Способ получения производных 1-оксиапорфина

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ИАТГНТУ (6() Дополнительный к патенту (22) Заявлено 211278 (2i) 2700601/23-04 з

С 07 D 217/04//

А б1 К 31/4 35 (32) 22:12.77 (33) ФРГ (23) Лриоритет— (31) P 2757281

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий

Опубликовано 301081. Бюллетень Ио 40

Дата опубликования описания 301081 (53) УДХ 547. 94. 07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Иоганнес Хартенштайн и Герхард Затцингер (ФРГ) Иностранная фирма

"Варнер Ламберт Компани" (С!И) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1-ОКСИАПОРФИНА

И ов где R, R „, R > и R имеют вышеука30 занные значения, подвергают взаимоИзобретение относится к усовершенствованному способу получения производных 1-оксиапорфина общей формулы Я О 5 ов где R, R u R — одинаковые или раз- ные метил или этил, или R и R4, вместе метилен, этилен, R — водород или низший алкил, трифторацетил ° обладающих фармакологической активностью.

Известен способ получения производных 1-оксиапорфина общей формулы (з), заключающийся в том, что тетрагидроиэохинолин общей формулы II

В,О подвергают взаимодействию с фтористым ванадием н хлористом метилене в присутствии трифторуксусной кислоты при температуре -10 C 11j.

Недостатком этого способа является использование малодоступного фтОристого ванадия, а также образование побочных продуктов в процессе окислительной циклизации за счет гидроксилирования исходного соединения.

Цель изобретения — упрощение процесса и расширение ассортимента целевых продуктов.

Поставленная цель достигается способом получения производных 1-оксиапорфина общей формулы (1), заключающемся в том, чTo тетрагидроизохинолин общей формулы 11

878194 действию с хлористым ванадилом при соотношении 1 — 3 моль хлористого ванацила на 1 моль тетрагидроизохи. нолина в дихлорэтане, хлороформе, четыреххлористом углероде в присутствии трифторуксусной кислоты при температуре -10 С.

Пример 1. (+) — 1-0кси-2,9, 10-триметоксиапорфин(() -талицмидин) .

0,9 г (2,63 моль) (+) -7-окси-6-метокси-2-метил-1-вератрил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин((+)-кодамин) растворяют в 10 мл трифторуксусной кислоты и охлаждают до -10 С в отсутствии влаги. По достижении этой температуры в атмосфере азота по каплям при перемешивании добавляют раствор 0,6 мл (1,1 г, 6,4 моль) треххлористого ванадила в 5 мл безводного хлористого метилена в течение примерно 1 мин. Реакционная смесь сразу же приобретает темно-синее окраши- щ вание. По окончании введения реагента смесь перемешивают при температуре -10 С еще в течение 10 мин, после о чего трифторуксусную кислоту и растворитель отгоняют под вакуумом при температуре окружающей среды. Остаток смешивают с ледяной водой и экстрагируют хлороформом. После высушивания экстракта. безводным сульфатом натрия, отгонки растворителя под вакуумом и перекристаллизации остатка из смеси ацетон/эфир получают 840 мг (70Ъ от теории) (+)-1-окси-2,9,10-триметокси-, апорфина в виде кристаллического три- фторацетата красно-коричневогo цвета, 0

Т. пл. 19 3-200 С. 35

Кще 100 мг трифторецетата можно выделить из маточного раствора. Сум-,. марный выход кристаллического про-; дукта составляет 78,5Ъ or теоретичес-кого. 40

После обработки аммиаком и перекристаллизации из смеси этанол/диэтиловый эфир получают (+)-талицмидин

В виде черноватых кристаллова

Т,пл. 183-186 С.

Пример 2. {+) -1-Окси-2, 9, 10-триметокси-N-норапорфин((л-)-N-норталицмидин).

1 г (3 ммоль) (т)-М-норкодамина растворяют в 10 мл трифторуксусной кислоты по каплям при температуре

-10 C в атмосфере инертного газа приливают к раствору 0,35 мл (0,57 г, 3,3 ммоль) треххлористого нанадила в 5 мл безводного хлористого метилена. После этого реакционную смесь пе" 55 ремешивают еще в течение 15 мин fIpH температуре -10 С, упаривают под вао куумом при температуре ок ружа маце и среды, остаток смешивают с водой и экстрагируют хлороформом. Экстракт gQ обрабатывают обычным способом и крис" таллизуют из ацетона, получают 730 мг (55Ъ от теории) (+)-1-окси-2,9,10-триметокси-N — норапорфина в виде его трифторацетата. Т.пл. 198-209 С. о

П р и м e p 3. (+)-Трифторацетил-1-окси-2,9,10-триметокси-N --норапорфин.

3 г (7,1 ммоль) (+)-N -трифторацетил-7-окси-6-метокси-1-вератрил-1, 2,3,4-тетрагидроизохинолина в 30 мл трифторуксусной кислоты по каплям при температуре -10 С в атмосфере азота смешивают с раствором 1,65 мл (3,03 г, 17,48 смоль) хлористого ванадила в 15 мл безводного хлористого метилена в течение 2 мин. Анализ методом тонкослойной хроматографии показал, что уже через 5 мин в смеси практически полностью отсутствует исходное соединение. Обработка методом, описанным в примере 1, и кристаллизация из системы ацетон/диэтиловый эфир позволяет получить 2,64 г (88Ъ от теории)за два приема кристаллического (+)-N-трифторацетил-1-окси-7,9,10-триметокси-А -норапорфина в виде темно-коричневых кристаллов.

Т. пл. 210-222" С.

Пример 4. (+)-N-Трифторацетил-1-окси-2-метокси-9,10-метиле н-дио ко и- Ч вЂ” норапорфин .

2 г (4,9 ммоль) (+) -N-трифторацетил-7-окси-6-метокси-1- (3,4-метилендиоксибен зил) -1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолина в смеси с 10 мл трифторуксусной кислоты и 10 мл безводного хлористого метилена по каплям при

О температуре -10 С приливают к раствору 0,94 мл (1,73 г; 10 млоль) хлористого ванадила в 10 мл безводного хлористого метилена. По данным анализа, проведенного методом тонкослойной хроматографии, через 5 мин в смеси отсутствовало исходное вещество. Реакционную смесь упаривают под вакуумом и перекристаллизовывают из системы метанол-ацетон-вода, получают (+)-N --трифторацетил-1-окси-2-мегокси-9,10 метилендиокси-Ч -норапорфин. Выход 1,72 г (86,6Ъ от теории)„

T. пл. 282-284О С. МС: М+ 407.

Пример 5. Б смеси 10 мл безводного хлороформа и 2 мл трифторуксусной кислоты растворяют 0,9 r (2,63 ммоль) (.)-7-гидрокси-б-метокси-2-метил-1-вератрил-1,2„3,4-тетрагидроизохинолина. K этой смеси при температуре -10ОС, исключая попадание влаги, при перемешивании добавляют раствор 0,6 мл (1,1 г 6,4 ммоль) нанадилтрихлорида в 5 мл безводного хлорофсрма на протяжении 1 мин. Перемешивание продолжают при -10 С в теО чение еще 10 мин, после чего смесь обрабатывают по методике примера 1. кристаллизация неочищенного продукта из ацетона/эфира дает в двух порциях 950 мл (79Ъ) (+) -1-гидрокси-2, 9,10-триметоксиапорфина в виде его красно-коричневого трифторацетата.

Пример 6. 0,9 г (2,63 ммоль) (+) — 7-гидрокси-6-метокси-2-метил-1"

-вератрил-1,2,3,4-тетрагидроизохи878194

Составитель Т. Левашова

Техред M.Ðåéâåñ Корректор М.Коста

Редактор T. Портная

Заказ 9660/87 Тираж 446 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", r.Ужгород, ул.Проектная, 4 еголина растворяют в 10 мл трифторуксусной кислоты, охлажденной до .

-10 С, исключая попадание влаги. К этой смеси по каплям добавляют при перемешивании раствор 0,6 мл (1,1 r;

6,4 ммоль) ванадилтрихлорида в 10 мл безводного четыреххлористого углерода. Перемешивание продолжают при

-10 С в течение еще 10 мин, после чего смесь обрабатывают по методике примера 1. Выход 925 мг (77%) (+)-1"

-гидрокси-1,9,10-триметоксиапорфина.

Пример 3 а. К 200 мг 3,47 ммоль)(t) — И-трифторацетил-7-гидрокси-б-метокси-1-вератрил-1,2,3,4тетрагидроизохинолинав 10 мл безводного 1,2-дихлорэтана при -10 C в атмос- 15 фере азота добавляют раствор 0,12 мл (0,22 r,,1,27 ммоль } ванадилхлорида в 5 мл безводного 1,2-дихлорэтана.

Смесь перемешивают в течение 2 ч при 0 С, а затем обрабатывают пу- 20 о тем разделения между ледяной водой и 1, 2-дихлорэтаном. После высушив ания и упаривания.органического слоя кристаллизацией из ацетона/эфира получают 160 мл (80% от теоретического) (+)-N -трифторацетил-1-гидрокси-2,9,10-триметокси-N — íîðàïîðôèíа.

Формула изобретения

Способ получения производных 1-оксиапорфина общей формулы I

Я О где R<, R и R - одинаковые или разные метил или этил, или R и 4 вместе метилен или этилен, водород или низший алкил, трифторацетил взаимодействием тетрагидроизохинолина общей формулы !! где Rg, R, R, и Rg имеют вышеуказанные з н ачен ия, с гало генидом в ан адил а в хлорсодержащем органическом растворителе в присутствии трифторуксусной кислоты, при -10 С, о т л и ч а ю о шийся тем, что с целью упрощения процесса и расширения ассортимента целевых продуктов, используют хлористый ванадил при соотношении 1

° 3 моль хлористого ванадила на 1 моль тетрагидроизохинолина и в качестве,. растворителя дихлорэтан, хлороформ, четыреххлористый углерод.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Kupchan S.M., Om P. Efficient

Intramolecu1ar Monopheno1 Oxidative

Coup1ing. — "! Org. Chem", 1976, 41,4049.