Способ получения производных изохинолина или их фармацевтически пригодных аддитивных кислых солей

 

Изобретение касается производных изохинолина (ПХ), в частности соединений формулы R2 NH-C(0)-HN N-СНз где И, низший алкил или галоген; RJ - низший алкил, или их Фармацевтически пригодных аддитивных кислых солей , обладающих антидепрессивным и антипаркинсонным действием. Для усиления указанной активности получены новые ПХ. Их синтез ведут из соответствующего изохинолина и изоцианата , где R указан выше, при кипении реакционной массы в среде бензола с вьщелением целевого продукта в свободном виде или фармацевтически пригодной аддитивной кислой соли. Испьггани ; показывают, что ПХ активнее известного 8-амино-4-фенил-2-метил- 1,2,3,4,-тетрагидроизохинолина. 2 табл. (У) со ND СО О5 ю

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

c6H%-В1

R AH-с (0) — HN

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3713729/23-04 (62) 3604150/04 (22) 22.03.84 (23) 03.06.83 (31) 1797/82; 1798/82; 1799/82 (32) 04.06.82 (33) HU (46) 07.08.87. Бюл. М 29 (71) Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр (HU) (72) Дьюла Деак, Эржебет Зара, Лайош

Дьйрди, Мартон Фекете, Маргит Дода, Андраш Шереги, Бела Каньичка, Эржебет Тот, Мариа Хорват, Шандор Маньаи, Фридьеш Гергень и Дьердьи Васович (HU) (53) 547.781.785.07(088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. — M.:

Химия, 1968, с.377. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОХИНОЛИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИГОДНЫХ АДЦИТИВНЫХ КИСЛЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных изохинолина (ПХ 1, в частности соединений формулы

„.SU „„1329620 А 3 (АР 4 С 07 D 217/04, А 61 К 31/47 где К, — Н, низший алкил или галоген;

R z — низший алкил, или их фармацевтически пригодных аддитивных кислых солей, обладающих антидепрессивным и антипаркинсонным действием. Для усиления указанной активности получены новые ПХ. Их синтез ведут из соответствующего изохинолина и изоцианата

R<-N=C=0, где R> — указан выше, при кипении реакционной массы в среде бензола с выделением пелевого продукта в свободном виде или

-фармацевтически пригодной аддитивной кислой соли. Испытания. показывают, что ПХ активнее известного 8-амино-4-фенил-2 -метилl„2„3„4„ — тетрагидроизохинолина.

2 табл.

) 329620

Изобретение относится к способу получения новых производных изохинолина, обладающих ценными фармацевтическими свойствами. (Цель изобретения — синтез новых соединений, обладающих улучшенными свойствами по сравнению с известным обладающим тем же видом биологической активности. 10

Пример l. Получение малеата

8-(этилкарбамоиламино)-4-фенил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроиэохинолина.

Смесь 3,6 r (0,015 моль) 8-амино4-фенил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро- )5 изохинолина, 1,17 г (0,0165 моль) этилиэоцианата и 40 мл безводного бензола нагревают 2 ч до температуры кипения флегмы. Реакционную смесь при пониженном давлении испаряют. Оста- 20 ток растворяют в 40 мл хлороформа, раствор хроматографируют через колонку с силикагелем н последовательно элюйруют хлороформом (250 мл), содержащим 10Х этанола, и хлороформом (250 мл), содержащим 207 этанола. Соединенные элюаты испаряют, остаток обрабатывают (3,8 r) гетролейным эфиром. Твердый продукт (3,8 г) смешивают с раствором 3,5 г (0,029 моль) ма- З0 леиновой кислоты и 60 мл этанола. Реакционную смесь разбавляют 200 мл этанола и охлаждают. Выпавший продукт (5,0 г) отфильтровывают и перекристаллизовывают иэ смеси этанола и эфира.

Получают 4,5 г целевого соединения.

T.пл. I40 С (разлагается).

Рассчитано, 7.: С 64,93; Н 6,40;

N 9,88.

С2зН гйьО (M=425,49) .

Найдено,X: С 65,13; Н 6,49; N 9,92.

Пример 2. Получение малеата

4-фенил-2-метил-8-(н-пропилкарбамоиламино)-1,2,3,4 — тетрагидроизохинолина. 4>

Поступают аналогично примеру 1, однако вместо этилизоцианата применяют н-пропилизоцианат. Целевое соединение получают в виде желтовато-белых кристаллов (3,5 г). Т.пл. 149150 С. Выход 53,07.

Рассчитано,X: С 65,59; H 6,65;

N 9,56.

С24Н I N)0 (M=439,515) .

Найдено, 7.: С 65, 80; Н 7, 08;

N 9,48.

Пример 3. Получение малеата

8-(н-бутилкарбамоиламино) -2-метил-4фенил-l,2,3,4-тетрагидроизохинолина.

Поступают аналогично примеру ), однако вместо этилизоцианата применяют н-бутилизоцианата. Получают

1,9 r целевого соединения в виде белого порошка. Выход 427.. Т.пл.)45 С (разлагается).

Рассчитано, X.: С 66,20; Н 6 89;

N 9,26.

Сг Н g N 0 (М=453,54).

Найдено,7: С 66,32; Н 6,37;

N 9,44.

Пример 4. Получение малеата

8-(н-бутилкарбамоиламино)-4-(n-хлорфенил)-?-метил-I 2,3,4-тетрагидроизохинолина.

Поступают аналогично примеру I, однако в качестве исходного вещества применяют 8-айино-4-(n-хлорфенил)-2метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин и н-бутилизоцианат. Целевое соединение получают в виде желтовато-белого порошка (7,8 r). Выход 327.. Т.пл.)34 С (разлагается).

Рассчитано. Х: С 61,53; H 6,20;

N 8,6); С1 7,27.

С г Н оC1N зО (М=487, 99) .

Найдено,Х: С 60,97; Н 6,30;

N 8,64; С1 7,51.

Пример 5. Получение малеата

8-(н-бутилкарбамоиламино) -4-(и толил)—

2-метил-),2,3,4-тетрагидроиэохинолина.

Поступают аналогично примеру 1, однако в качестве исходного вещества применяют 8-амино-2-метил-4-(и-толил) — I 2,3,4-тетрагидроиэохинолин и н-бутилизоцианат. Получают 8,4 г целевого соединения. Выход 41,5Х. Т.пл.

189 С (разлагается), желтовато-белый порошок.

Рассчитано,X С 66,79; Н 7,11;

N 8,99.

Сг ь N O((М=487,99)

Найдено,X: С 66,30; Н 7,30;

N 8,89.

Пример 6. Получение малеата

8-(н-бутилкарбамоиламино)-4-фенил-2метил-l,2,3,4-тетрагидроизохинолина.

Смесь 5,2 r (0,02 моль) N-(2-аминобензил)-1-фенил-2-метиламино-1-этанола, 2,2 г (0,022 моль) н-бутилиэоцианата и IO мл безводного бенэола 2 ч нагревают до температуры кипения флегмы, после чего реакционную смесь испаряют при пониженном давлении. Полученное масло (7,2 г) при стоянии твердеет. Продукт состоит из К-(2-(бу-. з )3296 тилкарбамоиламино)-бенэил) — 1-фенил-2метиламино — I — ýòàíoëà.

7,2 г указанного сырого продукта растворяют в 100 мл метиленхлорида, 5 раствор добавляют медленно в течение

45 мин к 4,4 мл концентрированной серной кислоты, после чего реакционную смесь перемешивают при 6 С 30 мин, выливают в IOO г льда и псдщелачивают 0

307.-ным водным растворов гидроокиси натрия. Смесь четыре раза экстрагируют хлороформом порциями по 100 мл.

Соединенные растворы хлороформа высушивают безводным сульфатом натрия и испаряют при пониженном давлении.

Полученный желтовато-белый порошок (5,4 г) растворяют в 30 мл этанола и добавляют 2,75 г (0,0235 моль) малеиновой кислоты. Реакционную смесь разбавляют 300 мл эфира порциями, охлаждают и выпавший остаток отфильтровывают, после чего перекристаллизовывают иэ смеси этанола и эфира. Получают 6,0 г целевого соединения. Выход 25

61,67. Т.пл. 145 С. Продукт идентичен продукту, полученному по примеру 3.

Фармакологическая активность новых соединений доказана следующими опытами. 30

1. Акутная токсичность. S.ñ. после

96-часового периода наблюдения, измеренное LDso значение.

Доза Б.с. которая тормозит ка- 35 талепсию у 507 мышей, вызванную дозой 13 моль/кг галоперидола.

3. Наименьшая доза i.ï., которая увеличивает или снижает смертность мьппей. 40

4. Доза S.ñ., которая у 50Х. мышей тормозит каталепсию, вызванную дозой

110 моль/кг тетрабеназина.

5. Доза S.ñ., которая у 507 мьппей предотвращает птоз, вызванный дозой 45

79 yмоль/кг тетрабенаэина.

6. Наименьшая доза S.ñ., которая тормозит у мьппей снижение ректальной температуры, вызванной дозой

1,6 смоль/кг резерпина.

7. Наименьшая доза i.v. для кошек, которая повьппает действием допамина, действующего на кровяное давление и мигательную перепонку.

8. Наименьшая доза i.ñ. у крыс, вызывающая стереотипность.

9. Доза для крыс, вызывающая после электролитического поражения Substantia nigra характерное поведение.

10. Доза, которая вызывает у крыс после четырехдневной обработки

0,073 моль/кг сестрадиола, свериэктомиэированных за три недели до этого, сигнификантное снижение профилактического отражения.

Применяют испытуемые соединения:

А — дималеат 4-фенил-2-метил-8(пирролидиноацетиламина)-1,2,3,4-тетрагидроиэохинолина;

 — малеат 4-фенил-8- ((3 -иэопропиламино)-пропиониламино)-2-метил1,2,3,4-тетрагидроиэохинолина;

С вЂ” малеат 8-(этиламиноацетиламино)-4-(п-хлорфенил)-2-метио-1,2,3,4тетрагидроизохинолина;

D — малеат 8-(бутиламиноацетиламино)-4-(п-хлорфенил)-2-метил-1,2,3, 4-тетрагидроизохинолина;

Š— малеат 8-(н-бутилкарбамоиламино) -4-(и-хлорфенил) -2-метил-1,2, 3,4-тетрагидроизохинолина;

F — малеат 8-(н-бутилкарбамоиламино)-4-(п-толуол)-2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолина, G — малеат 8-(бутиламиноацетиламино)-2-метил-4-(и-толуол) — 1,2,3,4-тетрагидроиэохинолина;

Н вЂ” малеат 8-(этиламиноацетиламино)-2-метил-5-(и-толуол) — 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина„ вЂ” 8-(этоксикарбониламино)-4-(ихлорфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.

Номифензин (сравнительное соединение) — 8-амино-4-фенил-2-метил-1,2, 3,4-тетрагидроиэохинолина.

Результаты испытаний даны в табл.1 и 2.

Акутную токсичность определяют на мышах. Опыты 2-6 также проводят на мышах, опыты 7-10 — на крысах. Терапев" тический индекс — отношение LIED.

В опыте 3 приняты следующие обозначения: + — повьппение моторики, снижение моторики. Знак ) указывает на то, что испытуемое соединение в этой дозе неактивно.

Соединения В, Н и I пригодны для оценки свойств испытуемых соединений по стимулированию допаминерга (потенциально — средство для лечения болезни Паркинсона). Соединения D, Е, F и С показывают, в какой степени соединения тормозят действие катехоламина, т.е. потенциальное антидепрессивное действие.

10

15 ну где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с иэоцианатом общей формулы

Rg — NC0

Снь ны-со w-в>

Таблица 1

3 4

Испытуемое I

ED> соединение

TI ED ТТ ED +/- TI ED TI ED

TI ED

Номифензин 1128 56 20

28 + 40 37 30 4,2 268 28 40 1,6

206 — 3 62 Il 43 15 86 8 1,4

342 — 6 321 6 267 7 428 5 1,3

653 86 8

1925 428 5

686 53 13 42 - - )6 51 13 14 49 Il 62 1,0

637 48 13 40 16 27 24 7,8 82 10 64 l 8

)33 2) 32 0,4

664 29 23 10 — 66 71 9 5

22 — 32 99 7 12 59 44 )6 0,3

706 33 2) П р н м е ч а н и е. TI — терапевтический индекс; Е) /Е0 частное от деления индекса ED, представленного в колонке 2 на индекс ED из колонки 4.

5 I

Спектр действия предлагаемых соединений отличается от спектра действия номифензина. Предлагаемые соединения не повышают спонтанную моторику мьппей в отличие от номифенэина. Отсутствие этого амфитаминарного, психомоторного стимулирующего действия с точки зрения терапии является благоприятным, При сравнении действия антигалоперидола типа допаминерга и действия антитетрабеназина, указывающего на антидепрессивное действие, можно установить следующее: частное значение

ED столбца 2 и 4 в случае номифензина (1,6), соединения А (2,?) и В (1,7) является большим. Это означает, что антидепрессивное действие этих соединений сильнее, чем антипаркинсонное.

Формула и э о б р е т е н и я

Способ получения производных изохинолина общей формулы

329620 6 где R — водород, низший алкил или атом галогена;

R — низший алкил, или их фармацевтически пригодных аддитивных кислых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы где R> имеет указанные значения, 25 при температуре кипения реакционной массы в среде бензола с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фарма цев тически пригодной аддитивной кислой соли.

1329620

Т а б л и ц а 2

Доза, мкмоль/кг, в опыте

Испытуемое соединение

7 8 9 10

Номифенэин 1,4

23 42 28

89 144

5,2

4,3

) 178

68

1,0

2,1

108

183

2,2

Составитель Г.Жукова редактор И.Горная Техред M.Ходанич Корректор В.Бутяга

Закаэ 3499/58 Тирах 371 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Производственно-полиграфическое предприятие,г.ухгород,ул.Проектная,4