Способ получения 6,8-дихлор-2,3-дигидрохинолин-4(1н)-она

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 6,8-дихлор-2,3-дигидрохинолин-4(110-она (ХГХ), которьй является промежуточным продуктом в синтезе лекарственных веществ. С целью увеличения выхода ХГХ нитрил N-(2- карбоксифенил)-р-аланина хлорируют хлористым сульфурилом в растворе диметилформамида и уксусной кислоты при 5- . Полученный нитрил N-(2-Kap6oKCH- 4,6-дихлорфенил)- -аланина гидролизуют в водно-щелочной среде при кипении ре- , акциониой массы. Образовавшийся J-

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСИИХ

РЕСПУБЛИН

Н91 (В

А1 (51) 5 С 07 Р 215 22

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТИРЬП1Ф

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (46) 30. 12 ° 90. Бюл. N 48 (2 f) 4170226/28-04 (22) 29.12.86 (71) Институт медицинской паразитологии и тропической медицины им. Е.И.Ичрциновского (72) Ф.С,Инхайлнцын и Н.П.Козырева (53) 547.831(083.8) (56) Т.R.Иеrchant, D.S.Chothia.

Reections of nitriles. Part VIII.

Synthesis of 2.3-dihydroguinolin4(1Н)-ones — J.Chem.Soc. Perkin.

Trans I, 1972, Ф 7, р. 932-935. .(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕШМ 6,8-ЛИХЛОР2, 3-ДИГИДРОХИНОЛИН-4 (1Н) -ОНЛ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 6,8-дихлор-2,3-дигидрохи нолии-4(1Н)-она (ХГХ), который явлается промежуточным продуктом в синтезе лекарственных веществ. С целью увеличения выхода ХГХ нитрил N-(2карбоксифенил) -P-аланнна хлорируют хлористым сульфурнлом в растворе диметнлформамида н уксусной кислоты при 510оС. Полученный нитрил N-(2-карбокси4,6-дихлорфенил)-Р-аланина гидролнзуют в водно-щелочной среде при кипении реакционной массы. Образовавшийся Ч(2-карбокси-4,6-дихлорфенил)-Р-алании циклизуют в среде уксусного ангидрида в присутствии ацетата калия при 90-100 С с последующим деацети" лированием кипячением с конц. НС1 образовавшегося 1-ацетил-6,8-дихлор-

2,3-дигидрохинолин-4(1Н)-она. Выход 3

ХГХ увеличивается в 5 раз.

1415698

О

Cl н

СОгН дОгС1г Сl СО,Н МООН Cl СОгН ,Г СЕ дОу, 1 у СМ Slo I г — СОгН

Н С1 H Cl H

О

НС1/HaO Cl

АСОК Cl

Аг.20 79 о

9уоу

Cl СОСЯ

Изобретение относится к новому способу получеиия 6,8-днхлор-2,3-лигидрпхиволив-4(1fl)-она формулы который является промежуточным продуктом в синтезе лекарственных препаратов, в частности препаратов с.антималярийным действием.

Цель изобретения — увеличение выхода целевого продукта.

Поставленная цель достигается за счет того, что,нитрил N-(2-карбокснИзобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение 6,3-дихлор-2,3-дигидрохинолин-4(1Н)-она.

a) Нитрил N-(2-карбокси-4,6-дихлорфепил)-P-аланина. К 17,1 г

«0,09 моль) нитрила N-(2-карбоксифе" 40

1ил)-р-аланина в смеси 23 мл диметилформамида и 14 мл ледяной уксусной

KHcJIoTbt прикапывают в течение 1 ч при 5-10 С 17,0 мл (0,21 моль) хлористог. сульфурила, при этом к концу ггрибанления нсе переходит в раствор, О продолжают перемешивать при 5-10 С

0 5 ч и выливают н 150 мл холодной водь., отфильтровывают выделившийся осадок, промывают водой И сушат. Выход 21,0 г (90%), т.пл. 123-125ОС (гептан), кристаллы желтого цвета.

Найдено, %: С 46,4; Н 3,3.

С Н С1 N202

Вычислено,%: С 46,4; Н 3,1. б) «1-(2-Карбокси-4,6-дихлорфенил)Р-аланин. 46,6 r (0,18 моль) нитрила

N-(2-карбокси-4,6-дихлорфенил)-Р-аланина и растнор щелочи, полученной иэ фенил) -p-аланина хлорируют хлористым сульфурнлом в среде диметилформамида при 5-10 С, полученный нитрил N-(2карбоксн-4,6-дихлсрфеннл)-P-аланина гидролизуют в водно"щелочной среде при кипении реакционной массы и образовавшийся N-(2-карбокси-4,6-дихлорфенил)-Р-алании циклиэуют в среде уксусного ангидрида в присутствии ацета. та калия при 90-100 С и образовавшийся 1-а11етил-6,8-дихлор-2,3-дигидрохинолин-4(!Н)-он деацетилируют кипячением с концентрированной соляной кислотой.

Схема получения целевого продукта по предлагаемому способу

18,8 r (0,47 моль) едкого натра в

150 мл воды, нагревают при кипячении и перемешинании в течение 10 ч, раствор охлаждают, фильтруют и подкисляют до рН 2, выделившийся осадок отфильтровывают, промывают нодой. Выход

40,5 r (81%), т.пл. 190-192 С (этилацетат), кристаллы желтого цвета.

Найдено, %: С 42,8; Н 3,0;

С1 25,2; N 4,8.

С1н Н9С1 N04

Вычислено, %: С 43,2; Н 3,3;

С1 25,5; N 5,0. в) 1-Ацетил-6,8-дихлор-2,3-дигидрохинолин-4(1Н)-он. 34,7 г (0,125 моль)

N-(2-карбокси-4,6-диклорфенил)- -апв" нина, 24,5 г (0,25 моль) ацетата калия и 75 мл уксусного ангидрида нагревают при перемешивании при 95-100 C н течение 5 ч, отгоняют уксусный ангидрид в вакууме, к остатку добавляют

200 мп холодной воды и фильтруют выделившийся осадок, промывают его

5%-ным раствором едкого натрв,затем водой. Выход.25,5 г (79,0%),т. пл. 156-158% (бензол),кристаллы кремового цвета.

141

Cl

ЭО

© и

Тираж 316 Подписное

ВНИИПИ Заказ 4327

Произв.-полигр. пр-тие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 з

Найдено, %: С 50,8; И 3,3.

С Ц,С11ИО,.

Вычислейо, %: С 51, 2; Н 3, 5. г) 6,8-Дихлор"2,3-дигидрохинолин4(1Н)-он. 12,9 г (0,05 моль) 1-ацетил-6,8-дихлор-2,3-дигидрохинолин4(1Н)-она, 40 мл концентрированной соляной кислоты, 5 мп уксусной кислоты и 2,5 мл воды нагревают при перемешивании на кипящей водяной бане 2 ч, реакционную массу охлаждают, выпивают в 100 мл воды, подщелачивают до рН 9, отфильтровывают выделившийся осадок, промывают его водой. Выход

9,8 r (91%), т,пл. 145-147 С (гептан), Кристаллы желтого цвета. УФспектр (этанол): 3 „ „, 392, 262 нм;

18 Е 3 48; 3,82. Литературные данные: т.пл. 142-143 С; УФ-спектр (метанол):

"м, 395ý 255 260в 240 нм; 1g Е 3,62, Пример 2. Получение 6,8-дихлор-2,3-дигидрохинолин-4(1Н)-она.

34, 7 г (О, 125 моль) N-(2-карбокси4,6-дихлорфенил)-р-аланина, полученного, как указано в примере 1, 24,5 r (0,25 моль) свежесплавленного ацетата калия и 75 мл уксус oro ангидрида нагревают при 90-95О и перемешиванни в течение 5 ч, далее реакционную массу обрабатывают, как указано в примере 1. Получают 1-ацетил-6,8-дихлор2,3-дигидрохинолин-4(1Н)-он в виде кристаллов кремового цвета. Далее проводят деацетилирование полученного

1-ацетилпронзводного, как описано в примере 1. Выход целевого продукта 25,3 r (78,3%), т.пл. 145-147ОС (гептан).

Выбор оптимальной температуры циклизации в интервале 90-100 С обусловлен тем, что при температуре ниже

90 С происходит снижение выхода продукта, а выше 100 С наблюдается осмоление реакционной массы, что также приводит к снижению выхода, Выбор оптимальной температуры хлорирования хлористым сульфурилом . (5-10 С) обусловлен тем, что при температуре выше 10 С наблюдается образование примеси полигалоидпроизводного, а при температуре ниже 5 С .

5698 л обр»зуется примесь нитрила Н-(2-карбокси-4-хлорфенил)-P-алавина.

Технико-экономические преимущества предлагаемого способа получения

6,8-дихлор-2,3-дигидрохннолин-4(1Н)она заключаются в следующем: в легкой доступности и дешевизне исходного сырья (антраниловой кислоты и акрилонитрила), производимых

10 отечественной промышленностью в крупных масштабах; в возможности осуществления способа с использованием процессов, не требующих специального оборудования и реактивов; в осуществленпни процесса с высокими выходами н» всех стадиях; в достижении более чем пятнкрат20 ного увеличения выхода целевовго продукта.

Формула изобретения

Способ получения 6,8-дихлор-2,3дигидрохинолин -4(1Н)-он,i формулы с использованием произподного N-Аенил-р-аланина, о т л и ч а ю щ и и 6 с я тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, в качестве производного N-фенин-р-аланина ис пользуют нитрил N-(2-карбоксифенил)р-аланина, который хлорируют хлористым сульфурилом в растворе диметилформамида и уксусной кислоты прн 51О С, полученный нитрил N-(2-карбокси-4,6-дихлорфенил)-P-аланина гидролиэуют в водно-щелочной среде при кипении реакционной массы, образовавшийся N-(2-карбокси-4,6-дихлорфенил)В-алании циклиэуют в среде уксусного ангидрида в присутствии ацетата калия . при 90-100 и образовавшийся 1-ацетил-6,8-дихлор-2,3-дигидрохинолин4(1Н)-он деацетилируют кипячением с концентрированной соляной кислотой.