Способ получения производных 1,8-нафтиридина или их солей

 

СОЮЗ СОВЕТСМИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕОНИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И ПАТЕНТУ

„gg N

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕ ГЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3884501/23-04 (62) 3773894/23-04 (22) 29.04.85 (23) 26.07.84 (46) 30.11.88. Бюл. У 44 (71) Дайниппон Фармасьютикал Ко., Лтд (ЗР) (72) Дзюн-Ити Мацумото, Синити Накамура, Теруюки Миямото и Хитоси Уно (л) (53) 547. 781. 785. 07 (088. 8) (56) El-Kholy I.Е., Mishrikey И,М., Atmeh R. F. J. Hetorocyc, СЬев., 19739

v. 10, р.665. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1,8-НАФТИРИДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к способу получения производных 1,8-нафтиридина формулы.,Я0„„3442075 А 3 (51) 4 С 07 D 487/04 // A 61 К 31/44 где R„,R и R> — одинаковые или pasяичные и каждый представляет собой Н или низший С 1-С g-2 чкил при условии что по меньшей мере один из Rz u

R) — Нэ или их солей, которые обладают бактерицидной активностью. Получение целевых соединений ведут циклизацией соответствующего хлор- или фторпроизводного р-аминоакрилата в инертном растворителе в присутствии основания при температуре от 0 до

150 С. Полученное соединение гидро6 лизуют с выделением целевого продук- . та в виде основания или соли. 2 табл.

1442075

Изобретение относится к способу получения новых производных 1,8-нафтиридина общей формулы

С00Н

F З

Я1 — ЯН

Где Ry К и Ry — одинаковые или различные и каждый представляют собой водород или (С, -C )-алкил, нли их солей, которые обладают бактерицидной активностью и могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является способ получения новых производных 1,8-наф" тиридина, обладающих более высокой активностью по сравнению со структурными аналогами, обладающими тем же видом активности.

Пример 1. -(3-Амино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,425 дигидро-4-оксо- 1,8-нафтиридин-3карбоновой кислоты гидрохлорид (1).

Этиловый эфир 2- 6-(3-ацетиламино-1-пирролидинил)-2-хлор-5-фторнико-. тиноил)-3-циклопропиламиноакриловой кислоты (0,4 r) в диоксане (5 мл) перемешивают в течение 30 мин при комнатной- температуре с 60%"ным гидридом натрия (45 мг). После отгонки растворителя при понйженном давлении 35 к остатку добавляют воду и смесь экстрагируют хлороформом. Экстракты осушают над сульфатом натрия. После отгонки растворителя остаток перекристаллизовывают из этанола, получа 40 ют этиловый эфир 7-(3-ацетил-амико-1пирролидинил)-1-циклопропил"6-фтор1,4-дигидро-4-оксо-1 8-нафтиридин-3карбоновой кислоты (0,25 r), т.пл.

246-248 С. 45

Смесь указанного сложного эфира (0,25 г) и 20Х хлористоводородной кислоты (5 мл) кипятят 10 ч с обратным холодильником. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, к остатку добавляют этанол. Осадок отфильтровывают и получают 0,19 r соединения (1). Т.пл. 275-280 С (разл.), Пример 2. 1-Циклопропил-6фтор-7-(3-метиламино-1"пирролидинил)55

1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин3-карбоновой кислоты гидрохлорид (2)

Этиловый эфир 2-(6-(3-(N-ацетилметиламино)- 1-пирролидинил12-хлор-5фторникотиноил f-3-циклопропиламиноакриловой кислоты (2,5 r) в тетрагидро" фуране (10 мл) перемешивают прн 0 С с н-бутиллитием (2,1 мл 20Х-ного раствора в гексане) в течение 30 мин.

Реакционную смесь обрабатывают по ме" тодике примера 1 с получением этилового эфира 1-циклопропил-6-фтор-7- 3"(N-ацетилметиламино)-1-пирролидинил 3-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтири" дин-3-карбоновой кислоты (1,44 г), т.пл. 203-204 С (этанол).

Указанный сложный эфир (1,34 г) обрабатывают по методике примера 1 с получением соединения (2) (900 мг), т.пл. 284-289 С (разл.) (вода-эта- нол).

Пример 3. 7-(3-Амико-4-метил1-пирролидинил) 1-циклопропил-6фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид (стереоизомеры А и В) (3).

Этиловый эфир 2-(6-(3-ацетиламино4-метил-1-пирролндинил)-2-хлор-5фторникотиноил)3-циклопропиламиноакриловой кислоты (4,53 r) в т"бутаноле (20 мл) перемешивают при комнатной температуре с т-бутилатом калия (1,34 г) в течение 1 ч.

После отгонки растворителя при пониженном давлении к остатку добавляют воду и смесь экстрагируют хлороформом, Экстракты промывают разбавленной хлористоводородной кислотой, а затем водой и осушают над безводным сульфатом натрия. После отгонки растворителя остаток- хроматографируют на силикагеле с получением трех фракций.

Фракция (а) . стереоизомер А (1,2 г); фракция (в): смесь стереоизомера В и небольшого количества стереоизомера А (2,8 г); фракция (с): стереоизомер В (0,1 г).

Каждую из фракций (а) и (с) перекристаллизовывают из этанола-изопро- пилового эфира с получением стереоизомера А, т.пл. 280-282 С, и стерео" изомера В, т.пл. 209-210 С, этилового эфира 7-(3-ацетиламино-4-метил"1-пирролидинил)-.!-циклопропил-б-фтор-1,4дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты соответственно, Смесь сложного эфира (стереоизомер А) (0,97 r) и 20Х хлористоводородной кислоты (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Лосле отгонки при пониженном давлении

t44 к остатку добавляют этанол, отфильтровывают осадок и перекристаллизовывают из смеси воды-зтанола с получением 7-(3-амино-4-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор"1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты гидрохлорида (0,57 г), соответствующего стереоизомеру А, т.пл.

234-238 С (разл.}; SIMP (О, О), Р:

1,32 (ЗН, д,J ---..:7 Гц, СН )," 7,42 (1Н, д, 113 Гц, С -Н); 8,40 (1Н, с C> -H).

Аналогично обрабатывают кислотой фракцию (в) (2,8 г) с получением соединения (3) в виде смеси стереоиэоме" ров А и В в соотношении 6 и 94Х соответственно, по данным НЗД-анализа.

Выход 2 ° 02 r. Т.пл. 270-278 С (разл.}

SIMP (DI0), с : 1,32 (ЗН, д,J -7 Гц, СН }; 7,38 (1Н, д, Л* 13 Гц, С -Н);

8,41 (1Н, с, С -Н). .Пример 4, 7-(3-Амино-2-метил1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор1,4-дигидро-4-оксо-118-нафтиридин-Зкарбоновой кислоты гидрохлорид (сте-. реоизомеры А и В) (Д).

Смесь этилового эфира 2-(б-(3-ацетиламино-2-метил-1.-пирролидинил)-2хлор-5-фторникотиноил"1-3-циклопропиламиноакриловой кислоты (2,26 г) 1,8диазабицикло (5.4,0)ундекана-7 (ДБУ). (910 мг) и ксилола (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение часа. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 3 с получением соединения (4) в виде двух стереоиэомеров.

Стереоизомер А (3/2 гидрат} (0 34 r), т.пл. 215-217 С, ЯИР (NaOBЭ,О),d6 1,03 (ЗН, д, З=б Гц, СН3);

7,63 (1Н, iä, J=13 Гц, С -Н); 8,32 (1Н, с, С -Н) и смесь стереоизомеров

А и В (3/2 гидрат) (0,94 r) т.пл.

276-280 С (разл.) (А:В)1:4, по данным ЖХВД-анализа). ЯМР стереоизоме.ра В (NaOD-D<,), d-: 1,17 (ЗН, д, J=

=6 Гц, СН ); 7 75 (1Н, д, J=13 Гц, Сg-H); 8,33 (1Н, с, С -Н).

Пример 5, 7-(4-Амико-2-метил1-пирролидинил}-1-циклопропил-6-фтор1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-Зкарбоновой кислоты гидрохлорид (стереоизомеры А и В) (5}.

Смесь этилового эфира 2-(6-(3-ацетиламино-5-метил-1-пирролидинил)2Ъ хлор"5-фторникотиноил1-3-циклопропиламиноакриловой кислоты (2,26 г), триэтиламина (610 мг) и толуола (10 мл) кипятят с обратным холодильником в

2075 течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 3 с получением соединения 5 в ниде сте реоизомеров.

Стереоизомер А (5/4 гидрат) (0,23 г), т.пл. 263-267 С (разл.), ЯМР (Na0D-Р, 0), d : t,29 (ЗН, д, 3

6 Гцэ СНэ)э 7в74 (1Н, д, J 13 Гц, С -Н); 8,39 (1Н, с, С -Н) и смесь

:стереоизомера А и В (2 гидрат) (0,78 r) т.пл. 205-208 С и 241244 С (разл,). Соотношение А:В 3:2,,по данным МТВД-анализа. SIMP стереоизомера В (NaOD-D,O) : 1,28 (3H, д, 36 Гц, СН ) 7,70 (1Н, д, J

13 Гц, С -Н); 8,39 (1Н, с, С -Н).

Пример 6. 7-(3-Амино-3-метил1-пирролидинил)-1-1"циклопропил-6фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид (6).

Смесь этилового эфира 2- б-(3-ацетиламино-3-метил-1-пирролидинил}-2хлор-5-фтОрникОтинОил3-3-Циклопропиламиноакриловой кислоты (2,26 r), карбоната калия (830 Mr) и диметилформамида (tO MJI) перемешивают 1 ч при 150 С. Реакционную смесь обрабатывают-по методике примера 3 с получением соединения (6) (5/4 гидрат) (0,71 r), т.пл. 285-287ОC (разл.).

ЯИР (Э 0),А 1,74 (3H ° cj СН1); 7У45 (1Н, д, J=13 Гц, С -Н), 8,42 (1Н с, С1-й).

П р и.и е р 7. 1-Циклопропил-6фтор-7-(4-метил-З»метиламино-1-пирролидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-на- -.: фтиридин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид (7).

40 Этил-2- (2-хлор-5-фтор-6- (4-метил3-метиламино-1-пирролидинил)никотиноил 1-3-циклопропиламиноакрилат (2,12 г) в диоксане (10 мл) перемешивают при . комнатной температуре с 60Х-ным гид45 ридом натрия (480 мг) в течение 1 ч.

Реакционную смесь обрабатывают по ме.тодике примера 1 с получением соеди,нения (7): (5/4 гидрат) (1,03 г), т.пл. 258-277 С (разл.), ЯМР (NaOD5О 0 О), А 1,07 (ЗН, д, Л=б Гц, СН1);

2,34 (ЗН, с, N-СН ); 7,52 (1Н д

J t3 Гц, С -Н); 8,27 (1Н, с, С -Н) °

Пример 8. 7-(3-Амина-4-этил55,пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор" 1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-Зкарбоновой кислоты гидрохлорид (8).

Этил-2- 6-(3-. амино-4-этил-1-пирролидинил)-2-хлор-5-фторникотиноил)1442075

35

5

3-циклопропиламиноакрилат (2, 12 г) в диоксане (10 мл) перемешивают при комнатной температуре с 601-ным гидридом натрия (480 мг) в течение 1 ч.

Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 1 с получением соединения 8 (0,95 г), т.пл. 232-237 С (разл,), Я1Р (NaOD-D) 7,55 (1Н, д, =13 Гц, С -Н), 8,33 (1Н, с, С -H) °

Пример 9. 1-Циклопропил-6фтор-7-{3-н-пропиламино-1-пирролидинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин"3-карбоновой кислоты гидрохлорид (9).

Этиловый эфир 2-(6-(3-(N-ацетил-нпропиламино)-1-пирролидилин1-2-хлор5-фторникотиноил)-3-циклопропиламиноакриловой кислоты (2,40 r) в диоксане (10 мл) перемешивают при комнатной температуре с 60Х-ным гидридом натрия (480 мг) в течение 1 ч, Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 1 с получением соединения (9) (1,03 г), т.пл. 265-280 С (разл.).

ЯМР (ВгО), : 1,05 (ЗН, т,,7=7 Гц, CH>CH

Пример 10. 1-Циклопропил"бфтор-7- (3-изопр опиламино-1-пирролидинил) -1, 4-ди гидро-4-оксо-1, 8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты гидрохло" рид (10).

Этиловый эфир 2- 6- ГЗ-(N-ацетилизопропиламино)-1-пирролидинил1-2хлор-5-фторникотиноил)-3-циклопропиламиноакриловой кислоты (2,40 r} в диоксане (10 мл) перемешивают при комнатной температуре с 60Жным гид" ридом натрия (480 мг) в течение ll ч, Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 1 с получением соединения {10) (1,05 r), т.пл. 273284 С (разл.), ЯМР (D 0), : 1,47 (ЬН, д, J=á Гц, {СН /g CHNH-); 7,57 дь =! 3 Гц, С "Н) ) 8 49 (1Н, с, С,-Н) .

Пример 11. 7-(3-Амино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтора" 1,4(дигидро-4-оксо- 1,8-нафтиридин-Ç-карбоксильного гидрохлорид (11).

Метил 2-(6-(3-ацетиламино-1-пирро" лидинил)-2,5-дифторникотиноил 1-3" циклопропиламиноакрилат в количестве

2,04 r, полученный в соответствии с методикой, аналогичной указанной в справочном примере 12, из 2,5,6-трифтороникотинонитрила, перемешивают в

10 мл диоксана при комнатной температуре с 607-ным гидридом натрия, 480 мг, в течение 1 ч, Полученную смесь подвергают обработке в соответствии с методикой, аналогичной. примеру 1 и получают 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фторо-1,4-дигидро-4-1,8-нафтиридин-З-карбононой кислоты гидрохлорид, 0, 96 r. Т.пл. (разложение) 275-280 С.

Пример 12 (справочный). Получение исходного соединения - этил-2 (6-(3-ацетиламино-1-пирролидинил)-2хлор-5-фтор-никотиноил)-3-циклопропиламиноакрилата.

Известное соединение 2, 6-дихлор5-фторникотинонитрил (60 г) в концентрированной серной кислоте нагревают при 65-75оС 1 ч. К реакционной смеси добавляют воду и смесь нагревают при 100-111 С 2 ч, что дает 2,6дихлор-5-фторникотиновую кислоту (59,8 г), т.пл. 155-156 С, Укаэанное соединение обрабатывают тионилхлоридом, что дает 2,6-дихлор5-фторникотиноил хлорид (47,5 г) в виде масла.

В сухом эфире указанное соединение подвергают реакции с диэтилэтоксимагниймалонатом, что дает диэтил

2,6-дихлор-5-фторникотиноилмалонат в виде масла. К нему добавляют воду и каталитическое количество и-толуолсульфокислоты, затем смесь нагревают лри 140 С 2 ч, что дает этил 3"(2,6дихлор-5-фтор-пиридин-3-ил)-3-оксопропионат (46 г), т.пл. 69-70 С.

Этил 3-{2, б-дихлор-5-фторпиридин3"ил)-3-оксопропионат (1,4 г) подвергают реакции с 3-ацетиламинопирролидоном,что дает этил 3-(6-(3-ацетил-амино-1-пирролидинил)-2-хлор-5-фторпиридин-3-ил )-3-оксопропионат (0,78 г) в виде масла. Это соединение (0,74 r} обрабатывают зтиловым эфиром фтормуравьиной кислоты и уксусным ангидридом, что дает этил 2- 6-(3ацетиламино-1-пирролидинил}-2-хлор5-фторникотиноилj-3-этоксиакрнлат в виде масла. Это соединение подвергают реакции с циклопропиламином, что дает этил 2- 6-(3-ацетиламино-1пирролидинил)-2-хлор-5-фторникотиноил1-3-циклопропиламиноакрилат (О,АЗ г} в виде сложного порошка, т,пл. 7175 С.

1442075

О

СООН

Ry

Изучение биологической активности целевых соединений.

Определение острой токсичности.

Раствор, содержащий соединения

5 i„2,3 или 6 в различных концентрациях орально вводят мышам-самцам (МУ). при дозировке 0,1 мл на 10 г массы тела. Число мертвых мышей подсчитывают спустя 7 сут, рассчитывают

1О величину средней летальной дозы (LD<, мг/кг) согласно методике Беренса-Кербера. Результаты приведены ниже.

Соединение LD«, мг/кг

1 2000

2 2000

3 20 00

6 2000

Антибактерицидная активность при 20 испытании in vitro показана в табл.1.

Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) (мкг/мл) вычислены для свободного основания. Минимальные ингибирующие концентрации определены 25 соответственно способу разбавления

arapa, рекомендованным Японским обществом хематерапии.

Антибактерицидная активность соединений изучена в сравнении со струк- З0 турными аналогами — 7-(3-амино-1пирролидинил)-1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-1-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты гидрохлоридом (соединение А) и 1-этил-6-фтор-7-(3-метилами" но-1-пирролидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-1, 8-нафтлридин-3-карбоновой кислоты гидрохлоридом (соединение В).

Изучена также эффективность соединений против общей инфекции .в жи40 вом организме, Соединения растворяют в деионизованной воде. Раствор вводят через рот (ро) или внутривенно (iv) инфицированным мышам, и вы" числяют среднюю эффективную дозу (Еъ) путем достоверного анализа.

В табл. 2 показаны значения ЕРр,, (мг/кг), вычисленные для свободного основания.

Условия эксперимента! мьппь-самец (ddY""S) весом около 20 г.

Инфекция: Streptococcus pneumoniae, Внутрибрюшинное инфицирование

»10 клетками на 1 мышь, суспендированных в инфузионном бульоне "мозг- .55 сердце". Streptococcus pyogenes А-65.

Внутрибрюшинное инфицирование

Зх10 клетками на 1 мышь, суспендиро1 ванных в инфузионком бульоне мозгсердце", Escherichia coli PS-101.

Внутрибрюшинное инфицирование приблизительно 9х10 клетками на

1 мышь, суспендированных в триптосое" вом бульоне с 4Х муцина.Pseudomonas

aeruginosa 12.

Внутрибрюшинное инфицирование приблизительно 5х10 клетками на 1 мышь, суспендированных в триптосоевом буль-: оне с 4Х муцина.

Лекарственное лечение..,В случае

Streptococcus pneumoniae 4-кратно, сразу, же, через 6, 24 и 30 ч после заражения. В случае других организмов сразу же и через 6 ч после заражения.

Наблюдение. В случае Streptococcus

pneumoniae 1 через 14 дней.

В случае других организмов через

7 дней.

Таким образом, данные соединения обладают высокой бактерицидной активностью, превосходящей активность структурных аналогов. Кроме того,они малотоксичны, вследствие этоro могут найти npm.енение в медицинской практике.

Формула изобретения

Способ получения производных 1,8нафтиридина общей формулы где R>,R и Rz — одинаковые или различные и каждый представляет собоь водород или низший алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, при. условии, что по меньшей мере один из R и Rg представляет собой водород или их солей, отличающийс я тем, что производные а-аминоакрилата общей формулы

СОО Г вз мн-<

1442075

l0 где R<,R< и R9 имеют укаэанные значения;

Е " хлор или фтор;

Y - С -С -алкил

1 5 ь подвергают циклизации в инертном растворителе в присутствии основаФ о ния, при температуре от О до 150 С и полученное соединение общей формулы

Таблица1

С6един ения

Штаммы

S, aureus 209P

IC-1 0,05

0,2

0,2

0,05

0,05

0,78

1)

8.aureus Tarajima 0,05

0,1

0,05

0 05

0,2

0,78

S. pyogenes A65 0,2

1,56 12 5

1,56 12,5.

0,39

0,2

0,2

0,2

0,2

S. pyogenes Cook 0,2

0,39

0,1

K.coli NIHJ IC-2 0,0063

О,О!25

0 ° 0063 0,0125

0i2

Е ° coli P — 5101

S. typhi 901

0 0031 0 0125

Оь0063 Оь025

0,2

0,0063 0,025

0,1

0,39

S. paratyphi 1015 0,0063 0,0125

0,2

0,0063

0,0125

S..schotйпаие11ег3.

8006

S. Sonnei EW-33

0, 0О31

О,!

О, 0125

О, 025

P. morganii

IF0 3848

P. vulgaris ОХ-19

О, 0125

0,025

0,1 оь2

0,1

0,2

0,2

0,78

0,39

0,39 1, 56

0,39

0,78

0,1

0,025

0,025

0,05

0,2

0,0063

0,0031

0,0125 0 05

0,025

0,05

0,2

0.,39

0,025 0,05

0,О5

0,0125

0,2

0 39

0,1

0,2

0,05

0,2

Oi2

0,78

0,1

0,2

0,39

0,39

0,1

0,2

0,2

0,2

P. aeruginosa 12

0,1

0,2

0,2

P.mirabilis IFO

3849-4

P, rettgeri IFO

К. pneumoniae

PCI 602

E. aегоgenes АТСС

13048

E. Cloacal 963

S.marcescens

IFO 3736

P.aeruginosa

IFO 3445

P. aeruginosa

NCTC 10490

0,0031 0,0125

0,0063 0,0125

0 0125 0,05 где R,R>,R> и Y имеют указанные значения, гидролиэуют с выделением целевого продукта в виде основания или в виде соли

0,0063 0,0!25 0,05

0,0125 0,0125 0,05

Оь0063 0,05 0,1

0,0063 0,0125 0,05

0,0031 0,0063 0,05 0,78

0,39 3, 13

0,39 3,13

0,39 3,13

144207.5

l2.Таблица 2

Escherichia

col i Р 5101

Соединения

Streptococcus

pyogenes A65

Pseudomonas

aeruginosa 12

Streptococcus

pneumoniae .1 ро ро ч ро хч

7 08 2 51 15 2 8 61 0 444 0 0355 1 85 0 516

2 11,2 4,26 21,5 15,8 0,413 0,0968 2,02 0,902

3 6,81 =1,47 9,64 9,61 0,589 0,0986 2,01 1«05

6 7 43 2 46 7 27 3 64 0 456 0 0801 1 70 0 968

Составитель Г.Жукова

Редактор О.Спесивых Техред А.Кравчук Корректор Л.Патей

Заказ 6298/58 Тираж 370 Подписное

ВНИИПК Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москве, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r, Ужгород, ул. Проек е тная 4

А 25,4 12,5 109 16,8

В 48,8 725 67,3 33,6

1,73 0,434 4,49 1,56

1,54 0,605 6,25 =4,61