Способ получения замещенных азотсодержащих бициклических соединений,или их стереоизомеров,или смеси стереоизомеров, или их кислотно-аддитивных солей

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения замещенных азотсодержа-г. щих бициклических соединений общей , .K2 t. (I) RiC6H4 где R и - . He могут одновременно находиться в положении 5; п 1-3; Н, CN, Ci - С4 алкил, галаген, карбамоил. С,- С4-алкилкарбамоил илиформил; , карбокси-С - С4 алкил или С - С -алкоксикарбонил-С -С -алкил, или стереоизомеров, или смеси стереоизомеров, или их кислотно-аддитивных солей, которые могут быть использованы в медицине в качестве ингибиторов ароматазы. Цель - создание более активных соединений указанного класса. Синтез целевых соединений ведут циклизацией соединения общей формулы (СН2) TJ I lit I I 2-Ь Н RiC6H4 () где R,R2 и п - см.выше, в условиях восстановления. Целевой продукт выделяют непосредственно или полученное соединение 1); а) при С,- коксикарбонил-С -С -алкил гидроли- syioT и получают R -кapбo ccи-C -Cд-aлкил;,или б) при Rj карбамоил дегидратируют , или при R, - галоген обра-, батьшают цианидом меди, или при R(- формил окисляют, или при С,-С -алкилкарбамоил обрабатьшают деалканолизирующим агентом и получают или в) разделяют полученнуюсмесь на оптические изомеры и вьщеляют целевой продукт в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. Новые соединения ингибируют ароматазу-при минимальной концентрации 1-20 нмоль/л, что пример- . но в 1000 раз меньше, чем у аминоглутедимида. 1 табл. § ел с 42 со о сзо ро о 04

СО<ОЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИ К

РЕСПУБЛИК мулы (cHã)„ г N N

Н 1 6

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 4027757/23-04 (62) 3917403/04 (22) 02.07,86 (23) 419.06.85 (31) 622421 (32). 20.06 ° 84 (33) US (46) 07.11.88.Бюл. Р 41 (71) Циба-Гейги АГ (СН) (72} Ласли Джонстон Браун (GB) (53) 547.822.3.07 (088.8) (56) Мищенко Г.Л., Вацуро К,В. Син-! тетические методы органической хи" мии. — N.: Химия, 1982, с.406.

Гетероциклические соединения./Под ред.Эльдерфильда, М., 1953, с.498, 503р504. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ

АЗОТСОДЕРЖАЩИХ БИЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ СТЕРЕОИЗОМЕРОВ, ИЛИ

СМЕСИ СТЕРЕОИЗОМЕРОВ, ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероцикли- ческих соединений, в частности способа получения замещенных азотсодержа щих бициклических соединений общей

Я2 Я Я (J )

R1С6Н4 где К и — СбН К,,не могут одновремен но находиться в положении 5; и 1-3;

R<-. Н, CN, С< — С <"алкил, галоген, карбамоил, С, — С,<-алкилкарбамоил или формил; R<-Н, карбокси-С„- С <-алкил цли

<д11 С 07 D 487/04 // А 61 K 31/44

С,— С -алкоксикарбонил-С, -С -алкил, или стереоизомеров, или смеси стереоизомеров, или их кислотно-аддитивных солей, которые могут быть использованы в медицине в качестве ингибиторов ароматазы. Цель — создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез целевых соединений ведут циклизацией соединения общей форгде R <, R и n — см. вь<ше, в условиях восстановления. Целевой продукт выделяют непосредственно или полученное соединение (I); а) при Б. - С<- С -алкоксикарбонил-С<-С -алкил гидролйзуют и получают R -карбокси-С -С -але

Ф кил;,или б) при В.< — карбамоил дегидратируют, или при R < — галоген обрабатывают цианидом меди, или при

R<- формил окисляют, или при R<—

С,-С -алкилкарбамоил обрабатывают деалканолизирующим агентом и получают К-,-CN; или в) разделяют получен.ную- смесь на оптические изомеры и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. Новые соединения ингибируют ароматазу при минимальной концентрации 1-20 нмоль/л, что примерно в 1000 раз меньше, чем у аминоглутедимида. 1 табл.

1436880

Изобретение относится к получению новьгх гетероциклических соединений, в ча тности к способу получения замещенных азотсодержащих бициклических соединений общей формулы

\ где В< и С Н -R не могут одновременно находится в положении 5; и 1,2 или 3; 15

R, - водород, цианогруппа, С„-С -алкил, галоген, карбамоил, С<-С,1-алкилкарбамолил или формил;

К вЂ” водород, карбокси-С,-С -ал- 20 кил или С,-С -алкоксикарбонил-С, -С -алкил. или их стереоизомеров, или смеси стереоиэомеров, или их кислотно-аддитивньгх солей, обладающих свойствами ингибиторов ароматазы.

Цель изобретения . — создание на основе известных методов спВсоба получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойст- 30 вами.

Пример l. Гидрохлорид 5-(пара-цианофенил)-5;6,7,8-тетрагидроимида.зо (1, 5-а J пиридина.

Раствор 1, 13 r 5-(пара-карбамоилфениг.;)-5,6,7,8- тетрагидроимидазо (1,5-aJ пиридина и 1;0 мл оксихлоркда фосфора в 30 мл хлороформа кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч, охлаждают и выпарива- 40 ют с толуолом. Полученное масло растворякт в 30 мл метиленхлорида, охо лаждают до 0 С и прибавляют 30 мл охлажденного льдом раствора 50%-ной гидроокиси аммония. Органическую фа- 45 зу отделяют, сушат и выпаривают до масла, Фильтрованием через 20 r двуокиси кремния с зтилацетатом получакт свободное целевое соединение, которое растворяют в 20 мл ацетона, обрабатывают 1,2 мл 3 N эфирного раствора хлористого водорода и .получают гидрохлорид, т,пл.209-210 C..

Пример 2. 5-(пара-Цианофе.— нил)-S,6,7,8- тетрагидроимидазо (1,5-aj-пиридин.

Смесь 85 мг 4-(пара-бромфенил)- .

5, 6, 7, 8-тетрагидроимидазо- (1, 5-a) пиридина и 74 мг одновалентной цианистой меди в 1 мл N,N-диметилформамида нагревают в атмосфере азота при

120 С в течение 11 ч ° Реакционную смесь охлаждают, разбавляют 10 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты сушат над сульфа том натрия и выпаривают. Полученное масло хроматографируют на,силикагеле с этилацетатом и получают целевое соединение, т.пл. 117-118 С.

Пример 3 ° 5-(пара-Цианофенил)

-5,6 7,8-тетрагидроимидаэо (1,5-ajпиридин.

Раствор 2,01 r 5-(пара-формилфенил).

-5,6,7,8-тетрагидроимидазо jl,5-aj пиридина и 0,96 r азотистоводородной кислоты в 30 мл бензола выдерживают с . внешним охлаждением при комнатной температуре, по капле прибавляя 0,8 мл концентрированной серной кислоты.

Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч и нейтрализуют. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия, вьгпаривают и получают масло, которое хроматографируют на силикагеле с этилацетатом и получают целевое ./ соединение.

Л р и м е р 4. Раствор 1,25 r

5Н-5-(4-трет-бутиламинокарбонилфенил)-6,7-дигидропирроло (1,2-с)имидаэола в !О мл тионилхлорида кипятят с обратным холодильником l ч, охлаждают и выпаривают. Остаток растворяют о в 10 мл хлороформа при О С и медленно прибавляют 10 мл охлажденного льдом концентрированного раствора гидроокиси аммония. Водный слой отделяют, промывают хлороформом (3 х х 20 мл) и соединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, Фильтрованием, выпариванием и хроматографированием на 45 r двуокиси кремния с 5Е- ным раствором гидроокиси аммония в этилацетате получают масло, которое обрабатывают 1-молярным эквивалентом эфирного раствора НС1 и получают 0,5 г гидрохлорида 5Н-5-(4цианофенил)-6,7-дигидропирроло11,2-с) имидазола, т.пл. 227-228 С.

Пример 5, Раствор ),29 r 5НS-(4-трет-бутиламинокарбонилфенил)"

6,7,8,9-тетрагидроимгщазо (1,5-а!азепина в 10 мл тионилхлорида кипятят с обратным холодильником ч, охлаждают и выпаривают, Остаток экстрагируют смесью метиленхлорида и ледяного раствора бикарбоната натрия, Водный слой отделяют и экстрагируют метилен14368 хлоридом (3 х 15 мл). Соединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Полученное масло хроматографируют на 26 r дву5 окиси кремния 57-ным метанолом в метиленхлориде. Продукт обрабатывают

1 -молярным эквивалентом фумаровой кислоты в этаноле и получают 5H-S(4-цианофенил)-6,7,8,9-тетрагидроими- 10 дазо (l 5-aj азепинфумарат, т.пл.153155 С.

Пример 6. Раствор 0,21 г гидрохлорида 5-(4-цианофенил)-6-этоксикарбонилметил-5,6,7,8-тетрагидроими- 15 дазо (1,5-а)пиридина в 1,2 мл этанола и 1,2 мл 1 11 гидроокиси натрия перемешивают при комнатной температуре

15 ч, выпаривают и остаток растворяют в воде. Водную фазу экстрагир от 20 этилацетатом, доводят до рН 2, снова экстрагируют, нейтрализуют и выпаривают. Остаток растирают с тетрагидрофураном. Органическую фазу обрабатывают эфирным раствором НС1 и 25 получают 0,12 r 5-(4-цианофенил)-6карбоксиметил-5,6,7,8-тетрагидро-.. имидазо (1,5-а)пиридина, т.пл.209211,С.

Пример 7. Гидрохлорид 7-(па- 30 ра-цианофенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо (1,5-a) пиридина, т.пл,253-254 С, получают аналогично способу, описанному в примере 1.

Прим ер8. Раствор024г

1-(пара-цианофенил)-4-(4-имидазолил)1-бутанона и 20 мл метанола при комнатной температуре обрабатывают

0,2 r цианоборгидрида натрия. рН доводят до 5,5-6,0 и поддерживают при 40 этом значении добавлением крнцентри- рованной НС1. Реакционную смесь перемешивают 2 ч рН доводят до 2 и

> выпаривают до сухого остатка. Остаток растворяют в метиленхлориде и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой су— шат над сульфатом натрия, выпаривают и получают 5-(пара-цианофенил)-5,6, 7,8-тетрагидроимидазо (1,5-ajпиридин.

Исходное соединение получают следующим образом.

5- (пара-толил) -5, 6, 7,8-тетрагидроийидазо (1, 5-a(пиридин, т. пл. его гидрохлорида 173-175 С, 5-(пара-бромфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидаэо (1,5-а пиридин,т,пл.его гидрохлорида 216"С.

5-(пара-формилфенил)-5,6,,7,8-тетрагидроимидазо (1, 5-а) пиридин, т. пл. его соли фумаровой кислоты 131 С; а

В раствор 6,95 r N-трет-бутил-пара-бромбензамида в 175 мл тетрагидо рофурана при -70 С в атмосфере азота по каплям прибавляют 20,1 мл н-бутиллития (2,7 М), Через 30 мин медленно прибавляют раствор 5,35 г 480 (1-тритил-4-имидазолил) бутановой кислоты в 10 мл тетрагидрофурана.

Реакционную смесь оставляют медленно нагреваться до комнатной темпе— ратуры и прибавляют 20 мл водного раствора хлорида аммония, Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия, выпаривают и получают

1-(пара-N-трет-бутиламинокарбонил:фенил)-4-(1-тритил-4-имидазолил)-1бутанон.

Раствор 0,5 r 1 †(пара-N-третбутиламинокарбонилфенил)-4-(1-тритил-4-имидазолил)-1-бутанола в 20 мл тионилхлорида кипятят с обратным холодильником 3 ч и выливают в 100 мл ледяной воды . Водную фазу экстрагируют эфиром (3 х 20 мл), доводят до рН=10 и снова экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу сушат, выпаривают и получают 1-(пара-цианофенил)-4-(4-имидазолил)-1:-бутанон

Пример 9. Рацемический гидрохлорид 5-(пара-цианофенил)-5,6,7,8тетрагидроимидазо (1,5-a)ïèðèäèíà пропускают аликвотами по 20 мг через колонну размером 4,6 х 250 мм, содержащую связанный с силикагелем, бета-циклодекстрин, с использованием смеси вода:метанол 7:3 в качестве элюента, со скоростью потока 0,8 мл/

/мин. Отдельные фракции выпаривают под вакуумом и получают (-)-5-(парацианофенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидаso11,5-а1пиридин,$ (< j

+85 02 . Оба соединения раздельно растворяют в ацетоне и обрабатывают

1-молярным эквивалентом эфирного раствора HCI, получая хлористоводородные соли соответственно с т.пл.8283 С (аморфная) и т.пл.218-220 С.

Пример 10. Аналогично примеру 8 получают следующие соединения:

5-(пара-карбамоилфенил)-5,6,7,8тетрагидроимидазо (1,5-а1пиридин, т.пл.181-183 С;

5 14368

5Н-5-(4-трет-бутиламинокарбонилфенил)--6,7-дигидропирроло (1,2-a)имидазол, т.пл,136-!39 С;

5H-. i-(4-цианофенил)-6,7-дигидропирроло(1,2-cl имидазол, т.пл.227228 С;

5Н-5-(4-пианофенил) -6,7,8,9-тетрагидроимидазо 1,5-а азепин, т.пл.

153-155 с; 10

5-(4-цианофенил)-6-этоксикарбонилметил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо(1,5-а1пиридин, т .пл.126-127 С;

5-(4-цианофенил)-6-карбоксиметил5, 6, 7, 8-тетрагидроимидазо fl, 5-а) ддри- I5 дин, т.пл.209-211 С;

7-(пара-цианофенил)-5,6,7,8-тет рагидроимидазо (1,5-а1пиридин, т,пл.

1 его гидрохлорида 253-254 С;

3 о

7-(пара-карбамоилфенил)-5,6,7,8- 20 тетрагицроимидазо $1, 5-aJпиридин,, т.пл.его фумарата 193-195 С °

Данные по токсичности. 1О самцам и 10 самкам крыс в течение 13 недель перорально вводят хлористово. дородный 5-(пара-цианофенил )-5, 6,7, 8-тетрагидроимидазо (1,5-aj пиридин в дозе 0,2 мг на кг веса тела в сутки и 1,О мг на кг веса тела в сутки, соответственно. В печенях животных не наблюдают изменений, !

Фармакологические испытания. Актив ность предлагаемых соединений отно1 сительно ингибирования ароматазы оп, ределяю".. следующим образом.

Изго" .àâëèâàþò микросомную фракцию из свежих человеческих плацент, подвергают лиофилизацию и,хранят в дессикаторе при -40 С.

Опыт проводят в общем количестве. 4р мл 0,05 М калиефосфатного буфера (рН=7,4) при 37 С. Инкубационная смесь ссдержит 1,135 х 10 М 14- CJандростен-3,17-диона (New England

Ьлс1еат, SA 59,7 m Ci/mmole) 2,4 х 45 х 10 М NADPH (Sigma, тетранатриевая соль типа Ш), различные концентрации 5-(пара-цианофенил)-5,6,7„8-тетрагидроимидазо(1,5-а1пиридина в качестве представительного испытуемого соединения и 226 мкг/мл микросомной энзимной фракции, что соответствует

120 мкг/мл микросомного протеина.Пос-ле 20-минутной йнкубации смесь экстрагируют два раза семью объемами этилацетата, и объединенные экстракты

1 испаряют до сухости, Полученный остаток выделяют хроматографией в течение 65 мян на тонкослойных пластинах, 80

Соединение по примеру

МИК ароматазы нмоль/л . у2р3 и 10

18

1

+ Значения МИК для соединений, приведенных в таблице, примерно в

1000 раз меньше значения МИК для аминоглутедимида (Meek Index, Х, Р 443) соединения, являющегося высокоактивным ингибитором ароматны.

Формула изобретения

Способ получения замещенных азотсодержащих бициклических соединений общей формулы где rpynnbr R и С6H+-R не могут од» новременно находиться в положении 5; и .1,2 или 3;

R, — водород, цианогруппа, С -С11-алкил,галоген, карбамоил, С -С -алкилпредварительно .покрытых силикагелем

60, с применением смеси этилацетата и изооктана (соотношение 70:30 об./об.) в качестве системы растворителей. Ус" танавливают расположение радиоактивных зон пластины и определяют пик эстрона путем .сравнения с аутентичным стандартным веществом. Соответствующую полосу силикагеля переводят в пробирки отсчитывания в целях -.определения с помощью детектора жидкостной сцинцилляции. В этой системе ни концентрация субстрата ни NADPH не ограничивают скорости реакции. Число отсчитанных импульсов из эстрона вычисляют в присутствии испытуемого соединения и в случае каждой концентрации испытуемого соединения. Минимальная концентрация (МИК), в присутствии которой получают специфически существенное ингибирование ароматазы, представлена в таблице. 2 (2)

Г

О

1 Н где К<,К и и имеют укаэанные значения, подвергают циклизации в условиях восстановления с последующим выделением целевого продукта, или полученное соединение общей формулы (I), Ъ

Составитель И.Банникова

Редактор Н.Яцола Техред М,дидык Корректор Л.Патай

Заказ 5663/59 Тираж 370

Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

7 14 карбамоил или формил;

R — водород, карбокси-С,—

С -алкил или С -С -ал-:

4 1 4 коксикарбонил-С -С -алФ кил, или их стереоизомеров, или смеси стереоиэомеров, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

36880 8 где R — С,-С4-алкоксикарбонил-С,-С4алкил, подвергают гидролиэу с образованием соединения общей формулы (1),где К вЂ” карбокси-С -С4-алкил, или дегидратируют соединение общей формулы (I), где R — карбамоил,или соединение общей формулы (I),ãäå R„— галоген,подвергают взаимодействию с

10 цианидом меди, или окисляют соединение общей формулы (I), где R, — формил, или соединение общей формулы (I) где R - С -С4-алкилкарбамоил, подвергают взаимодействию с деал15 канолизирующим агентом с получением соединения общей формулы (I), где

R — цианогруппа, или разделяют полученный рацемат или полученную смесь иэомеров на оптические иэомеры и выgp деляют целевой продукт в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.