Способ получения производных изохинолина или их фармацевтически пригодных аддитивных кислых солей
Изобретение касается производных изохинолина, в частности пол;$гчения общей формулы СН СН-СН-С rNH-COOR -C C-CH7-N CH33-CHa-CH-C H X, где X - галоген; R - низший алкил, или их аддитивных кислых солей, которые оказьшают действие на нервную систему и могут применяться в качестве антидепрессантов и средств лечения болезни Паркинсона. Цель изобретения - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут из соответствующего амина изохинолина и соответствутащего эфира галогенмуравьиной кислоты в среде органического растворителя (лучше бензола), предпочтительно в присутствии связывающего кислоту средства и при кипении реакционной массы. Выход, %; т.пл., С; брутто-формула: а) 45,6; 155 ; , б) около 100; 145-150(разл.); С в) 37,5; 178; CjgH. HiQo; г) 52,9; 106; С д) 52; 1.54| С .,; е) 40; 147-148; .1 Терапевтический индекс со эдинения (а) 56 3 з.п. ф-лы, 2 табл. (О
СООЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
09) (11) Ягз.... 7)к
39k 7 и е1з Ф 3) "иГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3922993/23-04 (62) 3604150/23-04 (22) 10.07.85 (23) 03.06.83 (31) 1797/82; 1798/82; 1799/82 (32) 04.06.82 (33) HU (46) 30.05.88. Бюл. 1Ф 20 (71) Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр (HU) (72) Дьюла Деак, Эржебет Зара, Лайош
Дьерди, Мартон фекете, Маргит Дода, Андраш Шереги, Бела Каньичка, Эржебет Тот, Мариа Хорват, Шандор Маньаи.,Фридьеш Гергеньи и Дьерди Васович (Ни) (53) 547 781.785.07 (088.8) (56) Вейганд — Хильгетаг. Методы зксперимента в органической химии. М.:
Химия, 1968, с.423. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
ИЗОХИНОЛИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ
ПРИГОДНЫХ АДДИТИВНЫХ КИСЛЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных изохинолина, в частности получения (51)4 С 07 D 217/04//А 61 K 31/47 веществ общей Форирлы CH=CH — CH-С
tNH-COOR) C=C-Сй — N(CHg)-CHa CH-C(HqX, где Х вЂ” гелоген; и — низший влкил, или их аддитивных кислых солей, ко-. торые оказывают действие на нервную систему и могут применяться в качестве антидепрессантов и средств лечения болезни Паркинсона. Цель изобретения— создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут из соответствующего амина изохинолина и соответствующего эфира галогенмуравьиной кислоты в среде органического растворителя (лучше бензола), предпочтительно в присутствии связывающего кислоту средства и при кипении Я ;Ю реакционной массы. Выход, 7„ т,пл., С; брутто-фопМула: а) 45, 6; 155; С <9 НС „Д)
0111т0; 6) около 100; 166-160 грези.) 1
С Н gC1 Ng0g, в) 37,5; 178; С )g Н
I 1.54; С )ОН 0)С1И000, e) 40; 147-148; СС 4 Н00 N 0 . Терапевтический индекс со1 динения (a) = 56. 3 з.п, ф-лы, 4ь 2 т абл. СР 1400505 Изобретение относится к способу получения новых производных изохинолина, оказывающих ценное действие на центральную нервную систему, и могут найти -применение в качестве антидепрессантов и средств лечения болезни Паркинсона. Цель изобретения — способ получения новых производных изохинолина, 10 обладающих ценными фармакологическими свойствами. Пример 1. Получение 8-(этоксикарбониламино)-4-(и-хлорфенил)-2метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. 15 Раствор 13,1 г (0,047 моль) 8-амино-4-(n-хлорфенил)-2-метил-1,2 3 4. тетрагидроизохинолина и 300 мл без,водного бензола смешивают с раствором 6,8 r (0,0625 моль) этилового эфира 20 хлормуравьиной кислоты и 60 мл безводного бензола. Реакционную смесь нагревают 2,5 ч до температуры кипения флегмы и отгоняют бензол. Остаток растворяют в 10 мл воды, подщелачива-25 ют добавлением 10 мл концентрированного раствора гидроокиси алюминия при перемешивании и охлаждении и трижды экстрагируют хлороформом порция ми по 100 мл. Соединенные растворы 30 хлороформа высушивают над безводным сульфатом натрия, испаряют и остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают 7,3 r целевого соединения. Выход 45,6%. Белые кристаллы плавятся нри 155 С. Рассчитано, %: С бб, 19; Н 6, 14; N 8, I2; Сl 10,28. С tg Н ), С1И О г (М = 344,845) . Найдено, %:. С 66,79; Н 5,89; 40 N 8,42; Cl 10,56. Пример 2. Получение гидрохлорида 8-(этоксикарбониламино)-4-(пхлорфенил)-2-метил-1,2,3 4-тетрагидроизохинолина. 45 7,3 г (0,0212 моль) полученного по примеру 1 основания суспендируют в 50 мл этанола и добавляют 10 мл насыщенного хпористым водородом этанола при охлаждении. К реакционной смеси добавляют эфир и осаждение продукта осуществляется полностью путем растирания о стенки колбы. Выпавший продукт отфильтровывают и промывают эфиром. Получают 8, 1 r целевого соединения. Выход около 100%. Белый порошок плавится при 145-150 С (разл.). Рассчитано,%.: С 59,85; Н 5,82; И 7э35; Cl 18эб0 Сl 9 30 ° С, gH С1 NzOg (И вЂ” 381,30) . Найдено, %: С 59,74; Н 6,06; N 7,17; Сl 18,54; Cl 9,21. Пример 3. Получение 8-(этоксикарбониламино)-4-фенил-2-метил1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. К раствору 5,5 г (0,023 моль) 8амино-4-фенил-2-метил-1,2,3 4-тетрагидроизохинолина и 50 мл безводного бензола добавляют раствор 3,4 r (0,031 моль) этилового эфира хлормуравьиной кислоты и 30 мл безводного бензола. Реакционную смесь нагревают 3 ч до кипения, и бензол отгоняют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 5 мл воды, раствор подщелачивают добавлением 30%-ного водного раствора гидроокиси натрия и трижды экстрагируют хлороформом порциями по 50 мл. Соединенные органические экстракты высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют. Остаток промывают холодным этанолом и перекристаллизовывают из этанола,. Получают 3,0 г целевого соединения. Белые кристаллы плавятся при 178 С, выход 37,5%. Рассчитано, %: С 73,84; Н 7, 15; N 9,02. C< Найдено, %: С 73,96; Н 7,51; М 8,95. Пример 4. Получение 8-(бутоксикарбониламино)-4-фенил-2-метил1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. 2,4 r (О,i моль) 8-амино-4-фенил 2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина растворяют в 100 мл безводного бензола, после чего добавляют раствор 1,4 г (0,012 моль) бутилового эфира хлормуравьиной кислоты и 10 мл безводного бензола и реакционную смесь нагревают 2 ч до температуры кипения. Смесь охлаждают, разбавляют 50 мл воды со льдом и подщелачивают концентрированным раствором гидроокиси аммония до рН 9. Бензольный слой отделяюг, водную фазу дважды экстрагируют бензолом порциями по 20 мл и соединенные бензольные растворы высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют при пониженном давлении. Оставшееся оранжевое масло два раза перекристаллизовывают из этанола. Получают 1 8 r целевого соединения, Т.пл. 106 С. Выход 52,9%. Белый порошок плавится при 100 С, о з 14 Рассчитано, Х: С 75,43; Н 6,63; N 8,37. С Н2рИ О (M = 338,454). Найдено, %: С 75,19; Н 6,44; N 8,57. Пример 5. Получение 4-фенил8-(p-хлорэтоксикарбониламино)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. 3,5 г (0,015 моль) 9-амино-4-фенил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина растворяют в 100 мл безводного бензола, после чего добавляют 1,28 г (0,016 моль) безводного пиридина. По каплям при комнатной температуре при перемешивании и охлаждении добавляют раствор 2,14 r (0,015 моль) р -хлорэтилового эфира хлормуравьиной кислоты. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, выливают в 50 мл воды со льдом, органический слой отделяют и водную фазу три раза экстрагируют бензолом порциями по 30 мл. Соединенные органические экстракты высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют при пониженном давлении досуха. Получают 4,5 r желтовато-белого вещества.После двукратной перекристаллизации из этанола получают 2,7 г целевого соединения. Выход 527.. Белые кристаллы плавятся при 154 С. Рассчитано, 7: С 66,18; Н 6,14; . N 8,12; Cl 10,28. С 1 Н г „C1NqO z (M = 344, 854) . Найдено, Х: С 66,29; Н 6,24; N 8,10; Cl 10,38. Пример 6. Получение 9-(бензилоксикарбониламино)-4-фенил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. 4,6 r (0,02 моль) 8-амино-4-фенил2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохиноли. на растворяют в 100 мл безводного бенэола и по каплям добавляют 6,2 г. 907-ного бензилоксикарбонилхлорида (5,2 мл, 0,03 моль) по каплям при 18 С. Реакционную смесь перемешивают о 2 ч, после чего разлагают 150 мл ледяной воды и при охлаждении льдом подщелачивают 307.-ным раствором гидроокиси натрия (10 мл). Бензольную фазу отделяют, водный слой зкстрагируют 2 х 150 мл бензолом, раствор высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют. Остаток смешивают с 150 мл эфира, охлаждают, выпавший продукт отфильтровывают и промывают холодным эфиром. Желтоватобелый порошок (4,7 r), т.пл. 142— 146"С, перекристаллизовывают из этаиола. Получают 3,6 г целевого,соединения. Выход 407,. Белые кристаллы плавятся при 147-148 С. Рассчитано, 7.: С 77,39; Н 6,49; N 7,50. Cg H N Og (M = 372,474). Найдено, 7: С 77,50; Н 6,78; 10 N 7,70. 2,4 г (0,0064 моль) указанного основания суспендируют в 70 мл эфира, добавляют раствор 0,75 г (0,0064 моль) малеиновой кислоты и 5 мл этанола. 15 Реакционную смесь перемешивают 10 мин и охлаждают до 0 C. Выпавший продукт отфильтровываю, промывают смесью 1: :9 этанола и эфира и перекристаллизовывают из этанола. Получают 2,4 г 2р малеата 8-(бензилоксикарбониламино)— 4-фенил-4-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. Выход 79Х. Белый порошок плавится при 166-167 С; Рассчитано, Х: С 68,84; Н 5,98; N 5,73. С Н )N O((М = 488,544) . Найдено, 7: С 68,76; Н 5,95; N 5,82. Фармакологическая активность новых соединений в соответствии с изобретением доказана следующими опытами: 1. Акутная токсичность, S.с. после 96-часового периода наблюдения, измеренное 1.0 р значение. 2. Доза S. с., которая тормозит каталепсию у 50Х мьппей, вызванную 13 р моль/кг дозой галоперидола. 3. Наименьшая доза i.ï., которая увеличивает или снижает смертность 40 мышей, 4. Доза S ° ñ., которая у 507 мьппей тормозит каталепсию, вызванную дозой ii0 р моль/кг тетрабеназина. S. Доза S.ñ., которая у 50Х мьппей предотвращает птоз, вызванный дозой 79 моль/кг тетрабеназина. 6. Наименьшая доза S.ñ., которая тормозит у мьппей снижение ректальной температуры, вызванной дозой 1,6 р моль/кг резерпина. 7. Наименьшая доза i.ч. для кошек, которая повышает действие допамина, действующего на-кровяное давление и мигательную перепонку. 8. Наименьшая доза S с., у крыс, вызывающая стереотипность. 9. Доза для крыс, вызывающая после электролитического поражения БыЪзСапfia nigra характерное поведение. 5 6 ностью, чем номифензин. Терапевтический индекс соединения А в различных опытах был в 2-6, 8 раз больше, чем соответствующие значения номифензина. При сравнении действия антигалоперидола типа допаминерга и действия антитетрабеназина, указывающего на антидепрессивное действие, можно установить следующее. Частичное значение ED столбца 2 и 4 в случае соединения А является наибольшим (55:13=4,2). Это указывает на то, что это соединение вызывает относительно более сильное антидепрессивное действие, чем антипаркинсонное. Это значение в случае номифенэина (1,6) также является большим. Формула иэ обретения 1. Способ получения производных изохинолина общей формулы H_#_ — C00R где Х - галоген; R — - низший алкил; или их фармацевтически пригодных аддитивных кислых солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем,что соединение общей формулы (н 3 2 где Х имеет указанные значения; подвергают взаимодействию с эфиром галогенмуравьиной кислоты общей формулы На1 — COOR где Б. имеет указанное значение; На1 — галоген; в среде органического растворителя с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевти1 чески пригодной аддитивной кислой соли. 5 140050 10. Доза, которая вызывает у крыс после четырехдневной обработки 0,073р моль/кг сестрадиола овериэктомизированных за три недели до 5 этого сигнификатное снижение профилактического отражения, Применяли следующие испытуемые соединения: соединение А — продукт в Соответствии с примером i номифензин. — сравнительное соединение, 8амино-4-фенил-2-метил-1,2 3 4-тетрагидроизохинолин — известное соединение. Результаты испытаний сведены в :-.=.бл. 1 и 2. Акутную токсичность определяли на мышах. Опыты 2-6 также проводили на мЬппах. Дозы указаны в мкмоль/кг.Терапевтический индекс — отношение 1.P/ED. В опыте 3 были приняты следующие обозначения: "+" — повышение моторики, "-" — снижение моторики. Знак " > " указывает на то, что испытуемое соединение в этой дозе неактивно; 1S Z-тетрабенацины. Опыты 7-10 проводили на крысах, дозы указаны в мкмоль/кг. Испытуемые соединения 2,8,9 и 10 3G и игодны.для оценки свойств иснытуе-.-гх соединений по стимулированию доп минерга (потенциально — средство дПя лечения болезни Паркинсона). Испф)туемые соединения 4,5,6 и 7 пока:"ывают, в какой степени соединения ".,ррмозят действие катехоламина,т.е. . о" . нциальное антидепрессивное дейс вие В -:абл. 1 и 2 в качестве вещества 4р дф. сравнения приводят номифензин. Это известное лекарство обладает антИпаркинсонным и антидепрессивным действием. Спектр действия -соединений в соот- 4б ветствии с изобретением отличается от ИН спектра действия номифензина. Соединения общей формулы (I) не повьппают спонтанную могорику мышей. Напротив, неМифензин обладает увеличивающим спонтанную моторику действием. Отсутствие этого амфитаминарного, психомоторного стимулирующего действия с точки зрения терапии является благоприятным. Соединение А отличается замечательными терапевтическими свойствами. Это соединение обладает значительно меньшей токсичностью и большей актив400505 Таблица 1 Ньмифеизын 1128 36 20 28+ 40 32 30 4 2 268 28 40 1 6 33 40 1,9- 215 13 162 1,6 1360 26 84 4,2 2176 Таблица 2 Испытуемое соединение Сравнительные опыты 7 8 9 10 Номифензин 1 4 23 42 ?8 1,3 21 39 26 Составитель Г.Жукова Техред Л.Сердюкова Корректор А.Тяско Редактор Н. Киштулинец Заказ 2680/58 Тираж 370 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул..Проектная, 4 7 1 2. Способ по п.1, о т л и,ч а ю— шийся тем, что процесс проводят в присутствии связывающего кислоту средства. 3. Способ по п.1, о т л и ч а ю— .шийся тем, что в качестве opraнического растворителя используют бензол. . 4. Способ по п.1, о т л и ч а ю— 5 шийся тем, что процесс проводят при температуре кипения реакционной массы.
