Способ получения 4-(бициклогетероциклилметил)пиперидинов или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот

 

Способ получения 4-(бициклогетероциклилметил)пиперидинов общей формулы 1... ITА;АЗ и Rq и R, где AJ AJ-AJ AA - двухвалентный радикал формулы -СН -CRj-CR,pCH- (а); -независимо водород, метил, оксигруппа, метоксигруппа или галоид; -N CH-CH CH- (в) . (с) (d) или -CH CH-CH N-; (е), -водород, метил, фенил , бензил, незамещенный или замещенный одной или двумя группами, такими как галоид, метил, метокси; циклогексил, бензгидрил, фенэтил, фуранилметил, (5- -метил-2-фуранил) метил, 4-тиазолилметил, пиридинилметил, 2-тиенилметил, пиразиняцметил, ме- . тил-2-х иенилметил, нафталинил -З-диметиламинокарбонил-3,3-дифенилпропил, водород, изопропнл, группа -СН г-СН д-СО-СН -В, где R, - врдород, или бром; этоксикарбонил, метил или бензоил или группа (CH,,) „,у (CHj), где а О или 1; Ъ о или 2; у О; S или -фенил, 4-фторфенш1, 2-пиримидинил, 2- пиридинил, радикал N S или радикал Г ад i СУ) со Од ;о см 1или LJ - (СН)(.-., где с 1, 2, 3 или 4;

СОЮЗ СОВЕТСИИХ

СОЦИАЛ ИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н IlATEHTY

L — в -сн, -, Ат

Б "A3 где А =А -А =А+ — двухвалентный радикал формулы -СН =

-СВ -CR -CH- (а); независимо водород, метил, оксигруппа, метоксигруппа или галоид;

-Й=сн-CH=CH- (в) -CH=N-CH=CH- (с)

-СН=СН-N=CH- (a) кпн

-СН=СН-CH,=N- (е) — водород, метил, феннл, бензил, незаиR иН или f радикал

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3836858/23-04 (22) 08.01.85 (31) 569369 (32) 09.01.84 (33) US (46) )5.05.88. Бюл. Ю 18 (71) Жансен Фармасетика H.Â.(BE) (72) Франс Эдуард Жанссенс, Лудо Эд- мон Жозефин Кеннис, Йозеф Франсис

Хенс, Йозеф Лео Гисланус Торреманс, Гастон Станислав Марселла Диелс (BE) (53) 547.822.3.07(088.8) (56) Гетероциклические соединения

/Под ред. P. Эльдерфилда, т. V, М.;

Иностранная литература, 1955, с. 217. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-(БИЦИКЛОГЕТЕРОЦИКЛИЛМЕТИЛ)ПИПЕРИДИНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ ПРИСОЕДИНЕНИЯ КИСЛОТ (57) Способ получения 4-(бициклогетероциклилметил)пиперидинов общей формулы

„,SU „„1396964, А 5

СЮ 4 С 07 Э 40) /06, 471/04, A 6) К 31/445, //(С 07 D 401/06, 211:04, 235:)4) мещенный или замещенный одной-или двумя группами, такимк как галоид, метил, метокси; циклогексил, бензгидрил, фенэтип, фуранилметил, (5-метил-2-фуранил) метил, 4-тиазолилметил, пиридинилметил, 2-тиенилметил, пиразинилметил, метил-2-тиенилметил, )нафталинйламетил; — 3-диметыламинокарбонил-3,3-дифенилпропил, водород, изопропил, группа

-СН 2-СН -СО-СН -R, где В < — врдород, или бром; этоксикарбонил, метил или бензоил или группа L -(СН ) „,— (СН ) -, где а = О или 1; Ъ = 0 нли 2; у = О; $ или $01, Ь вЂ” фенил, 4-фторфенил, 2-пиримидинил, 2пиридинил, радикал

N. 5 ((1нли группа Ь e — (СН ) -, гдес=1, 2, 3 или 4;

139b964 н

СНи 8 M pe

L I

И-!! . О

Ж. мулы I! или

-д радикал общей,форR5

I 6 я 7

II

2или 4; где и

3 где R — водо12 гидроксил, цианофе2 нил, оксифенил, ме токсифенил, диметоксифенил, этоксикарбонил, этокси, карбоксил, этенил, 4-фторфенилкарбо- . нил, изопропиламинокарбонил, аминокарбонил, 2-пнридинил, 2-тиенил, 2-метил-4-тиазолил, 2-оксо-3-оксазолидинил, 2,4-диоксо-3-(IН)-пнримидинил, 2,3-дигидро-2-оксо-IН-бенэимидазол-I-ил, 2,3-дигидро-2-тиоксо-IН-бенэимидазол-1-ил, 2-пиримидиниламинокарбонил или бензимидазолил форгде Н ., R<, R - водород или метил или R< и R1 образуют О или S, пунктирная линия означает отсутствие связи или простую связь при условии, что если пунктир представляет связь,, R .и В отсутствуют, 4-морфолинил, стирил, бис(4-фторфенил)метил, I ýòèë-5-оксотетразол-4-ил, 5-метилтиазол-4-ил, 2-оксо-2Н-1-бенэопиран-3-ил или радикал Фор мулы сн, где d = 1 или 8 (сн,)а

2, пунктир указывает наличие или отсутствие связи, R> - метил, водород, радикал формулы ч

СН3-!!

2,3-дигидро-1,4-бензодиоксан-2-ил, 1-(бензимидазол-2-ил-метил)бензимидазол-2-ил; радикал формулы

М Е Ещ

1.т где R> — водород или

Rg хлор R — меркапто или метилтио1о группа; радикал формулы

5 Н гие Х = О или Я, или ю е — N- или -СН=

S или L — радикал 1 — N-(CH )

R11 водород или метил; водород, метил, бензил, 2-пиридинилметил 2-пиридинил, 5-хлор-2-пиридинил, 4-нитро-1-оксидпиридин-3-ил, пиразинил, 3-пиридазинил, 4(1Н)-оксопиримидинил-2-ил, 4-хлор-6-метил-

-2-пиримидинил или пиримидинильный радикал фопмулы род или хлор;

R > — водород или амино группа;

13 имидазол-2-ил, нитрофенил, 3-хлор-5-пиридазинил; 2†хл-4-метил-6-пиримидинил, 2-пиримидинил или тиазолильный радикал фор(39h9h4

8 де

R@ -ц мулы

P R

lI

R — С вЂ” И

f6 гексил, С- NH- (CH ) ((0

R1

НЖ А 2

Нф

С н — сО

3 7

О НЗ метил, фенил, водород или этоксикарбонил;

1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил, 1-метил-1Н-имидазол-5-ил, бензимидазол-2-илтиазоло(4,5-Ь )пиридин-2-ил, 1-фталазинил, 9Н-пурин-б-ил, незамещенный или замещенный в положении 8 или 9 метилом или оксигруппой радикал формулы

Я . радикал форму(-- т лы Л r g где А

СН= или -N=.

4-хлор-1-фталазинил или L - радикал формулы гдещ = 2 или 4;

Т, — фенил или радикал формулы

R1,5 где В.(6 — водород, аминогруппа, метиламиногруппа, -N-СО-СН з

Сн

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, в частности к способу получения новых 4-(бициклогетероциклилметил)пиперидинов общей формулы или 4-пиридинил, 2-метокси — 3-пириди-нил, 1-метил-1Н-пиррол-2-ил, З y— ранил, 2-тиенил, З-тиенил, 2-теноил, тиазолил, 1-метил-1Н-индол-

-2-ил, 4-оксихинолин-2-ил, 2-амино-З-пир азинил, 2-тиенилкарбонил, 3-тиенилметил, 2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил, этиламин, диметиламин, этокси или радикал где R — метил, фенил или 2 Фуранил3 (6

R — 2-пи римиди нил, 11 или L — 2-фуранилацетил, пиридинил-З-карбонилоксиэтил, 1-этилтетразолил — 2-меркаптоэтил, метиламинотиооксометилэтил, 3-нафталинилокси-2-оксипропил или циклоили их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, о т л и— ч а ю шийся тем, что подвергают взаимодействию соединение формулы с ароматическим диамином формулы

rpe W — СН -C(=NH)=0-С(-С(-алкил или

-СН -СООН в инертном растворителе.

R1

Х.— Б (,Н (- А2

>.А.з

1396964 5

> >s

„«37

1(О (CHq)d и

С11 — hl

N N Rio

NP ыR9 или радикал формулы или ик фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, где

А, = Ат-А А + — двухвалентный радикал формулы -СН=CR -CR =CH- (а)

R . è R независимо водород, метил, метьксигруппа» оксигруппа или галоид:

-N=CH-СН=СН- (Ь)

-CH=N-СН=CH- (с)

-СН=СН-Н=СН- (6) или 10

-CH=CH-CH=N- (е)

R — водород; метил; фенил; бен- ..

1 зил, незамещенный или замещенный одной или двумя группами, такими как галоид, ме- 15 тил, метокси; циклоrексил; бензгидрил, фенэтил; фуранилметил, (5-метил-2-фуранил)метил, 4-тиазолилметил, пиридинилметил, 2-тиенилметил; пи- 20 разинилметил; метил-2-тиенилметил; нафталинилметил, L - З-диметиламинокарбонил-3,3-

-дифенилпропил„ - водород, изопропил группа -СН -СН -СО- 25

» 2 2

-СН -В, где R+ — водород или бром; этоксикарбонил, метил йли бензоил; или группа

L„-(СН ) -(СН ) -, где а

0 или 1» Ь = 0 или 2; у = 30

О» $ или Я02» — фенил, 4-ф торф енил, 2-пиримидинил, 2-пиридинил, радикал H Я :д Я

Р РИ Г (1(«д N< я или группа L -(СН ) —, где с = 1, 2, З.или 4;

L — гидроксил, цианофенил, окси2 фенил, метоксифенил, диметок- 10 сифенил, этоксикарбонил, .э этоксигруппа, карбоксильная группа, этенил, 4-фторфенилкарбонил, изопропиламинокарбонил, аминокарбонил, 2-пири- 45 динил, 2-тиенил, 2-метил-4-тиазолил, 2-оксо-3-оксазолидинил, 2,4-диоксо-3(1Н)-пиримидинил, 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-2-ил, 2,3-дигидро-2-тиоксо-1Н-бензимидазол-1-ил, 2-пиримидиниламинокарбонил или бензимидазолил формулы где Rs R6» R > — водород или метил или R< и R образуют 0 или S пунктирная линия означает отсутствие связи или простую связь при условии, что если пунктир соответствует простой связи, R и В отсутствуют» 4-морфолинил, стирил, бис(4-фторфенил)метил, 1-этил-5-оксотетразол-4-ил, 5-метилтиазол-4-ил, 2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил или радикалом формулы где d = 1 или 2, пунктирная линия означает наличие или отсутствие связи;

R< — метил, водород; радикал формулы

2,3-дигидро-1,4-бензодиоксан-2-ил, 1-(бензимидазол-2-ил-метил)бензимида-. зол-2-ил, радикал формулы. где R — водород или хлор;

R „— оксигруппа, меркапто или метилтиогруппа, радикал формулы

1396964 радикал формулы

H сн, I

11

О ( т"у

Ь -N-(CH )

В1!

5 где п1

L — фенил или радикал формулы

15 где n = 2 или 4;

R — водород или метил, 11 20

L — водород, метил, б ензил, 2-пиридинилметил, 2-пиридинил, 5-хлор-2-пиридинил, 4-нитро-1-ок сидпиридин-3-ил пир азинил 3 пиридази 25 нил, 4(1Н)-оксопиримидинил-2-ил, 4-хлор-6-метил-2-пиримидинил или пиримидинильный радикал формулы или радикал

С 5Н,- Со

Где К1 — водород или хлор;

R — водород, или аминогруппа, . 35

13 имидаз ол-2-ил, нитрофенил, З-хлор-5-пиридазинил, 2-хлор-4-метил-б-пиримидинил, 2-пиримидинил или тиазолильный радикал формулы

О R1

11

R — С вЂ” N—

45 где R — метил, фенил, водород или

1А э токсикарбонилом, 1-метил-4-нйтро-1Н-имидаз ол-5-ил, 1-метил-1Н-имидазол-5-ил, бензимидазол-2-кптиазоло(4, 5-Ь ) пиридин-2-ил, 1- 50 фталазинил, 9Н-пурин-б-кп, замещенный или незамещенный в положениях 8 или

9 метилом или гидроксилом; радикал формулы

55 где х = 0 или S, или где А - N или -СН=, где L — радикал где А — -СН= или -И=; ь

L — 4-хлор-1-фталазинил, или L — радикал формулы

О

ll

L+ с NH (сн 2) где Б 1 — водород, аминогруппа, мег СН9 тиламиногруппа, -N-CO — CH > или 4-пиридинил, 2-метокси-3-пиридинил, 1-метил-1Н-пиррол-2-ил, 3-фуранил, 2-тиенил, З-тиенил, 2-теноил, тиазолил, 1-метил Н-индол-2-ил, 4-оксихинолин-2-ил, 2-амино-3-пиразинил, 2-тиенилкарбонил, 3-тиенилметил, 2-оксо-(2Н)-1;бензопиран-3-ил, этиламин, диметиламин, этоксигруппа и или радикал где  — метил, фенил, или 2-фураМ нил;

R 11 - 2-пиримидинилом; или Ь вЂ” 2-фуранилацетил, пиридинил-3-карбонилоксиэтил, 1-э тилтетра золил-2-мерк апто-этил, метиламинотиооксометилэтил, 3-нафталенилокси-2-оксипропил или циклогексил, которые являются потенциальнымн антагонистами гистамина, а также потен1396964 циальными антагонистами серотонина и могут быть использованы в медицине.

Получение промежуточных соединений.

Il р и м е р 1. Смесь 302 ч этил-2-$1-(фенилметил)-4-пиперидинилиден1 ацетатгидрохлорида и 200 ч. ледяной уксусной кислоты гидрируют при нормальном давлении при 24-36 С в присутствии 4 ч окиси платины. После поглощения. рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают. и полученный фильтрат выпаривают. Ос-. таток промывают 1,1 -окси-бис-этаном, 15

f подщелачивают гидроокисью натрия, а экстрагируют 1,1 -окси-бис-этаном.

Полученный экстракт сушат над карбонатом калия и выпаривают. Маслянистый остаток перегоняют в вакууме, в результате чего получают 205 ч. неочищенного маслянистого свободного основания. Из этого масла отбирают одну часть для приготовления гидрохлорида. Ее растворяют в 1,1 -окси-бис- 25 !

-этане и в раствор вводят газообразный хлористый водород; осаждается полутвердая соль. Растворитель декантируют, полученный остаток снова растворяют в смеси 6 ч. этанола и

4 ч. 1,1 -окси-бис-этана. Полученный раствор концентрируют до 5 ч. К остатку добавляют 12 ч, 1,1 -оксиI

-бис-этана, после чего твердую часть осаждают. Ее отфильтровывают и сушат. в результате чего получают 0,2 ч, этил-1-(фенилметил)-4-пиперидинацетатгидрохлорида, т. пл. 122,5-137 С (промежуточное соединение 1).

Смесь 8 ч этил-1-(фенилметнл)-4- 40

-пиперидинацетатгидрохлорида и 80 ч. разбавленной соляной кислоты перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения реакционную смесь выпаривают. Остаток 45 промывают 2-пропаноном и растворитель снова выпаривают. Твердый остаток промывают 2-пропаноном, отфильтровывают и сушат до получения- 6 ч. 1-(фенилметил)-4-пиперидинуксусной кислоты гидрохлорида; т. пл. 137-145ОС (2).

Пример 2. 2350 ч. хлористого водорода пропускают через 5600 ч. охлажденного этанола-(ледяная баня) при IO С. Затем по каплям добавляют за 45 мин 1500 ч. 1-(фенилметил)-455

-пиперидинацетонитрила. После завершения добавления все перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают, полученный остаток перемешивают в

2400 ч. ацетонитрила..Полученный продукт отфильтровывают, промывают

560 ч. ацетонитрила и.сушат до получения 200 ч. (85,7Х) О-этил-1-(фепилметил)-4-пиперидинэтанимидатгидрохлорида (3).

Аналогичным способом получают также О-метил-1-(фенилметил)-4-пиперидинэтанимидатгндрохлорид (4).

Пример 3. Смесь 180 ч. 2-хлор-3-нитрониридина,122,0 ч. 2-тиофенметанамина, 191,0 ч. карбоната натрия, 1 ч. иодида калия и 810 ч.

N,N-диметилацетамида перемешивают в течение 1,5 ч при 100 С. Реакционную смесь выпивают в примерно 4000 ч. воды. Все содержимое перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают и сушат о в вакууме при 40 С, в результате чего получают 251,5 ч. 3-нитро-N-(2-тиенилметил)-2-пиридинамина, т. пл.

100 С (5).

Таким же способом, используя эквивалентные количества соответствующих исходных материалов, получают также:

И-(2-нитрофенил)-3-пиридинметан-. амин (6);

N-(4-фторфенилметил)-3-нитро-2-пиридинамин, т. пл. 76ОС (7);

N-(3-нитро-2-пиридинил)-2-пиридинметанамин, т. пл. 113,6 С (8);

2-нитро-N-(2-тиенилметил)бензамин (9);

Ф (4-метил-N-(2-нитрофенил) бензолметанамнн, т. пл. 65 С (10)

N- ((4-метилфенил)метил)-3-нитро-2-пиридинамин, т. пл, 80-87,3 С (11);

N - ((4-фторфенил)метил 1-2,3-диридиндиамин (12);

N — 1(4-фторфенил)метил j-3-нитро-4-пиридинамин, т, пл. 136,7 С (13);

И- (4-фторфенил)метил )-4-нитро-3- пиридинамин-1-оксид (14);

4-фтор-N-(4-метоксн-2-нитрофенил) бензолэтанамин (15);

4-фтор-N-(5-метокси-2-нитрофенил) бензолметанамин (16);

4-фтор-N-(4-метил-2-нитрофенил) бензолметанамнн, т. пл. 99,9 С (17).

II р и м е р 4. К перемешиваемой и охлажденной смеси 40 ч. 1-оксида

N- ((4"фторфенил)метил1 4-нитро-3-пиридинамина и 1050 ч. трихлорметана добавляют по каплям 47 ч, фосфорпентахлорида при температуре между 0 и

1396964

-10 С. После завершения добавления все перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. При перемешивании реакционную смесь ох5 лаждают. Выпавший осадок отфильтровывают, перемешивают в воде и подщелачивают гидроокисью аммония. Полученный продукт экстрагируют трихлорметаном. Полученный экстракт сушат, филь- 10 труют и выпаривают. Остаток перемешивают в 2,2"-окси-бис-пропане, Полученный продукт отфильтровывают и сушат, в результате чего получают

22,2 ч. N-((4-фторфенил)метил)-4-нит- 15 ро-3-пиридинамина, т. пл. 91,9 С (18), Пример 5. Смесь из 100 ч. N- ((4-метоксифенил)метил)-3-нитро-2-пиридинамина, 3 ч. раствора тиофена в метаноле (47-ный и 480 ч. метанола, 20 насыщенного аммиаком, гидрируют при нормальном давлении при 50 С с 5 ч.

10Х палладия на угле в качестве катализатора. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор 25 отфильтровывают и полученный фильтрат выпаривают, в результате чего получают 88,4 части R — (4-(метоксифенил)

2 метил)-2-3-пиридинамина, т. пл.

118, 1 С (19) .

Аналогичным способом получают:

N-(3-пиридинметил)-1,2-бензолдиамин (20);

N - ((4-фторфенил)метил -2,3-пиридинамин (21);

N -(2-пиридилметил)-2,3-пиридин амин т. пл. 134,9 С (22);

N -(2-фуранилметил)-2 3-пиридинамин (23);

N -(2-тиенилметил)-1,2-бензолдиамин (24);

N -(2-тиенилметил)-2,3-пиридинди1 амин, т ° пл. 92,1 С (25);

М - ((4-метилфенил)метил)-1,2-бензолдиамин (26);

N - ((4-метилфенил)метил)-2,3-пиридиндиамин, т. пл. 125,1 С (27);

N — ((4-фторфенил)метил)-3,4-пиридиндиамин, т. пл. 163,7 С (28);

N - ((4-фторфенил)метил)-3,4-пиридиндиамин, т. пл. 159,6 С (29); о . 50

N"- ((4-фторфенил)метил )-4-метокси— 1, 2-бензолдиаиин (30);

N - ((4-фторфенил)метил 3-4-метокси-1,2-бензолдиамин (31);

N ((4-фторфенил)метил)-4-метил-1,2-бензолдиамин (32);

N- ((5-метил-2-фуранил)метил)-1,2-бензолдиамин (33) °

Пример 6. Смесь 9,7 ч. 4-фтор-у-(4-фторфенил)бензолбутаноилхлорида, 4,1 ч. 2,6-диметилпиридина и 68 ч. тетрагидрофурана гидрируют при нормальном давлении и при комнатной температуре с двумя частями 107 палладия на угле в качестве катализатора. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают, полученный фильтрат выпаривают, в результате чего получают 8,5 ч. 4-фтор-у-(4-фторфенил)бензолбутанола (34).

Пример 7. К перемешиваемой смеси 26 ч. 1-этил-1,4-дигидро-5Н-тетразол-5-тиона, 13,8 ч. карбоната калия и 240 ч. 2-пропанона.по каплям добавляют 376 ч. 1, 2-дибромэтана.

После завершения добавления перемешивание продолжают в течение ночи. Осадок отфильтровывают, полученный фильтрат выпаривают, в результате чего получают 45 ч. (95X) 5- ((2-бромэтил) тио)-1-этил-1Н-тетразола в виде остатка (35).

Пример 8. К перемешиваемой и охлаждаемой (0-10 С) смеси 59 ч.

2-пропанамина и 650 ч. дихлорметана добавляют по каплям 376 ч. 1,2-дибромэтана. После завершения добавления перемешивание продолжают в течение ночи. Выпавший осадок отфильтровывают и полученный фильтрат выпаривают до получения 45 ч. (957) 5-((2-бромэтил) тис)-1-этил-1Н-тетразола (35).

II р и м е р 8а. К перемешиваемому и охлаждаемому раствору 59 ч. 2-пропанамина в 650 ч. дихлорметана добавляют по каплям 94,2 ч. 3-бромпропаноилхлорида. После завершения добавления перемешивание продолжают в течение 5 мин. Затем все промывают водой. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси

2,2 -окси-бис-пропана и гексана. Полученный продукт отфильтровывают и сушат, в результате чего получают

70 частей (73X) 3-бром-N-(1-метилэтил)пропанамида, т. пл. 60 С (36).

Пример 9. Смесь 4,76 ч.

6-хлор-N -метил-4,5-пиридиндиамина, Ф

26,6 ч. 1, 1, 1-трихлорэтана и 30 ч. ангидрида уксусной кислоты перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси гексана и метилбензола °

1396964

50

Полученный продукт отфильтровывают и сушат, в результате чего получают

5,3 ч, (96,3%) 6-хлор-8,9-диметил-9Н-пурина (37).

Пример 10, Смесь 4,76 ч.

Ф

6-хлор-N -метил-4, 5-пиримидиндиамина и 7,2 ч. мочевины перемешивают и нагревают в течение 1 ч. при 180".С.

После охлаждения остаток суспендируют10 в воде. Полученный продукт отфильтровывают и сушат, в результате чего получают 3,3 ч. (60%) 6-хлор-9-метил-9Н-пурин-8-ола (38).

Получение целевых соединений.

Пример 11 ° К 73 ч. горячей (70 С) полифосфорной кислоты добавляют 27 ч. 1-(фенилметил)-4-пиперидинуксусной кислоты гидрохлорида, температура повышается до 100 С. Iloc- 20 ле завершения добавления по частям добавляют 14 ч. 1,2-бензолдиамина и перемешивание и нагревание продолжают в течение 50 мин при 170 С. Горячую реакционную смесь выпивают в 25

300 ч. теплой воды. Кислотный раствор подщелачивают раствором гидроокиси ., калия. Осевшее свободное основание отфильтровывают, промывают водой и экстрагируют трихлорметаном. Получен- 30 ный экстракт сушат и выпаривают.

Твердый остаток.перекристаллизовывают из смеси 2-пропанона и метанола в результате чего получают 17 ч. 2- ((l-(фенилметил)-4-пиперидинил1метилу 35

-1Н-бензимидазола, т. пл. 221,5—

222 С (соединение 1).

Аналогичным способом получают также 2- ((1- (фенилметил) -4-пипериди- .

40 нил1метил )-1Н-имидазо(4,5-с1-пиридин, т пл 172,9ьС (2)

Пример 12. Смесь 27,3 ч.

0-метил-1-(фенилметил)-4-пиперидинэтанимидатдигидрохлорида, 14 ч. N-(245

-фуранилметил)-1, 2=бензолдиамина и

250 ч..уксусной кислоты перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают, к остатку добавляют воду. Все это подщелачивают карбонатом натрия и экстрагируют 4-метил-2-пентаноном.

Полученный экстракт сушат, отфильтровывают и выпаривают, Остаток кристаллизуют из 1,1 -окси-бис-этана. Полученный продукт отфильтровывают, 55 сушат, в результате чего получают

15 5 ч. (57% ) 1 — (2-фур анилметил )-2— L(J-(фенилметил)-4-пнперипинил1метил)-1Н-бензимидазола, т. пл.

124,8 С (3).

Аналогичным способом получают:

1-фенил-2- ((1-(фенилметил)-4-пиперидинил3метил1-1Н-бензимидазол, т. пл. 141,6 С (4);

2-((1-(фенилметил)-4-пиперидинил) метил)-1-(3-пиридинилметил)-1Н-бензимндазол, т. пл. 125,4 С (5).

Пример 13. Смесь 116,5 ч.

О-этил-1-(фенилметил)-4-пиперидинэтанимидатгидрохлорида, 61;5ч. N -((4-метилфенил)метил)-1,2-бензолдиамина и 400 ч. метанола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Другую порцию из 40 ч °

0-этил-1-(фенилметил)-4-пиперидинэтанимидатгидрохлорида добавляют и перемешивание продолжают в течение

4 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают. К остатку добавляют воду. Полученный раствор обрабатывают гидроокисью аммония °

Полученный продукт экстрагируют трихлорметаном. Полученный экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Полученный продукт отфильтровывают и сушат в результате чего получают 74,5 ч, (63%) 1- ((4-метилфенил)метил j-2- Ц1-(фенилметил)-4-пиперидинил)метил )-1H-бензимидазола, т. пл. 124,2 С (,6 ).

Тем же способом, используя эквивалентные количества соответствующих исходных материалов, получают:

2-((! -(фенилметил)-4-пиперидинил) метил|1 1-(2-тиенилметил)-1-бензимидазол т. пл. 156,3 С (7);

3-((4-фторфенилметил)-2- ((1-(фенилметил)-4-пиперидинил 1-мегил )-ЗН-имидазоло (4,5-о)пиридин, т. пл. 103,2—

105,8 С (8);

2-((1- (фенилметил)-4-пиперидинил1метил -3-(2-пиридиниетил) — ЗН-имидазо (4, 5 — Ь )лиридин, т. пл. 118,5-120,9 С (9)

3-{2-фуранилметил) — 2- ((1-(фенилметил)-4-пиперидинил)-метил) — ЗН-имидазо (4, 5-Ъ )пиридин, т. пл. 118, 5-119, 8 Ñ (10);

1- ((4-метоксифенил)метил )-2- ((1-(фенилметил)-4-пиперидинидj-метил)-1Но

-бензимидазол, т. пл. 95,2 С (ll);

2-((1 †(фенилметил)-4-пиперидинил1-метил)-3-(2-тиенилметил)-ЗН-имидазо 14,5-Ь |пиридин, т. пл. 115, 2 С (12);

1-(фенилметил)-2- ((1 -(фенилметил)-41396964

-пиперидинил)метил)-1Н-бензимидазол, т. пл. 130 С (13);

3-((4-метоксифенил)метил|-2-П 1-(фенилметил)-4-пиперидинил)-метил)-ЗН5

-имидазо (4, 5-Ъ) пиридин, т. пл.

83,4 С (14);

1-((4-фторфенил)метил|-5-метокси-2— (Cl-(фенилметил)-4-пиперидинил)метил )-1Н-бензимидазол, т. пл. 112,6 С 10 (15);

1-(3-феранилметил)-2-((1-(фенилметил)-4-пиперидинил)метил)-1Н-бензимидазол, т. пл. 102,0О С (16);

1- ((4-фторфенил) метил)-6-метокси-2— С(1-(фенилметил)-4-пиперидинил)метил )-1Н-бензимидазол, т. пл. 110 С (17);

5-фтор-2-Цl-(фенилметил)-4-пиперидинил)метил1-1Н-бензимидазол, т. пл. 20

206,2 С (18);

1- 1(5-метил-2-фуранил)метился-2-Ц 1,-(фенилметил)-4-пиперидинил)метил )— 1Н-бензимидазол, т. пл. 96ОС (19).

Пример 14. Смесь 43 ч. 1- 25

-(фенилметил)-4-пиперидинуксусной кислоты гидрохлорида, .31,5 ч, N -((4

-фторфенил)метил)-2,3-пиридиндиамина, 850 ч. фосфорилхлорида и 20 ч.

N,N-диэтилбензоламина перемешивают в течение 6 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают. К остатку дважды добавляют метилбензол и каждый раз весь его выпаривают. Конечный остаток выливают в ледяную воду и все подщелачивают разбавленным раствором гидроокиси натрия. Полученный продукт дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные экстракты дваж-40 ды промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь трихлорметана и метанола, насыщенного45 аммиаком (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент выпаривают.

Остаток кристаллизуют из ацетонитрила, Полученный продукт отфильтровьгвают и сушат, в результате чего получают 30 ч. (50,2%) 1- t(4 ôòoðôåíèë) метил1-2-(11-(фенилметил)-4-пиперидинил)метил)-1Н-имидазо(4,5-Ъ)пиридина, т. пл. 140,7 С (20).

Таким же образом получают:

1-((4-фторфенил)метил)-2- ((1-(фенил55 метил } -4-пиперидинил )-метил|-1Н-имидазо (4, 5-с)пиридин, т. пл. 139, 1 С (21);

3- ((4-фторфенил) метил )-2-Ц(1 — (фенилметил }-4-пиперидинил )-метил 1- ЗН-имидазо 4,5-с)пиридин, т. пл. 116,9 С (22) °

Н р и м е р 15, По способам примеров 12-14 получают также:

l-бензоил-4-,((1-метил-lН-бензимидазол-2-ил)метил)пиридин, т. пл.

160 С (23); этил-4- ((1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)метил)-l-пиперидин-карбоксилат, т. пл. 98 С (24);

1- ((4-фторфенил)метил)-2-((1-(фенилметил)-4-пиперидинил)-метилj-1Н-бензимидазол, т. пл. 127 С (25);

2-(11-(фенилметил)-4-пиперидинил)метил)-1-(4-тиазолилметил)-1Н-бензимидазол, т. пл. 98-1 06 С (26);

2-(4-пиперидинилметил)-1Н-бензимидазол, т. пл. 195-196,5 С (27);

1-(фенилметил)-2-(4-пиперидинилметил)

-1Н-бензимидазола моногидрат, т. пл.

72, 5 С (28);

2-(4-пиперидинилметил) -3-(2-пиридинилме тил ) -ЗН- имидаз о (4, 5-Ъ) пиридин-(Е)-2-бутендиоат (2: 3), т. пл. 191194 С (29);

1-фенил-2-(4-пиперидинилметил)-1Н-бензимидазол, т. пл. 142,5ОС (30);

1-((4-фторфенил)метил)-2-(4-пиперидинилметил)-1Н-имидазо(4,,Б-Ъ)пиридин-(Г)-2-бутандиоат, т. пл. 214,5 С (31);

1-((4-фторфенил)метил)-2-(4-пиперидинилметил)- 1Н-имидазо (4,5-сjпиридинэтандиоат (2:3) моногидрат, т. пл.

173 С (32);

1- ((4-фторфенил)метил)-5-метокси-2-(4-пиперидинилметил)-1Н-бензимидазолдигидрохлорид моногидрат, т. пл.

214 С (33); э тил-4- ((1-(2- тиенилметил) -1 Н-б ензимидазол-2-ил)метил 1-1 — пиперидинкарбоксилата моногидрохлорид, т. пл.

178,5 С (34); э тил-4- Ц 1- (4-ти аз олилметил) — 1Н-б ензимидазо-2-ил )метил1-1-пиперидинк ар— боксилата моногидрохлорида, т. пл.

197,5-199 С (35);

1-(2-фуранилметил)-2-(4-пиперидинилметил)-1Н-бензимидазол-,(Е)-2-бутендиоат (2:3), т. пл. 219,5ОС (36);

1-(3-фуранилметил)-2-(4-пиперидинилметил)-1Н-бензимидазол, т. пл. 180 С (37);

1- ((5-метил-2-фуранил)метил )-2-(4-пиперидинилметил)-1Н-бензимидазол, т. пл. 90 С (38);

)3969

1-t(4-фторфенил)метился-2-(4-пиперидинилметил)-IH-бензимидазол-5-ол, т. пл. 210 С (39);

3- ((4-фторфенил)метил)-2- L(l-(2-(25

-пиридинил ) этил,) -4-пиперидинил)метил)-ÇH-имидазо f4, 5-b) пиридинэтандиоат (1:3), т. пл. 143 С (40);

4-(4- ((1-(4-фторфенил)метилl IН-бензимидазол-2-ил)метил1-1-пиперидинил)-2-бутанэтандиоат (2:5), т. пл.

162 С (41);

1-((4-фторфенил)метил)2- ((1-(2-(2-nHpHpHHmt)sTHaj-4-пиперидинил)метил)

-1Н-бензимидазолэтандиоат (1:3), моногидрат, т. пл. 139 С (42);

4-((1-фенил-IН-бензимидазол-2-ил)метил)-l-пиперидинэтанол, т. пл.

113,5 С (43);

4-(t)-((4-фторфенил)метил)-IН-бенз- 20 имидазол-2-ил)метил)-1-пиперидинэтанол, т. пл. 136оС (44);

4-((3 ((4-фторфенил)метил)-2Н-имидазо(4,5-ЬIпиридин-2-ил)-метил)-2-((1-нафталинилокси)метил)-1-пиперидин-. 25 этанол-(Е)-2-бутендиоат, (2:3), т. пл.

143,5 С (45)

4- (t) — ((4-фторфенил)метил)-IН-бензимидазол-2-ил)-метил )- ((2-нафталинилокси)метил)-1-пиперидинэтанолэтанди- 30 оат (1:2) т. пл. 152 С (46);

3-((4-фторфенил)метил)-2-((1-(2-(2-тиенил) этил )-4-пиперидинил )метил)3Н-имидазо (4, 5-Ь ) пиридиндигидрохлорид, моногидрат т. пл. 210,8 С (47);

1-((4-фторфенил)метил)-2-)(1 )2-(2-тиенил)этил)"4-пиперидинил)метил)-IН-бензимидазолэтандиоат (1:2) полугидрат, т. пл. 142,0 С (48);

3-),2-(4- ().1- Г(4-фторфенил)метил)-IН- 40

-бензимидазол-2-ил )-окси1-1-пиперидинил)этил)-2,4-(1Н, ЗН)хиназолиндион, т. пл. 190 С (49);

3-((4-фторфенил)метил)-2- ((1-(2-пропенил)-4-пиперидинил1-метил 1-ÇH-имидазо- (4, 5-Ь |пиридиндигидрохлорид, моногидрат, т. пл. 167 С (50);

4-((3- Ц 4-фторфенил) метил)-ЗН-имидазо

) 4, 5-Ь ) пиридин-2-ил )-метил) -N- (1-метилэтил)- l-пиперидинпропанамид, т. пл.

134 С (51);

1- ((4-фторфенил) метил)-2- ((1- (2-пропанил)-4-пиперидинил)-метил)-IН-бег имидазолэтандиоат (1:2), т. пл.

119 С (52);

4-((1-. ((4-фторфенил) метил)-IН-бенз55 имидазол-2-ил)-метил)-N-(1-метилэтил)-1-пиперидинпропанамид-(E)-2-бутендиоат (2:3), т. пл. 138,3 С (53); ь4 ) б

3- ((4-фторфенил) метил)-2-((1- Г2-(фенилсульфонил)этил) -4-пиперидинил|метил )-ÇH-имидазо(4,5-Ь1пиридинэтандиоат (2:3), т. пл. 159 С (54);

3-((4-фторфенил)метил)-2- ГГI-(2-(фенилтио)этил)-4-пиперидинил)метил)-ÇH-имидазо(4,5-Ь)-пиридинэтандиоат (I.2), т. пл 190оС (55);

4-((3- ((4-фторфенил)метил)-ÇH-имидазо(4,5-Ь)пиридин-2-) ил -метил-1-пиперидинацетамид, т. пл. ) 53,4 С (56);

4- (()- ((4-фторфенил) иетил)-IН-бензимидаз ол-2-ил) метил )-1-пиперидинацетамид, т. пл. 187, 5О С (57)

4-(f)- ((4-фторфенил)метил 7-IН-бензимидазол-2-ил1метил)-N,N-диметил-о(,о(-

-дифенил-l-пиперидинбутанамид, т. пл. !

151 4оС (58); ! — ((4-фторфенил) метил )-2- ((1- (2- (4-метоксифенил) этил)-4-пиперидинил—

-метил)-IН-имидазо(4,5-с)пиридин- этандиоат (1:2 ), т. пл. 193ОС (59);

1- ((4-фторфенил)метил)-2-((1 — (2-(4-метоксифенил)этил )-4-пиперидинил)метил)-IН-имидазо(4,5-Ь)пиридинэтандиоат (1:1), т. пл. 176,7 С (60);

3- ((4-фторфенил)метил)-2-((1-(2-(4-метоксифенил)этил)-4-пиперидинил)метил)-ÇH-имидазо(4,5-с)пйридинэтандиоат (1:2), т. пл. 191,5 С (61);

И-(2-(4- ((l ((4-фторфенил)метил)-IН-бензимидазол-2-ил)»етнл)-1-пиперидинил)этил)тиазоло(5,4-Ь}пиридин-2-аминэтандиоат, (1:3), т. пл.

148оС (62);

2-t).2-Г4-(t)-((4-фторфенил)метил)-1H-бензимидазол-2-ил )»етил11-пиперидинил)этил амино)-4(IH)-пиримидинон, т. пл. 164 С (63);

Б-(2-(4-((1- j(4-фторфенил)метил)"IНбензимидазол-2-ил)метил)-1-пиперидннил)этил)тиазоло f4, 5-с)пиридин-2-аминэтандиоат (1:3), т. пл. 188 С (64);

Н-(2-).4-((1- ((4-фторфенил)метил)-IН-бензимидазол-2-ил)метил)-1- пиперидинил)этил t-2-пирндинамин, т. пл. 121Ñ (65);

N-(2-)4- ((1-фенил-IН-бензимидазол-2-ил)метил)-1-пиперидинил )-этил)-2-пиримидинамин-(Е)-2-бутендиоат (I;1), т. пп. 211 С (66

4-(Е)- ((4-фторфенил) метил J-IH-бензи»идазол-2-ил) метил)-Л- (1-метил-4-ни тра- I Н-имидаз ол-5-ил ) - ) -пиперидинэтанамин, т. пл. 13) С (67);

6-хлор-И- Р (4- ((1- ((4-фторфеннл)метил)-)Н-бензимидазол-2-ил1метил )-1l7

139b96

-пиперидинил1этилg-З-пиридазинамин, т. пл. 175,5оС (68);

N-(2- ((1- ((4-фторфенил)метил)-1Н-бензимидазол-2-ил)метил -l-пипери-.

5 динил)этил)-4-нитро-Ç-пиридинамина, l-оксид, т. пл. 135 С (69);

4-хлор-И-(2-(4- Г(1-((4-фторфенил)метил|-1Н-бензимидазол-2-ил метил)-1-пиперидинил1этил)-l-фталазинамин, 10 т. пл. 169,7оС, (70);

4-хлор-Б-(2- 4-((1- (4-фторфенил)мртил -IH-бензимидазол-2-ил)метил1-1-пиперидинил"1этйл)-6-метил-2-пиридинаминэтандиоат (1:2), т. пл. 166 С (»);

2-хлор-N- (2- 4-((1- ((4-фторфенил) ме тил )-1Н-бензимидаз ол-2-ил)-метил1-1-пиперидинил) э тил )-6-метил-4-пиридинамин; т. пл. 143 С (72); 20

6-хлор-М- (2-(4-E (1- ((4-фторфенил ) метил j-1Н-б ензимидаз ол-2-ил 1метил -1-пиперидинил)этил J-4-пиридинаминэтандиоат (2:5), т. пл, 174,4 С (73);

3-(2-1.4-((1 †(4-фторфенил)метился-1Н- 25

-бензимидазол-2-HJI)MeTHJI) 1-пиперидинил1этил)-2-оксазолидинонэтандиоат (2:5), т. пл. 147,9 С (74);

2-C(2- (4-1.(1-((4-фторфенил)метил)— 1H-бензимидазол-2-ил )-метил)-1-пи- 30 перидинил)э тил )тио )тиазоло (5, 4-bJ пиридинэтандиоат (1:2), т. пл. 199 С (75);

2-((2-(4-(C! — ((4-фторфенил)метил1-1Н-бензимидазол-2-ил1-метил1-1-пипери35 лииил) этил тио1тиаэоло(5,4-с)лирилии т. пл. 121 С (76);

4-((3- ((4-фторфенил)метил )-ЗН-имидазо (4, 5-Ь) пиридин-2-ил)-метил 1-N-(2пиримидинил) 1 пиперидинацетамид 4р

-(Е)-2-бутендиоат (1: 2), т. пл.

159 С (77);

1-j(4-фторфенил)метил)-2-((1-(2-(2-пйримндинилокси)этил1-4-пиперидинил) метился-1Н-бензимидазолэтандиоат (1:3), 45 т. пл. 161,4 С (78);

1-(2-фуранилметил)-2- Пl-(2-(2-пиридинилокси)этила-4-пиперидинил"1-метил,"1-1Н-бензимидазолэтандиоат (1:2), моногидрат, т. пл. 179,3 С (79);

3-1(4-фторфенил)метил) 2-((1-(2-(2-пиридинметокси)этил)-4-пиперидинил) метил)-ЗН-имидаэо (4,5-Ь1пиридинтригидрохлорид, т. пл ° 129,8 С (80);

N (2-(4-((1-((4-фторфенил)метил1-1Н55

-бе н зи мида з ол-2-ил 1ме тил )-1-пиперидинил)этил )-1H-имидазо14, 5-в)пиридин;

-2-амин-(Е)-2-бутендиоат (l:3), т. пл. 183,5о С (81);

4 18

N-(2-(4-((1-(2-тиенилметил)-1Н-бензимида з ол-2-ил1 метил 3-1-пип еридинип1 э тил 1- 1 Н-имид аз о(4, 5- с)пиридин-2- амин»

-(Е)-2-бутендиоат (1:3), моногидрат, т. пл. 197,5 С (82);

N-(2 (4 Г(З-(2-фуранилметил)-ÇH-имидазо(4,5-Ь3пиридин-2-ил7-метил1-1-пиперидинил)этил)-1Н-имидазо (4,5-с 1пиридин-2-амин-(Е)-2-бутендиоат (1:3) моногидрат, т. пл. 175оС (83);

N-(2-(4-((3-(2-пиридинилметил)-ЗН-имидазо (4, 5-Ь) пиридин-2-ил) метил 1— 1-пиперидинил 1этил)-1Н-имидазо (4, 5-с1пиридин-2-аминэтандиоат (1: 4), т. пл. 191 С (84);

N- (2-(4-f (1- ((4-метилфенил) метил1-1Н-б ен зимидаз ол-2-ил -ме тил )-1-пи перидинил) этил)-1Н-имидазо (4,5-с)пиридин-2-аминэтандиоат (1:3), т. пл. 205 С (85);

N-f 2-(4- Ц1-(фенилметил)-1Н-бензимидазол-2-ил )метил 1-1-пиперидинил) этил -1 Н-имидаз о JI(4, 5-с1пиридин-2-амииэ тандиоат (1:4}, т. пл. 20011С (86);

N-(2-(4-((3- 1(4-метилфенил)метил)-ЗН-имидазо (4, 5-Ъ 1пиридин-2-ил метил J— 1-пиперидинил )э тил -1Н-имидазо 3 (4,5-с 1 пиридин-2-аминэтандиоат (1:5), т. пл. 161 С (87)

N- (2- (4-((3- (4-фторфенил) метил -ЗН

-имид аз о (4, 5-Ь 1 пиридин-2-ил1 метился-1— ..—.пиперидинил тип 12-пиридинметанамин-(Е)-2-бутендиоат (1:21, т. пл. 161 С (88);

N-E2-(4-Ц1-((4-фторфенил)метил)-1Н -бензимидазол-2-ил1метил -1-пипери» динил)этил -Й -метилтиомочевинаэтандиоат (1:2), т. пл. 167,5 С (89);

N-этил-N -(2-(4-(13-((фторфенил)метил1-3Н-имидаэо(4,5-Ь)пиридин-2-ил 1 метил)-l-пиперидинил)этил мочевина, т. пл. 148оС (90);

N-этил-N — (2-(4-((1-((4-фторфенил) метил)-1Н-бензимидазол-2-ил)метил1-1I

-пиперидинил1этил1мочевина, т. пл.

111оС (91);

N-(2- (4- ((1- ((4-фторфенил) метился-1Н-бензимидазол-2-ил1метил 1-пиперидинил) э тил -3 тиофенкарбок самидэ тандио ат (1:2), т. пл. 177 С (92);

N- (2- (4- ((3- ((4-ф тор фенил) метил - ЗН-имидаз о (4, 5-Ь) пиридин-2-ил 1метил1— 1-пиперидинил) этил)-3-фуранкарбокеамид, т. пл. 138,5 С (ЯЗ);

N-(2-(4-Пl-((4-фторфенил)метилj-1Н- бензимидазол-2-ил1метил -l-пиперндинил)этип)-1-метил-1Н-nsppoJI-2-карб19

1396964

20 оксамидэтандпоат (2: 5), т. пл.

165,5 С (94);

N- (2- (4- ((1- ((4-фторфенил) метил J-1Н-б ензимидазол-2-ил)метил)-1-пипери5 динил)этил)-3-фуранкарбоксамидэтанди" оат (2:5), лолугидрат, т. пл.

140ьС (95) (2-(4-((3-((4-фторфенил)метил)-3Н-имидазо 4, 5-b j пиридин-2-ил) метил)-1- 0

-пи и ер иди нил) э тил )- 3- пир иди як арба к силатэтандиоат (1:3), т. пл. 149 С (96)

3-амино-N-(2-(4-((1-((4-фторфенил) метил) — 1Н-бензимидазол-2-ил)метил)-1-пиперидинил)этил)-2-пиразинкарбокс-15 амидэтандиоат (1:2), т. пл. 167,5 С о (97);

N-(2- (4-1 (1-((4-фторфенил)метил)- 1Н-бензимидазол-2-ил)метил)-1-пиперидинил) этил)-4-тиазолкарбоксамидэтанди- 20 оат (1:2, т. л. 169 С (98);

N-(2- 14- ((1- ((4-фторфенил) метил)-1Н-бензимидазол-2-ил) метил)-1-пиперидинил) э тил f- 2-ме токси-3-пип еридинк арбоксамидэтандиоат (2: 5), т. пл ° 25

181 5оС (99) .

Я-t 2 -(4- ((1-((4-фторфенил) метил)-1Нб ен з имид аз ол-2-ил ) метил g- 1- пип ериди нил)э тил - (-оксо-2-тиофен аде т амид э т андиоат (1: 2), т ° пл. 181 С (100); 30

N-12- (4- ((1-f(4-фторфенил)метил)-1Нбензимидазол-2-ил)-метилj-1-пиперидинил)этил)-3-тиофенацетамидэтандиоат (2:5), т. пл. 184,5ОС (101);

N-12-(4-((1 †(4-фторфенил)метил)-1Н35

-бензимидазол-2-ил )метил)-1-пиперидинил) этил)-2-метокси-5-(1-оксобутил) бензамидэтандиоат (1:2), т. пл.

162 С (102);, М-(2-(4-((1-((4-фторфенил)метил)-1Н- 40 -бензимидазол-2-ил)метил!-1-пиперидинил)этил )-l-метил-1Н-индол-2-карбоксамид, т. пл. 136,5 С (103);

N-(2-(4-((1-1(4-фторфенил)метил!-1Н-бензимидазол-2-ил)метил -1-пиперидинил)этил)-2-тиофенкарбоксамидэтандиоат (1:2), т. пл. 157 С (104);

N-(2-(4-П 1- ((4-фторфенил)метилg-1Н-бензимидазол-2-ил)метил)-1-пиперидинил)этил )-4-окси-2-хинолинкарбоксамид, т. пл. 263,5 С (105); о

N-(2- (4- ((1- ((4-фторфенил) метил)-1Н-б е из имид аз ол-2-ил) ме тил $-1-пи и еридинил )э тил )-2-ок со-2Н-1-б енз о пиран-3-карбоксамид. т. пл. 135 С (106);

О

N- (2-3 4- ((1- ((4-фторфенил) метил)-1Н55

-б ензимидазол-2-ил )-метил 1-1-пиперидинил j этил )-2- тиаз олкарб оксамид" этандиоат (1: 2), т. пл, 177 С (107);

N-(2- (4 — ((! — ((4-фторфенил)метил)-111-бензимидазол-2-ил )-метил -1-пиперидинил)этил)-4-пиридинкарбоксамидэтандиоат (1:3), моногидрат, т. пл.

163 С (108);

N --1 2-(4-t(3-1.(4-фторфенил)метил)-ЗН-имидазо 4,5-Ь) пиридин-2-ил)Meтил)-l-пиперидинил)этил)-N,N-диметилмочевинаэтандиоат (2:5), т. пл. 96 С (109);

4- ((! — ((4-фторфенил)метил3-1Н-бензимидазол-2-ил)фенил)-N-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-1-пиперидинэтанамин-(Е)-2-бутендиоат (1:2), моногидрат, т. пл. 118,5 С (110);

4- $/1-((4-фторфенил)метил !-1Н-бензимидазол-.2-ил) метил )-N-(1Н-имидазол-2-ил)-1-пиперидинэтанаминэтандиоат (1:2), моногидрат, т. пл. 126,5 С (111);

4-Ц1-((4-фторфенил)метил)-1Н-бензимидазол-2-ил)метил)-N-(4-фенил-2-тиазолил)-l-пиперидинэтанамин, т. пл. 123 С (112); этил-2- - 4-((1-((4-фторфенил)метил)— 1Н-бензимидазол-2-ил)метил)-1-пиперидинил)этил)амино)-4-тиазокарбоксилатэтандиоат (1:2), т. пл. 178 С (113);

4-111-((4-фторфенил)метил -1Н-бензимидазол-2-ил)метил)-N-(4-метил-2-тиазолил)-1-пиперидинэтанаминэтандиоат (2:7), т. пл. 148 С (114);

4-((1 - (4-фторфенил)метил)-1Н-бензимидазол-2-ил )метил)-1-пиперидинуксусной кислоты дигидрохлорид, моногидрат, т. пл. 208,5 С (115);

1-(((4-фторфенил)метил)-2- Г1-Г2- (2-метил-4-тиазолил )этил)-4-пиперидинил)метил)-1Н-бензимидазолэтандиоат (2:5), т. пл. 1230 С (116);

3-(2- 4-((1 — 1(4-фторфенил)метил)-1Н-бензимидазол-2-ил)метил )-1-пиперидинил) этил)-2,3-дигидро -2-тиооксо-4 (1Н)-хиназолинон, т. пл. 219 С (117);

3-1.2-(4-111-(2-4уранилметил)-1Н-бензимидазол-2-ил)метил!-1-пиперидинил)этил)-2,3-дигидро -2-тиооксо †4(1Н)-хиназолинон, т. пл. . Г15,5"С (118);

3-(2-<4- (1- ((4-фторфенил) метил)-1Нб е н зимид аз ол — 2-ил )метил)- 1- пиперидинил)этил)-2, 3-дигидро-6-метил-2-тиооксотиено(2, З-й) пнримидин-4(1Н) ондигидрохлорид, моногидрат, т. пл.

225 С (119);

3-(2-14 †!.(.1-(2-фуранилметил) — 1)l-бензимидаэол-2-ил)метил)- !-ниперидинил ) 35

21 13969 этил1-2, 3, — дигидро — 6-метил-2-тиооксо— тиено (2, З-d j пиримиднн-4 (1Н) -он, т. пл. 192 С () 20);

3-(2- (4-((. 3-(2-фуранил метил ) -ЗН-ими5 дазо Г4, 5 b 1пиридин-2-ил)метил J-1-пиперидинил)э тил)-2, 3-дигидро-6-метил-2-тиооксотиено 2, 3-й)пиримидин-4(IН)—

-он, т. пл. 196 С (121);

2-амино-И-L2-(4-((1-(2-фуранилметил)-1р

)Н-бензимидазол-2-ил)метил -1-пиперидинил)-этил1бензамид, т. пл.

126,5 С (.122);

N-(2- 4-t(1-((4-фторфенил)метил)-IН-бензимидазол-2-ил)метил)-1-пипериди-15 нил)этил)-2- метиламино бензамид, т. пл. 85 С (123);

2-амино-N- (2- С4-t Г 1- ((4-фторфенил)метил)-1Н-бензимидазол-2-ил)метил)-1-пиперидинил1 э тил) б ензамид, т. пл. 2р

127юС (124).

N- 2-(4-(3-((4-фторфенил)метил)-ÇH-имидазо(4,5-Ь)пиридин-2-ил)метил)-1-пиперидинил)этил)-2-(метиламино) бензамидэтандиоат (2:5), т. пл. 25

173 С (125);

2,3-дигидро-2,2-диметил-З-(2-) 4-(ГЗ-(2-пиридинилметип)-ÇH-имидазо(4,5-Ь|пиридин-2-ил)метил)-1-пиперидинил этил)-4- )Н )-хиназолинонэтандиоат (1:1), т. пл. 2)1 С (126); 3-(2-(4-К1- (4-фторфенил)метил -IН- .

-бензимидазол-2-ил)метил)-1-пиперидинил)этил -2-метил-4(ЗН)хиназолинон-(Е)-2-бутендиоат (1:1), т. пл.

209, 5О С (127 };

3-) 2-(4- f (1-(2-фуранилметил) - I Н-6ензимид ол-2-ил)ме тил )-1- пи пер иди нил j э тил )-2-метил-4 (ÇH ) -хи наз олинонтригидрохлорид, дигидрат, т. пл. 218 C 4p

6 (128);

3-(2-(4-Р 3-(2-фуранилметил) -ЗН-имидазо (4,5-Ь) пиридин-2-ил)метил)-1-пиперидинип) э тил )-2-метил-4 (ÇH)-хиназолинон-(К)-2-бутендиоат (1:3}, т. пл. 4

183 С (129);

3-(2-l4 (1 1- ((4-фторфенил) метил)-IН-б ензимида з ол-2-ил )ме тил - 1-пип еридинил)этил)-2,3-дигидро-I-метил-2-тиооксо-4()H)-хиназолинон, т. пл. . 148,5 C (130); 3- 4- Pi-I(1- 1(4-фторфенил)метил )-IН--бензимидазол-2-ил)-метил)-1-пипеюидинил) -бутил 3-2, 4 (I Н, ÇH) -хиназ олиндион, т. пл. 188 С (131);

1-) 2- (4- () - H 4-фторфенил) метил)- I Н55

-бензимидазол-2-ил)-метил)-1-пипери динил)этил)-1,3-дигидро-2Н-бензимида- зол-2-тион, т. пл. 156 С (132); (Z2

6-хлор-9- (2- 4-((1 — ((4-фторфснил) ме— тил )-IH-бензимидазол-2-ил)метил)-)в

-пиперидинил|этил) -9Н-пурин-8-ол, т. пл. 244ОС (133), 9-(2-(4-).(1-((4-фторфенил)метил1-1Нбенэимидазол-2-ил) ìåòèë)-1-пиперидинил) этил)-9Н-пурин-8-тиол, т. пл.

164,5ОС (134);

3-(2-f4 ((3-(2-фуранилметил)-ЗН-имидазо (4, 5-Ь) пиридин-2-ил)метил)-1-пиперидинил) этил)-6-метилтиено(2; 3-Ь) пиримидин-2,4-(I H, ЗН)-.дион, моногидрат, т. пл. 135 С (135);

3-(2- (4- ((1 — 1(4-фторфенил) метил)- I Н-бензимидазол-2-,ил) метил1-1-пиперидинил)э тил)-6-метилтиено (2, 3-d )пиримидин-2,4-(IН, ЗН)-диондигидрохлорид, дигидрат, т. пл. 233,5 С (136);

3-(2-(4-((1 в C(4-фторфенил)метил)-IH-бензимидазол-2-ил)-метил)-1-пиперидинил)этил)-6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4Н-пиридоР 2-а)пиримидин-4-онэтандиоат (1:2), т. пл. 192 С (137);

N-$2-$4-L()-(4-фторфенил)метился-IН -бензимидазол-2-ил1метил1-1-пиперидинил1этил)-2-пиридинаминэтандиоат, т. пл. 157 С (138);

N-f2-(4-($1-f(4-фторфенил)метил)-IН-бензимидазол-2-ил)метил)-1-пиперидинил) этил)-3-пиридазинаминтрипрдрохлорид, моногидрат, т. пл. 1.99,5 С (139);

N-(2- (4- ((1- 84 фторфенил)метил)-IН-бензимидазол-2-ил)метил)-1-пиперидинил)этил1-4-пиримидинамин, т. пл.

6i,5. С (140);

9-$2-(4-((1- ((4-фторфенил)метил)-IН- бензимидазол-2-ил)метил)-1-пиперидинил)этил 1-9Н-пурин-8-ол, т. пл.

125оС (141)

4-(2-(4-(()-((4-фторфенил)метил)-IН-бензимидазол-2-ил1метил)-1-пиперидинил)этил)фенол, т. пл. 132 С (142);

1 †(4-фторфенил)метил)-2-3()-(2- 4-оксифенил)этилj-4-пиперидинил|метил1-1H-бензимидазол-6-ола, моногидрат, т ° пл. 167,5 С (143);

9-j2-(4-(t) — ((4-фторфенил)метилj-IН-бензимидазол-2-ил1метил1-1-пиперидинил)этил)-8-(метилтио)-9Н-пурин, т. пл. 134 5оС (144);

М- (2-(4-(() — ((4-фторфенил)метил)-IН-бензимидазол-2-ил1метил1-1-пиперидинил )э тил )-N- (2-пиримидинил ) б енз амид, т. пл. 109,5 С (145};

N-(2- (4-It 1-(2-фуранилметил)-Н-бензимидазол-2-ил)метил)"I-пиперидинил 7 этил)-Л-(2-пиримпдинил)-2-фуранкарб

23 1396964 оксамидэтандиоат (1:2) т. пл. 146 С (146);

N-(2-(4-((1-((4-фторфенил)метил)-1Н-бензимидазол-2-ил)метил)-1-пипериди нил)этил)-N-(2-пиперидинил)ацетамидэтандиоат (1:2), т. пл. 173оС (147);

2-(ацетилметиламино)-N-(2-(4-tt 1-(2-фуранилметил)-1Н-бензимидазол-2-ил) метил)-1-пиперидинил)этил) бензамид- этандиоат (2:5), т. пл. 146 С (148);

4-!.!.1-j(4-фторфенил)метил)-1Н-бензимидазол-2-ил)метил)-N-метил-N-(фенилметил)-1-пиперидинэтанаминэтандиоат (1:2), т. пл. 173 С (149);

4- 1-((4-фторфенил)метил)-1Н-бензимидазол-2-ил)метил)-N-метил-1-пиперидинэтанаминэтандиоат (1:2), т. пл.

205 С (с разложением) (150);

И-(2-(4-((1-((4-фторфенил)метил)-1Н-бензимидазол-2-ил)-метил)-1-пиперидинил)зтил -N-метил-2-пиридинамин, т. пл. 136,5 С (151);

1- (2-фторфенил)метил -2- ((1-!2-(4-метоксифенил)этил)-4-пиперидинил) метил)- I Н-б ензимидазол, т. пл. 1 10О С (152);

2-((1 — (2-(4-метоксифенил) зтил)-4-пиперидинил)метил J-1-(2-фенилэтил)- I H-6ензимидазолдигидрохлорид > моногидрат, т. пл. 175ОС (153) ° 1-(дифенилметил)-2-((1-(2-(4-метокси фенил)этил)-4-пиперидинил)метил)-1Н-бензимидазолэтандиоат (2:5), т. пл.

175,5ОС (154);

1-((2,5-диметилфенил)метил)-2-1 (1-!2

-(4-метоксифенил)этил)-4-пиперидинил о метил)-1Н-бензимидазол, т. пл. 117 С (155);

1- ((2,6-дихлорфенил)метил)-2-t(1-(2-(4-метоксифенил)этил )-4-пиперидинил метилj»1H-бензимидазол, т. пл. 152 С в (156);

1- ((3-хлорфенил)метил)-2- ((! †!2-(4 -метоксифенил)этил)-4-пиперидинил)ме тил)-1Н-бензимидазолдигидрохлорид, т. пл. 172,5 С (157);

2- (1- (2-(4-меток сифенил) этил)-4-пиперидинил)метил -1- (! -нафталинилметил ) 1К-бензимидаз олэтандиоат (2: 5), т. пл. 186 С (158};

1-циклог ексил-2-t !.1-(2-(4-метоксифенил) этил )-4-пиперидинил)-метил)-1Н-б ензимид аз олди гидр охлорид, моно гидрат, т, пл. 190 С (159);

2-((1 — (2-(4-метоксифенил) этил)-4-пиперидинил) метил j- l - (3-тиенилметил )-1Н-бензимидазолэтандиоат (1: 2), т. пл, 186,5 С (160);. 2-К 1-32-(4-метоксифенил)этил)-4-пиперидинил)меTKJI) 1-(2-пиразинилметил) — IН-бензимидазол-(Е)-2-бутендиоат (1:1), т. пл. 180 С (161);

2-(fl-(2-(4-метоксифенил)этил)-4-пиперидинил)метил)-1-! (5-метил-2-тиенил)метил)-IÍ-бензимидазолэтандиоат (1:2), т. пл, 195 5оС (162}; !

О 2-((1-(2-(4-метоксифенил)этил)-4-пиперидинил)метил!-l-t(3-метил-2-тиенил)метился-1Н-бензимидазолэтандиоат (1: 2), моногидрат, т. пл. 165 C(163);

6-хлор-5-метокси-2-(1- фенилметил)-4-пиперидинил)Meтил)-1Н-бензимидазол т. пл. 190,0 С (164);

1-((4-фторфенил)метил)-5,6-диметокси-2-((1- (фенилметил)-4-пиперидинил)метил)-IН-бензимидазолэтандиоат (l:2), 20 т. пл. 169,0ОС (165);

5-хлор-1-((4-фторфенил)метил)-6-метокси-2-Ц1-(фенилметил)-4-пиперидинил)метил)-IН-бензимидазол, т. пл.

131 9оС (166);

25 1- ((4-фторфенил)метил)-5,6-диметокси-2-(4-пиперидиннлметил}-1Н-бензимидазолэтандиоат (1:2), т. пл. 161,1 С (167);

1-((4-фторфенил)метил)-2- (1-(2-(2-тиенил)этил)-4-пиперидинил)метил)!Н-бензимидазол-б-ол, т. пл. 212,1 С о (168);

1- ((4-фторфенил) метил)-2-3 31-t2-(фенилтио)этил)-4-пиперидин)-метил!-IН-бензимидазол-5-ил полугидрат, т. пл.

193,8 С (169);

) 5-хлор-1- ((4-фторфенил)метил)-6-метокси-2- (1- (2-(4-метоксифенил)этил)-4-пиперидинилjметил)-1Н-бензимида

40 зол-(Е)-2-бутендиоат (1:2), т. пл.

) 2!0,3ОС (!70);

l t(4-фторфенил)метил)-2-(1- (2-(2-метоксифенил)этил !-4-пиперидинил)метил! — IН-бензимидазол-5 — ил-(Е)-2-бу4 тендиоат (2:1), т. пл. 214,6 С (171);

1- !(4-фторфенил)метил)-5,6-диметокси-2-Ц 1- 2-(4-метоксифенил)этил)-4-пиперидинил)метил)-IН-бензимидазолэтандиоат (1:2), т. пл. 177,6 С (!72 )

2-((1- 2- (3,4-диметоксифенил)этил )50

-4-пиперидинил)метил)-1- !.(4-фторфенил) метил )-6-метокси- I H-бензимидазолэтандиоат (1: 2), т. пл. 171,9 С (173);

1- ((4-фторфенил) метил )-6-меток си-2— ((1-(2-(3-метоксифенил)-этил1-4-пиперидинил)метил)- I Н-бензимидазолэ тандиоат (1:2), т. пл. !94,2 С (174);

l - ((4-ф тор фенил метил )-6-ме "îê си-2- tt I (2-(2-метоксифенил)-этил)-4-пине более 2,8Х. Поэтому выживание спустя 4 ч рассматривают как удовлетворительный критерий защитного действия введения препарата.

Значения ЭД 5р соединений формулы (j:) приведены в первой колонке табл. табл. 1-4. Указанные ЭД 50 значения представляют собой значения в мг/кг живого веса, при которых тестовые соединения защищают 507. тестовых животных от летального исхода вызываемого соединения 48/80.

Соединения формулы (?) и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот являются также сильным антагонистами серотонина. Потенциальные возможности целевых соединений в качестве антагонистов серотонина отчетливо видны из результатов, полученных в следующих тестах, где проверяют антагонистическую активность целевых соединений по отношению к серотонину.

Антагонистическая активность относительно серотонина в тесте с поражением желудка.

Поражения, вызванные соединением

48/80.

Соединение 48/80 (смесь олигомеров, полученных при конденсации 4-метокси-N-метилбензолэтанамина и формальдегида) является потенциальным агентом, высвобождающим вазоактивные амины из таких эндогенных источников как, например, гистамин и серотонин.

У .<рыс, которым вводят соединение

48/80, наблюдаются последующие изменения потока крови в различных сосудистых системах: синюшность ушей и конечностей становятся заметны через

5 мин после инъекции соединения; крысы погибают от шока спустя 30мин.

Шока с последующей смертью можно избежать, если крысам предварительно ввести классический антагонист

Н 1.

Однако стимулирующие действия на секрецию желудка не подавляются, так что у крыс, которым вводят соединение

48/80 и которых защищают.от шока антагонистом гистамина Н 1, могут проявляться все симптомы интенсивной активности желудочной железы: вскрытие демонстрирует расширенные желудки с ненормальным содержанием и неровными ярко красными пятнами по всей, слизистой оболочке, со25 139696 перидинил)метил)-1Н-бензимидаэол-(Е)—

-2-бутендиоат (2:3), т. пл. 190,5 С (175);

1-1 (4-фторфеннл)метилf-2-((1-(2-(45 .-оксифенил) этил )-4-пиперидинил1метил-1Н-бензимидазол-5 6-диолдигидробромнд, т. пл. 231,8 С (176);

6-хлор-1-((4-фторфенил)метился-2-ф— (2-(4-оксифенил)этилj-4-пиперидинил) 10 метил -1Н-бензимидазол-5-ол, т. пл.

241 70С (177).

5-хлор-1-((4-фторфенил)метил1-2- ((2 -(4-оксифенил)этил1-4-пиперидинил)метил)-1Н-бензимидаэол-6-ол дигидробро-11 мид, т. пл. 255,5 С (178);

1- D 4-фторфенил)метил)-2-51.1- 2-(4 -оксифенил)этил)-4-пиперидинил1метил)-1Н-бензимидазол-б-ол, т. пл..

250 8оС (179). 20

1- (4-фторфенил) метил1-2- (. 1.1 — (2- (2-оксифенил)этил)-4-пиперидинил)метил)-1Н-бензимидазол-5-он, т. пл. 157,4 С о (180).

Аналогичным способом получают со- 25 единения, приведенные в табл. 1-11.

Полезные антигистаминовые свойства соединений формулы (Х) демонстрируются на следующих тестовых методиках.

Защита крыс от летальности, " 30 вызванной соединением 48/80.

Соединение.48/80, смесь олигомеров, полученных конденсацией 4-меток си-N-метилбензолэтанамина и формальдегида, описано как потенциальный агент, высвобождающий гистамин. Защита от летального коллапса кровообращения, вызванного соединением 48/80 является простым способом количественной оценки антигистаминовой активности 40 тестовых соединений. В этом эксперименте используют самцов крыс инбредного штамма Вистар весом 240-260 r.

После того, как крысам не дают есть в течение ночи, их переводят в ла- 45 бораторные условия (температура

21+1оС, относительная влажность

65+5/) .

Крысам дают орально или вводят подкожно тестовое соединение или растворитель (раствор NaC1, 0,9X).

Спустя 1 ч после введения соединения им вводят подкржно соединение 48/80 (свежерастворенное в воде в дозе

0,5 мг/кг/0,2 мп/100 г живого веса).

В контрольных экспериментах, в которых,250 животным вводят растворитель, а затем стандартную дозу соединения 48/80, спустя 4 ч выживают

1396964

В.

1 — Б -В»

Таблица

Т. пл., ОС

Соль / основание

Соединения

А„В

СН СН

СН СН

СН СН

Сн СН НСХ

СН СН l

N СН

4-F-С Н4СН g

4-F-С Н1СН q

2-Фуранилметил

2-Фуранилметил

192

181

СН3 (СН ) СН

166,5

182

179

183

Сн

205, 5

184

148

4-Тиазолилметил

185

161,5

2-Р-С Н СН

186 ответствующими участками разрушенных желез. Ряд антагонистов серотонина таких как, например, метисергид, ципрогептадин, циансерин, миансерин, пипамперон, спиперон, пизотифен и метерголин полностью предотвращают синюшность ушей и конечностей, а также поражения гландовой зоны желудка и расширение желудка.

Метод.

Самцам. крыс инбридного штамма Вистар весом 220-250 r не дают еды в течение ночи, воду дают без ограничений. Тестовые соединения вводят ораль" но в виде раствора или в виде суспензии в водной среде. Крысамв контрольных или бланковых" опытах вводят тестовое соединение, Спустя 1 ч всем крысам вводят подкожно 5-(4-(дифенилметил)- 1-пиперазинил-метил)-1-метил-1H-бензимидазол-2-метанол в дозе

2,5 мг/кг. Через 2 ч после орального или подкожного введения тестового соединения всем крысам вводят внутривенно соединение 48/80, свежерастворенное в воде в концентрации

0 ° 25 мг/мл, в дозе 1 мг/кг за исключением "бланковых" крыс. Спустя 4 ч после внутривенного введения соединения 48/80 крысам удаляют головы и извлекают желудки. Затем желудки исследуют по поводу расширения и содержания (кровь, жидкость, пища) и тщательно промывают. Макроскопические поражения оценивают по шкале от 0 до +++, причем 0 соответствует отсутствию видимых поражений, а +++ соответствует ярко-красным неровным пятнам, покрывающим более половины участка желез.

Во второй колонке табл. 12 представлен ряд соединений формулы (I) в дозах (мг на кг живого веса), в которых расширение желудка также как и поражение зоны гланд желудка полностью отсутствует у 507. тестированных крыс (значение ЭД ).

Соединения, приведеййые в табл, 12, даны не с целью ограничения ими изобретения, а только в качестве примера полезной фармакологической активности всех соединений в объеме форму лы (Х)j

Учитывая антигистаминовые и серотоноин-антагонистические свойства, соединения формулы (Х) и их соли присоединения кислот являются очень эффективными при лечении аллергических заболеваний, например аллергических ринитов, аллергических коньюктивитов, хронических Witicaria, аллергической астмы и т.п.

Подходящие дозы ежедневного приема для пациентов варьируются от 0 1 до

100 мг и более предпочтительно 1—

50 мг.

Таким образом, предлагаемым спосо- бом получают соединения общей формулы Х, обладающие ценными фармакологи35 ческими свойствами.

1396964

Продолжение табл.1 (7

+ 5

157

187

4-У-С Н1СН 1

СН

212,5

188 сн

СН СН Основание 96, 1

189

190

191

СН

1/2 (Е)-2-бутендиоат; этандиоат (1:2), моногидрат; этандиоат (1:2) Т аблиц а 2

СН Основание 143-144,5

Сн Основание 140-144

Н СН Основание 183-187

4-F-С н сн Сн 2(C00H) 127,6

4-F-С6Н4СН1 N 2(СООН)g 205

4-F-С Н СН 1. 2(СООН) 182

180

198 С Н О4-F-C H CH g N 2НС1.

Н20

167

4-F-С Н СН2 N 2НС1

НО (4-F-С Н,)

CH(CHã)з (СН,),СН

192 С Н О

193 4-Р-С Н q

194 С Н,—

196 4тМорфолинил

199 4-F-С Н C(0)Ф с,н сн

С, Н СН2

N СН

СН СН 2

Сн СН

СН СН

194, 2

116,3

l39Ь9ом

N (COOH) 227,5

4-F-C H CH

СН 2(СООН) 173,5 4-F C Н СНq

СН 2 (СООН) 193

СН

207, 7

N 3(СООН) 165,5

СН 113

4-F-СЬ Н4.СН g

4-F-С6Н4СНg СН 151

N 2(СООН)g 157

СН "" 205

4-F-С Н СН

4-F-CЬН4СН

4-F-СЬН СН

N 2(СООН)1 176,8

Т аблиц.а 3 б

А Соль ос1 н.ования

5 6

Соединение

1 q

Т, 4С

168„7

2)0

3 -4-СН О-С Н вЂ” СН

Ь +

211

3 4-F-С Н—

6 4

CH Основание 186,5

212

2 4-F-с<н СН

192,5

200 (Снз) СН1ЯНС(0)201 СЬН S202 СЬН SO y

203 4-Морфолинил

204 1Н-Бензииидаэил-2- 1

-ил205 С Н О206 (CH ) CHNHC(0)—

207 4-F-С Н ОЬ + 3

208 lн-Бензимидаэол-2-ил 1

209 2,3-Дигидро-1,4-бензо- 1 диоксин-2-ил (Е)-2-бутендиоат (1:2); (Е)-2-бутендиоат (2:3); "- " этандиоат (2:5) О .. ж1

1 Я ll

О

Фо

_#_1

11

4 F СЬН4СН

4-г-с н сн

4-Р-СЬ Н4СН

Tlpoao!t÷ñåíèå табл. 2

I 3 96964

) снЗ

195

213

II

0 Ф

t сн

174,7

214

187

215 сн

2!6

217

el

218

219

220

221

О

Н

M 0

М222

N) 0

M—

223 -ГХ

II

О Фо

2 4-F-С Н—

2 4-F-С Н—

2 4-F C Н—

6 4

2 4-F-С Н—

2 2-Фур анил

2 2-Фуранил

2 2-Фур анил

3 2-Фуранил

2, 2-Фур анил

2 2-Фуранил

3 4-F-С Н—

6 f

Продолжение табл.э

СН Основание 166

СН 2НСl ° Н О 240

СН ЗНС1 2нтО 197

Ы 3НС1 Н,о 25О

N Основание 198

N 2HCl Н О 227, 5

N Основание 199

N Основание 183,5

1396964

224

225

226

227

СК3

228

229

183,5

230

231

163

232

161

О 0

I гзз

8 снз

2 2-Фура нил

2 2-Фуранил

2 2-Фуранил

2 2-Фуранил л

2 4-F-Cg H42 2-Фуранил

2 2-F-С H—

2 2-Фуранил

2 4-F-С Н—

6 4

2 4-F-С Н—

Ь 4

Продолжение табл.З

N ЗНС1 2Н О 186,8 (раэл.) N 2НС1 Нго 204 (раэл.) СН Основание 175

N 2НС1 Нго 182

N ЗНС1 - Нго 229э7

И 2НС1 Нго 241

N 2 1/2 (СООН)

Н,О

СН 2 1/2 (СООН)г

СН Основание 101

38! 396964

Продолжение табл. 3

1 I

234

4-F-СЬН— — Ь

СН Основание 164,3

СН 3(СООН) 161

1 4-F-С Н—

Ь 4

235

СН Основание 210,6

2 4-Ти аз олил

236 (Е)-2-бутендиоат (2; 3), моногидрат; (Е)-2-бутендиоат (2: 3); (Е)-2-бутендиоат (1: 2) Таблица4

4СН О-С Н 2

Ь Ф

С Н О-С(=О)- 1

237

159

238

174,7

Т а б л и ц а 5 +2)В. ) 239

СЬН, СН Основание

160,5

240

4F-СЬН СН СН хх

145,7

Соединение

Н г я ФО

М-!

) 1

2Фуранил 0

4-F-С Н СН

Основание или соль

2(СООН)1

2НС1-Н О

Т, пл., С

40

1396964

Продолжение табл.5

241

2-Фуранил- СН Основание метил

210,7

4-F-С Н СН - CH Основание

6 + 1

242

177,8

198,6-200,1

243

4 F-С6Н4СН1- CH 2(СООН)g

4-СН 3 С6Р4СН 1-СН 2(СООН) 2 Н10 166

244

2-Тиенил- N (СООН) метил

245

184

246

4-СН -С Н4СН СН х 1/2Н10

202

247

4 Р-C6H+CHZ CH 2(СООН)1

195,8

248

2-Тиенил- Ы 1 1/2 (СООН) 1 173, 3 метил

155,5

2-Фуранил СН Основание метил

2 1/2(СООН) 157

2-Пиридинилметил

250

2-Фуранил СН 2 1/2 (СООН)1 115 метил

251

140

4-Р-С Н СН1 -СН 2(СООН) 1

252

4 l, !

396964

Продолжение табл.5

СН3 ! . 0

4 У-С Н СН вЂ” СН

6 +

173,8

253

Основание

254

192,5

255

212

256

192,7

4 F-С Н СН,-Я

Основание

257

125,6

258

У Щ

II

259

CIH3 ,,N- .

Il

СН3 н,с-4

«:(Е)-2-бутендиоат (2:3)

+«:(E)-2-бутендиоат (1:2}

2-Фуранил СН 2 (СООН) Н О 162, 8 метил

2 Фуранил СН х метил

4 F-C H CH,- СН х

Б Ф

4-F-С Н+СН вЂ” N g 1/2 (СООН) 1

Н,о

2-Фуранил СН 3(СООН) Н<О 125,5 метил

1396964

7. а б л и ц а 6

1 t

Соединение

А1 Основание Т. пл., о или сОль С

2 4-F-С Н СН—

С 4 2

3 4-F-С Н СН—

С 4

СН

260 4-СН О-С Н—

3 Б 4

4-F-С Н СОС 4

4-СН 0-С Н—

Ъ С Ф

261 х

2 2-Фуранилметил СН ххх

2 2-Фуранилметил СН хх

262

С Н -СН"СН5

263

СН 2(СООН)2 164-165,5

СН 2(СООН)г 130

СН ххх 214,5

264

3 4-Р-ССН4СН22 4-СН С Н СН2

265

266

Т аблица 7

CE-В„

» Г(c»»2)s н сн

Соединение

С ол ь /о с но-. Т. пл., о ванне С

3 4-Тиазолилметил СН 2 (COOH ) 2 193, 3-1 95, 3

2 4-Тиазолилметил СН 2(СООН) Я О

181

199

20 l 3

147,8

Рл

151,6

2 2-Пиридинилметил Б Основание (4-F-С Н ) СНС + < (4-F-С H ) СНС 42

4-СН 0-С Н— .Ъ С + и (Е)-2-бутендиоат (2:3) ии (Е)-2-бутендиоат (1:2) икк (Е)-2-бутендиоат (1:1) 267 (4-F-СС Н4 ) 2-СН268 CgHgO(C=O)NH269 ССН5СН=СН270 (СН,), СН-NH-С(=О)271 С2Н5ОС(=0)1 Н

1 Н

1 4-F-С Н СН2ф

СН Основание

СН Основание

N 2НС1 . Н20.190,5

152,6

209,0

167,8

139Ь964

Продолпение табл.7

273

2 2-Пиридинилметил N Основание 178, 7

2 3-Фуранилметил СН 2 1/2(СООН)2 161,5

2 5-11етил-2-фу- СН 2(СООН) 2 179, 9 ранилметил

Таблица 8

СН

Е; (СН,),-М СН, А -, )l

11: rA

Ач

COJlh/OCHG

А=А-А =A

1 2 3 Ф

276 4-СН О-С Н—

3 4.4

2 СН=СН-С=СН

I сн

192,7 сн

3(СООН)

277

155,7

2 CH=N-СН=СН

2HCl .1 1/2Н2О

171,8

278 4-СН О-с Н—

3 4 4

И < 3

СН=СН-CH=N

279

2 СН=С-СН=СН 2 (СООН ) g

ОСН!

63,9

280 4-СН О-С Н—

3 4 4. си, 2 СН=СН N=CH 2 (СООН) g Н О 178, 3

Н,О 281

215,5

2 СН=СН-С=СН

282 4-СН О-С Н—

3 4 Ф

ОН

274 4-СН О-C Í 275 4-СН О-С Н—

3 6 4

СН=СН-С=СН г

ОСН, 2(C00H)2 1/2.Н2О 169,6

47 ч8

1396964

Продолжение табл.8

283 4-СН О-С Н—

2 СН=С-СН=CH Основание

ОН

210,7 (E)-2-бутендиоат (213) (E)-2-бутендиоат (1:1) 1С

I в -свг-в / сн, N Acp, (основанне)

Я Ъ

Таблица 9

Т. пл., С

Соединение

А =А -А =А

3 Ф

284

4-Р-С Н -СН

6 4

СН=СН-СН=СН

146

285

СН=СН-СН=СН

141,4

С,Н

N=CH-CH=CH

286

2-Пиридинилметил!

Таблица 10

СН2-К, а

LтNH-СЕ2 СН2 Ж 1

Свг Ж А

-I кение о

А1 Основание или Т. пл., С соль

Ь1

103 (E)-2-бутендиоат (1: 3) (E)-2-бутендиоат (2: 3) 287 2-Пиридинил 2-Фуранил

288 2-Тиаэ олил 2-Фуранил

289 2-Пиримидиннл 2-Тиенил

290 2-Пиримидинил 4-СН -Сс Н

СН Основание

СН

СН

СН 2 172 (СООН)

159,6

184,6-188,6

160,5

1396964

Ь

L,— NH-CH2 СН2 N

СН2, Основание или Т. пл., С соль

Соединение

R1

4-F-С Н СН—

6 4. Z

СН Основание

СН Основание

СН Основание

С,Н, 199,4

293 2-Пиримидинил Н

4-F C H4ÑHZ

СН Основание

СН 3 1/2 (СООН) 120,5

295 2-Бензотиазо- 4-F-С Н СН

6 4

167

4-F C H4CH g

4-F-C H4CHZ

СН 2(C00H)z

4НС1

297

9-Метил-9Н-пурин-6-ил

4-F C Н4СН Z

186,5

298

9Н-Пурин-6-ил

СН Основание

СН 2 1/2 (СООН)Z

179,7

8-ОН 9-СН -9Н- 4-Р-С Н СН з 6 4

-пурин-6-ил

299

300

8,,9-(CH э) -9Н-пурин-6-ил

134

СН Основание

F C Н4СН

Таблица 12

Продолжение табл. 12

2 ) 3

Соединение 48/80 тест на ле- тальность у крыс

ЭД д, мг/кг живого веса

Тест на 40 поражение желудка

ЭД „мг/кг живого веса

Соединение

0,08

0,04

189

0 63

0,08

190

181

0,04

0,63

268

0,005

0,01

0,04

0,01

182

0,01 0,08

0 ° 04

123

183

0,02

0,02

0,63

124

122

0,02

0,04

186

0,04

125

0,31

0,01

187

291 2-Тиазолил

292 2-Тиазолил

294 2-NOZ-C H4

296 2-Пиразинил I

Таблица ll

115,6

59,5

173,5

210,3

1396964

Нродолжение табл. 2

1 ) 2 3

0,04

0,63

О,О8

0,63

0,04

284

0,63

0,04

0,04

О. 08

0,04

10 212

0,04

262

0,63

0,04

254

0,04

0,04

214

0,04

237

0,63

0,02

0,08

215

0i31

0,63

117

142

0,08

0,08

0,63

0,63 20 216

0,04

198

0,02

0,02

0,08

217

199

0,02

0,04

0,02

0,02

218

0,08

261

0,04

0,01

118

0,08

0,08

0,08

240

0,08

0,04

257

0,02

0,02

0,63

0,04

30 219

0,63

0,02

220

0,02

0,31

287

0,08

221

241

222

0,08

0,08

О,О1

0,63

0,08

242

224

40 225

О, 16

0,01. 0,02

288

289

0,08

0,02

О,О1

226

0,04

227

0,04

228

0,04

О,О8

0,З1

210

229

0,01

1З1

Р 04 50

0,02

0,04

1.38

0,08

0,63

0,08

247

0,04

0,08

259

248

0,О1

195

0,04

249

О,О1

0,16

0,08

137

0,04

0,63

0,04

0,04

f51

0,005

0,04

5

252

1!родолжение табл. 12

2 3

205

0,02

0,16

0,04

196

0,31

198

149

0,08

0,04

0,63

150

0,08

199

0,08

0,63

0,02

0,02

151

0,63

0,31

206

0,04

294

0,31

233

0,04

0,63

0,16

0,63

200

0,02

147

0,16

0,16

68

0,04

148

0,16

0,04

0,02

0,16 201

0,63

25 114

0,01

0,01

0,31

231

0,01

0,16

110

0,16

0,04

0,16

295

0,04

0,16

0,005

0,08

132

0,16

0,08

0,02

0,08

0,63

0,16

202

0,16

109

0,02

0,08

0,16

203

0,02

0,01

139

0,31

0,04

0,0025

0,08

0 16

145

0,08

0,31

0,08

0,16

69

0,02

0,01

296

0,31

0,16

0,16

0,01

0,08

50 70

0,08

0,16

0,63

0,08

0,04

140

0,08

0,63

0,01

0,01

0,04

0,04

0,63

С,02

0,04

0,04

232

53 1396964

Продолжение табл.12

72

49

97

0,005

0,16

1396964

0,04

280

0,01

0,31

0,02

0,16

)О )4

0,08

0 16

0,04

281

0,)6

0,02 0,3) 0,16

100

234

0,01

134

0,04

0,16

0 16

54

0,08

0,08

0,04

297

160

0,)6

0,63

0,02

235

272

0,02

0,04

0,16

153

0,04

298

0,02

0,08

152

0 )6

116

0,02

0,16

0,63

299

)О) 0,02

0,16

0,04

300

0,08

102

0 16

0 16

0,04

)26

0,63

0,04

)13

0,04

0,31

0,08

6) 283

0,04

0,3) 0,)6

104

О, 16

0,02

0,02

)46

105

0,16

277

0,08

144

О,!6

0,08 45

275

0,08

0,04

0,005

0,04

106

0,16

0,63

279

0,08

Составитель Н.Нарышкова

Техред M.Ходанич Корректор Л.Патай

Редактор Н.Киштулинец

Заказ 371 5 Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г, Ужгород, ул. Проектная, 4

Продолжение табл. )2

z j з

143

273

Продолжение табл. ) 2

) з