Способ получения производных изохинолина или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей

 

Изобретение касается производных изохинолина (ПХ), в частности соединений общей формулы CH-CH-CH CK-d C-CHM-CH ,-N( СН ,)-СН, где К - NH-C(0)OR; М - X - Н или галоген; R - низший алкил, или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей, которые оказывают вли яние как антидепрессанты на центральную нервную систему. Цель изобретения - создание новых активных веществ указанного класса с другим спектром действия. Их синтез ведут циклизацией соединения формулыГ R-O-C(O)- NH-C4H4-0-(CH ,) ,-K(GH )-СН(ОН)- (где R и X указаны выше) в ереде органического растворителя (бензола или галогенированного углеводорода ) в присутствии кислого катализатора (HCS, ) преимущественно при 5-6°С, Новые ПХ могут быть использованы для лечения болезни Паркинсона, но они по спектру действия отличаются от номифензина, так как не увеличивают спонтанную моторику, например у мьппей и имеют меньшую токсичность. Терапевтический индекс ПХ в 2-6,8 раз выше номифензина. 3 з.п. ф-лы, 2 табл. (У) со СП 00

СО1ОЭ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТ Г

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ HOMHTET СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21 ) 371 41 40/2 3-04 (62) 3604150/23-04 (22) 22.03.84 (23) 03.06.83 (31) 1797/82, 1798/82ý 1799/82 (32) 04.06.82 (33) HU (46) 15.02.88. Бюл.N 6 (71) Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр (ну) (72) Дьюла Деак, Эржебет Зара, Лайош Дьерди, Мартон Фекете, Маргит Дода, Андраш Шереги, Бела Каньичка, Эржебет Тот, Мариа Хорват, Шандор Маньаи, Фридьнш Гергеньи и Дьердьи Васович (нц) (53) 547.781.785.07(088.8) (56) Неницеску К.Д. Органическая химия. М.: Иностранная литература, 1968, с.726. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИЗОХИНОЛИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫХ АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных изохинолина (ПХ ), в частности соединений общей формулы.,В0„„1375130 АЗ (51)4 С 07 D 217/04, А 61 К 31/47

9) где K — NH-C(0)OR; М вЂ” -С,Н,Х; Х вЂ” Н или галоген; R — - низший алкил, или их фармацевтнчески приемлемых аддитивных солей, которые оказывают влияние как антидепрессанты на центральную нервную систему. Цель изобретения — создание новых активных веществ указанного класса с другим спектром действия. Их синтез ведут циклизацией соединения формулы". R-0-С(0)ин-с н -О-(сн ) -ы(сн )-сн(он)С Н Х (где В и Х указаны выше) в среде органического растворителя (бенФ зола или галогенированного углеводо- Щ рода) в присутствии кислого катализатора (НСР, Н $04) преимущественно при 5-6 С. Новые ПХ могут быть использованы для лечения болезни Паркинсона, но они но спектру действия отличаются от номифензина, так как > „ не увеличивают спонтанную моторику, например у мьппей и имеют меньшую токсичность. Терапевтический индекс

ПХ в 2-6,8 раз выше номифензина.

3 з.п. ф-лы, 2 табл.

Рипа

1375130

Изобретение относится к способам получения новых производных изохинолина, обладающих ценными фармацевтическими свойствами, и оказывают осб5 бенно ценное действие на центральную нервную систему, и могут найти приме. нение в качестве антидепрессантов и средств лечения болезни Паркинсона.

1(ель изобретения — получение новых производных изохинолина, спектр действия которых отличается от спектра действия структурного аналога— номифензина, обладающего также антипаркинсонным и антидепрессивным действием.

Пример 1. Получение 8-(эт оксикарбониламино)-4-(п-хпорфенил)2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.

Раствор 13,1 г (0,047 моль) 8- 20 амино-4-(п-хлорфенил)-2-метил-1,2,3, 4-тетрагидро-изохинолина и 300 мл безводного бензола смешивают с раствором 6,8 r (0,0625 моль) этилового эфира хлормуравьиной кислоты и 60 мл 25 безводного бенэола. Реакционную смесь нагревают ?,5 ч до температуры кипения флегмы и отгоняют бензол. Остаток растворяют в 10 мл воды, подщелачивают добавлением )О мл концент- 30 рированного раствора гидроокиси алюминия при перемешивании и охлаждении и трижды экстрагируют хлороформом порциями по 100 мл. Соединенные растворы хлороформа высушивают над безводным сульфатом натрия, испаряют и остаток перекристаллизовывают иэ этанола. Получают 7,3 г целевого соединения. Выход 45,6Х. Белые кристаллы плавятся при 155 С.

40 (ММ = 344,845)

Рассчитано, Х: СО 66,19; H 6,14, N 8 12; Cl !О 28. ,Найдено: СО 66,79; Н 5,89; N 8,42; 45

Cl 10,56.

Пример 2. Получение гидрохлорида 8-(этоксикарбониламино)-4(п-хлорфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина. 50

7,3 r (0,0212 моль) полученного .по примеру 1 основания суспендируют в 50 мл этанола и добавляют 10 мл насыщенного хлористым водородом этанола при охлаждении. К реакционной смеси добавляют эфир и осаждение про-, дукта осуществляется полностью путем растирания о стенки колбы. Выпавший продукт отфильтровывают и промывают эфиром. Получают 8,1 г целевого соединения. Выход около 100Х. Белый порошок плавится при 145-150 С (разл.) (ММ = 381,30)

Рассчитано, Х: С 59,85; Н 5,82;

N 7,35; СР 18,60; СР 9,30.

С,gН,C NgO .

Найдено, Х: С 59,74; Н 6,06;

N 7,17; CP 18,54; СР 9,21. Пример 3. Получение 8-(этоксикарбониламино)-4-фенил-2-метил1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина.

К раствору 5,5 r (0,023 моль) 8амино-4-фенил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина и 50 мл безводного бензола добавляют раствор 3,4 r (0,031 моль) .этилового эфира хлормуравьиной кислоты и 30 мл безводного бензола. Реакционную смесь нагревают в течение 3 ч до кипения и бензол отгоняют при пониженном давлении.

Остаток растворяют в 5 мл воды, раствор подщелачивают добавлением 30 ного водного раствора гидроокиси натрия и трижды экстрагируют хлороформом порциями по 50 мл. Соединенные органические экстракты высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют. Остаток промывают холодным этанолом и перекристаллизовывают из этанола. Получают 3,0 г целевого соединения ° Белые кристаллы плавятся при

178 С, выход 37,5Х. (11М = 346,86).

Рассчитано, Х: С0 73,84; Н 7,15;

N 9,02.

C,„Н „1,О, Найдено, . СО 73,96; Н 7,51;

N 8,95.

Пример 4. Получение 8-(этоксикарбониламино)-4-фенил-2-метил1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина.

2,6 r (0,01 моль) П-(2-амино-бензил)-1-фенил-2-метил-амино-1-этанола растворяют в 30 мл эфира. К раствору добавляют 0,79 r (0,01 моль) безводного пиридина и после этого 1,3 г (0,012 моль) этилового эфира хлормуравьиной кислоты при энергичном перемешивании и охлаждении. Реакцию проводят при 15 С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и выливают в

30 мл воды со льдом. Водную фазу трижды экстрагируют эфиром порциями по

100 мл. Соединенные эфирные экстрак1375130 ты высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют при пониженном давлении. Получают 2,8 r N-(2-)-этоксикарбониламино(-бензил-)-1-фенил-25 метиламино-1-этанола. Полученное желтовато-белое масло в последующей стадии можно использовать без очистки.

2,8 г указанного маслянистого остатка растворяют в 40 мл дихлорметана и раствор при 5-6 С в течение

30 мин при охлаждении и перемешивании выливают в 15,4 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь продолжают перемешивать при этой температуре еще 20 мин и выливант в 60 r льда. Смесь подщелачивают добавлением ЗОХ-ного водного раствора гидроокиси натрия при охлаждении20 и переменивании и трижды экстрагируют хлороформом порциями по 80 мл.

Соединенные органические фазы высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют при IIQHHKPHHoM давлении. 25

Получают 2,3 r желтовато-белого твердого вещества. После перекристаллиэации из этанола получают 2,0 r о целевого соединения. Т „„174 С. Выход 64,5%. Белые кристаллы. 30

Пример . 5. Получение 8-(бетоксикарбониламино)-4-фенил-2-метил1,2 ° 3,4-тетрагидроизохинолина.

2,4 г (0,1 моль) 8-амико-4-фенил2-метил-1,2,3,4-тетра-гидроизолина растворяют в 100 мл безводного бензо— 35 ла, после чего добавляют раствор

1,4 г (0,012 моль) бутилового эфира хлормуравьиной кислоты и IO мл безводного бензола и реакционную смесь

«40 нагревают в течение 2 ч до температуры кипения. Смесь охлаждают, разбавляют 50 мл воды со льдом и подщелачивают концентрированным раствором гидроокиси аммония до рН 9. Бензоль45 ный слой отделяют, водную фазу дважды экстрагируют бензолом порциями по 20 мл и соединенные бензольные растворы высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют при пониженном давлении. Оставшееся оран50 жевое масло два раза перекристаллизовывают из этанола. Получают 1,8 г

0 целевого соединения. Т„„ 106 С.

Выход 52,9Х. Белый порошок плавится при 106 С. 55 (MM -" 338,454)

Рассчитано, Х С 75,43; Н 6,63, N 8,37.

С21Н2аNуоz

Найдено, Х: С 75,19; H 6,44;

N8,,57 ° Пример 6. Получение 4-фенил

8-(р-хлорэтокси-карбониламино)-2.— метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина.

3,5 г (0,015 моль) 8-амино-4фенил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина растворяют в 100 мл безводного бензола„после чего добавляют

1,28 г Э 0,016 моль безводного пиридина. По каплям при комнатной температуре при перемешивании и охлаждении добавляют раствор 2,14 r (0,015 моль) а -хлорэтилового эфира хлормуравьиной кислоты. Реакционну о смесь. перемешивают один час при комнатной температуре, выливают в 50 мл воды со льдом, органический слой отделяют и водную фазу три раза экстрагируют бензолом порциями по

30 мл. Соединенные органические экстракты высушивают над безводным сульфатом натрия и йспаряют при пониженном давлении досуха. Получают 4,5 r желтовато-белого вещества. После двукратной перекристаллизации из этанола получают 2,7 г целевого соединения. Выход 527. ° Белые кристаллы плавятся при 154 С. (MM = 344,854).

Рассчитано, Х: С0 66,18; Н 6,14;

N 8,12; С 10,28.

С 1З Н 1 С N@0

Найдено, 7.: СО 66,29; Н6,,24;

N 8,10; С 10,38.

Пример 7. Получение 8-(бензилоксикарбониламино)-4-фенил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина.

4,6 г (0,02 моль) 8-амино-4-фенил-2-метил- 1 2 3 4-тетрагидро-изохинолина растворяют в 100 мл безводного бензола и по каплям добавляют

6,2 r 90K-ного бензилоксикарбонилхлорида (5,2 мл, 0,03 моль) по каплям при 18 С. Реакционную смесь перемешивают 2 ч, после чего разлагают

150 мл ледяной воды и при охлаждении льдом подщелачивают 307.-ным раствором гидроокиси натрия (10 мл). Бензольную фазу отделяют, водный слой экстрагируют 2х150 мл бензолом, раствор высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют. Остаток смешивают с 150 мл эфира, охлаждают, выпавший продукт отфильтровывают и промывают холодным эфиром. Желтовато-белый порошок (4,7 г Т„„ 1421375130

Соединения, полученные согласно . предлагаемому способу, входят в,состав фармацевтических препаратов, которые в качестве активного вещест- 45 ва содержат одно или несколько соединений общей формулы I или фармацевтически пригодную соль и их инертные нетоксичные, твердые или жидкие фармацевтические носители. 50

Фармацевтические препараты могут находиться в твердой форме для орального применения, например таблетки, капсулы, драже, растворы, эмульсии, суспензии и прочие или в формах для 55 парентерального введения, например для инъекций, фармацевтические препараты могут содержать обычные инерт146 С) перекристаллизовывают из этанола. Получают 3,6 r целевого соединения ° Выход 40Х. Белые кристаллы плавятся при 1 47-148 С. (MM = 372,474).

Рассчитано, %: С 77,39; Н 6 49;

N 7,50. .(:,Н ggN g0g

Найдено,+: С 77,50; Н 6,78; 10

N 7,70.

2,4 r (0,0064 моль) указанного основания суспендируют в 70 мп эфира, добавляют раствор 0,75 г (0,0064 моль) малеиновой кислоты и

5 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин и охлаждают до 0 С. Выпавший продукт отфильтровывают, промывают смесью

1:9 этанола и эфира и перекристалли- 20 зовывают из этанола. Получают 2,4 r малеата 8-(бензилоксикарбониламино)4-фенил-4-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. Выход 79%. Белый порошок плавится при 166-167 С. 25 (MM = 488,544).

Рассчитано, %: С 68,84; Н 5,98;

N 5 73.

С Н gqN 0q

Найдено, Х: С 68,76; Н 5,95; N 5,82.

Новые соединения общей формулы 1 и их фармацевтически пригодные кислые аддитивные соли обладают ценными фармацевтическими свойствами и оказывают особенно ценное действие на центральную нервную систему. Указанные соединения общей формулы I могут найти применение в качестве антидепрессантов и средств лечения болезни 40

Паркинсона. ные твердые или жидкие носители, например тальк, крахмал, стеарат магния, карбонат магния, карбонат кальция, воду, спирты, полиалкиленгликоли и пр. Препараты могут содержать обычные фармацевтические вспомогательные вещества, например смачивающие, дезинтегрирующие средства, средства для придания вкуса и пр.

Фармакологическая активность предлагаемых соединений доказана следующими опытами

1. акутная токсичность. S.ñ. после

96-часовго периода наблюдения изме- ренное LD>о значение;

2. доза S с., которая тормозит каталепсию у 50% мышей, вызванную.

13 мкмоль/кг дозой галоперидола;

3. наименыпая доза i п., которая увеличивает или сникает смертность мышей; б

4. доза S.ñ., которая у 50Х мышей тормозит каталепсию, вызванную дозой 110 мкмоль/кг тетрабеназина;

5. доза S,ñ., которая у 50Х мышей предотвращает птоз, вызванный дозой

79 мкмоль/кг тетрабеназина.

6. наименыпая доза S ° с., которая тормозит у мьппей снижение ректальной температуры, вызванной дозой

1,6 мкмоль/кг резерпина;

7. Наименыпая доза i.v для кошек, которая повышает действие допамина, действующего на кровяное давление и мигательную перепонку;

8. наименьшая доза S.ñ. у крыс, вызывающая стереотипность;

9. доза для крыс, вызывающая после электролитического поражения

Substantia nigra характерное поведение;

10. доза, которая вызывает у крыс после четырехдневной обработки

0,073 мкмоль/кг сестрадиола овериэктомизированных за три недели до этого сигнификатное снижение профилактического отражения °

Применяли следующие испытуемые соединения:

Соединение А — продукт по примеру 1 и известное для сравнения соединение номифензин, — 8-амико-4-фенил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин.

Результаты испытаний сведены в таблице.

Акутную токсичность определяли на мьппах . Опыты 2-6 также проводили на мышах.

1375130

В опыте 3 были приняты следующие обозначения: + — повышение моторики; — снижение моторики.

Опыты 7-10 проводили на крысах.

Испытуемые соединения 2,8,9 и

10 пригодны для оценки свойств испытуемых соединений по стимулированию допаминерга (потенциально — средство 10 для лечения болезни Паркинсона). Испытуемые соединения 4,5,6 и 7 показывают, в какой степени соединения тормозят действие катехоламина, т.е. потенциальное антидепрессивное действие.

В таблице в качестве вещества для сравнения приводят номифензин. Это известное лекарство обладает антипаркинсонными и антидепрессивным действи-2О ем.

Спектр действия соединений в соответствии с предлагаемым изобретением отличается от спектра действия номи- 25 фензина. Соединения общей формулы не превышают спонтанную моторику мышей. Напротив, номифензин обладает увеличивающим спонтанную моторнку действием. Отсутствие этого амфитами-30 нарного, психомоторного стимулирующего действия с точки зрения терапии является благоприятным.

Соединение А отличается терапевтическими свойствами, обладает значительно меньшей токсичностью и большей активностью, чем номифензин.

Терапевтический индекс соединения А в различных опытах был в 2-6,8 раз больше, чем соответствующие значения 40 номифензина.

При сравнении действия антигалоперидола: типа допаминерга и действия антитетрабеназина, указывающего на антидепрессивное действие, можно 45 установить следующее:

Частичное значение ED столбца 2 и

4 в случае соединения А является наибольшим (55:13 = 4,2). Это указы вает на то, что это соединение вызывает относительно более сильное антидепрессивное действие, чем антипаркинсонное. Это значение в случае номнфензина (),6) также является большим. ,Формула из обретения

1. Способ получения производных изохинолина общей формулы

Нй-С00й или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей, где Х вЂ” водород или галоген;

 — низший алкил, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

НИ СООТГ где Х и В имеют указанные значения, подвергают циклизации в присутствии кислого катализатора в среде органического растворителя.

2. Способ по п.l о т л и ч а ю шийся тем, что в качестве кислого катализатора используют серную кислоту.

3. Способ по п.1, о т л и ч а ю— шийся тем, что в качестве орга-.: нического растворителя используют галогенированный углеводород.

4. Способ по п.1, о т л и ч а ю— шийся тем, что процесс проводят при 5-6 С.

1375130

Испытуе соедняе

Лова, икмояв/кг, э онытах яоннфенвня 1128 36 20

28+ 40 37 30 4,2 268 28 40 1,6 1,4 23 42 28

7,9» 273 13 167 1,6 1360 26 84 4 ° 2 1,3 21 39 26

А . 2176 Ы . 40

И) о5 - отяоаенне аффективной доем ho примеру 2 на эффектявяуя дову по ярниеру 4. г

Составитель Г.Жукова

Редактор Ю.Середа Техред Л.Сердюкова КоРРектор А.Обручар

Заказ 623/58

Производственно-полиграфическое предприятие, г.Ужгород, ул.Проектная,4

Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5