Способ получения производных пирроло (1,2- @ )азепинона или их солей щелочных металлов

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пирроло(1,2- а)азепинона общей формулы: СН СР.- -С(О)-СН CH-N-C CR -CH C-HR В j, где R - фенилтио; NR2R3 - пиперазин, за- Мещенньй С,-С4.алкилом или аллилом; либо R - фенил, неили замещенный гидроксиили алкоксигруппой, и NRjR гомопиперазин, замещенный в 4-м положении п-алкилбензилом, или пиперазин, замещенньй аллилом или бензилом (незамещенным или замещенным галоидом, низшим алкилом или трифторметилом); R - Н или галоид, или их щелочных солей, обладающих антипсихотропной активностью. Цель - создание новых активных и менее токсичных веществ указанного класса. Их получают из соединения общей формулы II: (о)-сн4 с;н-б-сн сн- .-C(NR,R4)N, где R,-R4 указаны выше , нагреванием при 200-220 С с последующим вьщелением целевого продукта свободном виде или в виде 1 1елочных , солей. Испытания показьгоают, что новые вещества оказьшают антаногистическое действие (по отношению к зевотным движениям, вызванным апоморфином) при активной дозе 5,6-80 мг/кг и токсичности LDj 100-900 мг/кг. 1 табл. О) и 4 1C 00 сл

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСГ1УБЛИН (50 4 С 07 D 487 04 : r-,.

j2p

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ

И ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 4027174/23-04 (22) 14.03,86 (31) 8503840 (32) 15.03.85 (33) FR (46) 23.12.88. Бюл. Р 47 (71) Рон-Пуленк Санте (FR) (72) Мишель Барро, Мари-Терез. Конт, Даниель Фарж, Жан-Люк Малльрон, Жерар Понсине и Жерар Руссель (FR) (53) 547.891.2.07(088,8) (56) Reid W. u Winkler Н., Chem., Вег., 112, 384, 1979. .(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИРРОЛО(1,2-а}АЗЕПИНОНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

ЩЕЛОЧНЫХ МЕTAJIJIOB (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пирроло(1,2à)asaaaanaa общей Формулы: бб=бР

-С (О) — CH= СН-N- С= CR -СН= С-NR zR, где

R — фенилтио; NRzR — пиперазин, замещенный С, -С -алкилом или аллилом; либо R — фенил, не- или замещенный

„, 80 „„1447285 гидрокси- или алкоксигруппой, и

NR R. - гомопиперазин, замещенный в

4-м положении п-алкилбенэилом, йли пипераэин, замещенный аллилом или бензилом (незамещенным или замещенным галоидом, низшим алкилом или трифторметилом); R+ — Н или галоид, или ик щелочных солей, обладающих антипснхотропной активностью, Цель— создание новых активных и менее токсичных веществ указанного класса. Их получают из сое инения общей формулы II: CH=CH-С(О -CQ=CH- -CR =CH-C(NR Rq)=N, где R,-R4 указаны выше, а нагреванием при 200-220 С с последующим выделением целевого .продукта в,: свободном виде или в виде щелочных солей, Испытания показывают, что новые вещества оказывают антаногистическое действие (по отношению к зевотным движениям, вызванным апоморфином) при активной дозе 5,6-80 мг/кг и токсичности LD =100-900 мг/кг.

1 табл.

1447285

Изобретение относится к области получения новых производных пирроло (l,2-a) азепинона общей формулы где R, — фенилтио, и R и R — вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазин, замещенный низшим алкилом или аллилом, или R„. — фенил, незамещенный или замещенный гидрокси- или алкоксигруппой, и R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гомопиперазин, замещенный в положении 4 и-алкилбензилом, или пиперазин, замещенный аллилом или бензилом, незамещенным или замещенным галоидом, низшим алкилом или трифторметилом, R — водород или галоид, или их солей щелочных металлов, обладающих антипсихотропной активностью.

Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценным фармакологическим действием при низкой токсичности. (Пример 1. Нагревают в течение о

10 мин при температуре около 220 С

40 г 2-(4-аллил-1-пиперазинил)-4-фе" нил-l-аза-спиро(4,Ядекатетраен-l,3, 6,9-она-8. После охлаждения при тема пературе около 20 С остаток растворяют в 500 см1 метиленхлорида и выливают на 1 кг двуокиси кремния, содержащейся в колонке диаметром 6,5 пм.

Последовательно элюируют одним литром чистого метиленхлорида, одним литром смеси метиленхлорида и этилацетата (90-10 об.) и одним литром смеси метиленхлорида и этилацетата (8020 об.), соответствующие элюаты удаляют. Затем элюируют тремя литрами смеси метиленхлорида и этилацетата (70-30 об.) и соответствующий элюат выпаривают досуха при пониженном давлении (2P мм рт. ст., 2,7 кПа) при

40 С. После рекристаллизации остатка в 200 см ацетонитрила получают 28 г

3-(4-аллил-4-пиперазинил),-l-фенил5

l0

7Н-пирроло(1,2-а1азепинона-7, плавящегося при 125 С, 2-(4-Аллил-1-пиперазинил)-4-фенил-l-аза-спиро 4,51декатетраен-1,3, 6,9-он-8 может быть получен следующим образом: за 10 мин добавляют при Ъ з

0 С 200 см концентрированной серной кислоты к 49,3 г 3-(4-аллил-1-пиперазинил)-3-(4-метоксифенилимино)-1— фенил-1-пропина и перемешивают реакционную смесь в течение 12 ч при тем-! о пературе около 2О С. Затем реакционную смесь за 10 мин выливают на

500 r измельченного льда. Затем добавляют нри перемешивании 800 см

l0N едкого натра, затем 200 см диэ стиллированной воды. Водный раствор промывают три раза 500 см метилену хлорида. Органические экстракты объединяют, промывают 2 раза 200 см з дистиллированной воды, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст., ь

2,7 кПа) при 40 С., Полученньп таким образом остаток растворяют в одном литре метиленхлорида и раствор выливают на 1 кг двуокиси кремния, содержащейся в колонке диаметром 6,2 см.

Злюируют одним литром смеси этилацетата и метанола (95-5 об.), затем одним литром смеси этилацетата и метанола (90-10 o6.); эти элюаты удаляют. Затем элюируют двумя литрами смеси этилацетата и метанола (80-20 об.), соответствующий элюат выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.; 2,7 кПа) при 40 С.

После рекристаллизации остатка в

100 смз этилацетата получают 9,8 г

2-(4-аллил-1-пиперазинил)4-фенил-1 аза-спиро(4,51декатетраен-1,3,6,9-. она-8, плавяшегося при 171 С,.

3-(4-Аллил-1-пиперазинил)-3-(4метоксифенилимино)-l-фенил-1-пропин может быть получен следующим образом: в раствор 59 r N-(дихлорметилен)пара-анизидина в 600 см этилового э эфира добавляют при температуре около 20 С за 20 мин раствор 72 r 1-аллил-пиперазина в 450 см тетрагидрофурана и продолжают перемешивание еще в течение 30 мин при температуре о, около 20 С. Образовавшийся остаток отделяют фильтрацией. Полученный та— ким образом раствор добавляют за

3 мин при температуре около -65 С

144 в раствор фенилэтиниллития в 600 см" тетрагидрофурана, полученный в результате реакции при температуре около 20 С 30,6 г фенилацетилена, растэ воренного в 600 см тетрагидрофурана с 187 см раствора 1,6 И Н-бутиллития в гексане. Оставляют нагреватьо ся при температуре около 20 С, затем выливают реакционную смесь на 500 r измельченного льда. Водную фазу деэ кантируют и промывают 3 раза 500 см этилового эфира. Эфирные фракции объединяют, промывают 250 см дистилэ лированной воды, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют, затем выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст; 2,7 кПа) о при 40 С. Полученный остаток растворяют в 200 см метиленхлорида и растэ вор выливают на 2 кг двуокиси кремния, содержащейся в колонке диаметром 8 см, Элюируют 4 раза одним литром смеси метиленхлорида и этилацетата, содержащего соответственно 10, 20, 30 и 401 этилацетата, соответствующие элюаты удаляют. Затем элюируют тремя литрами смеси метиленхлорида и этилацетата (50-50 об,), соответствующий элюат выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт. ст,;

2,7 кПа) при 40 С. Полученный остаэ ток растворяют в 175 см кипящего ацетонитрила, добавляют в раствор

35 г малеиновой кислоты, растворенной в 350 см кипящего ацетонитрила. Поэ сле охлаждения при температуре около 20 С образовавшийся осадок отделяют фильтрацией. Таким образом, получают после рекристаллизации в

550 см ацетонитрила 58,3 r дималеэ ата 3-(4-аллил-1-пиперазинил)-3-(4метоксифенилимино)-1-фенил-1-пропио, на, плавящегося при 180 С.

Пример 2. Нагревают в течение

10 мин при температуре около 200 С

14,6 г 2-(4-бензил-1-пиперазинил)-4фенил-1-аза-спиро)4 5)декатетраен-1, 3,6,9-она-8. После охлаждения при температуре около 20 С полученный осадок растворяют в 500 см метилен-. э хлорида и раствор выливают на 300 r двуокиси кремния, содержащейся в колонне диаметром 4,2 см. Сначала .элю" ируют четырьмя литрами чистого метиленхлорида, соответствующий элюат удаляют. Затем элюируют тремя литрами смеси метиленхлорида и метанола (90-10 об.) и элюат выпаривают досу7285 4 ха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.; 2,7 кПа) при 40 С.

После рекристаллизации остатка в

200 см ацетонитрила получают,10,5 г

3-(4-бензил-1-пиперазинил)-1-фенил7Н-пирроло$1 2-а1азепинона-7, плавящегося при 157 С.

2-(4-Бензил-пиперазинил)-4-фенил1-аза-спиро(4,5 декатетраен-1,3,6,9она-8 может быть получен следующим образом: к 110 см концентрированной серной кислоты, охлажденной при темо пературе около 0 С, добавляют при пе" ремешивании 35,5 г 3-(4-бенэил-1-пиперазинил)-3-(4-метоксифенилимино)1-фенил-1-пропина и перемешивают в течение 12 ч, оставляя до достижения а температуры около 20 С. Затем реакционную смесь выливают в 500 см ледяной воды. Добавляют 400 см водноэ

ro раствора едкого натра 10N и проэ мывают 3 раза общим объемом 1500 сМ метиленхлорида. Органические фазы объединяют, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении о (20 мм рт. ст., 2,7 кПа) при 40 С.

Остаток растворяют в 1000 см метиленэ хлорида и раствор выливают на 600 г двуокиси кремния, содержащейся в колонке диаметром 5,4 см. Сначала элюируют пятью литрами этилацетата, этот элюат удаляют. Затем элюируют пятью литрами смеси этилацетата и метанола (90-10 об.) и соответствующий элюат выпаривают досуха при пониженном давлении (20 .мм рт. ст.; 2,7 кПа) при

40 С. После рекристаллизации в

250 см этанола получают 20 r 2-(4бензил-1-пиперазинил)-4-фенил-1-азаспиро14,5 1декатетраен-1,3,6,9-она-8, плавящегося при 190 С.

3-(4-Бензил-1-пиперазинил)"3-(4метоксифенилимино)-1-фенил-1-пропин1 может быть получен следующим образом: в раствор 51 г N-(диклорметилен)-пара-анизидина в растворе

500 смэ этилового эфира добавляют о при температуре около 20 С за 20 мин раствор 97 г 1-бензил-пиперазина в

300 смэ тетрагидрофурана и продолжают перемешивание еще в течение о

30 иин при температуре около 20 С.

Образовавшийся осадок отделяют фильтрацией. Полученный таким образом раствор добавляют sa 30 мин при температуре около -65 С к раствору фенилэтиниллития в 500 см тетрагидроэ

1447285 фурана, полученному путем реакции о при температуре около -20 С раствора

28 r фенилацетилена в 500 см тетрагидрофурана с 172 см раствора 1,6 з

MH-бутиллития в гексане. Оставляют нагреваться при температуре около о

20 С, затем выливают реакционную смесь на 500 г измельченного льда.

Водную фазу декантируют и 3 раза промывают общим объемом 1500 см этиз лового эфира. Эфирные фракции объединяют, промывают 250 см дистиллированной воды, высунивают над безводным сульфатам магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при о

40 С. Полученный осадок растворяют в 500 см метиленхлорида и раствор э выливают на 2 кг двуокиси кремния, содержащейся в колонке диаметром

8,0 см. Сначала элюируют тремя литрами метиленхлорида, соответствующий элюат удалякт. Затем элюируют пятью литрами метиленхлорида, соответствующий элюат выпаривают досуха при.пониженном давлении (20 мм рт. ст., 2,7 кПа) при 40 С, Таким образом, получают 53 r 3-(4-бензил-1-пиперазинил)-3-(4-метоксифенилимино)-)-Аейил-l-пропина-l, плавящегося при

104 С.

Пример 3. Нагревают в течение 4 ч при температуре около 210 С раствор 21,4 r 2-1 4-(4-фторбензил)1-пипераэинил)«4-фенил-1 -аза-спиро 4,5 декатетраен-.1,3,6,9-она»8 в

500 см 1,2,4-трихлор бензола. После выпаривания досуха при пониженном давлении (1 мм рт.ст.; 0,13 кПа) при

40 С. Полученный остаток растворяют в 500 см хлороформа и раствор выливают на 400 г двуокиси кремния, содержащейся в колонне диаметром

4,7 см. Сначала элюируют одним литром хлороформа, затем одним литром смеси хлороформа I:.:. метанола (99-1 об.), соответствук1щие элюаты удаляют. Затем элюируют двумя литрами смеси хлороформа и метанола (98-2 об.) и соответствующий элюат выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт. ст.;

2 7 кПа) при 40 С. После рекристалУ

3 лизации оста.тка в 180 см раствора этанола и диметилформамида (85-15 o5,) получают 10,5 r 3-(4-(4-фторбензил)1-пиперазинил)-1-фенил-7Н-пирроло (1,2-а1азепинона-7, плавящегося при

194 С.

2-(-4-(4-Фторбензил)-1-пиперазинил) 4-фенил-1-аза-спиро 4, 5) декатетраен-l.,2,6 9-она-8 может быть получен, действуя как в примере 2, но исходя из 5,8 r 3-(4-(4-фторбензил)-1пиперазинил)-3-(4-метоксифенилимино)1-фенил-1-пропина и 25 см концентрированной серной кислоты. После рекристаллизации в 30 см ацетонитрила получают 2,6 г 2-(4-(4-фторбензил)1-пиперasинил)-4-фенил-1-аза-спиро (4,51декатетраен-l,3,6,9-она-8, плавящегося при 188 С.

3-f-4-(4-Фторбензил)-1-пиперазинил)-3-(4-метоксифенилимино)-1-фенил1-пропин может быть получен, действуя, как в примере 2, но исходя из

20,4 г Н-(дихлорметилен)-пара-анизи.дина в растворе в 150 см этилового

20 эфира, 38,8 r 4-(4-фторбензил)-пиперазина в растворе в 150 см тетраэ гидрофурана и раствора фенилэтиниллития, полученного путем реакции

25 11,2 r фенилацетилена в растворе в

200 см тетрагидрофурана, с 68 см раствора 1,6 Н-бутиллития в гексане.

После рекристаллизации в 150 см про3 стого изопропилового эфира получают

3Q 23 г 3-(4-(4-фторбензил)-1-пиперазинил)-3-(4-метоксифенилимино)-1-фео нил-l-пропина, плавящегося при 98 С.

Пример 4. Действуя, как в примере 3, но исходя из 8 г 4-фенил35

2 (4- (3- трифторметилбензил) 1-пиперазинил)- l-аза-спиро(4, 5 1декатетраен- l, 3,6,9-она-8 и 150 см 1,2,4-трихлорбензола, получают после рекристаллизации в 75 смз этанола 2,5 г 1-фенил4п 3 (4- (3-трифторметилбензил) - l -пиперазиннл1-7Н-пирроло (1, 2-а) аз епинона-7, плавящегося при 154 С.

4-Фенил-2-(4- { 3-трифторметилбензил)-i-пиперазинил -1-аза-спиро (4,5 1

45 декатетраен-1,3,6,9-она-8 может быть получен, действуя, как в примере 2, но исходя из 6,8 r 3-(4-метоксифенилимино)-1-фенил-3-(4-(3-трифторметилбензил)-1-пиперазинил)-1-пропина и

50 35 см концентрированной серной кислоты. После рекристаллизации в

120 см простого изопропилового эфи 3 ра получают 2, 3 .г 4-фенил-2-(4-(3трифторметилбензил)-1-пиперазинил1-1—

55 аза-спиро (4,5)декятетраен- l, 3, 6,9о она-8, плавящегося при 135 С.

3- (4-Метоксифенилимино ) -1-фенил3- j4 (3-трифторметилбензил) - l -пиперазинил1-1-пропин может бить получен, 7 144 действ:я, как в примере 2, но исходя из 9,4 r N-(дихлорметилен)-параанизидина в растворе 100 см этилово3 го эфира, 22,5 r 1-(3-трифторметилбенэил)-пиперазина в растворе в

50 см тетрагидрофурана и растворе

3 фенилэтиниллития, полученного путем реакции 5,1 г фенилацетилена в растворе в 100 см тетрагидрофурана, с 31 см раствора 1,6 м Н-бутиллития з в гексане. Полученный таким образом остаток растворяют в 250 см хлороэ форма и раствор выливают на 400 г двуокиси кремния, содержащейся в колонне диаметром 4,7 см.

Сначала элюируют одним литром чистого хлороформа, затем одним литром смеси хлороформа и метанола (991 об.), затем одним литром смеси хлороформа и метанола (98-2 об.), соответствующие элюаты удаляют. Затем элюируют двумя литрами смеси хлороформа и метанола (97,5-2,5 об.) и соответствующий элнат выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 40 С.

Полученный остаток растворяют в

200 см кипящего этанола. К этому з раствору добавляют 7,2 г малеиновой кислоты в растворе в 150 см кипяще3 го этанола. После охлаждения при темо пературе около 20 С образовавшийся осадок отделяют фильтрацией,.промывают 40 см этанола, затем 50 см

3 этилового эфира. Таким образом получают 13,6 г дималеата 3-(4-метоксифенилимино)-1-фенил-3-1-4-(3-трифторметилбензил)-1-пиперазинип)-1О пропина, плавящегося при 175 С.

Пример 5. Действуя, как в примере 3, но исходя из 5,8 г 2-(4(2-метил бенз ил ) -1-пипер as инил -4-фенил-1-аза-спиро 4, 5 1декатетраен- l 3,, 6,9-она-8 и 50 см l 2,4-трихлорбензола, получают после рекристаллизации в смеси простого изопропилового эфира и этилацетата (50-50 об.) 2,3 г

3(-4-(2-метилбензил)-1-пиперазинил11-фенил-7Н-пирроло (1,2-aj-7-asепино. o на, плавящегося при 133 С.

2-(4-(2-Метилбензил)-1-пиперазинил -4-фенил-1-аз а-спиро (4, 5) декатетраен-1,3,6,9-она-8 может быть получен следующим образом: добавляют небольшими порциями за 10 мин 14,2 r малеата 3-4-метоксифенилимино-3-(4(2-метилбензил)-1-пиперазинил -1-фенил-1-пропина к 60 см концентриро3

7285 8 ванной серной кислоты при температуо ре около 0 С. Затем перемешивают в течение 24 ч при температуре около о

20 С. Затем выливают реакционную смесь на 200 г измельченного льда и добавляют 130 см водного раствора

10N едкого натра. Водный раствор декантирунт и 3 раза промывают 500 см

10 хлороформа. Хлороформные фракции объединяют, высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,6 кПа) при 40 С.

15 Полученный таким образом остаток растворяют в 300 см хлороформа и этот

3 раствор выливают на 300 r двуокиси кремния, содержащейся в колонне диаметром 4,2 см. Сначала элюируют од20 ним литром хлороформа, затем одним литром смеси хлороформа и метанола (95-5 об,). Эти элюаты удаляют. 3атем элюирунт двумя литрами смеси хлороформа и метанола (95-5 об.), соот25 ветствующий элнат выпаривают досуха нри пониженном давлении (20мм рт.ст.;, 2,7 кПа) при 40 С. Таким образом получают 5,8 r 2(4-(2-метилбензил)-1пинеразинил1-4-фенил-! -аза-спиро 4,5j

30 декатетраен-1,3,6,9-она-8, плавящего- ся при 193 С.

3-(4-Метоксифенилимино)"3-(4(2 метилбензил)-1-пиперазинил)"1-фенил1-пропин может быть получен, действуя, как в примере 2, но исходя из

20,4 г N-(дихлорметилен)-пара-анизидина в растворе в 200 см этилового эфира, 38 г 1-(2-метилбензил)-пиперазина в растворе в 400 см тетрагидз

40 рофурана и раствора фенилэтиииллития, полученного в результате реакции

66 см раствора 1,6 М Н-бутиллития в растворе в гексане с 10,7 r фенилацетилена в растворе- в 200 см тетз

1я рагидрофурана. Малеат получают из

8,7 г малеиновой кислоты. После рекристалпизации в 200 см этанола поз лучают малеат 3-(4-метоксифенилими-но)-3-f-4-(2-метилбензил)-1-пиперабО зинил)-l-фенил-l-пропина, плавящегося при 180 С.

Пример 6. Действуя, как в примере 3, но исходя из 34,8 r 2-14(4-метилбензил) — 1-пиперазииил1-4-фе 8 нил-1-аз а-спиро f4,5 1декатетраен- l, 3, 6,9-она-8 и 500 см 1,2,4-трихлорбензола, получают после рекристаллизации в 150 см ацетонитрила, 12,4 r

;3-(4-(4-метилбензил)-1-пиперазинил)9 144

1-фенил-7Н-пирроло(1,2-а)азепинона-7, плавящегося при 143 С.

2-4-(4-Метилбензил )1-пиперазинил1-фенил-1-аза-спиро (4,5Jдекатетраен

1,3,6,9-она-8 может быть получен, действуя, как в примере 2, но исходя из 5,2 г 3 †(4-метоксифенилимино)-3(-4-(4-метилбензил)-1-пиперазинил -1— фенил-1-пропина и 25 см, концентри.рованной серной кислоты. Таким образом получают после рекристаллизации в 60 см смеси ацетонитрила и окиси изопропила (50-50 об.) 2,1 г 2-f4(4-метилбензил )-1-пиперазинил)-4-фенил-1-аза-спиро (4,5)декатетраен-l,3, о

6,9-она-8; плавящегося при 135 С.

3- (4-Меток сифенилимино ) -3 — (4 — (4метилбензил)-1-пиперазинил 1-1-фенил1-пропин может быть получен, действуя, как в примере 2, но исходя из

41 г 11-(дихлорметилен)-пара-анизидина в растворе в 200 см этилового эфира 76 г 1-(4-метилбензил)-пипеЭ

3 разина в растворе в 450 см тетрагидрофурана и раствора фенилэтиниллития, полученного в результате реакции 21,5 r фенилацетилена в растворе 400 см тетрагидрофурана с

130 см раствора 1,6 М Н-бутиллития в гексане. Полученный таким образом

Ъ остаток растворяют в 400 см кипящего этанола, вводят в раствор 37,3 r малеиновой кислоты, растворенной в

:300 см кипящего этанола. После охо лаждения при температуре около 20 С образовавшийся осадок отделяют фильтрацией, затем рекристаллизуют в

1600 см - этанола. Таким образом получают 67,7 г малеата 3-(4-метоксифенилимино)-3-(-4-(4-метилбензил)-1пиперазинил1-1-фенил-l-пропина, плао вящегося при 182 С.

Пример 7. Действуя, как в примере 3, но исходя из 3,2 г 2-(4метил-1-пиперазинил)-4-фенил-I-asaспиро(4,5 декатетраен-1,3,6,9-она-8 и 100 см 1,2,4-трихлорбензола, получают после рекристаллизации в 20 см

5 окиси изопропила 0,9 г 3-(4-метил-1пиперазинил) — l-фенил-7Н-пирроло 1,2а)азепинона-7, плавящегося при 120 С.

2-(4-Метил-1-пиперазинил)-4-фенилтио-l-аза-спиро(4,5)декатетравн1,3,6,9-она-8 может быть получен, действуя, как в примере 2, но исходя иэ 7 г 3-(4-метил-1-пиперазинил)3-(4-метоксифенилимино)-1-фенилтио1-пропина и 5 0 см концентрированной

7285 l0 серной кислоты. Таким образом, получают после рекристаллизации в 80 см

3 этилацетата и окиси изопропила. (505

50 об. ) 1 1 r 2-(4-метил-1-пиперази9 ф нил ) -4-фенилтио- l -аз а-спиро (4, 5 декатетраен-1,3,6,9-она-8, плавящегося при 142 С.

3-(4-Метоксифенилимино)-3-(4-ме10 тил-пиперазинил-1)-1-фенилтио-1-пропин может быть получен, действуя, как в примере 2, но исходя из 10,2 r

И-(дихлорметилен)-пара-анизидина в растворе в 50 см3 этилового эфира, 10 г 4-метилпиперазина в растворе в

50 см тетрагидрофурана и раствора фенилтиоэтиниллития, полученного в результате реакции 6,7 r фенилтиоаце 2, тилена, растворенного в 50 см" тетра20,гидрофурана, с 31 см3 раствора

1,6 M Н-бутиллития в гексане. Полученный таким образом остаток растворяют в 100 см кислоты. В этот раствор

3 добавляют 8,3 г малеиновой кислоты, 25 растворенной в 150 см кипящего эта3 иола. После охлаждения при температуо ре около 20 С образовавшийся осадок отделяют фильтрацией и рекристаллизуют в 350 см этанола. Таким образом

30 получают 10,3 г 3-(4-метоксифенилими но1 -3-(4-ме тил-1-пиперазинил) -1-фенилг о тио-l-пронина-l, плавящегося при !60 С.

П р,и м е р 8. Действуя, как в-примере 3, но -исходя из 10,5 г 7-хлорÇ5

2-14- (4-ме тилбензил ) — 1-пипер аз инил 14-фенил-1-аза-спиро $4, Ядекатетраен-1, 3,6, 9-она-8 и 200 см 3 1, 2,4-трихлорбензола, получают остаток„ котоь рый снова растворяют в о0 см кипяще10 го ацетонитрила. В этот раствор добавляют 3,3 г малеиновой кислоты, 3 растворенной в 60 см кипящего ацетонитрила. После охлаждения при темо пературе около 20 С полученный растд5 вор выпаривают досуха при пониженном давлении (20 ; 2,7 кПа) при 40 С. После рекристаллизации остатка в смеси 50 см метилэтилкетона и 10 см окиси изопропила получают

2 3 г б-хлор-3-(4-(4-метилбензил)-1— пиперазинил-) 1-фенил-7Н-пирроло (1, 2-а! азепинона-7, плавящегося при 183 С.

7-Хлор-2-(4-(4-метилбензил,-l-пиперазинил1-4-фенил-l-аза-спиро 4,5!

5 декатетраен-1,3,6,9-она-8 может быть получен, действуя, как в примере 2, но исходя из 31 6 r 3-(3-хлор-4-метоксифенилимино)-3-(4-(4-метилбензил)3

1-пиперазинил-1J — l пропина и,.50 см

14472 концентрированной серной кислоты.

После рекристаллизации остатка в

220 см этанола получают 7,3 r 7хлор-2-(4-(4-метилбензил-1-пиперазинил1-4-фенил-1-аза-сниро (4,5) декатетраен- l, 3, 6, 9-она-8, плав яще ro ся при 161 С.

3-(3-Хлор-4-метоксифенилимино)-3(4-(4-метилбензил)-пиперазинил1-1— фенил-1-пропин может быть получен, действуя, как в примере 2, но исходя из 44,8 г N-(дихлорметилен)-3-хлор4-метокси-анилина, растворенного в

375 см этилового эфира, 71,5 r 4з (4-метилбензил)-пипер азина, растворенногоо в 1 88 см те тр агидро фурана, и раствора фенилэтиниллития, полученного в результате реакции 23,9 r фенилацетилена, растворенного в 470 см тетрагидрофурана, с 141 см раствора з

1,6 M Н-бутиллития в гексане ° Таким образом получают после рекристаллизации в 45 см > ацетонитрила 5 г 3(3-хлор-4-метоксифенилимино)-3-(4- 25 (4-метилбензил)-1-пиперазинил -1-фенил-l-пропина, плавящегося при 113 С.

Пример 9. Действуя, как в примере 3, но исходя из 13 г 2-(4бензил-1-пиперазинил)-4-(4-метоксифе- 30 нил)-l-аза-спиро(4,5 декатетраен-l 3, 6,9-она-8 и 250 см 1,2,4-трихлорбензола, получают после рекристаллизации в 150 см ацетонитрила 8,7 г

3-(4-бензил-1-пиперазинил)-1-(4-мет35 оксифенил)-7Н-пирроло(1,2-а1азепиноо на-7, плавящегося при 155 С.

2-(4-Бензил-1-пиперазинил)-4-(4метоксифенил)-l-аза-спиро(4,5)декатетраен-1,3,6,9-она-8 может быть полу- 40 чен следующим образом: в перемешиваемый раствор 13 r 3-(4-бензил-1-пиперазинил)-1-(4-метоксифенилимино)1-припина в 60 см уксусной кислоты добавляют за 5 мин при температуре 4 около 15О С 10 см концентрированной серной кислоты и оставляют при перемешивании в течение 48 ч при температуре около 20 С, Затем реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт, ст,; 2,7 кПа) при 40 С, Полученный остаток извлекают 40 см аммиачного раствора 11N з и смесь 3 раза экстрагируют 250 см

3 метиленхлорида. Хлорметиленовые фракции объединяют, промывают, 2 раза

100 сМ дистиллированной воды, высушивают на безводном сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха

85 12 при пониженном давлении (20 мм рт.ст,, 2,7 кПа) при 40 С. Таким образ, м получают 13 г 2-(4-бензил-1-пиперазинил)-4-(4-метоксифенил)-1-аза-спиро (4,5) декатетраен- l, 3,6,9-она-8, плао вящегося при 190 С.

3-(4-Бензил-1-пиперазинил)-3-(4метоксифенилимино) — 1-(4-метоксифенил)-1-пропин может быть получен следующим образом: в раствор 41 г

N-(дихлорметилен)-пара-анизидина в

450 см этилового эфира добавляют при температуре около 5 С и за 20 мин раствор 71 г 4-бензилпипераэина в

550 см тетрагидрофурана и перемешивают в течение 2 ч при температуре около 20 С.

Образовавшуюся нерастворимую часть отделяют фильтрацией. Полученный таким образом раствор добавляют за

30 мин при температуре около -65 С в раствор 2-(4-метоксифенил)-этиниллития, полученный путем добавления о за 20 мин при температуре около -70 С

310 см раствора 1,6 М Н-бутиллития в гексане в раствор 73 г 4-метокси

f,(-дибромстирола в 750 см тетрагид3 рофурана, 310 см раствора 1,6 М Нбутиллития в гексане в раствор 73 r

4-метокси-P, P-дибромстирола в

750 см тетрагидрофурана, доводят о смесь до температуры около 20 С и перемешивают при этой температуре еще . в течение 1 ч.

Реакционную смесь снова доводят до температуры около 20 С и перемешивают при этой температуре в течение

12 ч. Водный раствор экстрагируют одним литром этилового эфира, затем дважды 500 см метиленхлорида. Органические фракции объединяют, промывают 250 см дистиллированной воды, высушивают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 40 С.

Полученный таким образом остаток перемешивают в течение !О мин при темо з пературе около 20 С с 800 см этилацетата. Нерастворенный остаток отделяют фильтрацией. Таким образом получают после рекристаллизации в

550 см ацетонитрила 25 r 3-(4-бензил-1-пиперазинил)-3-(4-метоксифенилимино)-1-(4-метоксифенил)-l-пропина, о плавящегося при 161 С, Пример 10. Действуя, как в примере 3, но исходя из 3,8 г 2-(4бензил-1-пиперазинил)-4-(4-гидроксифенил)-l-аза-спиро(4,5)декатетраен1447285 14

1,3,6,9-она-8 и 100 см> 1,2,4-трихлор бензола, получают после рекристаллизации в 30 см смеси ацетонитрила и . диметилформамида 70-30 об.) 1,9 г

3-(4-бензил-1-пиперазинил)-1-(4-гидрокснфенил)-7Н-пирроло 11,2-ajазепинона-7, плавящегося при 186 С.

2-.(4-Бензил-l-ниперазинил-l)-4(4-гидроксифенил)-l-аза-спиро14,5) декатетраен-1,3,6,9-она-8 может быть получен следующим образом: нагревают в течение 12 ч при температуре около

100 С 6,3 r 2-(4-бензил-1-пиперазинил)-4-(4-метоксифенил)-1-аза-спиро (4,5)декатетраен-1,3,6,9-она-8 в растворе в 150 см уксусной кислоты и

100 см 48Х-ного раствора бромисто3 водородной кислоты. После осаждения о при температуре около 20 С раствор выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.; 2,7 кПа) при о

40 С. В остаток добавляют 200 r измельченного льда, затем 500 см водз ного аммиачного раствора 110, Водный раствор промывают 2 раза 300 см хлороформа. Органические фракции объединяют, промывают 200 см дистиллированной воды, высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст., 2,7 кПа) при

40 С. Полученный остаток растворяют в 200 см хлороформа и раствор выливают на 120 г двуокиси кремния, со держащейся в колонне диаметром 3,2 см

Сначала элюируют одним литром хлороформа и соответствующий элюат удаляют. Затем элюируют одним литром смеси хлороформа и метанола (955 об.) и соответствующий элюат выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.; 2,7 кПа) при

40 С. Таким образом получают 3,8 г

2 (4-бензил-1-пиперазинил}-4-(4-гидроксифенил)-l-аза-спироP,5Jдекатетраен-1,3,6,9-она-8 в виде воздушной массы каштанового цвета.

ВГ=0,19 (хроматография на тонком слое двуокиси кремния; элюант: хлороформ-метанол (90-10 об.).

Масс-спектр: m/z=411 (И+) .

2-(4-Бензил-1-пиперазинил)-4-(4метоксифенил ) -1-аз а ñïóðo Г4, Ядека" тетраен. 1, 3, б, 9-он-8 может быть получен по примеру 9.

Пример 11. Действуя, как в примере 3, но исходя из 15,2 r 2-(4аллил-1-пиперазинил )-4-фенилтио-1аза-спнро(4, 51декатетраен-1,3,6,9она-Я и 150 см 1,2„4-трихлорбензола, получают остаток, который снова раст5 воряют в 300 см хлор еорМа По ученный раствор выливают на 300 г двуокиси кремния, содержащейся в колонне диаметром 4,2 см. Сначала элюируют одним литром хлороформа и этот элюат

10 удаляют. Затем элюируют тремя литрами смеси хлороформа и метанола (9010 об.) и соответствующий элюат выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мч рт. ст.; 2,7 кПа) при о

40 С. Полученный остаток растворяют в 15 см ацетона. В полученный раст9 вор добавляют 1,9 г щавелевой кислоты, растворенной в 15 см ацетона.

Образовавшийся осадок отделяют филь20 трацией и промывают 10 см этилового эфира. Таким образом получают 2,45 г диоксалата 3-(4-аллил-1-пинеразинил)l-фенилтио-7Н-нирроло11,2-а1азепинона-7, плавящегося при 225 С.

25 2-(4-Аллнл-1-пинеразинил)-4-фенилтио-l-аза-снироj4,51декатетраен-1,3, 6,9-она-8 может быть получен, действуя, как в примере 2, но исходя из

25 г 3-(4-аллил-1-пиперазинил)-3-(430 метоксифенилимино}-1-фенилтио-1-нропина и 125 см концентрировакной серной .кислоты. Таким образом получают

15,2 r 2-(4-аллил-1-пиперазикил)-4фенилтно-1-аза-спиро(4,5Jдекатетра35 ен-1,3,6 9-она-8 плавщегося при

175 С.

3-(4-Аллил-1-пиперазинил)-3-(4метоксифенилимино)-1-фенилтио-1-пропин может быть получен, действуя, как

40 в примере 2, но исходя из 54 г Й-(дихлорметилен}-пара-анизидина в растворе 500 см этилового эфира, 67 г

4-аллипиперазина в растворе 450 см этилового эфира, и раствора фенилтио

45 этиниллития, полученного путем реакции 34 4 г фенилтиоацетилена в раЭ

Ъ створе в 250 см тетрагидрофурана с

154 см раствора 1,6 NH- бутиллития в гексане. Таким образом получают

50 после рекристаллизации в 150 см ацетонитрила 32 г 3-(4-аллил-1-пиперазинил)-3-(4-метоксифенилимино )-l-фенилтио-l-пропина, плавящегося при

75 С.

Пример 12. Действуя, как в примере З,но исходя из 2,6 г 2-1 4(4-метилбензил)-1-гомопиперазинил 4-фенил-l-аза-спиро (4,5.)декатетраен1 9 3, 6, 9-она-8 и 5 5 см 1, 2, - рихлор55

14472 бензола, получают 2,5 масла, которое снова растворяют в 10 см этилацетата. В полученный раствор добавляют 0,70 г малеиновой кислоты, кристаллизовайныи продукт отделяют филь5 трацией и промывают 25 см этилового эфира. Таким образом получают 2 r

3-(4-(4-метилбензил)- 1-гомопиперазиФ нил 1-фенил -7Н-пирроло 1,2-а1азепинона-7, малеат, плавящийся при 165 С.

2-(4-(4-Метилбензил)-1-гомопиперазинил)-4-фенил-l-аза-спиро(4,5)декатетраен-1,3,6,9-он-8 может быть получен, действуя, как в примере 2, но исходя из 7 г 3-(4-метоксифенилимино-3)-3-(4-(4-метилбензил)-1-гомопиперазинил1-1-фенил-1-пропина и э

35 см концентрированной серной кислоты. После рекристаллизации в смеси окиси изопропила и ацетонитрила (50-50 об.) получают 1,8 г 2-(4(4-метилбензил)-1-гомопиперазинил)-4-фенил-l-аза-спиро 4,5) декатетраен-1,3, 6,9-она-8, плавящегося при 122 С. 2б

3- (4-Метоксифенилимино) -3- f4-(4метилбензил)-1-гомопиперазинил)-1-фенил-1-пронин может быть получен, действуя, как в примере 2, но исходя из

12 г N-(дихлорметилен)-пара-анизидина, растворенного в 120 см этилового эфира, 23,4 г 1-(4-метилбензил)-гомопиперазина, растворенного в 25 см тетрагидрофурана, и раствора фенилэтиниллития, полученного путем реак35 ции 6,2 г феиилацетилена, растворенного в 100 см тетрагидрофурана, с

38 см раствора 1,6 NH-бутиллития в гексане, После рекристаллизации в

50 см петролейного эфира получают

4,8 г 3-(4-метоксифенилимино)-3-(4(4-метилбензил)-)-гомопиперазинил)—

l-фенил-1-пропина, плавящегося при

66 С.

Пример 13. Действуя, как в примере 3, но исходя из 3,9 г 4-(4метоксифенил)-2(4-(4-метилбензил)-1пиперазинил)-l-аза-спироj4,5 цекатетраен-1,3,6,9-она-8 и 100 см 1,2, 4-трихлорбензола, получают после рекристаллизации в 30 см 2-бутанона

2,3 г 1-(4 -метоксифенил)-3- (4-(4метилбензил)-1-пиперазинил)-7Н-пирроло (1,2-а) азепинона-7, плавящегося при 153ОС.

4- (4-Иетоксифенил) -2- j 4- (4-метилбензил)-1-пиперазинил -1-аза-спиро (4,51декатетраен-1,3,6,9-он-8 может быть получен, как в примере 9, но

85 16 исходя нз 5,1 r 1-(4-метоксифенил)-3(4-метоксифенилнмино)-3 (4-(4-метилбензил)-l-пиперазинил1-l-пропина, 50 см уксусной кислоты и 2 см концентрированной серной кислоты. Таким образом получают после рекристаллизации в 30 см простого изопропило3 вого эфира 3 9 r 4-(4-метоксифенил)2-j4-(4-метилбензил)-l-пиперазинил)l-аза-спиро(4,5Jдекатетраен-1,3,6,9она-8, плавящегося при 142 С.

1-(4-Метоксифенил)-3-(4-метоксифенилимино)-3(4-(4-метилбензил)-1пиперазинил)-1-пропин может быть получен, как в примере 9, но исходя из 4 г И-(дихлорметилен)-пара-анизидина, 7,6 г 1-(4-метилбенэил)-пиперазина, 16 см раствора 1,6 М Н-бутил3 лития в гексане и 5,8 г 4-метокси-

1, -дибромстирола. После рекристал" лизации в 50 см ацетонитрила получают 5,1 r 1-(4-метоксифенил)-3-(4метоксифенилимино)-3-(4-(4-метилбензил)-l-пиперазинил)-l-пропина, плавящегося при 107 С.

Пример 14. Действуя, как в примере 3, но исходя из 2,8 г 4-(4гидроксифенил)-2)4-(4-метилбензил)l-пиперазинил1-1-аза-спиро 4,5jдекатетраен-1,3,6,9-она-8 и 80 см 1, 3

2,4-трихлорбензола, получают после рекристаллизации в 40 см 2-бутанона

1,3 г 1-(4-гидроксифенил)-314-(4-метилбензил)-1-пиперазинил 17Н-пиролло(1,2-a)азепинона-7, плавящегося при 206ОС.

4-(4-Гидроксифенил)-2(4-(4-метилбензил)-1-пиперазил)-1-аза-спиро

$4,5)декатетраен-1,3,6,9-она-8 может быть получен следующим образом: нагревают в течение 8 ч при температуре около 100 С 8,1 г 1-(4-метоксифеиил)2-1 4-(4-метилбензил)-1-пиперазинил)1-аз а-спиро 4,5)декатетраен-l, 3,6,9она-8 в растворе в 150 см уксусной

3 кислоты и 80 см 43Х-ного раствора бромистоводородной кислоты. После охлаждения при температуре около

20 С раствор выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт. ст.; 2,7 кПа) при 40 С. В остаток добавляют 200 г э измельченного льда, затем 110 см водного аммиачного раствора I 15. Водный раствор 4 раза экстрагируют общим объемом 400 см хлороформа. Органические фракции объединяют, промывают

50 смэ дистиллированной воды, вы" сушивают над безводньм сульфатом

50

17 14472 магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст °; 2,7 кПа) при 40 С.

Полученный остаток растворяют в

200 см метиленхлорида и раствор выэ 5 ливают на 120 г двуокиси кремния, содержащейся в колонне диаметром 3,2 см, Элюируют сначала 1,6 л метиленхлорида и удаляют соответствующий элюат.

Затем элюируют 1,4 л смеси метиленхлорида и метанола (95-5 об.) и соответствующий элюат выпаривают досуха лри пониженном давлении (20 мм рт. ст,; 2,7 кПа) при 40 С.

Таким образом получают 2,8 r 4-(4гидроксифенил)-21 4-(4-метилбензил}1-пиперазини+1-аза-спиро (4,5)декатетраен-1,3,6,9-она-8 в виде твердого кристаллизованного вещества, плавящегося при !40 С.

1-(4-Метоксифенил)-2(4-(4-метилбензил) †.1-пиперазинил) — 1-аза-спиро (4,5!декатетраен-1,3,6,9-он-8 может быть получен по примеру 13.

Пример 15. Нагревают в теО чение 4 ч при температуре около 210 С раствор 2,8 г 4-(2-метоксифенил)-2 (4- (4-метилбензил) -1-пиперазинил 1-1аза-спиро 4,5 (декатетраен-1,3, 6,9она-8 в 80 см э 1,2,4-трихлорбензола.

После выпаривания досуха при пониженном давлении (1 мм рт, ст.;

0,13 кПа) при 40 С полученный остаток растворяют в 50 см метиленхло35 рида и раствор выпивают на 60 г двуокиси кремния,, содержащейся в колонне диаметром 2 см. Сначала элюируют

Э

200 см смеси метиленхлорида и метанола (99-1 об,,), соответствующие элюаты удаляют. Затем элюируют 450 см смеси метиленхлорида и метанола (991 об.) и соответствующий элюат выпаривают досуха при пониженном давле.нии (20 мм рт„ ст,; 2,7 кПа} при о

40 С. После рекристаллизации остатка в 75 см ацетонитрила получают 1,8 г

1-(2-меток сифе нил ) -3 (4-(4-ме тилбенз) — l -пипер азинил -7Н-пир роло (1, 2-а) азепинона-7, плавящегося при 186 С.

4-(2-Иетоксифенил)-2 (4- (4-метилбензил) -1-пиперазинил)-1-аза-спиро (4,5) декатетраен-1, 3,6,9-она-8 может быть получен, действуя, как в примере 9, но исходя из перемешиваемого раствора 4,6 г 1 †(2-метоксифенил)-3(4-метоксифенилимино)-3(4-(4-метилбензнл)-1-пиперазинил|-1-пропина и

15 см уксусной кислоты, в который

85 !8 добавляют 25 см серной кислоты. Оставляют при перемешинании в течение

30 мин при температуре окружающей среды. После растирания в простом изопропиловом эфире получают 2,8 г

4-(2-метоксифенил)-2(4-(4-метилбензил)-1-пиперазинил) l-аза-спиро(4,5) декатетраен-1,3,6,9-она-8, плавящегоо ся при 147 С.

1-{ 2-Метоксифенил)-3-(4-метокснфенилимино)-3(4-(4-метнлбензил)-1пиперазинил1-1-пропин может быть получен, действуя, как в примере 9, но исходя из раствора 20,6 г N-(ди3 хлорметилен) -пара-анизидина в 200 см этилового эфира, в который добавляют раствор 38,4 г 4-(4-метилбензил)пиперазина и 150 см тетрагидрофурана. После фильтрации полученный раствор добавляют за 30 мин при темо пературе около -70 С в раствор 2-(2метоксифенил)-этиниллития, полученный путем добавления за 20 мин при температуре около -70 С 126 см раста 3 вора 1,6 М бутиллития в гексане в раствор 29,5 г 2-.метокси-Р,Р-дибромстирола в 300 см тетрагндрофу рана. 3

Таким образом получают 30,6 r 1-(2метоксифенил)-3-(4-метоксифенилимино)-3-(4-(4-метилбензил)-пиперазинил1-1-пропина, плавящегося при 83 С.

Пример 16 . Нагревают в течео нне 11 ч при температуре около 210 С раствор 12,4 г 2(4-(4-этоксикарбонилбензил, — -пиперазинил)-4-фенил-1-азаспиро (4,5) декатетраен- l, 3,6, 9-она-8 в 250 см 1,2,4-трихлорбензола. После выпаривания досуха при пониженном давлении (1 мм рт. ст., 0,13 кПа) при 40 С полученный остаток растворяют в 250 см метиленхлорида и раствор выливают на 400 r двуокиси кремния, содержащейся в колонне диаметром

6 см. Сначала элюируют двумя литрами метиленхлорида и соответствующие элюаты удаляют. Затем элюируют пятью литрами смеси метиленхлорида и метанола (99-1 об.) и соответствующий элюат выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст °, 2,7 кПа} при 40 С ° После рекристаллизации остатка в 120 см этанола получают 5,7 г 3(4-(4 -этоксикарбонилбензил)-1-пиперазинил! — 1-фенил-7Нпирроло(1,2-а!азепинона-7, плавящегося при 129 С.

2-(4-(4-Зтоксикарбонилбензил †1пиперазинил|4-фенин-1-аза-спиро!44,5) 2,7 кПа) при 40 С. Таким образом и лучают 21,4 г 3-Г4-(4-этоксикарбонилбензил)-1-пиперазинил)-3-(4-меток сив фенилимино)-1-фенил-1-пропина в виде коричневого масла.

Rf=0,36 (хроматография на тонком слое силикагеля; элюант: метиленхлорид-метанол (96 — 4 o6.).

Пример 17. В суспензию, перемешаннув в атмосфере азота 1,2 г 3 (4-(4-этоксикарбонилбензил)-1-пилеразинил)-1-фенил-7Н-пирроло pl 2-а1 азепинона-7, полученного по примеру

16, и 30 см этилового спирта, добавляют при температуре около 20 С за

5 мин раствор 0,2 r гидроокиси калия в 3 см дистиллированной воды. Затем реакционную смесь нагревают при

60 С в течение 4 ч. После охлаждения раствора добавляют 10 см водного э раствора гидроокиси калия 1N и 3 раза промывают общим объемом 150 см метиленхлорида. Органические фазы объединяют, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и выпари- . вают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст. 2,7 кПа) прн 40 С.

Остаток растворяют в 5 см метиленхлорида и раствор выливают на 40 г двуокиси кремния, содержащейся в колонне диаметром 1 см. Сначала элюирувт 2,5 л смеси циклогексана и этилацетата (50-50 об.) и соответствующий элват удаляют. Затем элюируют одним литром метанола и соответствующий элват выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.;

2,7 кПа) при 40 С. После рекристаллизации в 2-метил-2-бутаноле получают 0,6 г 3-I4-(4-карбоксибензил)-1пиперазинил -1-фенил-7Н-пирроло (1,2-а)азепинона-7 в виде его соли калия.

Hf=0, 30 (хроматография на тонком слое двуокиси кремния, элюант: хлороформ-метанол (98-2 об.).

Фармакологические испытания..

Описание тестов.

1. Антаногистическая активность по отношению к зевотным движениям, вызванным апоморфином у крысы.

Крысам-самцам (порода СД, С.О.В.$) весом 170-210 г вводят подкожно раствор 3 мг/100 см апоморфина в водной смеси, содержащей 0,9Е хлорида натрия и О,IÕ аскорбиновой кислоты из расчета 0,075 мг апоморфина на кг веса животного, спустя 10 мин после

19

1447285 20 декатетраен-1,3,6,9-он-8 может быть получен, действуя как в примере 9, но з исходя из 135 см серной кислоты и перемешиваемого раствора 21,4 r 3(4 (4-этоксикарбонилбензил) — 1-пиперазинил1-3-(4-метоксифенилимино)-1— фенил-1-пропина в 80 см уксусной кислоты, 1 2,4 r 2- f4-(4-эток сикар бонилбензил)-1-пиперазинил 4-фенил-1- lð аз а-спиро (4, 5) декате траен- l, 3, 6, 9о она-8, плавящегося при 199 С.

3-(4-(4-Этоксикарбонилбензил)-1пиперазинил.1-3-(4-метоксифенилимино)-1-фенил-l-пропин может быть по- 15 лучен следующим образом: в раствор

31,4 r N-(дихпорметилен)-пара-анизидина в 200 см тетрагидрофурана в ато мосфере азота добавляют при 15 С за

15 мин 38,2 г 4-этоксикарбонилбензил- 2р пиперазина в течение 1 ч при темперао туре около 20 С. Образовавшийся осадок отделяют фильтрацией. Полученный таким образом раствор добавляют за о

30 мин при температуре около -70 С 25 в раствор фенилэтиниллития в 200 см тетрагидрофурана, полученный путем

О реакции при температуре около -70 С

64,1 г фенилацетилена, растворенного в 200 см тетрагидрофурана, с 385 см 30 з раствора 1,6 MH-бутиллития в,гексане. Продолжают реакцию в течение о .

) ч 30 мин при -70 С, затем в течение о

2 ч при -20 С и затем оставляют нао греваться при температуре около 20 С.З5

Выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.; 2,7 кПа) при

40 С, полученный остаток извлекают в 700 см дистиллированной воды и 4 раза экстрагируют 500 см метиленхло- 4р

3 рида. Органические фракции объединяют, промывают 500 см дистиллированЭ ной воды, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют, затем выпаривают досуха при пониженном 45 давлении (20 мм рт. ст,; 2,7 кПа) о при 40 С. Полученный остаток растворяют в 200 см метиленхлорида и полу3 ченный раствор выливают на 2 кг двуокиси кремния, содержащейся в колон- бр не диаметром 8 см. Сначала элюируют одним литром метиленхлорида, затем одним литром смеси метиленхлорида и метанола (99-1 об.), соответствующие элваты удаляют ° Затем элюируют пятнадцатью литрами смеси метиленхлорида и метанола (99-1 об.) и соответствующий элюат выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.;

1447285

Пример

ТОксичнОсть 1Из (мьппи), мг/кг (пероральное введение) Зевательные движения, вызванные апоморфином, DA мг/кг (пероральное введение) 20

100-300

25

В 900

Атокс. 900

19;5

Атокс. 900

Атокс, 900

Атокс. 900

35 7

«300

80 900

1а

6,4

Атокс. 900

=-900

300-900

300-900

60

5,6

Атокс. 900

14

50.

15 300

Атокс. 900

Тираж 370 Полписное

БНИИПИ Заказ 6757/59

Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 введения подсчитывают число зевков, вызванных апоморфином.

Исследуемый продукт переводят в суспензию с 107-ным гуммиарабиком и вводят оральным путем за 1 ч 20 мин до введения апоморфина. Спустя 1 ч

30 мин после введения исследуемого продукта подсчитывают в течение

10 мин количество зевков.

Используют 6 животных для одной дозы. Таким образом определяют дозу

ДА 50, которая уменьшает íà 50Х количество зевков, вызванных апоморфином по сравнению с контрольными животными.

2. Токсичность.

Определяют дозу продукта, при которой погибает 50Х животным после введения продукта оральным путем.

Биологические результаты приведены в таблице.

Формула и з о б р е т е н и я

Способ получения производных пирроло(1,2-03азепинона общей формулы где R — фенилтио, R и R> вместе с

1 атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазин, замещенный низшим алкилом или аллилом, или R — фенил, незамещенный или за-! мещенный гидрокси- или алкоксигруппой, R v R> вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гомопиперазин, замещенный в положении 4 и-алкилбензилом, или пиперазин, замещенный аллилом или бензилом, незамещенным или замещенным галоидОмд низшим алкилОм или трифторметилом;

R — водород или галоид;

4 или их солей щелочных металлов, о тл и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы где R --R имеют указанные значения, Ф о нагревают при 200-220 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде солей щелочного металла.