Способ получения замещенных азотсодержащих бициклических соединений,или их стереоизомеров,или смеси стереоизомеров, или их кислотно-аддитивных солей

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения замещенных азотсодержащих бициклических соединений общей формулы (I) / R пара-Т -СбН/ где Н и -CgH., не могут быть присоединены к одному и тому, же атому .углерода; R - Н, С -С -алкил, CN, галоген, формил или карбамоил; R - Н, карбокси-С -С -алкил или алкоксикарбонил-С,-С -алкил, или их стереоизомеров, или смеси стереоизомеров, или их кислотно-аддитивных солей , которые могут быть использованы в медицине в качестве ингибиторов ароматазы. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Процесс ведут восстановлением соответствующего замещенного имидазо р ,5-а |пиридина или его 7,8-дигидропроизводного и выделяют полученное соединение в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли или соединение формулы (l): а) при R - С -Сф-алкоксикарбонил-С,-С -алкил гидролизуют и получают R - карбокси- С,-С -алкил; или б) при R, - карбамоил дегидратируют, или при Ri, - галоген обрабатывают CuCN, или при Н - формил окисляют HNOj и получают R, - CN; или в) полученный рацемат разделяют на оптические изомеры. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. Новые соединения ингибируют ароматазу в концентрации 2-20 нмоль/л что примерно в 1000 раз ниже, чем для аминоглутедимида. 1 табл. о «о Г(У) с 4 00 05 00 vj со см

А3

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

IlO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (1И (И) (51) 4 С 07 D 487/04//А 61 К 31/44 (21) 4027755/23-04 (62) 3917403/23-04 (22) 02,07,86 (23) 19.06.85 (31) 622421 (32) 20.06.84 (33) US (46) 07,11,88. Бюл. В 41 (71) Циба-Гейги АГ (ГН) (72 Ласли Джонстон Браун (GB) (53) 547.822,3.07(088.8) (56) Мищенко Г.Л. и Вацуро К.В. Синтетические методы органической химии. — M.: Химия, 1962 с. 106, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ БИЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

ИЛИ ИХ СТЕРЕОИЗОМЕРОВ, ИЛИ СМЕСИ СТЕРЕОИЗОМЕРОВ, ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВН1Е СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения замещенных азотсодержащих бициклических соединений общей формулы

ttapa —  — С К,, где R и — С6Н421 не могут быть присоединены к одному и тому. же атому углеродаэ Н1 — Н, Г(-С4-алкил, СИ, галоген, формил или карбамоил; R, Н, карбокси-Г, -С вЂ” алкил или С1-С4алкоксикарбонил-С1-С -алкил, или их стереоизомеров, или смеси стереоизомеров, или их кислотно-аддитивных солей, которые могут быть использованы в медицине в качестве ингибиторов ароматазы. Цель — создание новых более активных соединений указанного класса. Процесс ведут восстановлением соответствующего замещенного имидазо (1,5-а1пиридина или его 7,8-дигидропроизводного и выделяют полученное соединение в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли или соединение формулы (Т): а) при Н, С„-С -алкоксикарбонил-С„-С4-алкил гидролизуют и получают R — карбоксиС,-С4-алкил, ила б) при R, — карбамоил дегидратируют, или при R — га1 логен обрабатывают CuCN, или при

R, — формил окисляют HNO и получают

R, — CN; или в) полученный рацемат разделяют на оптические изомеры. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли, Новые соединения ингибируют ароматазу в концентрации 2-?О нмоль/л что примерно в 1000 раз ниже, чем для аминОглутедимида. 1 табл.

1436879

Изобретение относится к получению новых Гетероциклических соединений, в частности к способу получения соединений общей формулы (I) y 10

Q где группы R и С Н4 Н. не могут быть| присоединены к одному и тому же атому углерода, 20

R — водород, С -С,-алкил, циано, галоген, формил или карбамоил;

Н вЂ” водород, карбокси-С, -С,1-ал2 кил или С „-С -алк ок сика рб онил-C Ñg-алкил, или их стереоизомеров или смеси стереоизомеров, или их кислотно-аддитивных солей, обладающих свойствами ингибиторов ароматазы, 30

Цель изобретения — создание на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценнымн фармакологическими свойствами.

Пример 1. Гидрохлорид-5(na 35 ра-цианофенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо (1,5-а)пиридина.

Раствор 1,13 r 5-(пара-карбамоилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо (1,5-а)пиридина и 1,0 мл оксихлорида фосфора в 30 мп хлороформа кипятят с обратним холодильником в течение 15 ч, i охлаждмот и выпаривают с толуолом.

Результирующее масло растворяют в

30 мл метиленхлорида, охлаждают ро 45 о

О С и прибавляют 30 мл охлажденного льдом 507-ного раствора гидроокиси аммония. Органическую фазу отделяют, сушат и выпаривают до масла. Фильтрованием через 20 г двуокиси кремния с этилацетатом получают свободное целевое .оединение, которое растворяют в 20 мл ацетона, обрабатывают 1 2 мл

311 эфирного раствора хлористого водорода и получают гидрохлорид, т.пл.

209"210 С.

Пример 2. Гидрохлорид 5-(пара-толнл)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо (1,5-а. пиридина.

Раствор 0,36 r 5-(пара-оксиметилфенилимидазо (1,5-BJ пиридина в 25 мл этанола и 6,4 мл концентрированной хлористоводородной кислоты гидрируют с 0,15 r !ОЕ-ного палладия на угле при 2,76 атм водорода и 60 С в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтруют, выпаривают и остаток экстрагируют смесью метиленхлорида и раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают до масла, которое очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле с этилаце" татом. Хлористоводородную соль получают в ацетоне с 1,1-молярными эквивалентами эфирного раствора. хлористого водорода и получают целевое соединение, т.пл. 173-175 С.

Пример 3. 5-(пара Цианофенил)

5,6,7,8-тетрагидроимидазо (1,5-а) пиридин.

Раствор 1,6 г 5-(пара-цианофенил)7,8-дигидроимидазо fI,5-ajпиридина в

50 мл этилацетата гидрируют при атMocd)åðíoì давлении с 0,2 г 5Е-ного палладин на угле до завершения теоретического поглощения водорода. Катализатор отфильтровывают, растворитель выпаривают и получают целевое о соединение, т.пл. 117-118 С, Пример 4. 5-(пара-Цианофенил)

5,6,7,8-тетрагидроимидазо $1 5-Bjnuридин.

Раствор 54 мг гиррохлорида 5-(лат ра-цианофенилимидазо 11,5-а) пиридина . в 5,0 мл метанола гидрируот при комнатной температуре и атмосферном дав" ленни в течение 30 мин с 0 1 г 10Х-но" го палладия на угле. Катализатор отфильтровывают и прибавляют 0,21 мп

IN гидроокиси натрия. Фильтрат выпаривают растворяют в 10 мл метиленЭ

К хлорида и фильтруют через Celite

Выпариванием получают масло, которое хроматографируют на силикагеле с этилацетатом и получают целевое соединение, т.пл. 117-118 С. о

Пример 5, 5-(пара-11ианофенил)5,6, 7,8-тетрагидроимидазо $1,5-а)пир идин °

Смесь 85 мг 5-(пара-бромфенил)5,6,7,8-тетрагидроимидазо (1,5-a)пиридина и 74 мг одновалентной цианистой меди в 1 мл N,N-диметилформамида нагревают в атмосфере азота при .120 С в течение 11 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют 10 мп

36 879 (1,5-а) пиридин, (с ) = +85,02 . Оба соединения раздельпо растворяют в ацетоне и обрабатывают 1-молярным эквивалентом эфирного раствора НС1, получая хлористоводородные соли соответственно с т.пл, 82-83 С (аморфная) и т.пл. 218-220 С.

Пример 10, Аналогично приме1О ру 4 получают следующие соединения:

5-(пара-карбамоилфенил)-5,6,7,8тетрагидроимидазо I1,5-а)пиридин, т,пл. 181-183 С;

5-(пара-толил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо {1,5-a)пиридин, т.пл. его гидрохлорида . 173-!75 С;

5-(пара-бромфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо 11,5-а)пиридин, т.пл . его, .о гидрохлорида 216 С;

20 5-(пара-формилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо (1,5-а)пиридин, т.пл. его о соли фумаровой кислоты 131 С;

5-(4-цианофенил)-6-этоксикарбонилметил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо !1,5-a) пиридин, т.пл. 126-127 С;

5-(4-цианофенил)-6-карбоксиметил8,6,7,8-тетрагидреимидааа (l,8-а|диридин, т.пл, 209-211 С;

7-(пара-цианофенил)-5,6,7,8-тетраЗ0 гидроимидазо $1,5-aJпиридин, т.пл. его о гидрохлорида 253-254 С;

7-(napa-карбамоилфенил)-5,6,7,8тетрагидроимидазо t1,5-а)пиридин, т,пл.

его фумарата 193-195 С. 35 фармакологические испытания: Активность предлагаемых соединений относительно ингибирования ароматазы in

vitro определяют следующим образом, Изготавливают микросомную фракцию

40 из свежих человеческих плацент, подвергают лиофилизации и хранят в дессикаторе при -40 С.

14 воды и экстрагируют этилацетятом.

Органические экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Результирующее масло хроматографируют на силикагеле с этилацетатом и полу,чают целевое соединение, т.пл, 1171 18 С.

Пример 6. 5-(пара-Цианофенил)

5,6,7,8-тетрагидроимидазо (1,5-afnuридин, Раствор 2,01 r 5-(пара-формилфенил)-5,6,7,8 -тетрагидроимидазо (1,5-а) .пиридина и 0,96 r азотистоводородной кислоты в 30 мл бензола выдерживают с внешним охлаждением при комнатной температуре, по каплям прибавляя 0,8 мл концентрированной серной кислоты, Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч и нейтрализуют, Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия, выпаривают и получают масло, которое хроматографируют на силикагеле с этилацетатом и получают целевое соединение.

Пример 7. Раствор 0,21 г гидрохлорида 5-(4-цианофенил)-6-этоксикарбонилметил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо fl,5-а)пиридина в 1,2 мл этанола и 1,2 мл 1N гидроокиси натрия перемешивают при комнатной температуре 15 ч, выпаривают и остаток растворяют в воде. Водную фазу экстраги руют этилацетатом, доводят до рН=2, снова экстрагируют, нейтрализуют и выпаривают. Остаток растирают с тетрагидрофураном. Органическую фазу обрабатывают эфирным раствором НС1 и собирают 0,12 r 5-(4-цианофенил)-6карбоксиметил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо (1,5-а1пиридина, т.пл. 209-211 С, Пример 8. Гидрохлорид 7-(пара-цианофенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо (1,5-а)пиридина, т.пл, 253-254 С, получают аналогично примеру 2, Пример 9. Рацемический гидрохлорид 5-(пара-цианофенил)-5,6,7,8тетрагидроимидазо (1,5-а) пиридина пропускают аликвотами по 20 мг через колонну размером 4,6 250 мм, содержащую связанный с силикагелем бета-циклодекстрин, с использованием смеси вода:метанол 7: 3 в качестве элюента, со скоростью потока 0,8 мл/мин. Отдельные фракции выпаривают под вакуумом и получают (-)-5-(пара-цианофенил)5,6,7,8-тетрагидроимидазо !1,5-а)пиридин, (<й), = -89,2 и (+)-5-(пара-цианофенил)-5,6,7,8-те грагидроимидазо

Опыт проводят в общем количестве

45 1 мл 0,05 М калиефосфатного буфера о (рН 7,4) при 37 С. Инкубационная смесь содержит 1,135 107 1р! (4- С)андростен-3,17-диона, 2,4 10 M NADPH (Sigma тетранатриевая соль типа III)

50 различные концентрации 5-(пара-цианофенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидаэо (1,5-а)пиридина в качестве представительного испытуемого соединения и

226 мкг/мл микросомной энзимной фрак55 ции, что соответствует !20 мкг!мл микросомного протеина. После 20-минутной инкубации смесь экстрагируют два раза семью объемами этилацетата, . и объединенные экстракты испаряют

МИК ароматазыР, нмоль/л

Соединение по примеру

4,8,9,10 и 11

7,4

15

ВНИИПИ Заказ 5663/59

Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

5 )4 досуха. Полученный остаток выделяют хроматографией в течение 65 мин на тонкослойных пластинах, предварительно покрытых силикагелем 60,с применением смеси этилацетата и изооктана (соотношение 70: 30 об./об,) в качестве системы растворителей, Устанавливают расположение радиоактивных зон пластины и определяют пик экстрона путем сравнения с аутентичным ! стандартным веществом. СоответствуI ющую пслосу силикагеля переводят в пробирки отсчитывания в целях определения с. помощью детектора жидкостной сцинтилляции. В этой системе ни концентрация субстрата ни NADPH не ограничивают скорости реакции. Число отсчитанных импульсов из эстрона вычисляют в присутствии испытуемого соединения и в присутствии каждой концентрации испытуемого соединения, Минимальная концентрация МИК, в присутствии которой получают специфически существенное ингибирование ароматазы, представлена в таблице.

Дантоне по токсичности. 10 самцам и 10 самкам крыс в течение 13 недель перорально вводят .хлористоводородный

5-(пара-пианофенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо (1,5-а)пиридин в дозе 0,2мг на кг веса тела в сутки и 1,0 мг на кг веса тела в сутки, соответственно. В печенях животных не наблюдают изменений, 1

"Значение МИК для соединений, представленных в таблице примерно в

1000 pas ниже значения МИК для аминоглутедимида .(Merk Index, Х, Ф 443), являющегося высокоактивным ингибитором ароматазы, 36879

Формула изобретения

Способ получения замещенных азотсодержащих бициклических соединений общеи формулы

15 где группы Р и С Б -R не могут быть

2 6 4 1 присоединены к одному и тому же атому углерода;

R, — водород, С,-С -алкил, циано, галоген, формил или карбамо20 ил;

R — водород карбокси-С -С -ал1

Э 1 4 кил или С -С4-алкоксикарбонил-С -С -алкил 4 Ф или их стереоизомеров, или смеси стереоизомеров, или их кислотно-аддитивныхсолей, отличающийся

:тем, что соединение общей формулы

B $ где R,< и R имеют указанные значения, или его 7,8- дигидропроизводное подвергают восстановлению и полученное соединение общей формулы Х выделяют в свободном виде или в вйде кислотноаддитивной соли, или соединение общей формулы I, где Р< — С,-C -алкокси-карбонил-С -Сд-алкил, гидролизуют с об45 разованием соединения I, где R< бокси-С,-С -алкил, или для получения соединения общей формулы I, где R» цианогруппа, дегидратируют соединение I„ где R< — карбамоил, или соединение I, где R — галоген, подвергают взаимодействию с CuCN, или окисляют соединение I, где R< — формил, или полученный рацемат разделяют на опти- ческие изомеры и полученный целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли, Тираж 370 Подписное