Способ получения производных цефалоспорина

 

Изобретение касается производных цефалоспорина, в частности соединений общей формулы I I I 9 НгМ-С-&-С Ъ1К (СООШ С-СН2- Н ©„е где К - (0)OH; R и .vj Rt Y 3 - Чметил или вместе представляют 1,3- пропилен; R - метил, аллил, карбэтоксиметил, CHj - С СН-, R - Н или ОН, и заместитель пиридина связан с серой во 2-м положении или R4 - Н и заместитель пиридина связан с серой в 4-м положении, X® - анион соляной или трифторуксусной кислоты, которые обладают бактерицидным действием и могут быть использованы в медицине. Цель - создание более активных веществ . Получение соединений формулы I ведут из N-фталилцефалоспорина С и пиридин-2 (или 4)-тиона в водном растворе в присутствии NaJ и NaHCOj при с последующей обработкой минеральной кислотой, a затем триметилхлорсиланом (заи;ита карбоксильньпс групп). Далее разлагают ацильную цепь в полученном веществе обработкой PCEj с последующим окислением надкислотой (метахлорнадбензойной). Полученный сульфооксид этерифицируют легкоудаляемой группой, например дифеншшетильной, трет-бутильной или триметилсилильной ГРУППОЙ, и ацилируют полученный сложный эфир необходимым хлорангидридом кислоты. Для выделения целевого продукта удаляют защитные группы с аминои карбоксигрупп обработкой сильными кислотами (минеральной или органической). Испытания новых производных цефалоспорина показывают , что они имеют токсичность, сравнимую с цефалоспорином, и обладают лучшей антибактериальной активностью. 2 табл. § и м JS эо СП см

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3673827/23-04 (62) 35 15897/25-04 (22) 02, 1 2. 83 (23) 15. 11. 82 (31) 8121385 (32) 16.11.81 (33) FR (46) 15 .06.87. Бюл. M- 22 (71) Санофи (FR) (72) Бернар Лабев (FR) и Али Сали

{АС) (53) 547.869.1.07(088.8) (56) Патент Бельгии Ф 886038, кл. С 09 В/D 06 Р, 1981.

Патент ФРГ Ф 2921332, кл. С 07 D 501/36, 1979. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ЦЕФАПОСПОРИНА (57) Изобретение касается производных цефалоспорина, в частности соединений общей формулы I — С- С-С(О1-НН З»-O)-c»-»;cz», 1 I

ФХ, нф-с-В-с мк 0 N-c(cooH1M сн;ь н®.х, где К вЂ” О-СК„В -С(0)ОН; RÄ z» К метил или вместе представляют 1,3"пропилеи; R — метил, аллил, карбэтоксиметил, СН вЂ” С =- СН; R — Н или

ОН, и заместитель пиридина связан с серой во 2-м положении или R — Н и

„Я0»1318145 А3 (51) 4 С 07 D 501/36//А 61 К 31/545 заместитель пиридина связан с серой в 4-м положении, X — анион соляной или трифторуксусной кислоты, которые обладают бактерицидным действием и могут быть использованы в медицине.

Цель — создание более активных веществ. Получение соединений формулы I ведут из N-фталилцефалоспорина

С и пиридин-2 (или 4)-тиона в водном растворе в присутствии МаТ и NaHCO при 60 С с последующей обработкой минеральной кислотой, а затем триметилхлорсиланом (защита карбоксильных групп). Далее разлагают ацильную цепь в полученном веществе обработкой РС»5 с последующим окислением надкислотой

{метахлорнадбензойной). Полученный сульфооксид этерифицируют легкоудаляемой группой, например дифенилметильной, трет-бутильной или триметилсилильной группой, z» ацилируют полученный сложный эфир необходимым хлорангидридом кислоты. Для выделения целевого продукта удаляют защитные группы с амина- и карбоксигрупп обработкой сильными кислотами (минеральной или органической). Испытания новых производных цефалоспорина показывают, что они имеют токсичность, сравнимую с цефалоспорином, и обладают лучшей антибактериальной активностью.

2 табл.

1318145 в вакууме. створ в простой эфир. Твердую часть отжимают, промывают в эфире и сушат в вакууме.

Хлорид син-изомера S-2-оксид-7-(2-(2-тритиламин-4-тиазолил)-2†(2-t-бутоксикарбонил-2-пропилоксиимин) -ацетамид1-3-(N-аллил-2-пиридиниотиометил)-3-цефемкарбоксилат-4-дифенилметила.

Син-изомср хлорида 2-(2-тритила- 10 мин-4-тиазолил)-2-(2-:-бутоксикарбонил-2-пропилоксиимин)-уксусной кисло T61.

Поддерживают суспензию в атмосфере азота 3,4 r син — изомера 2 — (2-тритиламин-4-тиазолил) -2-(2-t-бутоксикарбонил-2-пропилоксиимин)-уксусной кислоты в 20 мл метиленхлорида. Прибавляют 1,4 г пентахлорида фосфора и перемешивают в течение 30 мин, под- 20 держивая температуру ниже 0 С. Раствор выливают в 200 мл гексана. Твер— дую часть отжимают и сушат в вакууме на фосфорном ангидриде. Хлорид кислоты используют в том вице, какой он есть. Поддерживают суспензию в атмосфере азота 3,3 г производного, полученного на стадии е, в 30 мл метиленхларида. Проводят охлаждение до 5 С и прибавляют 1,7 мл диметиланилина, затем хлорид кислоты, голученный на предыдущей стадии, и оставляют смесь для того, чтобы ее темпс— ратура поднялась до 20 С. После одночасового перемешивания промывают 35 раствор в 30 мл 0,5 и. раствора соляной кислоты. Органический раствор сушат и концентрируют в вакууме до получения объема 10-15 мл. Этот раствор выливают в 150 мл изопропилового эфира. Твердую часть отжимают, промывают в изопропиловом эфире и сушат

Полученное неочищенное вещество хроматографируют на колонке с силикагелем (120 г). В качестве элюента используют смесь метиленхлорид — метанол 85-15 об./об., и получают искомое соединение.

Растворяют 1 г защищенного соединения, лолученного на стадии f, в

2 мл анизола и охлаждают полученный раствор до 5 С, затем прибавляют 10мл трифторуксусной кислоты. Оставляют смесь для того., чтобы ее температура с поднялась до 20 С, и выдерживают при этой температуре в течение 2 ч. 1

Трифторуксусную в вакууме и переводят в осадок соединение путем введения эфира. Полученное соединение отжимают, промывают в эфире и сушат.

Действуя аналогично указанному в примере t, но изменяя реагенты, получают различные производные, приведенные в табл. 1 и 2.

Бактериостатическое цействие полученных соединений in vitro было определено в твердой среде с помощью метода разбавлений. Полученные результаты выражены в минимальных тормозящих концентрациях (СЕП вЂ” мкг/мл) и касаются различных .отаммов Entегоbacteries u Rseudomcnas

Для сравнения использовали следующие соединения: ин-изомер S-оксид-1-7-(2-(1-амин-4-триазолил)-2-кар— боксиметоксииминацетамидЕ-3-(2-пиридилтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (соединение А) соон и трифторацетат син — изомера ?-12-(2— амин-4-тиазолил) -2 — (2-карбокси-2-пропилоксиимин) -aue тамид" -3- (N-м:— тил-2-пиридинио тиом етил) -3-цефем-4--карбоновой кислоты (соединение В)

Н Е Б, 1 0 cggH

0-С СН СГ,С00.

CHПолученные результаты приведены в табл. 2.

Эти результаты показывают активность полученных соединений по отношению к штаммам, обычно мало чувствительным к антибиотикам ряда цефалосгоринов, а именно Entегоbañteries и Pseudomonas.

ЕЕо сравненко с соединением А предлагаемые соединения более активны по действию на штаммы; Citrobacter, Entегоbacter, Serratia, Pseudomonas.

По сравненио с соединением В предлагаемые соединения обладают м:- ого превышающей активностью по отношению к Citrobacter, Proteus u Entегоbacter, сохраняя по отношению к другим штаммам активность того же порядка, а инс гда и ловышенную активность.

1:роме того, опыты,, проведенные на животных, не въ»яв»1ли никакой токсичности предлагаемых соеднне ннй .

Токсичность этих соедине»»нй сравнима с токсичностью соединений,, I»p»lнадлежащих к классу пефалоспоринав.

Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я

Способ получения произвоцных пефалос.порина общей формулы

I 9

В

ГЛ " "",»:»» 3 —. *- о — с — соон

Ф

» R; я, Х

318145 н водном растворе з присутствии иодиIIa натрия и бикарбс)ната натрия при

60 С, обрабатывают полученный иодид ми((ералаш»»ой кислотой „защищают KGp боксильные функции,, например хлортри» етилсилано»», oaтем разлагают ациль». у() цепочку полученного соедин ения, выделенного н ниде четвертичной соли, действием пентахлорида фосфора с пос1О лецующим действием спирта или диола, после чего сбрабатывают полученный продукт надкислотой, например метахлорнадбензойной, с целью получения сульфоксида формул»» в форме син-изомеров,, где Н. и R — каждый н отдельности 1 2 метил или вместе группа

1 «3 п1)о»»иле н

R3 — метил, аллил, карбэтоксиметил или группа

СН -С= СН;

R — водород или ОН и замес » титель:пиридина связа» с серой в положении 2, или Р— водород и заместитель пиридина связан с серой »! положе— нии 4; х- — анHQH соляной или трифт:)руксусной кис-.ло ты, от(пичающийся ем,что на N-фталилцефалоспсрин С дейс":. »I ют пиридин-2-тионом или IIHpHjl ин-- -,— тио-ном формулы: (d 1

4 /i (.L

1 N

4- 2

Ъ а>

СООН

-де Р. и Е1 имеют 1 казанные значения, зтерифицируют полученный таким образом сульфоксHII легкоудаляемой rpyn Icй, например дифенилметильной, грет-бутильной ;:,»и триметилсилилиль(ой, ацилируют:.о »;.ленный сложнй эфир

«лорангидридом KH(»оты

fI.- HN - " ) С . ч(» н CH

3 ),М»

y< — 1 — С вЂ” — СОО=- С-СН !

CHg.»ЕНИЕМ»ЕЛЕН:) ГО ";)О»» ГK YB.

40 где TI. — защитная группа амичной функции, удаляют: ) а цитные группы на аминных и карбс кс»п.ьвых функциях дейтвием силь"..ой:-:и»(еральной или орга1ической кис..оть. последующим выде1318145

Условия:

20/24

40763

2 О/3

40876

СН

40912

20/4

=СН

СН2С

20/24

40972

3-ОН

41087

СН2 СООС2Н

41607

-СН -СН=СН

20/5

40882

40954

20/ i 6

СН

20/1

41647

-СН -СН=СН

2 . 2.Таблица 2

Штамм

40874

40914

40763 40876 с 0,125

0,031

<0,125

<0,125

0,5

0,25

0,25

0,25

0,25

0,125

0,25

0,125

0,25

0,5

0,25

0,5

0,5

0 5

Код соединения

Citrobacter 49

Proteus 1510

Serratia RL. 72

Klebsiella RO 30

Entегоbacter R0 46 0,5

Entегоbacter P 99

Pseudomonas А 22 1Р 8

Pseudomonas 112

Положение замещения пиридин а

Таблица 1 температура

С/продолжительность ч

5/16 (растворитель тетрагидрофуран)

20/2

1318145

Продолжение табл.2

1ятаим

40882 40954

40800

4I087, А

0,5 (0,125 0,25 0, l25

0,25

0,25

0,125 О,S

0,125

Kntегоbacter RO 46 0,25

0,25

Entегоbacter P 99 с, Pseudomonas А 22 1Р 16

256 16

Pseudomonas 112

Составитель И. Бочарова

Редактор А.Лежнина Техред Н.Глущенко (орректор С, -вверни

Производственно-полиграфическое предприятие„ г,ужгород, уи..роектная, gitrobacter 49

Р оееце 1510

Perratla Ю . 72

llebslella R0 30

Заказ 2439/57 Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035„ Москва, Ж-35, Раушскя.я наб., д., 4/5

16 8

0,25 4

32 2

0,5 0,25

8 64

16 256 256 8