH-), 6,9, 7,15 (квартет, квартет, IН, J = 6 Гц, -СНСНg)}, 7,2-7,6 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,95 (широкая, ÇH-NH }, 9,32 (дублет, IH, J = 9 Гц, -CONE-), 9,57 (синглет, 1Н, Н в положении 4 тиади- gp азола).
Пивалоилоксиметил 7-(-g-(1-аланил)
-п-гидроксиминдальамидо -3- ((5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил)-3-цефем-4-карбоксилатгидрохлорид (соеди- 45 нение 465).
ИК (нуджол, см ): 3350, 1780
1?40, 1685.
SIMP P(CD3} SO, значения сР : 1,18 (синглет, 9Н, -С (СН ) < ), 1,46 (дублет 0
ЗН, J = 7 Гц, СН СН-), 2,67 (синглет, ЗН, тиадиазол-СН >}, 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Н<вв ппооллоожжеенниии и 22)}, 4,25 (мультиплет, IН, СН СН-), 4,14, 4,60 (дублет, дублет, 2Н, J = 14 Гц, -CH>S- в положении 3}, 5,05 (дублет, IН, J = -- 5 Гц,,Н в положении 6), 5,65-6,00 (мультиплет, 4 Н- СО СН -, Н в положении 7, -ОН), 6,10 (синглет, IН, l2
12
-CHCONH-), 6,75, 7,25 (дублет, дублет
4Н, J = 9 Гц, фенил), 8,70 (широкая,.
ЗН, -NH ), 9,43 (дублет, IН, J
9 Гц, -CONH-).
1-Ацетоксиэтил 7-(О-О-(1-аланил)миндальамидо)-3-карбамоилоксиметил-3-цефем-4-карбоксилатгидрохлорид (соединение 410).
ИК (нуджол, см ): 1780, !750, 1700, 1680.
ЯМР l(CDg) SO, значения б : 1,48 (дублет, 6Н, J = 7 Гц, 2 х СНрСН-), 2,08 (синглет, ÇH, СН СО-), 3,60 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2), 4,25 (мультиплет, IН, CH3CHCO-), 4,65, 4,90 (дублет, дублет, J = 14 Гц, -CH O — в положении
3), 5 08 (дублет, IH, J = 5 Гц, Н в положении 6), 5,57-5,88 (мультиплет, IH Н в положении 7), 6,10 (синглет, IH- CHCONH-), 6,60 (широкая, 2Н,—
-CONH ), 6,92, 7,00 (квартет, квартет, IН, J = 7 Гц, СН CHÎ-), 7,40 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,68 (широкая, ÇH, -NH ) 9,45 (дублет, iH
J = 9 Гц, -CONH).
1-Этоксикарбонилоксиэтил 7-(0-0†.(пролил)миндальамидо)-3- ((5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил)-3-цефем-4-карбоксилатгидрохлорид (соединение 153).
ИК (нуджол, см "): 1780, 1760, )690.
SIMP ((CD ) SO, значения d): 1,21 (триплет, ЗЙ, J = 7 Гц, -СН СН ), 1 53 (дублет, ÇH, J = 5 Гц, -ОСЧСН ), 1,75-2,38 (мультиплет, 4Н, СН в положениях 3 и 4 пролина),.2,69 (синглет, ÇH, тиадиазол СН ), 3,1-3,5 (мультиплет, 2Н, СН в положении 5 пролина), 3,64 (широкая, синглет, 2Н
Н в положении 2), 3,9-4,8 (мультиплет, 5Н, СН S в положении 3, -СН СН, СН в положении 2 пролина), 5,08 (дублет, IН, J = 5 Гц, СН в положении 6}, 5,56-5,95 (мультиплет, IН, СН в положении 7), 6,12 (синглет, IH -CHC0NH-), 6,88 (квартет, квартет, IH, J = 5 Гц, СН CHO), 7,58 (широкая, синглет, 5Н, фенил), 9,5 (дублет, IН, J = 9 Гц, -GÎNH-), 8,510,8 (широкая, 2Н, -NH<).
Аналогично получают другие соединения формулы I, значения радикалов которых расшифрованы в табл. 1, обладающие следующими физико-химическими свойствами.
130991
Соединение Il.
ИК (нуджол, см ): 3360-3 1 80, 1780 1760, 1690.
ЯМР f(CD )1 SO, значения о"3: 1,!6 (синглет, 9Н, -С(CH>) ), 2,68 (синг- 5 лет, ÇH, тиадиазол, -СН ), 3,63 (широкий синглет, 2Н, Н в положении 2
4,15, 4,54 (дублет, дублет, 2Н, J
14 Гц .-СН S — в положении 3)
f0
5,05 (дублет, IН, J = 5 Гц, Н вЂ” в положении 6), 5, 62-6, 00 (мультиплет, 3H, — Н в положении 7, -СО СН -), 6,13 (синглет, IН, -СН-ОСО), 7.,43 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,54 (широкая, синглет, ÇH, -NH ), 9,46 (дуб15 лет, IН, J = 9 Гц, - CONH-).
Соединение 13.
ИК (нуджол, cM ): 1780, 1755, 1690. щР ((Ср } SO, значения 8 ): 1, 22 20 (триплет, ÇH, J = 7 Гц, -СН2СНз), 1,53 (дублет, ÇH, J = 6 Гц, -ОСНСН ), 2,68 (синглет, ÇH, тиадиазол - СН з),, 3,64 (широкая, синглет, 2Н, - H> в положении 2), 3,8-4,7 .(мультиплет, бН, -СН СИЗ, СН NHз, — СН $ — в положении 3), 5,05 (дублет," IН, J =
= 5 Гц, Н в положении 6), 5,5-5„91 (мультиплет, IН, — Н в положении 7}, 6,13 {синглет, IН, — СНСО), 6,8, 6,89 (квартет, квартет, IН, J =
6,5 Гц, -ОСНСНЗ), 7,15-7,78 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,3-9,1 (широкая, 3H, — NH>) 9,46 (дублет, IH, J =
9 Гц, -CONH "").
Соединение 14.
HK (нуцжол, с ): 1815, 1780, 1690.
ЯМР ((CDз) БО, значения с : 2,18 (синглет, ЗН, диоксолен, -СН >) 2,70 (синглет, ÇH, тиадиазол -СНЗ), 3,65 (широкая, синглет, 2Н, — Н в положении 2}, 4,0 (широкая, синглет, 2Н, -OCOCHz-), 4,05, 4,72 (дублет, дублет; 2Й, J = 14 Гц, -CHS " в положении 3), 5,04 (дублет, IH, J 5 Гц, -Н в положении 6) 5,15 (широкая, синглет, 2Н, -СО СН>-}, 5,72 (мультиплет, IH, -H в положении 7), 6,12 (синглет, IН, -CHCONH -), 7,43 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,75 (широкая, 3H, -NHg) 9,45 (дублет, IH J =
9 Гц, -CONH-)..
Соединение 21. 55
ИК {нуджол, см ): 1780, 1750, 1685.
ЯМР ({CDЗ) SO, значения д j 0,9 (дублет, 6Н, J 6,5 Гц, -(СН ) ), \ г I4
1,5 {дублет, 6Н, J = 6,5 Гц, СН СНОСН CHNH ), 1,7-2,2 (мультиплет, IН, -СЙ {СНз ) z ), 2, 18 (широкая, синглет, 2Н,— СН СО -), 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол — СНз), 3,84 (широкая, синглет, 2Н, — H в положении 2), 3, 9 -4,75 (мультнплет, ÇH, -СННН
-CH S — в положении 3), 5,06 (дублет, 1H, J = 5 Гц, -Н вЂ” в положении 6), 5,53-5,91 (мультиплет, IН, -H в положении 7), 6,13 (синглет, IН, СНСО-), 6,93, 7,02(квартет, квартет, IН, J = 6,5 Гц, -СО СН-), 7,2-7,75 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,5-9,1 (широкая, ÇH, -NH ), 9,46 (дублет, IН, J = 9 Гц, — CONH).
Соединение 24.
ИК (нуджол, см"): 1785, 1745, 1695.
ЯМР ((CDg) zSO, значения d 3: 1,15 (синглет, 9Н, -C(CH ) ), 1,49 (дублет, 6Н, J 6 Гц, 2 x CH CH-), 2,68 (синглет, ÇH, тиадиазол — СН), 3,65 (широкая, синглет, 2Н, -Н в положении
2), 3,85-4,75 (мультиплет, ЗН, -СНф- в положении 3, СН СНСО-), 5,08 (дублет, IН, J = 5 Гп, -Н в положении 6), 5,55-5,95 (мультиплет, IH, -H в положении 7}, 6,13 (синглет, )Н, -CHCÎNH6,9-7,05 (мультиплет, IН, -СН-СН ), 7,44 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,75 (широкая, ÇH, -NH ), 9,45 (дублет, IН, J = 9 Гц, - CONH-).
Соединение 26.
ИК (нуджол, см ): 3350, 1780, 1740, 1675, ЯИР f(CD>) БО,,значения д Д: 1,48 (дублет, J = 7 Гц, ÇH, СН СН-), 2,66 (синглет, ÇH, тиадиазол- СНЗ), 3,68 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2), 4,08-4,60 (мультиплет, ÇH, -СН S — в положении 3, - СНСН>), 5,04 (дублет, J = 5 Гц, IН, -Н в положении 6), 5,70 (мультиплет, IН, -Н в -положении 7), 6,12 (синглет, 1Н, -ОСНСО), 7,43 (мультиплет, 5Н, фенил), 7,64 (дублет,:J = 2 Гц, IН, -СО СН-}, 7,89 мультиплет, 4Н, фталид, 8,69 (широкая, синглет, ÇH, -NH ), 9,47 .(мультиплет, IН, -CÎNH-).
Соединение 42.
ИК (нуджол, см ): 1815, 1780, 1680, ЯИР f(CD }g SO значения dg: 0,97 (дублет, J = 7 Гц, 6Н, (СНЗ) }, 2,17 (синглет, ЗН, диоксолен -CH ), 2,2 (мультиплет, IH, - CH (CH }z), 2,67
1309912
35 (синглет, ЗН, тиадиазол-СН ), 3,63 (широкая, синглет, 2Н, -Н2 в положении 2), 40 (мультиплет, IН, СНСО ), 4,11, 4,56 (дублет, дублет, J = 14 Гц, 2Н, -CH> S — в положении 5
3), 5,04 (дублет, J = 5 Гц, IН, -Н в положении б), 5,16 (синглет, 2Н, -СОд-СН ), 5,71 {дублет, дублет, J = 5 и 9 Гц Н в положении 7), 6,15 (синглет, IН, -СО СН-}, 7,63 (муль10 типлет, 5Н, фенил), 8,8 (широкая, 3H, -NH>), 9,4 (дублет, J = 9 Гц, -CONH-) °
Соединение 64.
ИК (нуджол, см "): 1 780, 1755, 1675.
ЯМР ((CD ) SO, значения с f: 1,50 (дублет, ЗН, J = 6 Гц, -СНСН ), 2,03, 2,05 (синглет, синглет, ÇH, -COOH>), 2,69 (синглет, ÇH, тиадиазол-СН ), 2,91 (дублет, 2Н, -СН -СО), 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Н> в положении 2,3,90-4,65) (мультиплет, ÇH, -CHg S — в положении 3, -CHNH3), 5,06 25
{дублет, IH, J = 5 Гц, -Н в положении 6), 5,50-5,95 {мультиплет, IН, -Н в положении 7), 6,06 (синглет, 1Н, -CH-CONH-), 6,89, 6,98 (квартет квартет, IН, J = 6 Гц, -СН-CH>), 7,05-7,85 (мультиплет, 7Н, фенил, -CONH) »57 (широкая, ЗН, NH )
9,45 (дублет, IН, J = 9 Гц, -CONH-}.
Соединение 69.
ИК (нуджол, см ): 1780, 1755, 1675.
ffMP ({CDg}g SÎ, значения /1: 1,22 (триплет, ЗН, J = 7 Гц, -СН СН }, 1,53 (дублет, ÇH, J = 6Гц, СН,СНОСО2,69 (синглет, ÇH, тиадиазол -CH ), 40
2,91 (дублет, 2Н,. -СН СО-), З,бб (широкая, синглет, 2Н, NH> в положе,нии 2), 3,9-4,78 (мультиплет, ЗН, -CH>S " в положении 3, -СННН ), 5,06 (дублет, IH, J = 5 Гц, -Н в положе- 45 нии 6)., 5,5-5,94 (мультиплет, 1Н, -Н в положении 7), 6,)0 {синглет, 1Н, -СНСОМ11-) 6,83, 6,90 (квартет, квартет, IH, J = 6 Гц, — СНСН ), 7,40 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,52 (широкая, синглет, ЗН -МН ), 9,46 (дублет, IН,. 3 = 9 Гп, -СОНН-) .
Соединение 70.
ИК (нуджол, см ): 1815, 1780, 1675.
ЯМР t,(CD з), SÎ, значения У3: 2, 16 (сингле т, ЗН, диок солен, -СН ), 2, 70 (синглет, ÇH, тиадиазол — СН ), .2,92 (дублет, 2Н, -СН СО-), 3,.66 (широкая, синглет, 2Н, -Н в положении 2), 3,93-4,76 (мультиплет, ÇH, -СН
7,45 (мультиплет, 5Н фенил), 8,76 (широкая, синглет, ÇH, -НН ), 9,46 (дублет, IH, J = 9 Гц, -CONH-).
Соединение 83, ИК (нуджол, см ): 1780, 1755, 1670, ЯМР Г(СРз ) SO, значения сР j: 1,23 (триплет, ЗЙ, J = 7 Гц, -ОСИ - СН ), 1,52 (дублет, ÇH, J = 6 Гц, -СНСНз), 2,25 (мультиплет, 4Н, -C>Н -), 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол — СН ), 3,64 (широкая, синглет, 2Н,-Н> в положении 2), 3,90-4,95 (мультиплет, 5Н, -ОСН CH> — CHgS — в положении 3, -CHNH ), 5,05 (дублет, I H, J = 5 Гц, -Н в положении 6), 5,55-5,93 (мультиплет, IН -Н в положении 7), 6,43—
7,28 (мультиплет, ÇH, -СН-СНЗ, -CONH ), 7,16-7,80 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,82 (широкая, ÇH, -NH3), 9,48 (дублет, IН J = 9 Гц, CONH-)..
Соединение 84.
ИК (нуджол, см "): 1820, 1780, 1760, 1665.
ЯМР l(CDg)ZSO, значения о.1: 2,17 (синглет, ÇH, диоксолен-СНз), 2,3 (мультиплет, 4Н, -(СН ) -), 2,67 (синглет, ЗН, тиадиазол- СНЗ), 3,6 (широкая, синглет, 2Н, -Н в положении 2), 3,9-4,8 (мультиплет, ÇH, -CH
Соединение 139.
ИК (нуджол, см ):1780, 1755, 1680.
ЯМР 5(CD ) SO, значения d3: 1,202,25 (широкая, 6Н, -(СН ) ), 1,23 (триплет, ЗН, J = 7 Гц, -СН СН ), 1,54 (дублет, ÇH, J 6 Гц, СН СНОСО
2,68 {синглет, ЗН, тиадиазол -СН ), 2,70 (широкая, 2Н, -СН ЯН ), 3,68 (широкая, синглет, 2Н, -H в положении 2), 3,90-4,85 (мультиплет, 5Н, -СН 8 — в положении 3, -СН СН, 17 13099
-СННН ), 5,07 (дублет, IН, J = 5 Гц, -Н в положении 6), 5,67-5,93 (мультиплет, IН -Н вЂ” в положении 7), 6,16 (синглет, IН, -CHCONH-), 6,83, 6,91 (квартет, квартет, IН, J = б Гц, 5
-СНСН ), 7,46 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,15 (широкая, ÇH, NH>), 8,81 (широкая, ÇH, -NH> ), 9,48 {дублет, IН, J = 9 Гц, -CONH-) .
Соединение 140.
ИК (нуджол, см ): 1820, 1780, 1750, 1680.
ЯМР )(CD ) SO, значения / : 1,22,2 (широкая, бН -(CH ) -) р 2918 (синглет, ÇH, диоксолей-СНз), 2,67
I5 (синглет, ÇH, тиадиазол — СН ),. 2,70 (широк ая, 2Н, -CH2 NH > ), 3, 65 (широкая, синглет, 2Н, — Н2в положении 2), 4,0-4,7 (мультиплет, ЗН, -CH2S - в положении 3, -СНЫН)9 5,06 (дублет, IН, 3 = 5 Гц, -Н в положении 6), 5,14 (синглет, 2Н, -CO СН2-), 5,75 (мультиплет, IН, Н в положении 7}, 6,12 (синглет, IН, -CHCONH-), 7,44 (мультиплет, 5Н, фенил}, 8,14 (широкая, ЗН, NH>), 8,78 (широкая, ЗН, - МН+), 9,43 (дублет, IH, J = 9 Гц, СОЖЙ-) .
Соединение 150.
ИК (нуджол, см"): 1785, 1745, 1695.
ЯМР ((CD )280, значения АР): 1,14 (синглет, 9Н: -С(СН ) )р 1,50 (дублет, ÇH, J = 5 Гц, СНзСН-), 1,702,40 (мультиплет, 4Н, Н2 в положении
3 и положении 4 пролина), 2,68 (син,глет, ЗН, тиадиазол — СН3), 3,1 -3,5 (мультиплет, 2Н, -Н2 в положении 5 пролина), 3,63 (широкая, синглет, 2Н, -H2 в положении 2), 4,0-4,75 (мульти 40 плет, ЗН, -СН2S — в положении 3, -Н в положении 2 пролина), 5,06 (дублет, IН, J = 5 Гц, -Н в положении б}, 5„55-5,90 (мультиплет, IH, -Н в положении 7), 6,12 (синглет, IН, -CHCÎH6,88,, 6,96 (квартет, квартет, IН, J = 5 Гц, -СНСН ), 7,44 (мультиплет, 5Н, фенил), 9,48 {дублет, IН, J == 9 Гц, -GÎNH-), 9,0-10,0 (широкая, 2Н, -NH2}.
Соединение 210.
PK (нуджол, см ): 1815, 1780, 1760„ 1670, 1630.
ЯИР f(CD .) SÎ, значения д : 2,18 (синглет, ЗН, диоксолен, -СН3)9 2 68 (синглет, ЗН, тиадиазол-СН» 3,68 (широкая, 4H, - Н в положении 2, -CH, NH ), 3,8-4,1 (мультиплет, 4Н, 12 18
-CHg S — в положении 3, -CH2NH-), 5,04 (дублет, J = 5 Гц, I Н, -Н в положении 6), 5,15 (синглет, 2Н, -СО -СН ), 5 52-5,9 (мультиплет, IН, -Н в положении 7), 6,02 (синглет, IН, -СО2 СН7,4 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,91 (широкая, 4Н, -СН H, -NH ), 9,38 дублет, 3 = 9 Гп, -СОЯН-).
Соединение 330.
ИК (нуджол, см "): 1780, 17509
1690, ЯМР ((СВ ) $0, значения о91: 1,48, 1,50 (дублет, дублет, ÇH, J = 6 Гц, -СНСН3 ), 2,03, 2,07 (синглет, синглет, ЗН, -COCH> ), 3,65 (широкая синглет, 2Н, -Н2 в положении
2), 3,97 (мультиплет, 5Н тет-; разол-СНСО-), 4,15, 4,32 дублет, дублет, 2Н, 1 14 Гц, СН S - в положении 3), 5,02 (дублет, IН, J =
5 Гц, — Н в положении 6), 5,6 (мультиплет, IН, — Н в положении 7), 6,13 (синглет, IН, -СН-CONH-}, 6,92, 7,01 (квартет, квартет, IH, J = б Гц, -СНСН3 ),, 7,,43 (мультиплет, 5Н, фенил
8,55 (широкая, ЗН, -NH ); 9,45 (дублет, IН, J = 9 Гц, -CONH).
Соединение 332, ИК (нуджол, см ):1780, 1740, 1690.
ЯИР ((CDg)g ЯО, значения d3: 1,15 (синглет, 9Н; -С(СНз) ) р 195Х (дуб-; лет, 3H, J = б Гц, -О-СН-CH >) 9 3,66 (широкая, синглет, 2Н, -Н2 в положении 2), 3,70-4,75 (мультиплет, 7Н, тетразол- СНз, СН СО-, -CH S - в положении 3), 4,9-5,25 (мультиплет, IН, - Н в положении б), 5,5-5,9 (мультиплет, IН, -Н в положении 7}, 6,13 (синглет, 1Н, -СН-CONH-), 6,657,10 (мультиплет, IН9 «О-СН СН3)
7,44 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,75 (широкая, ЗН, -ИН3), 9,45 (дублет, Ф
IН, J = 9 Гц, — СОЫН-).
Соединение 335.
ИК (нуджол, см "): 1 780, 1 760, 1690.
ЯМР ((С0 ) SÎ, значения d 1: 1,21 (триплет, ÇH, J =. 7 Гц, -СН2СНЭ) 9
1,53 (дублет, Зн, J = 6 Гц, -Оснсн ) 9 3, 64 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2), 3,90-4,90 (мультиплет, 9Н, тетразол — СН, -СН СО- СН2S в положении 39 -СН СН ), 5,01 (дублет, IН, J = 5 Гц, -Н в положении 6), 5,65 (мультиплет, IH, -Н в положении ?), 6,12 (синглет, IН, -CHCONH )9
6,85 (мультиплет, IН, -ОСНСНз), 7,40
19 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,68 (широкая, синглет, ÇH, -NH ), 9,46 (дублет, IH, J = 9 Гц, -CONH-)..
Соединение 336.
ИК (нуджол, см ): 1815, 1780, 5
1690.
ЯИР 3(CD ) SO, значения dj: 2,18 (синглет, ÇH, диоксолен-СН), 3,64 (широкая, синглет, 2Н, -Н в положении 2), 3,95 (мфльтиплет, 5Н, тетраI0 зол- СН, -ОСОСН -), 4,05, 4,72 (дублет, дублет, 2Н, J = 14 Гц, — СН S в положении 3), 5,О4 (дублет, IН, J = 5 Гц, -Н в положении 6), 5,15
{широкая синглет, 2Н, -СО СН -}, 5 72 (мультиплет, IН, -Н в положении 7), 6 12 (синглет, IН, -СНСОНН-), 7,43 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,75 (широкая, ЗН, -NH ), 9,45 (дублет, 1H J = 9 Гц, — CONH-).
Соединение 344.
ИК (нуджол, см ); 1 780, I 755, 1690.
ЯМР ({СПз) SÎ, значения с(3: 1,49 (дублет, 6Й, J = 6 Гц, 2 х СНзСН-), 2,09 (синглет, ÇH, СН CO-), 3,65 (широкая, синглет, 2Н, -Н в положении 2), 3,92 (синглет, ЗН, тетразол
-СНз), 4,0-4,8 (мультиплет, ÇH, -СН Б — в положении 3, -СН вЂ” МН ), 5,08 (дублет, IH, 3= 5 Гц, — Н в положении 6), 5,74 (мультиплет, IН, -Н в положении 7), 6,12 (синглет, IН, -СН-СО Н-), 6,95 (мультиплет, IH J = 6 Гц, СНОСНО-), 7,45 (мультиплет, 5Н фенил), 8,7 (широкая
ЗН, — NH3, 9,45 (дублет, IH, = 9 Гц, -CÎNH-) .
Соединение 346.
ИК (нуджол, см ): 1780, 1740, 1690.
ЯМР ({CDз) SO, значения /3: 1,14 (синглет, 9Н, -С(СН }з ), 1,44, 1,55 (дублет, дублет, 6Н, J = 6 Гц, -ОСН-СН>, СН -СН-CO-), 3,65 (широкая, 45 синглет, 2Н, -Н2 в положении 2)
3,75-4,7 (мультиплет, 6Н, тетразолCHg -СН S — в положении 3), 4,95,2 (мультиплет, IН -Н в положении 6), 5,5-5,9 (мультиплет, IH, -Н в положении ?), 6,12 (синглет, 2Н, -СН-CONH-), 6,65-?,10 (мультиплет, 16, -ОСН- СНз), 7,4 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,?5 (широкая, ЗН, -NH3), 9,45 (дублет, IН,. J =- 9 Гц, -CONH-).
Соединение 347.
ИК (нуджол, см"):. 1785i 1755, 1690.
1309912 20 м
ЯИР ((CD ) > SO, значения d J: 1, 16 (синглет, 9Н, -С {CH )з, 1,47 (дублет
3H, J = 7 Гц, -СН-СН ), 3,64 (широкая, синглет, 2Н, -Н в положении
2), 3,93 (синглет, ÇH, тетразол
-СН ), 4,0-4,7 (мультиплет, ЗН, -CHzS -в положении 3, -CHNH)), 5,02 (дублет, IН, J = 5 Гц, -Н в положении 6), 5,60-6,05 (мультиплет, ÇH, — Н в положении 7, -СО СН -), 6,13 (синглет, IН, -СН-CONH-), 7,42 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,63 (широкая, ЗН, -МН+), 9,45 (дублет, IН, J =
9 Гц, — CONH-).
Соединение 349.
ИК (нуджол, см"): 1785, 1765, 1690.
ЯМР P(CDЗ) So, значения d j: 1,22 (триплет, ÇH, J =. 7 Гц, -СН СН ), 1,48 (дублет, ЗН, 3 = 7 Гц, СНЗCHCO-), 1,50 (дублет, ÇH, J = 4 Гц, -ОСНСН ), 3,65 (широкая, синглет, 2Н, -Н в положении 2), 3,9-4,4 (мультиплет, 8Н, тетразол СН, — CHzS — в положе.нии 3, CHzCH3, -СН-NH3), 5,07 {дублет, IН, J = 5 Гц, — Й вположении 6
5,7 (мультиплет, IН, — Н в положении 7), 6,12 (синглет, IH -CHCÎNH)
6,85 (мультиплет, IН, — О-СНСН ), 7,45 (мультиплет, 5Н, фенил}, 8,68 (широкая, ÇH, . -NH ), 9,46 {дублет, IН, J = 9 Гц, — CONH-) ..
Соединение 350.
ИК (нуджол, см"): 1815, 1780, 1690.
ЯМР ((СЭ ) SO, значения d j: 1,48 (дублет, ÇH, 3 = 7 Гц, — СНСНЗ), 2,18 (синглет, ЗН, диоксолен — СН .), 3,62 (широкая, синглет, 2Н, — Н в положении 2), 3,92 (синглет, ЗН, тетразол -СН ), 4,20 (мультиплет, IH, -СН-МН }, 4,07, 4,65 (дублет, дублет, 2Н, J = 14 Гц, -CHz в положении 3), 5,04 (дублет, IН, Л = 5 Гц, — Н в положении 6}, 5, 15 (синглет, 2Н, .-СО СН -), 5,73 (мультиплет, 1Н, — Н в положении 7), 6,13 (синглет, IН, -СН-CÎNH-), 7,4 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,73 (широкая, ЗН, -NH>), 9,46 (дублет, IН, J 9 Гц, -CONH).
Соединение 392.
ИК (иуджол, см ): 1780, 1760, 1690.
ЯМР 3(CD3) SO значения У): 1,48, 1,51 (дублет, дублет, ЗН, .Х =.6 Гц, -CHgCH-), 2,04, 2,07 (синглет, синглет, ЗН, СН СО-), 3,66 (широкая, 2Н, -Н в положении 2), 3,96 (широкая, 21
1309912
22 синглет, 2Н, -CH CO-), 4,13, 4,50 (дублет, дублет, 2Н, J = 14 Гц, CH â€, в положении 3), 5,06 (дублет, IН, J =.5 Гц, — Н в положении 6), 5,7 (мультиплет, IН, -Н в положении
7), 6,11 (синглет, IН, -CHCO-), 6,92
7 01 (квартет, квартет, IН, J =
6 Гц, — СНСН з), 7,42 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,3 (широкая, ЗН, -МН3), 8, 92 (синглет, I Н, тетразол, -Н), З 10
9,48 (дублет, IН, J = 9 Гц, -CONH-) .
Соединение 393.
ИК (нуджол, см"). 1780, 1750, 1690.
Л11Р ({СП ) SO, значения с : 1,15 (дублет, 6Н, ) = 7 Гц, -CH3x 2 ), 1,54, 1,56 (дублет, дублет, ЗН, J
6 Гц, CH3CHO-), 2,3-2,0 (мультиплет, IН, -СН(СНз) ), 3,68 (широкая, синглет, 2Н, -H> в положении 2), 20
3, 95 (широк ая, сингле т, 2Н, -СН СО-) .
4,12-4,5 (дублет, дублет, 2Н, 3
14 Гц, — СН S — в положении 3), 5,10 (дублет, IН, J = 5 Гц, — Н в положении 6), 5,72 (мультиплет, I Н, -Н в положении 7), 6,12 (синглет, IH
-CHCONH-), 6,93, 7,01 (квартет, квартет, J = 6 Гц, -СНСН ), 7,45 (мультиплет, ÇH, фенил), 8,92 (синглет, IН, тиадиазол — Н), 9,5 (мультиплет, 4Н, -NH, -CONH).
Соединение 395.
ИК (нуджол, см-"): 1780, 1760, 1690.
ЯМР {(СР ) SO, значения с/1: 1,21 триплет, ЗН, J = 7 Гц, -СН СН }, 1,53 (дублет, ÇH, J = 6 Гц, — ОСНСН )
3,63 (широкая, синглет, 2Н, -Н в положении 2), 3,7-4,8 (мультиплет, 6Н, -СН СН, -СН211Нз, -СН в положении
3), 5,06 (дублет, IH, J = 5 Гц, -Н в положении 6), 5,45-5,92 (мультиплет, IH, в положении 7), 6,13 {синглет, IН, -СНСО- ), 6,81, 6,88 (квар- 4 тет, квартет, IН, J = 6,5 Гц, -OCHCH3
7,5 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,7 (широкая, ЗН, — Н3), 8,92 (синглет, IН, тиадиазол — Н}, 9,5 {IH, дублет, J = 9 Гц -СОЫН-), Ф 50
Соединение 396.
ИК (нуджол, см ): 1815, 1780, 1690.
HNP ((CD>) SO, значения l): 2,18 (синглет, ЗЙ, диоксолен — СНЗ), 3,65
{широкая, синглет, 2Н, — Н в положении 2}, 4,0 (широкая синглет, 2Н, -СН СО-), 4,04-4,73 (дублет, дублет, 2Н, J = 14 Гц, -СН S в положении 3), 5,05 (дублет, IH, J = 5 Гц, -Н в положении 6), 5, 15 (широкая, синглет, 2Н, -СО СН -), 5,72 (мультиплет, 1Н, -Н в положении 7), 6,12 (синглет, IН, -CHCONH), 7,45 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,9 (широкая, ÇH, -NHg), 8,9 (синглет, IH, тиадиазол — H), 9,5 (дублет, IH, J = 9 Гц, -CONH-).
Соединение 398, ИК (нуджол, см ): 1780, 1755, 1685.
ЯМР ((СВз) SO значение dj: 1,48 (дублет, ЗН, J = 7 Гц, СНЗСНСО-), 1,48, 1,50 (дублет, дублет, ÇH, J =
= 6 Гц, СНзCHO-), 2,05, 2,09 (синглет, синглет, ÇH, СН СО-), 3,65 (широкая, синглет, 2Н, -Н в положении
2), 4,14, 4,54 (дублет, дублет, 2Н, J = 14 Гц, -СН S — в положении 3), 2
4, 81 (муль типле т, 1 Н, . -CH з CH-), 5, 08 (дублет, IН, J = 5 Гц, -Н в положении 6), 5,75 (мультиплет, 1Н вЂ” Н в положении 7), 6, 11 (синглет, IН, -CHCO-), 7, 02 (кв арте т, квартет, I H, J = 6 Гц, СНОСНО), 7,43 {мультиплет, 5Н, фенил), 8, 8 (широкая, ÇH, NH), 8,93 (синглет, IН, тиадиазол -H), 9,51 (дублет, IН, J = 9 Гц, -CONH-)..
Соединение 401.
ИК (нуджол, см ): 1785, 1765, 1690.
ЯМР ((CD 3) SO, значения о 1: 1,21
{триплет, ÇH, J = 7 Гц, -СН СН ), 1,46 (дублет, ÇH, J = 7 Гц, СН СНСО-, 1,51 (дублет, ÇH, .Х = 4 Гц, — ОСНСН ), 3,64 (широкая, синглет, 2Н, -Н в положении 2), 3,9-4,3 (мультиплет, 5Н, -СН СН, CHS - в положении 3, — CHNH ), 5,06, 5., 08 (дублет, дублет, 1Й, J =- 5 Гц, — Н в положении
6), 5,7 (мультиплет, IН, — Н в положении 7), 6,1 (синглет, IH, -СНСОМН6,82, 6,91 (квартет, квартет, IН, .1 = 4 Гц, СН СНО-), 7,4(i (мультиплет, 5Н, фенил), 8, 7 (широкая, ÇH, -NH ), 8,92 (синглет, IН, тиадиазол — Н), 9,56 {дублет, IH, J = 9 Гц, -CONH-).
Соединение 402.
ИК (нуджол, см ): I 81 5, 1 780, 1690.
ЯМР ((СП ) SO, значения 03: 1,48 (дублет, ÇH, J = 7 Гц, СН СН-), 2,17
{синглет, Зн, диоксолен — СН >), 3,63 (широкая, синглет, 2Н, — Н в положении 2), 4,2 (мультиплет, 1Н, СН СН )
4,06, 4,64 (дублет, дублет, 2Н, J -"
14 Гц, -CH S - в положении 3), 5,06 (дублет, IH, J = 5 Гц, — Н в положе250
3,0
62,5
23 13099 нии 6), 5,15 (синглет, 2Н, -СО -СН вЂ”
5,72 (дублет, дублет, IН, J = 5, 9 Гц, -Н в положении 7), 6,13 (синглет, 1Н, -CHCONH), 7,6 (мультиплет, 5Н, фенил), 8,6 (широкая, ЗН, -NH ), 5
8,92 (синглет, IН, тиадиазол-Н), 9,56 (дублет, IH 3 = 9 Гц, -CONH-), Соединение 402, ИК (нуджол, см Ъ 1815, 1780. 1690.
ЯИР ((СПз) ЯО, значения d j: 1,48
10 (дублет, ЗН, J = 7 Гц, СН СН-), 2, 17 (сингле т, ÇH, диок солен-CH> ), 3, 63 (широкая, синглет, 2Н, -Н в положении 2), 4,2 (мультиплет, IН, СНЗСН-), 4,06, 4,64 (дублет, дублет, 2Н, Л =
14 Гц, -СН $ — в положении 3), 5,06 (дублет, IН, J -= -5 Гц, — Н в положении 6), 5,15 (синглет, 2Н, -СО -СН -)
5,72 (дублет, дублет, IH, J = 5, 9 Гц, — Н в положении 7), 6,13 (син20 глет, IН, -CHCÎNH), 7,6 (мультиплет, 5Н фенил), 8,6 (широкая ÇH, -NH ), 8,92 (синглет, IН, тиадиазол-Н), 9,6 (дублет, IН, J = 9 Гц, -CONH).
Соединение 464.
ИК (нуджол, см ): 1830, 1790, 1760, 1695, 1625.
ЯМР ((CD ) SO, значения о"): 1,45 (дублет, J = 7 Гц, ÇH, СН СН-), 2,18 (синглет, ÇH, диоксолен -СН ), 2,66 (синглет, ÇH, тиадиазол-СН), 3,64 (широкая, еинглет, 2Н, -H> в положении 2), 4,08,,4,66 (дублет, дублет, 13 Гц 2Н -CH S — в положении
Е
3), 4,00-4,3 (мультиплет, IН, СН СН-), 5,12 (дублет, J = 5 Гц, )H, -H в положении 6), 5,6, 5,75 (дублет, дублет, J =- 5,5, 9 Гц, IH -Н в положении 7), 6,00 (синглет, IН, -ОСНСО-), 40
6,76, 7,31 (дублет, дублет, J =
= 8,5 Гц, 4Н, фенил), 8,70 (широкая, 4Н -ОН, -NH +), 9,30 (дублет, J =
9 Гц, 1 Н, -С011Н-)
Соединение 466.
ИК .(нуджол, см" ): 1785, 1760, 100, 1615.
ЯМР ((CDз) SO значения ej: 1,21 (триплет, ЗН,,Х = 7 Гц, -СН СН ), 1,45 (дублет, ЗН, J = 7 Гц, -OgliICH), 50
1,51, 1,53 (дублет, дублет, ЗНО Л =
= 5 Гц, -ОСН-СН ), 2,68 (синглет, 3Н, тиадиазол- СНз), 3,65 (широкая, синглет, 2Н, -Н в положении 2), 3„97, 4,09, 4,50, 4,55 {дублет, дублет, двойкой дублет, 2Н, 3 = 13 Гц, -СН S — в положении 3) » 17 (квартет, 2Н, J 7 Гц, -СН СН ), 4,04,30 (мультиплет, IН, С СНСН ), 12
5;06, 5,08 (дублет, дублет, IH, J =
= 5,5 Гц, - Н в положении 6), 5,605,90 (мультиплет, IН, — Н в положении 7), 5,99 (синглет, IН, -ОСНСО-), 6,80, 6,88(квартет, квартет, IН, 5 Гц, -ОСНСНЗ), 6,78, 7,31 (дублет, дублет, 4Н, J = 8,5 Гц, фенил), 8,65 (широкая, 4Н, -ОН-NH з), 9,31 (дублет, IH У = 9 Гц, -CÎNH-).
Изучение антимикробной активности.
Дозировочные формы соединеьФй готовят следующим образом.
Дозировочная форма 1.
Готовят таблетки, следующего состава, мг:
Соединение 125
Поливинилпирролидон 20
Крахмал 20
Стеарат магния 2,0
Дозировочная форма 2.
Готовят таблетки, следующего состава, мг:
Соединение 2
Лимонная кислота
Крахмал
Стеарат магния
Дозировочная форма 3
Готовят таблетки следующего состава, мг:
Соединение 3 500 .
Крахмал 20
Гидроксипропилцеллюлоза 3
Стеарат магния 5
Дозировочная форма 4.
Соединение 2 и винную кислоту смешивают и полученной смесью заполняют капсулы. Каждая из полученных капсул содержит следующие ингредиенты, мг:
Соединение 2 125
Винная кислота 25
Стеарат магния 1
Крахмал До 300
Дозировочная форма 5.
Капсулы, каждая из которых содержит указанные ниже ингредиенты, готовят,тем же способом, что и дозировочную форму 4, мг:
Соединение примера 1 125
Стеарат магния 2
Лактоза До 200
Дозировочная дюрма 6,.
Сухую микстуру готовят по следующему рецепту, мг:
Соединение 2
Лимонная кислота
Сахароза .
СИС-Па
13099
Определяют на мышах оральную осгрую токсичность предлагаемых цефалоспориновых производных.
Животные: самцы мышей JCP, возраст 5 недель) п = 3, 5
Способ применения: цефалоспориновые производные, полученные по представленным примерам,,растворяют в дистиллированной воде и водные растворы используют для орального применения. Получают следующие результаты:
Соединение LD гtrKr
1 5,0
7 5,0
9 5,0
17 5,0
Применение соединений.
У собак стоматическое применение предлагаемых цефалоспорина привело к выделению с мочой соответствующих 20 неэтерифицированных цефалоспоринов при скоростях выделения, приведенных в табл. 2.
Капсулу вводили стоматически в дозе 20 мг/кг (на основе неэтерифициро-„
25 ванной формы). Анализ проводили микробиологическим методом с использованием Bacillus Subtxlxs Результаты испытания приведены s табп. 2.
Q ) соотг>
15 в D — конфигурации, где R<, R3 и R имеют указанные значения, с соединением общей формулы III
COOH 7
Формула изобретения
2б
-триаэол-5-ил) тиометил ) или ((1,2,3-тиадиазол-5-ил)тиометил );
R - водород или гидроксигруппа, в виде их аддитивных солей с галоид« водородными кислотами, о т л и ч аю шийся тем, что проводят взаимодействие соединения общей формулы ц сн-солон
Ъ
ОН О где К„имеет указанные значения при условии, что амииогруппа защищена, при охлаждении в среде инертного органического растворителя в присутствии органического основания и дициклогексилкарбодиимида с последующим снятием группы, защищающей аминогруппу, кислотным гидролизом и выделением целевого продукта в виде аддитивной соли с галоидводородной кислотой
Способ получения производных цефалоспорина общей формулы
Ж . Я
Нц4 -сн-c0NH +
Ор О 8gg
С008 в D — - конфигурации, где R — связанный через сложноэфирную связь остаток о вЂ, p или у- аминокислоты, в котором аминогруппа может быть замещена метилом;
R — 1 -(низший алканоилокси)—
С1 С2 э 1 (низ и карбоксикарбонилокси)-С -C> — 5g
-алкил, фталидил или 5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-илметил;
R - ((1-метил-1Н-тетразол-5-ил)
Ъ тиометил ), ((5-метил-1,3, -тиадиазол-2-ил)тиометил1, ((3-оксипиридазин-6-ил)тиометил ), ((1,3,4-тиадиазол-, -2-ил) тиометил),, ((1Н-1, 2, 31 Gly АОИ NTD Н
2 ре
POM
3 " .и ВОК
:i. ВОЕ
А0Е
Р0Е
Соедине- К., иие..Таблица 1 кз
i VOM
11 Н п VOE
VOE
PVE
lt И
28
Продолжение табл.
Ег 3
Соедине R ние
R Rq
Соединение
38 ю! !!
PVE !!
РЧМ рщ !!
39
14
ЕСЕ
DOX
PON
43 Ser
АОМ MTD
Н и ВОЕ
i VON
ВОЕ и V0E
44
POM
18 и BOE
i чом
46
i ВОЕ ИГЭ
Ser п ЧОЕ
V0E
25
35 52
PHT
ЕСЕ
54
D0X
28
АОМ ИТЭ Я
РОМ Ф! It
Val
30
57 Asn
31!!
О п ВОЕ
58 п ВОЕ
ЧОМ
33
i ВОЕ
i чом
ВОЕ
34 п VOE
i VOE
61 п V0E
35
AOE
i V0E
37
РОЕ !!
АОЕ
27 1309912
Продолжение табл. 1, ЕСЕ
1О
D0X 41
15 Ala АОМ MTD Н 15 42
21 i VOE " " 48
АОЕ 49
POE " " 50
24 Ala PVE NTD Н 5l
It
PVM !! Il
АОЕ
POE
PVE !!
РЧМ
РНт
ECE !!
D0X
АОМ NTD
29 130991 2
Продолжение табл. 1 м! Соединение
Соединение
АОЕ
92 !1
93 Р)!е
94
1
POE NTD
PVE
66!
67
РЧМ
PHT
ЕСЕ
D0X
96
15
70 Asn
97
DOX NTDj Н
АОМ
POM п ВОЕ
71 Gln
99 g Asp
АОМ NTD, Н
РОМ
100
25 101 " и ВОЕ
102 " i VÎN
i V0N
i ВОЕ
103 " i BOE
104 " n VOE
n VOE
i VOK
77
З5 106
107
80
108
109
82
11О
45
ЕСЕ
DOX
85: РЬе
112 и
113 с1 01и
)14
° РОМ
AON МТР Н
РОМ
86
50 и ВОЕ
i 7ОМ
88
55 116 4 Glu i VON NTD Н
117 " 1 вок 1!
i ВОЕ п ВОЕ
i VO@
POE
PVE 11 11
PVN г! 11
11 1!
ЕСЕ
АОЕ
POE
PVE
Р7И
PHT
ECE
РОХ
АОМ МТЭ Н
ЗО
Продолжение табл. 1
105 " z VOE
АОЕ г!
РОЕ
PVE
РУМ
РНТ
115 " n BOE
118 " n VÎE
31 130991 2
Продолжение табл. 1
I"
Соединение
Соедине ние
2 3
«и V0E
i V0E
119
146
АОЕ
Р0Е
РЧЕ . «
« ЧОЕ
147
120
148
121
А0Е
122
149 " POE
15 150 " PVE
151 « PVM
152 " P))T
153 " ЕСЕ
154 " DOX
155 Net AOM
Н
157 " и ВОЕ
158 " i VOM
159 " i BOE
160
n VOE
162 Net AOE NTD
163 " POE
164 " PVz
165 ". РУИ
«.
166
167
ЕСЕ
Н
55 170 " РОМ
171 " n BOE
172 " 1 VOM
123 " PVM
124 " Рнт
125 " ЕСЕ
126 " DOX
127 Lys АОМ NTD
)28 " РОМ
129 " n ВОЕ
l30 " i V0M
)31 " i B0E
132 " n VÎE
133 " i ЧОЕ
134 " АОЕ
135 " PGE
)3S " РУЕ
137 PVN
138 " PHT
139 Lys ЕСЕ MTD .Н
)40 " ЭОХ
141 РЫо АОМ
142 . " РОИ
143 " и BOE
144 " i УОМ
145 " i ВОЕ
Продолжение табл . I
156 " PON
161 " i VOE
168 " ЭОХ
169 Sar AOM MTD
33 130991 2
Продолжение табл.1
Сьедине R„ В ние
3 R4
Соедине Я„ ние
200
173 " i BOE
174 " n V0K
201 " i ВОЕ
Ю
202 " n VOE
203 " i VGE l75 " i UOE
А0Е
АОЕ
PÎE
PVE
PVK
204
206 и го
207
РОЕ
PVE
Р7М
РНТ
208 G1Gl РНТ NTD Н
ЕСЕ
Z5 209 . " ЕСЕ
210 ." DÎX
D0X
АОМ МТР
211 Gly АОМ ТР
3Î
212 " PGN
РОМ
185 . а Аlа и ВОЕ ИТР
186 " i VOM
213 " и ВОЕ
214 " i VGN
215 " i ВОЕ
187 т
189
190
i ВОЕ п V0E
i- V0E
216 . " и VGK
21.7 " i VGK
АОЕ
РОЕ
PVE
РЧМ
218
220 1!
221
50, 22 н
223 и
191
AGE
192
193
РОЕ
PVE
ФФ
РЧЧ и РНТ и
195 " ЕСЕ
PHT
196 " DOX
DOX
197 GlG1 АОИ ЖР Н
198 " РОМ
225 Аlа АОМ TD Н
199 " п ВОЕ
226
176
177
178
179
181
182
183 р А1а
184, Продолжение табл. 1
1 70м и
РОМ
35
1309912
Соединение
Сседине R< ние
227 " п ВОЕ
254 Аяп ром тп
255 п BOE
i VOM
255
1 ВОЕ чом
n VOE
257
231 Ala - i VOE TD
258
V0E
232
АОЕ
259
233
POE
260
234 и
«
235
262
PVE и
263
РЧМ
236
PHT
237 и
ЕСЕ
264
PHT
ЕСЕ
238
D0X
265
239 a(Asp AOM
266
DOX
267 Phe АОИ TD
Р0М
268 РОМ
n BOE
269 и ВОЕ и i VOM u
242 чом и
270
243
27.1 " i ВОЕ
272 " n VOE
273 " i VOE
244
VOE
245
AOE.и
246
247
FOE и
PVE
248
276 ." PVE
249
PVN . TD 277
250
PHT
251
ECE
252 D0X
253 Asn AOM
228
229
230
241
Продолжение табл. 1
i ВОЕ
n VOE
274
275
278
279
280
36
Продолжение табл. 1
i BOE
n VOE
АОЕ
РОЕ
AOE
Р0Е
ECE u
D0X
37 309912
Продолжение табл, 1
Продолжение табл.
Соединение
Rz Ез
Соедине ние
DOX
308
281 Pro АОМ TD
309 р А1а
АОИ ТВ Н
POM
282 " РОМ
310
283 " n ВОЕ
284 " i VON
311 и ВОЕ
VOM
ВОЕ п VÎE
312
313
i ВОЕ
285
286 " п VÎE
314
287 " 1 VOE
20 315
1 VOE
AOE
316
Р0Е р Е ее и
318
Р 1,1 и
319
320
РНТ
321
ЕСЕ
DOX
322
Н
AON TD
P0N и
РОИ п ВОЕ
i VON
324
297 " n ВОЕ
298
299
i V0N
ВОЕ
326
327 и 1 ВОЕ В и
328 " и V0E.329 " i VÎE
330 .™ А0Е
300 a Glu
301 п V0E TD
i V0E
302 " . AOE
POE и tt
PVE и
Р 11 и и
ЕСЕ
288
289
291
292
293.
294
295 cLGlu
296
303
304
306 и
307
АОЕ
Р0Е
PVE
Р Ч1 1 и
PHT
ЕСЕ
323 С1у AON Мт
331 Gly POE NT
332 " PVE
333 " PVN
334 " РНТ
39 1309912
R К
Соедине- Rt R2 ние
Соединение
335 " ЕСЕ
362
336
ЕСЕ
363
D0X
337 Ala AOM MT
338
РОМ
339 " n ВОЕ
340 " i VOM
341 " i ВОЕ
342 " n VOE
343 " i VOE
f5 и BOE
367
VOM
368
371
344
345
AOE
АОЕ
372
POE
346 . А1а PVE MT
373
374
347
РЧЕ ll
348 " .РНТ
349 " ECE
350 " DOX
375
PHT
ЕСЕ 11 11
376
377
378
DOX
351 а(Авр AOM MT
352 " POM
353 " и ВОЕ
354 " i ЧОМ
355 " i BOE
TR Н
380
АОЕ
45 381
ВОЕ
382
356 " n VOE
357 " i ЧОЕ
383
ЕСЕ
АОЕ
POE и
387
PVM
It
mr
388
11
359
361
Продолжение табл. 1
Продолжение табл. 1
11
mr
364 D0X
365 Pro AOM МТ Н
366 POM
369 Pro i ВОЕ 1П
370 и n VOE и 11
11
Р0Е
11 РЧМ 11
379 Аlа POM
384 . " DOX
385 Gly POE TR Н
386 " АОЕ
11 ° ВОЕ и 11
42
13О9912
Продолжение табл.
Соедине ние
"г з
Соеднне- В нне
D0X
416
11 и
389 тт ЕС) 417
DOX 390
PHT
391
POE TZ
419 и
420 Ala АОК
Gly АОЕ TZ
392
i BOE
393
DÎX ll и
421
PHT
394
ЕСЕ
ЕСЕ
422
395
423
396
DOX тв тт
Аок 11 и
398 АОЕ
Val
425
D0X
399 етОК кск
II и
400 и ЕСЕ тт
401
DOX
431
ЕСЕ
11 VOE u
432
405
433 рщ It Il и PHT 11
406
РЧИ
ЕСЕ
434
407
DOX
408
Р7И и
439
КСЕ
D0X
441
ЕСЕ
442
Прддолжерие табл. 1 ь
397 А1а POE
402 D0X
403 С1у POE СИ Н
404 АОЕ
409 А1а POE СИ
410 AOE
411 ВОЕ
412 ре
414 110Х
415 Gly АОЕ PD Н
R1 Rz Кз R+
11
PHT и
428 " PHT
429 " PVN
430 Asm АОЕ
435 с Asp АОЕ
436 D0X
437 и ЕСЕ 11
438 0 Asp PHT PD Н
440 Lys AOE
1309912
Соедине Р„ ние
Соединение
D0X
456
44 4
10 457
458
D0X и
446
459
447
448
449
D0X
464
PVM и
465
ECE
466 Та блицa
Соединение
Н
МТД 11 и
Gly A0E
29,3 и и
33,5 и и
36,3
ЕСЕ
32,1
«и и
ДОХ
«и
Ala АОМ
30 5 и
31,8
УОЕ
22 и
35,2
АОЕ и
33,7 и и
35,2
PVM
Продолжение табл, 1
2 3 Ф
443 и mr tt и и Р11 и и
445 Pro AOE
11 ЕСЕ и тт
It РНТ 11 tt и РЧ11 и
450 Gln АОЕ
451 11 DOX . и
452 " ЕСЕ и
453 " РцТ
454 " PVM.
Неэтерифицированное соединение
44
Продолжение табл.!
455 oLGlu АОЕ
ЕСЕ
ГНТ
Р М
460 Lys i ВОЕ
461 Gly АОЕ MTD ОН
20 462 Ala РОЕ
463 " AOE
R> R < Иочевьщеление, Е, 0-8 ч
46
1309912
1 1 1
>(2 3 4 5 6
PHT и t!
26,5
34,3
ЕСЕ
41,0
ДОХ
33,8
Val PVN и
39,8
ДОХ и и
30,9
Азп АОЕ и и
28,6
PHT и и
31,9
ЕСЕ
25,2
ДОХ
61п АОЕ
ЕСЕ и и
20,5
78 и и
22,8
83 и
28,6
ДОХ
25,8
92 и
106
29,8 и и
30,9 и
139
38,0
-"- ДОХ
140
35,0
148
40,9
Pro АОЕ и и
150
39,1
-"- PVM
151
41,0
-"- ЕСЕ
)53 и
30,7
-"- ДОХ
42,7.154 и >
28,2
162
met АОЕ
21,3
179
Sar PVN 11ТД и
23,0
190
ВА1а АОЕ и и
204
G1G1
210
23,0
ДОХ
Jhl АОЕ
3 Asp A0E
Lys АОЕ
-"- АСЕ
Продолжение табл. 2
1309912
3 (4 . (2 (6
ТД
3,2
237
ЕСЕ
11 11
37,0
MT Н
2,5
20,8
Gly
АОЕ
320
30,9
332
PVE
38,0
333
35 9
335
ЕСЕ
39,2
344
А1а
АОЕ
41,5
346
PVE
37,5
347
PVM
ЕСЕ
35 3
349
ДОХ
38,7, 350
2,7
TR Н
АОЕ !! II
31 2
А а
380
1,4
Н
Н
28,6
392
Gly
АОЕ
ВОЕ
27,9
393
30,6
395
ЕСЕ
40,6
ДОХ
396
39,7
398
Ala
АОЕ
42,3
i ВОЕ
399
ЕСЕ
32,5
401
38,7
402
4,3
СМ Н
Неэтеррфицированное соединение
Неэтерифицированное соединение
Неэтерифицированное соединение
Неэтерифицированное соединение
ДОХ
) Продолжение табл. 2
49
130991 2
Продолжение табл. 2
Л.ОЕ
28,4
410
Неэтерифицированное соединение
МТД OH
ДОХ
II II
А1а
464
PVN
1I и
31,7
465
ЕСЕ
I fl ае
37,2
466
Составитель 3. йатыпова
Редактор Н, Егорова Техред М. Ходанич Корректор Л Патаи
I ь
Заказ 1809/58
Тираж 3?2 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, .Раутпская наб., д. 4/5
Ппоизводственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул, Проектная, 4
