Способ получения производных пиперазинилбензогетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пиперазинилбензогетероциклических соединений формулы I WyCOOH: г-л J i.-Vi, где R - водород, или С -С -алкил водород, С,-С,-алкил, С, -алканоил, бензоил. С,-С4-алканосульфонил и п-толуолсульфонил, фенил (С,-Сф)-алкил Rtj,- водород или галоид п - целое число О или 1, при условии, что каждый из радикалов R и Rj, одинаковые или различные, означают С -С -алкил, R,4,.- галоид,когда п О, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих антибактериальной активностью. Цель изобретения - разработка способа получения новых более активных соединений указанного класса. Получение соединения II ведут из соединения формулы I, где R3 отсутствует, а R, Rj, Rjj и а указано вьше, и соединения формулы III Rg X, где R, указано Bbnnej X - галоген, в инертном Грастворителе (вода, диметилсульфок- ;: . сид, диметилформамвд,,тетрагидрофуран, этанол или бензол) в присутствии акцептора кислоты взятого, в количестве 1-4 моль на 1 моль соединения формулы II при 0-100°С (0,5- 6 ч), LDyo 1 150 мг/кг. Испытания показывают, что соединения I имеют низкую степень связывания с сывороткой, что свидетельствует о 1 сохранении достаточной противомикробной активности в организме,1 табл.. СО « &9 ее

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСГ1УБЛИН

07399 А3 аа (и>

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В4 СООН

Rg- М М

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕ ГЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3375813/23-04 (62) 2751555/23-04 (22) 18 ° 01. 82 (23) 11.04.79 (31) 107387/78 (32) 31.08.78 (33) JP (46) 30.06.88. Бюл. Р 24 (71) Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд (JP) (72) Хироси Исикава, Фудзио Табуса и Казуюки Накагава (JP) . (53) 547.832.07 (088.8) (56) Патент США Ì -3917609, кл. С 07 D 215/16, опублик. 1975.

Патент США У 4001243, кл. С 07 D 471/06,,опублик. 1977.

Патент США и 4014877, кл. С 07 D 471/06, опублик. 1978. (54) CIIOCOB IIO HHH IIPOH3807gibIX

ПИПЕ РАЗИН ИЛБЕН ЗОГЕТЕ РОЦИКЛИЧЕ СКИХ

СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ

IIPHENJIEMbIX СОЛЕЙ . (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пиперазинилбензоreтероциклических соединений формулы I

О) 4 С 07 О 471/04, А 61 К -31/4Д, 31/495 где R водород или С» С алкил р

К вЂ” водород, С, -С4 алкил, С, -С -алканоил, бензоил, С -С -алканосульфонил и п-толуолсульфонил, фенил (С,-С )-алкил; R — водород или галоид; n — целое число О или 1, при условии, что каждый из радикалов R и R., одинаковые или различные, означают С,-С -алкил, Rp — галоид,когда n = О, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих антибактериальной активностью. Цель изобретения — разработка способа получения новых более активных соединений указанного класса. Получение соединения II ведут из соединения формулы Т, где R отсутствует, à R„

R, R и и. указано вьппе, и соединенйя формулы III Rz Х, где R> указано вьппе, Х вЂ” галоген, в инертном растворителе (вода, диметилсульфок..-.:. сид, днметилформамид,,тетрагидрофуран, этанол или бензол) в присутствии акцептора кислоты взятого в количестве 1-4 моль íà i моль соеди- нения формулы II при 0-100 С (0 56 ч), LD „ 1 > 150 мг/кг. Испыта« ния показывают, что соединения Х имеют низкую степень связывания с сывороткой, что свидетельствует о

1сохранении достаточной противомикробной активности в организме . 1 табл °, 1 1407 399

Из<.бретение относится к способу получения новых производных пиперазинилбензогетероциклических соедине— ний общей формулы

СООИ! г

R3 N N 1("г (снДП

10 г де R< — водород или С, -С -алкил;

К вЂ” водород;

R> — С, 4-алкил, С,- 4-алканоил, бен зоил, С, 4 — алкан сульфонил, п-толуолсульфонил, фенил (С 4)-алкил, R4 — Водород или галоид;

n — целое число О или 1, причем R, и R> означают С,4 алкил, R — галоид, когда п =.О, или их фармацевтически приемлемых соей, обладающих антибактериальной ктивностью.

Целью данного изобретения является разработка способа получения ноых производных пиперазинилбензогетеоциклических соединений, обладающих

ысокой антибактериальной активностью улучшенными свойствами по сравнеию со структурными аналогами — 9 -фтор-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н, ,5H-бензо(ij)хинолизин-2-карбоновой кислотой и натриевой солью 9-хлор2-метил-б-оксо-1,2-дигидро-6Н-пир оло(3,2,1-Ц )хинолин-5-карбоксилатом — меньшей острой токсичностью и отсутствием снижения активности в присутствии сыворотки, 1

Пример 1. 2,0 г 8-(1-пиперазинил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты

1,2 r кислого карбоната натрия добавляют к 30 мл воды, смесь перемеши- ахают при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси добавляют 5 мл ацетона, в котором растворяют 1,0 г бензоилхлорида, по каплям при охлаждении льдом (при О С) с последующим 50 перемешиванием при той же температуре, как указано, в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 1,5 ч для осаждения кристаллов, которые отделяют фильтрованием 55 и промывают водой. Кристаллизация кристаллов, обработанных таким обра- зом, из диметилформамида приводит к получению 2,4 г 8-(4-бензоил-1-пиперазинил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(ij )хинолизин-2-карбоновой кислоты в виде белых игл, имеющих точку плавления не ниже 300 С.

ИК-спектр (KBr), см : 2830-3030, 1700, 1620.

Аналогично примеру 1 получают следующие соединения из соответствующих исходных материалов:

8-(4-формил-1-пиперазинил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(Ц )хинолизин-2-карбоновая кислота, белые иглы, т.пл. выше 300 С, ИК-спектр (KBr), см : 2840-3050, 1720,1675, 1 620;

8- (4-ацетил-1-пипер азинил)-6, 7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо (Ц) хинолиз ин-2-кар бонов ая кисло та, белые иглы, т.пл. 285-287 С;

8-(4-окси-1,5-нафтиридин-3-карбонил-1-пиперазинил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5H-бензо(ij )хинолизин-2-

-карбоновая кислота, коричневые иглы, т.пл. выше 300 С, ИК-спектр (KBr), см : 2830 — 3050, 1705,1620;

8-(4-формил-1-пиперазинил)-9-хлор-5-метил-6,7-дигидро-дигидро-1-оксо-1Н,5H-бензо(ij)хинолизин-2-карбоновая кислота, белые ромбические кристаллы, т.пл. 262-265 С;

8-(4-формил-1-пиперазинил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(ij )хинолизин-2-карбоновая кислота,белые ромбические кристаллы,т.пл. выше 300 С; ИК-спектр (КВг), см

2830-3050, 1710, 1670, 1610;

9-фтор-8-(4-формил-1-пиперазинил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(ij)хинолизин-2-карбоновая кислота, белые ромбические кристаллы, т.пл. выше 300 С, ИК-спектр (KBr), см : 2870-3080,. 1730, 1685, 1630;

8-(4-ацетил-1-пиперазинил)-9-фтор-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(ij )хинолизин-2-карбоновая кислота, белые ромбические кристаллы, т.пл. 247-249 С;

8-(4-пропионил 1-пиперазинил)-9-фтор-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-бензо(1 )хинолизин-2-карбоновая кислота, белые ромбические кристаллы, т.пл. 272-274 С, Пример 2. 2,0 r 8-(1-пиперазинил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(ij)хинолизин-2-карбоновой кис- лоты растворяют в 20 мл воды, в которой растворено 0,,8 r гидроокиси з 140 калия, к раствору по каплям добавляют 0,8 г метансульфонилхлорида. Полученную в результате смесь оставляmr в течение 15 ч при перемешивании.

Выпавшие в осадок кристаллы отделяют фильтрованием и промывают водой.

Кристаллы, обработанные таким образом, растворяют в 1 н. водном растворе гидроокиси натрия, раствор .обраба- тывают активированным углем и нейтрализуют 10 -ным водным раствором соляной кислоты для осаждения кристаллов, которые отделяют фильтрованием и промывают водой. Перекристаллизация кристаллов, полученных таким образом, .из диметилформамида приводит к получению 1,0 г 8-(4-метансульфонил-1-пиперазинил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо (ij) хинолизин-2-карбоновой кислоты в виде белых игл, имеющих т.пл. не ниже 300 С. ИК-спектр (KBr), см

2840-3040, 1720, 1620. !

Аналогично примеру 2 приготавливают следующее соединение из соответствующего исходного вещества: 8-(4-п-толуолсульфонил-1-пнперазинил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бенэо (ij ) хинолизин-карбоновая кислота белые о

t иглы, т. пл. вьппе 300 С. ИК-спектр (KBr), см: 2830-3040, 1 710, 1620.

Пример 3 ° 2,0 r 8-(1-пиперазинил)-6, 7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо (Ц ) хинолизин-2-карбоновой кислоты добавляют к 20 мл воды, в которой растворено 2,0 r карбоната калия, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Для полного растворения нерастворимых веществ добавляют 3 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натрия и 10 мл метанола, к смеси по каплям добавляют 0,9 r бензилхлорида при охлаждении льдом.

После завершения добавления полученную в результате смесь нагревают при

85 С в течение 3 ч. Полученный однородный раствор обрабатывают активированным углем, нейтрализуют fOX-ной водной соляной кислотой для осаждения кристаллов, которые отделяют .фильтрованием и промывают водой.

Перекристаллизация осадка из диметилформамида приводит к получению

0,25 r 8-(4-бензил-1-пиперазинил)—

-6, 7-дигидро-!-оксо-1Н, 5Н-бензо (i j )-, хинолиэин-2-карбоновой кислоты,т.пл.

274-278 С.

7399

Аналогично примеру 3, прнг .> "авливают следующие соединения иэ соответ ствующих исходных веществ:

5 гидрохлорид 8- (4-метил-1-пипераэи-. нил) -10-хлор-б, 7-дигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бенэо(Ц )хинолиэин-2-карбоновой кислоты, белое аморфное вещество, т.пл. 297 С (с раэл.);

8-(4-метил-,f-пипераэинил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(ij)хинолизин-2-карбоновая кислота светлоо желтые пластинки, т.пл. 278-280,5 С;

8-(4-метил-1-пиперазинил)-9-хлор-5-метил-6,7-дигидро-!-оксо-1Н,5Н-бензо(Ц )хинолизин-2-карбоновая кислота, белые ромбические кристаллы, т.пл. 292-293 С; моногидрат моногидроиодида 8-(4-этил-1-пипераэинил)-9"хлор-5"метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Í-бензо(ъ1)— хинолизин-2-карбоновой кислоты, белые ромбические кристаллы т.пл. 271

272 С, 25 8- (4-метил-1-пиперазинил) "9-фтор-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н 5Н-бензо (Ц ) хинолизин-2-карбоновая кислота, белые ромбические кристаллы, т.пл. 262-263 С; моногидрат гидробромида. 8-(4-ме-.. тил-1-пиперазинил)-9-фтор-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5H-бензо (ij )хинолизин-карбоновой кислоты, белые ромбические кристаллы, т. пл. 298299 С (с разл.);

8-хлор-9-(4-метил-1-пиперазинил)-2-метил-б-оксо-1,2-дигидро-бН-пирроло(3,2,1-ij)хинолин-5-карбоновая кислота, бледно-желтые ромбические кристаллы, 8-фтор-9-(4-метил-1-пиперазинил)-2-ме тил-б-оксо-1, 2-ди гидро-6Н-пирроло(3,2,1-Ц )хинолин-5-карбоновая кислота белые ромбические кристалУ о лы, т.пл. 242-244 С, 45

8-(4-этил-1-пиперазинил)-9-фтор-5-метил-б,7-дигидро-1-оксо-бензо(Ц ) хинолизин-2-карбоновая кислота, бе лые ромбические кристаллы, т.пл.

253-255 С.

Пример 4. 2,0 r 8-(1-пиперазинил) -6, 7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо (ij ) хинолиэин-2-карбоновой кислоты и 2 мл пиридина добавляют к

50 мл диметилформамида и смесь пере55 мешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. 5 мл ацетона, в . которых растворен 1,0 r хлористого

1 бензоила, по каплям добавляют к

5 14073 о смеси, при охлаждении льдом (при 0 С), I цосле чеro смесь перемешивают при казанной температуре в течение

0 мин, затем в течение 3 ч при ком5 натной температуре.

После завершения реакции раствориель удаляют при пониженном давлении. остатку добавляют 500 мл воды и

Н смеси устанавливают равным 7 с по- 10 щью 10Х-ного водного раствора соляой кислоты. Выпавший осадок отделят фильтрацией и промывают водой.

Перекристаллизацией осадка из диетилформамида получают t,9 r 8-(4бензоил-1-пиперазинил)-6,7-дигидро1-оксо-1Н,5Н-бензо(ij )хинолизин-2карбоновой кислоты в виде белых игл, .пл. не ниже 300 С. Пример 5. По примеру 4, но иметилсульфоксид применяют вместо иметилформамида, получают 8-(4-беноил-1-пиперазинил)-6,7-дигидро-1оксо-1Н,SH-6eH3o(ij)хинолизин-2карбоновую кислоту, т.пл. не ниже

00 С.

Пример 6. По примеру 4, но спользуют тетрагидрофуран вместо диетилформамида, получают 8-(4-бензол-1-пиперазинил)-3,7-дигидро-1-оксо- З0

1Н,5H-(ij)хинолизин-2-карбоновую ислоту, т.пл. не ниже 300 С.

Пример 7. По примеру 4, но используют триэтиламин вместо пирифина, получают 8-(4-бензоил-1-пипера-, инил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бен35 о(Ц )-хинолизин-2-ка боновую кислоту, т.пл. не ниже 300 С.

Пример 8. 2,0 r 8-(пиперази ил)-6 7-дигидро-1-оксо-1Н 5Н-бензоУ Э

40 (ij ) хинолизин-2-карбоновой кислоты добавляют к 20 мл этилового спирта, ф котором растворено 2,0 r карбоната натрия, смесь перемешивают при ком1 атной температуре в течение 30 мин.

После полного растворения нерастворимых.материалов в результате добав.1тения 3 мл 1 н. водного раствора гидфоокиси натрия, 10 мл этилового спир та в котором растворено 0 9 rхлорисЭ У

50 гого бензила, по каплям добавляют к . меси при охлаждении льдом. После завершения добавления лолученную смесь нагревают при 85 С в течение 4 ч.

Растворитель удаляют при пониженном давлении. К остатку добавляют

$00 мл воды и рН смеси устанавливают главным 7 с помощью 10Х-ного водного раствора соляной кислоты. Осадившие99 6 ся кристаллы выделяют фильтрацией и промывают водой. Перекристаллизацией кристаллов из диметилформамида получают 0,25 r 8-(4-бензил-1-пиперазинил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо (Ц ) хинолизин-2-карбоновой кислоты, т.пл. 274-278 С.

Приме р 9. По примеру 8, но вместо этилового спирта применяют бензол, получают 8-(4-бензил-1-пиперазинил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(Ц )хинолизин-2-карбоновую кислоту, т.пл. 274-278 С.

Пример 10. Добавляют к 50 мл диметилформамида 2,0 r 8-(1-пиперазинил)-6;7-дигидро-1-оксо-1Н,5H-бензо(ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты и 2 мл пиридина, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Ацетон (5 мл), содержащий растворенный хлористый бензоил (1,0 r) по каплям добавляют к этой о смеси при охлаждении льдЬм (при 0 С), затем перемешивают при той же температуре 30 мин и затем 6 ч при комнатной температуре. После завершения реакции растворитель удаляют при пониженном давлении. К остатку добавляют 500 мл воды, доводят значение рН смеси до 7,0 10Х-ным раствором хлористоводородной кислоты. Выпавшие в осадок кристаллы отделяют фильтрацией и промывают водой.

При перекристаллизации обработанных таким образом кристаллов из диметилформамида получают 1,8 r 8-(4-бензоил-1-пиперазинил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5H-бензо()хинолизин-2-карбоновой кислоты в виде белых игл о

1 т.пл. не ниже 300 С.

Максимум частот в ИК-спеКтре (KBr), см . 2830-3030, 1700, 1620.

Пример 11. 2,0 r 8-(1-пиперазинил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты и 2 мл пиридина добавляют к 50 мл диметилформамида и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин15 мл ацетона, в котором растворен 1,0 г хлористого бензоила, добавляют по каплям к этой смеси при одновременном охлаждении льдом с последующим перемешиванием при 0 С в течение 6 ч. После завершения реакции растворитель удаляют при понижеHHDM давлении. К остатку добавляют 500 мл воды и доводят значение рН смеси до 7,0 10Хным раствором хлористоводородной кислоты,. Выпавшие в осадок кристал- . лы отделяют фильтрацией и промывают водой.

При перекристаллизации обработанных таким образом кристаллов из диметилформамида получают 1,5 г 8-(4-бенэоил-1-пипераэинил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бенэо(Ц )хинолизин-2-карбоновой кислоты в виде белых игл о

Э т.пл. не ниже 300 С.

Максимум частот в ИК-спектре (KBr), см : 2830-3030, 1?20, 1620.

Пример 12. К 50 мл диметилформамида добавляют 2,0 г 8-(1-пипераэинил)- 6,7-дигидро-i-оксо-1Н,5Н-бенso(ij )хинолизин-2-карбоновой кислоты и 2 мл пиридина, полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, 5 мл ацетона, в котором растворен 1,0 r хлористого бензоила, по каплям добавляют к этой смеси при одновременном охлаждении льдом с последующим нагреванием при

100 С в течение 6 ч. После завершео ния реакции растворитель удаляют при пониженном давлении. К остатку добавляют 500 мл воды и доводят значение рН смеси до 7,0 10 -ным раствором хлористоводородной кислоты. Выпавшие в осадок кристаллы отделяют фильтрацией и промывают водой.

При перекристаллизации обработанных таким образом кристаллов получают 1,1 r 8-(4-бензоил-1-пиперазинил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н 5Н-бензо (ij)хинолизин-2-. карбоновой кислоты в виде белых игл, имеющих точку плаво пения не ниже 300 С.

Максимум частот (КВг), см 28303030, 1700, 1620.

Пример 13. По примеру 10, но вместо 2 мл пиридина используют

0,54 r гидрокарбоната натрия (NaHCOs), получают 1,5 г 8- (4-бенэоил-1-пиперазинил)-6, 7-дигидро-1-оксо-1Н,5H-бензо (i j ) хинолиэин-2-карбоновой кислоты.

Т. пл. не» ниже чем 300 С, белые кристаллы.

Максимум частот в ИК-спек.тре (КВг), см : 2830-3030, 1700, 1 620.

Пример 14. Из полученных

6,4 r 8- (4-метил-1-пиперазинил)-10-хлор-6, 7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бен зо (1) ) хинолизин-2-карбоновой кислоты приготавливают суспензию в 50 мл воды и к полученному раствору добавля1407399 8 ют 15 мл 10% — ного водного раствора хлористоводородной кислоть .

Реакционную массу фильтруют и воду упаривают. Получают 5,7 r 8-(4-метил-1-пиперазинил)-10-хлор-6,7-дигидро-!-оксо-1Н,5Н-бензо(ij)хинолизин-2-хлоргидрат карбоксильной кислоты в виде белых аморфных кристаллов, 10 т.пл. 297 С.

Пример 15. Иэ полученных

6,4 r 8-(4-метил-1-пиперазинил)-9-фтор-6,7-дигидро-5-метил-!-оксо-1Н, 5Н-бензо(ij)хинолизин-2-карбоновой

15 кислоты готовят суспензию в 50 мл воды и добавляют 15 мл 10 -ного водного раствора. бромистоводородной кислоты. После фильтрации реакционной массы воду упаривают и получают

2р 5,7 r 8-(4-метил-1-пиперазинил)-9"-фтор-6,7-дигидро-5-метил-1-оксо-1Н, 6Н-бензо(ij)-хинолизин-2-бромгидрата карбоновой кислоты в виде белых аморфных кристаллов, т.пл. 298-299 C.

25 Пример 16 ° По примеру 14, используя в качестве растворителя для ,рекристаллизации смесь этанола и воды, получают 8-фтор-9-(4-метил-1-пипераэинил)-2-метил-б-оксо-1,2-дигид30 ро-бН-пирроло(3,2, 1-ij)хинолин-5-хлоргидрат карбоновой кислоты в ви о де бесцветных игл, т.пл. 299-302 С.

Пример 17. 2,0 r 8-(1-пиперазинил)-6,7-дигидро-1-оксо-iH,5Н35

-6eH3o (ij ) хинолизин-2-карбоновой кислоты и 1,2 г гидрокарбоната натрия добавляют к 30 мл воды, смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 30 мин, 5 мл ацетона с ра40 створенными в них 1,0 г хлорида бензоила добавляют.по каплям к смеси при охлаждении льдом с последующим встряхиванием при указанной температуре в течение 7 ч до осаждения крис45 таллов, которые отделяют с помощью фильтрации и промывают водой. В результате рекристаллизации обработанных таким образом кристаллов из диметилформамида получают 2,2. г 8-(4- .

-бенэоил-1-пиперазинил)-6 7-дигидроЭ

-1-оксо-1Н, 5H-бен зо (i j ) хинолизин-2-карбоновой кислоты в виде белых игл о

Ф т.пл. не ниже 300 С °

Пример . 18. К 50 мл диметил формамида добавляют 2,0 r 8-(1-пипе-.

1 раэинил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(ij)хинолиэин-2-карбоновой ко лоты и 2 мл пиридина, полученную смесь встряхивают при комнатной тем7399 )0

0,024 (3,8)

0,024 (3,8)

0,025 (3,9)

0,025 (3,9)

0,025 (3,9)

0,0064 (1) 8

11

12

50

Акцептор кислоты (мол.)

0,014 (2,2)

0,014 (2,2)

0,014 (2,2)

0,025 (3,9)

0,025 (3,9)

0,025 (3,9)

0,014 (2,2) Пример

2

4

6

9 140

,ïåðàòóðå в течение 30 мин. 5 мл ацетона, в котором растворен 1,0 r хлористого бензоила, по каплям добавляют к указанной смеси при охлаждении льдом с последующим нагреванием при

50 С в течение 0,5 ч. После завершения реакции растворитель удаляют при пониженном давлении. К остатку добавляют 500 мл воды и доводят значение рН до 7,0 107.-ным раствором хлористоводородной кислоты. Выпавшие в осадок кристаллы отделяют фильтрацией и промывают водой.

При перекристаллизации кристаллов, обработанных таким образом, из диметилформамида получают 1,3 r 8-(4-бензоил-1-пиперазинил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо (Ц ) хинолизин-2-карбоновой кислоты в виде белых игл, о 20 т.пл. не,ниже 300 С.

Максимум частот в ИК-спектре (KBr), см: 2830-3030, 1700, 1620.

Ниже представлены данные о молярном количестве акцептора кислоты при молярном количестве исходного соединения формулы II 0,0064 (1).

Соединения формулы I и их соли проявляют высокую противомикробную активность в широком диапазоне против грамположительных и грамотрицательных бактерий при низких концентрациях. Эти соединения обнаруживают особенно сильную противобактериальную активность по отношению к микроорга.низмам Streptococcus, Psendomonas, Еп егоЬас ег, против которых обычные синтетические антибактериальные агенты неэффективны или лишь незначительно эффективны. Кроме тоro они

40 проявляют высокую противобактериальную активность против кишечных палочек, стафилококков и др., которые являются основными причинами инфекционных заболеваний, а также эффективны против Serratia, Krebsiel45

la которые также вызывают инфекционные заболевания и в недавнее время привлекли широкое внимание.

Соединения данного изобретения характеризуются широким противомикробным спектром действия и сильной активностью и не обнаруживают снижения противомикробной активности, скорее проявляют тенденцию к ее увеличению в присутствии сыворотки. Известные фармацевтические препараты, имеющие противомикробную активность, обнаружйвают пониженную активность в присутствии сыворотки.

Оральная токсичность данных соединений гораздо ниже, чем их оральная дозировка.

Соединения I проявляют противомикробную активность по .отношению к бактериям, которые устойчивы или приобрели устойчивость к обычным антибиотикам, таким как пенициллин, цефалоспорин, ампициллин, стрептомицин, эритромицин, канамицин, налидиксовая кислота и др.

Для использования соединений формулы I и их солей в качестве терапевтических агентов на основе этих соединений могут быть получены фармацевтические композиции вместе с обычными фармацевтически приемлемыми носителями. Подходящими носителями являются, например, агенты,увеличивающие объем, связующие, смачивающие агенты, дезинтегрирующие агенты, поверхностно-активные агенты и смазочные агенты, которые обычно применяются для приготовления таких лекарств, в зависимости от типа дозированных форм.

Дозированные формы терапевтических агентов как противомикробных агентов могут выбираться в соответствии с целью терапии, типичными являются таблетки, пилюли, порошки,жидкие препараты, суспензии, эмульсии, гранулы, капсулы, медицинские свечи и инъецируемые препараты (растворы суспензии и др.).

При формировании фармацевтических композиций, содержащих соединения формулы I или их фармацевтически при-. емлемые соли, в качестве активного

1407399

l2 ингредиента, в форме таблеток, могут использоваться известные носители, включающие эксципиенты, такие как лактоза, белый сахар, хлористый

5 натрий, раствор глюкозы, мочевина, крахмал, карбонат кальция, каолин кристаллическая целлюлоза и кремниевая кислота, связующие, такие как вода, этанол, пропанол, простой сироп, глюкоза, крахмальный раствор, раствор желатина, карбоксиметилцеллюлоза, шеллак, метилцеллюлоза, фосфат калия и поливинилпирролидон, дезинтегрирующие агенты, такие как высушенный крахмал, альгинат натрия,агаровый порошок, порошок ламинарии, кислый карбонат натрия, карбонат кальция, твин, лаурилсульфат натрия, моноглицерид стеариновой кислоты, 2П крахмал, и лактоза, ингибиторы дезинтеграции, такие как белый сахар, лицеридовый эфир стеариновой кислоты, масло какао и гидрированные масла, промототоры абсорбции, такие как 25 четвертичные аммониевые основания и лаурилсульфат натрия, увлажнители, такие как глицерин и крахмал, адсорбенты, такие как крахмал, лактоза, каолин, бентонит и коллоидная кремниевая кислота, и смазочные агенты, такие как очищенный тальк, соли стеариновой кислоты, порошок борной кислоты, Макрогол (торговая марка полиэтиленгликоля, производимого фирмой Синецу Кемикал Индастри Ко °, Лтд) и твердый полиэтиленгликоль.

Таблетки могут покрываться сахарным покрытием, желатином, пленкой, включать два или более слоя. 40

При формировании фармацевтической композиции в пилюли могут использоваться следующие носители: глюкоза, лактоза, крахмал, масло, какао, отвержденные растительные масла, каолин и тальк, связующие, такие как порошок гуммиарабика, порошок трагаканта, желатин и этанол, и дезинграторы, такие как ламинария и агар.

При формировании фармацевтической композиции в форме медицинских свечей могут использоваться известные носители: полиэтиленгликоль, масло какао, высшие спирты, сложные эфиры высших спиртов, желатин и полусин55 тетические глицериды.

Когда фармацевтическая композиция формуется в виде инъецируемого пре-. парата, раствор и суспензия предпочтительно стерилизуются и являются изотоническими по отношению к крови.

В фармацев тиче ской композиции в форме раствора или суспензии могут использоваться обычные разбавители: вода, этиловый спирт, пропиленгликоль, этоксилированный изостеариловый спирт, пирооксиэтиленсорбитан и сорбитановые сложные эфиры. Хлорид натрия, глюкоза или глицерин могут вводиться в терапевтический агент, например в качестве агента для лечения нефрита, в количестве,,достаточном для получения изотонических растворов. Терапевтические агенты могут содержать обычные агенты, способствующие растворению, буферы, агенты, смягчающие боль, и предохранительные агенты, и необязательно окрашивающие агенты, душистые вещества, вкусовые вещества подсластители и другие лекарства.

Количество соединения формулы I и фармацевтически приемлемых солей из данного изобретения в качестве активного ингредиента, предназначенного для введения в фармацевтическую композицию, используемую в качестве противомикробного агента, практически не ограничивается и может варьироваться в широких пределах. Предпочтительно около 1-70 вес.7, более предпочтительно 5-50Х вес.7. в расчете на всю композицию.

В отношении способа использования терапевтического агента нет особых ограничений. Например, таблетки, пилюли, жидкие препараты, суспензии, эмульсий, гранулы и капсулы вводятся орально. Инъецируемые препараты вводятся внутривенно в частом виде или с вспомогательными агентами, такими как глюкоза и аминокислота. Кроме того терапевтический агент может вво-. диться внутрпr1ышечно, внутрикожно,подкожно или внутрибрюшинно. Медицинские свечи вводятся в прямую кишку, а мазь намазывается на кожу.

Дозировка противомикробного агента выбирается в зависимости от цели использования, симптомов, и других факторов. Предпочтительная доза около

10 мг до 5 г на кг веса тела в день в 3-4 приема.

Противомикробная активность.

Метод испытания. Противомикробная активность следующих испытуемых соединений на различных опытных орга13

14

1407399

УС-2 (1F012734) NCTC 10490

АТСС 10145

0-901 (NCTC 8393) aeruginosa

6. Pseudomonas aeruginosa

7. Salmonella

typhe

8. Shigella sonnei

9. Serattia marcescens

10. Staphylococcus aureus !

11. Strepto coccus pyogenes

ЕИЗЗ.

1F0 12648

FDA 209 P

11DS-23

Испытуемые соединения:

Ia 8-(-4-метил-1-пиперазинил)6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(ij)хинолизин-2-карбоновая кислота;

Еб 8-(4-формил-1-пипераэинил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(ij)хинолиэин-2-карбоновая кислота;

8-(4-бензоил-1-пипераэинил)—

-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо (Ц ) хинолизин-2-карбоновая кислота, 8-(4-метиленсульфонил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(Ц )хинолизин-2-карбоновая кислота;

Ip 8-(4-бензил-1-пиперазинил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н 5Н-бензо(ij)хинолиэин-2-карбоновая кислота

Ie 8-(4-р-толуолсульфонил-1-пиперазинил)-6,7-дигидро-1—

Ег низмах указанных ниже, определялась, по методу серийного разбавления на агаровой пластинке ° Полученные минимальные ингибирующие концентрации показаны в таблице.

Образец каждого из испытуемых,ор: ганизмов приготавливался так, чтобы

8 популяция организма была 1 х 10 кл. на мл (О.Д. 660 мм = 0,07-0,16) и

1 х 10 кл. на мл, которая получа6 ласть разбавлением указанных выше

1 х 10 кл. на мл.

1. Escherichia

Coli NIHJ

2. Klebsiella

pneumomal

3. Proteus rettgezi NIH 96

4. P s eudomonas

aeruginosa Е-2

5. Pseudomonas

-оксо — 1 Н, 5Н-бенэ о (i j ) хинолиэин-2-карбоновая кислота;

8-(4-метил-1-пиперазинил)-9-хлор-5-метил-6,7-дигидро— 1-оксо-1Н,5Н-бензо(ij )хинолизин-карбоновая кислота, 8-(4-формил-1-пиперазинил)—

-9-хлор-5-метил-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бенэо (Ц ) хинолиэин-2-карбоновая кислота, 8-(4-метил-1-пипераэинил)—

-9-фтор-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5H-бензо (ij ) хинолизин-2-карбоновая кислота;

8-хлор-9-(4-метил-1-пиперазинил)-2-метил-б-оксо-1,2-дигидро-6Н-пирроло(3,2,1-ij)хинолин-5-карбоновая кислота, 8-фтор-9-(4-метил-1-пипераэинил)-2-метил-б-оксо-1,2-дигидро-6Н-пирроло(3,2,1-1j)хинолин-5-карбоновая кислота

Еж

Еэ

Еи

Ек

Ел

Иэве стЭО

Острая .токсичность

Соединения LD (внутривенно), 50 мг/кг

>150

)150

>150

>150

>150

>150

)150

300 I 21

150-200

Еб

Ев

Ir

Ед

Еж

Ез

Еи

Ек ное 9-фтор-5-ме тил-6, 7-дигйдро-1-оксо-1 Н, 5Н-бен зо (Ц )— хинолизин-2-карбоновая кисло та, Иэвест- натрий 9-лор-2-метил-6-ок«ое со-1,2-дигидро-бН-пирроло(3,,2,1-ij)хинолин-5-карбоксилат.

Острая токсичность.

Острая токсичность соединений формулы Е определялась путем внутривенного введения на мышах, которым

40 не давали есть в течение 12 ч до

oIIblTa. Величины LD „ (507. летальная доза), полученные при этом, следующие:

1407399 16

Bacullus subtilis РС1219. Полученные результаты представлены ниже.

330

Тл

2 (сравнительно е ) 110

Связывание с белком сыворотки человека

Испытуемое соединение

5

10-20

10-20

93-95

Еа

I6

Тд

Ie

Известное

Ъ-с 35

Степень связывания, % = х 100, ф о р м у л а и з î 6 р е т е н и я

С00Н

R 3™ водород или С,-С -алкил; водород, С, -С -алкил,С -С4алканоил, бензоил, С,-С4алканосульфонил и п-толуолсульфонил, фенил (С,-C4)алкил водород или галоид; целое число 0 или 1, при условии что каждый из радикалов R и К, одинаковые или различные, означают где K,—

Определение концентрации.

Концентрацию испытуемого соединения определяли методом тонкослойной хроматографии, используя чувствительную среду на диске (asensivity

discmedium) .,при использовании в качестве исследуемого микроорганизма

4

n—

Определение степени связывания с сывороткой для соединения формулы

I и известного — 9-фтор-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-!Н,5H-. бензо(ij)хино лизин-2-карбоновой кислоты.

Метод испытания.

Метод ультрафильтрации центрифугированием.

Человеческую сыворотку (100%- ная человеческая сыворотка), содержащую

12,5 мг/мл испытуемого соединения, о поддерживали при 37 С в течение 1 ч, 3 мл ее водной пробы поместили на мембранный. фильтр (торговое наименование "Amicon Centriflo CFSOA) с последующим центрифугированием при скорости 3000 об./мин в течение 10 мин.

Затем указанным ниже методом определяли концентрацию испытуемого соеди- 25 нения в фильтрате. Остаток, находящийся на мембранном фильтре, промыли несколько раз фосфатным буферным раствором, а для зкстрагирования остающегося испытуемого соединения промыв- З0 ной раствор центрифугировали.

Степень связывания испытуемого соединения рассчитывают в соответствии со следующим уравнением: где а — концентрация контрольного соединения в образце, который не подвергают ультрафильтрации центрифугированием (1/15 М фосфатный буферный раствор, рН 7,4);

Ь - концентрация контрольного соединения в образце, кото45 рый подвергают ультрафильтрации.центрифугированием (1/15М .фосфатный буферный раствор, рН 7,4); с — концентрация испытуемого соединения в фильтрате. 50

Как видно из полученных результатов, соединения I имеют низкую . степень связывания с сывороткой по сравнению с известным соединением.

Это подтверждает, что противомикробная активность соединений I не снижается в присутствии сыворотки, и таким образом, укаэанные соединения сохраняют достаточную противомикробную активность в организме.

С другой стороны, известное соединение имеет тенденцию к связыванию с сывороткой в организме и существенно снижает свою противомикробную активность.

Таким образом, установлено, что соединения общей формулы I проявляют высокую противомикробную активность, имеют низкий коэффициент связывания с сывороткой, малотоксичны

Способ получения производных пипераэинилбензогетероциклических соединений общей формулы I

О

С00Н

2 Сн2 и 1

xsx sstsO > хоацентрациа, sxt/иа, дух хсплуаваас optasssyeos

2 3 4 5

Ха !х10 1 6.

6,3

Э,!

50

Э,!

З,!

6 3 6,3

1 х 10 б зб! 1,6

Х6 1 х 10 1,6

12,5 25

О,8.

З,! З,!

1 ° 6 б ! х10

Ix 1х10 6,3

1х!0

6,3, 6,3

1 6 . 311

1ОО 25

12,5 . 3,6

It 1х!О 6 3!

2,5

6,3

63 63

3,1

25! 6

1х10

3,1 " 12,$

?д 1х10

12,5 25

1,6 25.! ° 6

3,1

1,6, ! 6

1 х 1O

3,1 50

Эб!

6,3 6,3

1,6

1 х 1О

1 ° 6

3 !!

2,5

1х 1О

О,4 О,8 . З,!

Ia 1x 1d

3,! 4О,О5

Об2

0,2:

0,2

О,4

6,3

1,6

0,2 0,4.

0,8 0,8 .

0,4

З,!

1 х 10

Is 1х10

0,4

02 зб!

1,6

З,!

3,1 à0,05

12,5 Os2

Об 1.

0,8

0,2

0,8

6,3

Э,!

12,5

1 х 10 . 0,8

0,8 0,8 6,3

3,1 О2

0,2

0,4 12,5

1,6

0,4

О,4

0,4

Is 1 х 10

1,6

6 ° 3 . 1,6

0,2 з,!

О,!

0,4

0,4 б! а!О

0,4

1,6

0,4

3,1

098

0,4 0 8

Ix ° 1х 1О

0 2!

2,5

04 . 63

3,1

391

0,1

0,2

0,2

0,2 0,4 0,4 о,г о,g з,.! з,!

1х10 б

6 3

3 ° 1

0,2

0,2 0,8

6,3

1,6 60;05. 0,1

О,r

1х!О !

x!0

1,6

0,2 0,2 1,6

0,4

ll,6 40,05 0,1. 0,2 3,!

1,6 1,6

0,2

0 !

О,1

) 7

С, -С -алкил, К 4 — галоид, когда и О, ( или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

1407399 18 где К», В,г, В4 и п имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

5 RýХ где RS имеет указанные значения, Х вЂ” галоген, в инертном растворителе такоМ как вода, диметилсульфоксид," диметилформамид, тетрагидрофуран,-этанол или бензол, в присутствии акцептора кислоты, взятого в количестве

4 моль на 1 моль соединения общей

О формулы II, при 0-100 С в течение

0,5-6 ч.! 6 6005 02 04 04!

407399

Продолжение -. üëèöû

Миннмальнал ингионрухщал лонпантрацил, мнт/мл, длл нспмтуемцл организмон

2 3 4 5 4 г

8 9 10 11 нил ° кн. на

0,8

0,2 SO 25 2 ° 5

Oi2 0,8

О 1 50 12 ° 5 12 5 О 2 0 d

0,4

04 1б »00

3,1

Измстное I н 10 ооадмнбюю

1н10 .

0,1 1б

04 100 25 SO

02 50 125 25

3,1 3,1 МОО

t,á

0,8 б 1 б 3 1 »ОО

Составитель Г.Коннова

Редактор О.Спесивых Техред А.Кравчук Корректор Л.Патай

Заказ 3213/58

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Известное 1 s 10 0,8

1 совдииенне

1н10 О 4

Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

II3035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5