Способ получения пирроло-бензимидазолов или их физиолигически совместимых солей неорганических кислот

 

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУ БЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И ПАТЕНТУ 1 R2, R3 х-<

5 Н

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3995762/23-04 (22) 13. 12. 85 (31) Р 34456694 (32) 14. 12.84 (33) DE (46) 23. 11.88. Бюл. Р 43 (71) Беринг ер Ианнхайм ГмбХ (DE) (72) Альфред Мертенс, Иенс-Петер

Хельк, Вольфганг Кампе Бернд ИюллерБекмани, Клаус Штрайн и Вольфганг

Шауманн (ЭЕ) (53) 547.781.785.07(088.8) (56) Эльдерфилд P. Гетероциклические соединения. Т. 5, 1954, с. 221-223. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРРОЛО-БЕНЗИИИДАЗОЛОВ ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ СОВМЕСТИМЫХ СОЛЕЙ НЕОРГАНИЧЕСКИХ КИСЛОТ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению пирроло-беизимидазолов формулы

„„SU„„1440348 А3

59 4 С 07 D 487,/04//А 61 К 31/415, 31/40

I где R Í, низший алкил или циклоалкил, Rz-Í, низший алкил, цианогруппа или низший алкоксикарбонил или вместе с R образует низший циклоалкилен, Rg R4 и Ry могут быть одинаковыми или различными и означают каждый атом Н, алкоксигруппы, низший алкил, атом галогена, алкилсульфонилоксигруппу, амино-ацетиламиногруппа, 1Íимидазол, алкилсульфониламино, циано-карбонильная, аминокарбонильная, алкоксикарбонильная, алкилмеркапто-, диалкиламиногруппа, трифторметил, алкилсульфинил или алкилсульфонил, Х-валентная связь, низший алкилен, или винилен, или их физиологически совместимых солей неорганических кислот, обладающим биологической активностью. Цель — разработка способа получения новых более активных соединений. Синтез вед т из сое инения, формулы CH=C(NH )-C(NH )=СН-СН-СН-

I К(Н)-С(О) — CR.,R g u Y-С(О)-С Н R R4Rg, где R4 R и R, К4ку - указано выше, а Y — Н или галоид. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с неорганической кислотой.

5 табл.

1440348

Продолжение табл.1

2-метоксибензоил341-43

Диоксан/ вода

2:1

360-63 из

5,6-диамино-3,3-диметил-индолин-2-ОН

236-38

Этанол/ вода

Таблица 1 30 из

5,6-диамино-3,3диметил †индолин2-ОН

Выход, Точка пла7. вления, С, раствориСоединение тель и

2-метокси-5-метилсульфонил-бензоилхлорид

7,7-Диметил-2 †(4метил-фенил)-6,7дигидро-ЗН,5Н-пирроло (2,3-f)мидазол6-ОН

Изопропа кол

7,7-Диметил-2-фенилметил-б,7-дигидро-ÇH,5Н-пирроло (2,3-1)бензимидазол-б-ОН из

5,6-диамино-3,3диметил-и ндоли н2-ОН

328-30

Этанол/ вода из

5,6-диамино-3 3диметил-индолин2-ОН и

4-метилбензоил300-03

Ацетон хл орид

7, 7-Диэтил-2- (4метокси-фенил)—

6, 7-дигидро-ÇH, 5Нпирр оп о (2, 3- f ) б ек— зимидазол-6-ОН

217-19 1тил овыи эфир уксусной кислоты

44 из

5,6-диамино-3,3диэтил-индолин2-0Н

Изобретение относится к новым пирроло-бензимидазолам, обладающим биологической активностью.

Цель изобретения — синтез новых

S соединений, превосходящих по своей ! активности известные соединения, обладающие той же активностью.

Пример 1. 7-Изопропил-2-(4метокси-фенил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пир- 0 роло (2,3-f)бензимидазол-б-ОН ° 2,8 г (13,6 ммоль) 5,6-диамино-3-изопропилиндолин-2-ОН-дигидрохлорида суспендировали в 10 мл СН С1, перемешивали с 2,55 г (15 ммоль) Р-метокси- 15 о бензоилхлорида и при 25 С добавляли в виде капель 4,55 r (45 ммоль) триэтиламина. Затем смесь в течение

2 ч перемешивали, сгущали и обрабатывали водой. Остаток в течение 24 ч нагревали для получения флегмы, сгущали и нейтрализовали с помощью 2N аммиака. Отсасываемый остаток перекристаллизовывали из уксусного эфира/., метанола. Выход 2,1 r (48,27), т.пл 25

326-328 С.

Аналогично примеру 1 получают соединения, которые приведены в табл. 1. и фенилацетилхл орид

7,7-Диметил-2-(2- 23 метокси-фенил)б,б-дигидро-ЗН,5Нпирроло (2,3-f) бензимидазол-6-0Н из

5,6-диамино-З,Здиметил-индолин2-ОН хл орид

7,7-Диметил-2-(4-ме- 46 токси-фенил)-6,7дигидоо-ÇH,5Н-пирроло(2,3-й)бензимидаэол-6-ОН из

5,6-диамино-З,Здиметил-индолин2-OH

7,7-Диметил-2-(4- 11 хлор-фенил)-дигидро-ЗН,5Н-пирроло (2, 3-f) бензимидазол-6-0Н и

4-хлор бензоилхлорид

7,7-Диметил-2-(2-метокси-5-метилсульфонил-фенил)-6 7-дигид29 ро-ЗН, зН-пирроло (2, 3- f ) бензимидазол-6-ОН

1 0348

Продолжение табл. 1 (и

4-метоксибензоилхл орид

2-(4-Метокси — фенил)-спиро(циклопентан-1,7 -6,7

I дигидро-3 Н,, 5 Нпирроло (2,3- f)) бензимидазол-Ь-OH из

5,6-диамино-спиро (циклonентан — 1,3 — индолин) — 2" -ОН и

4-метоксибензоил37

3 54-55

Диокса н/ вода

1:1 10 хлорид

7-Метил-2- (4-метокси-фенил) -6, 7дигидро — 3Н 5Н-пирроло (2, 3- f ) б ензимидазол-6-ОН из

5, 6-диами но-3-метил-индолин2-ОН-дигидрохл орид и

4-метоксибен43

)300 20

Уксусный эфир/метанол

ЗО

294-97

Уксусный эфир/метанол 35 из

5,6-диамино3 †мет-индолин-2-ОН дигидрохлорид

40 и

2,4-диметоксибензоилхлорид

18 295

Этанол

10 274

Этанол

55 р охлорид з оилхл орид

7-Метил-2-(2, 4- 12 диметокси-фенил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло(2,3-Г) бензимидазол — 6-ОН

Пример 2. 7,7-Диметил-2-(4гидрокси-фенил) -6, 7-дигидро-3Н 5Нпирроло(2,3-Й)бензимидазол-6-0Н. Раствор 3,6 r (0,019 моль) 5 6-диамино-3 3-диметилоксиндола и 4,0 r (0,019 моль) 4-бензилоксибензальдегид нагревают до кипения в 100 мл этанола при пропускании воздуха. После 1 ч осуществляют охлаждение и выпавший осадок отсасывают. Получают 5 4 г (747) бесцветных кристаллов

У о с т. пл. 250 С.

5,4 г (0,014 моль) этого соединения гинрируют в 200 мл метанола в присутствии 0,5 r 10X-ного палладия на угле при нормальном давлении.

Катализатор отсасывают, а растворитель сгущается в вакууме. Получают

1,8 г (442) титульного соединения в виде бесцветных кристаллов с т.пл.

240 С (ацетон).

11 р и м е р 3 . 7-Метил-2- (2метокси-4-акино-фенил) -6, 7-дигидроЗН, 5Н-пирр оло (2, 3- f ) 6 ензимидазол-6ОН-гидрохлорид. 3, 5 г (14 ммоль)

5, 6 — диамино-3 — метил-индолин-2-ОНдигидрохлорица, 4,5 г (21 ммоль)

2 — метокси-4 — нитро-бензоилхлорида и 6,95 мл (49 ммоль) триэтиламина перемешивают в 50 мп СН С1 < в течение 3 ч при комнатной температуре.

Затем осуществляют дистиллирование с целью осушки, обработку водой и перекристаллизацию из метанол-метиленхлорида. Получают 3 г смеси иэ моно- и диамида.

2,6 r полученного таким образом продукта гидрируют в 400 мп метанола с помощью 0,8 г 10Х-ного палладия/угля. После завершенного водопоглощения осуществляют отсасывание с катализатора, метанол отделяют посредством дистилляции и остаток с

70 мл этанола и 35 мл концентрированной соляной кислоты подвергают кипячению в течение 24 ч. Растворитель отделяют посредством дистилляции и масляный остаток из этанола кристаллизуется. Получают 1,1 r соединения с т. пл. 280-310 С.

Аналогично примеру 3 получают сое— динения, которые приведены в табл. 2.

7, 7 — Диметил-2- (2— метокси-4-амино-фенил)-6,7-дигидро3H,5Н,пирроло(2,3Й)бензимидазол-6ОН-гидрохлорид

7-Этил-2-(2-метокси-4 — а ми но-ф е нил)—

6,7-дигидро-3Н 5Íпирроло (2,3-f) бензимидазол-6-ОН-гид5

Пример 4. 7 — Этил — 2-(2-метокси — 4-ацетиламино-фенил) -6, 7-дигидроЗН, 5Н-пирр оло (2, 3- f ) бензимида зол-6ОН.

0,7 r (1,8 ммоль) 7-этил-2-(2метокси-4-амино-фенил)-6,7-дигидроЗН,5Н-цирроло(2,3-f)бензимидазол-6ОН-гидрохлорида, 15 мп апетангидрида и 0,3 г ацетата натрия перемешивают в течение 3 ч при 40 С. После охлаждения осуществляют отсасывание, по— сле обработки углем происходит кристаллизация. Выход 0,44 г (697), т. пл. 245-249 С.

Пример 5, 7,7-Диметил-2 (4-(1Н-имидазол-1-ил)-фенил -6,7дигидро-ЗН,5Н-пирроло(2,3-f)бензимидазол-6-0Н. 2,0 (10,4 ммоль) 5,6диамино-3 З-диметил-индолин-2-0Н, 2,8 г (10,4 ммоль) 4-(1Н-имидазол1-ил)-бензальдегида, 0,2 г (2 ммоль)

P-толуолсульфоновой кислоты и 120 мл этанола перемешивают и после достижения температуры кипения в течение

3 ч пропускают воздух, После сгущения и подкисления этаноловой соляной кислотой кристаллизат отсасывают, суспендируют в воде и нейтрализуют водным аммиаком. Остаток перекристаллизовывается из метанола. Выход 1,0 г (28X), т. пл.

300 С.

Аналогично примеру 5 получают ссединение, которое приведено в табл. 3.

Таблица 3

Точка

Соединение

Выход, X плавления, С, Ю растворитель

7,7 — Диметил-2-(4— диметиламино-фенил)—

6,7-дигидро-3H,5Íпирроло (2,3-f) бенэимидазол-6-ОНгидрохлорид из

5,6-диамино-3,3диметил-индолин-2-OH

23 272 †

Иэопро— панол и

4-диме тил амин о бе из альдегид

Пример 6. 7„7-Диметил-2-(2метокси — 4-метилсульфониламино-фенил)—

6,7 — дигидро-ЗН,5Н-пирроло (2,3-f) бен5Р

Пример 8. 7,7-Диметил-2-(2метокси-4-карбокси-фенил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло(2,3-Г)бензимидазол-6-ОН. 0,4 г (1,2 ммоль) 3,3-диметил-2-(2-метокси-4-ниан-фенил)—

6,7-дигидро-3H,5Н-пнрроло(2,3-f)бенэимидаэол-6-0Н нагревают с 4 мл 2N натрового щелока в течение 1 ч для получения флегмы. Затем существлякт охлажпение, производят подкисление

440348 6 зимида зол-6 — ОН, В раст вор 3, 6 г (10 ммоль) 7,7-диметил-2-(2-метокси4-амина-фенил)-6,7-дигидро-ЗН,5Нлирроло(2,3-Г)бенэимидаэол-6-ОН-гидрохлорида и 2,2 г (22 ммоль) триэтиламина в 50 ж диметилформамида медленно добавляют в вйде капель 1,26 r (11 ммоль) метансульфонилхлорида.

1ð После перемешивания в течение 2 ч о при 25 С диметилформамид отгоняется под высоким вакуумом, остаток обрабатывается водой и отсасывается. Затем осуществляется перекристаллизация из этанола. Выход 2,9 г (72,57), т. пл. 300 С.

Пример 7, 7,7-Диметил-2-(2метокси-4-циан-фенил)-6,7-дигидро3Н,5Н-пиррило(2,3-f)бенэимидазол-6—

2р ОН, К 17,7 r 4-циано-2-метокси-бензойной кислоты (т. пл. 170-173 С) в

180 мл дихлорметана при охлаждении добавляют порциями 22,9 r (О, 11 ммоль1

PCS

25 Гастворитель удаляют под вакуумом и остаток (хлорангидрид кислоты) используют без последующей очистки.

9,8 г (0,05 ммоль) этого остатка поглощаются в 50 мл дихлорметана, Зр загружают 6,9 мл (0,05 ммоль) триэтиламина и 5,7,г (0,03 ммоль) 5,6диамино — 3,3-диметилоксиндола и перемешивают при КоМНВТНоН температуре, После фильтрации растворитель удаляют под вакуумом и остаток используют беэ дальнейшей очистки.

5,3 г остатка нагревают в 200 мл этанола н 30 мл концентрированной соляной кислоты в течение 3 ч для получения флегмы. Растворитель удаляют под вакуумом, остаток извлекают с помощью аммиачного раствора, После хроматографической очистки (кизельгель, дихлорметан: метанол — аммиак

20:1 и толуол: уксусный эфир: уксусная кислота 5:5:1) получают 1,4 r титульного соединения в виде ацетата с т. пл . 304-312 С, Таблица 4 астворитель, моль

Пример внутренний

Ф 270

Рассчи Найде- Рассчитано но тано ссчн- Найде" но но

71,01 71,03 5,96 5,83

73,21 73,72 5,88 5,91

13,07 13, 12

1а

14,42 14,21

5, 50 13, 67 13,65

70,34 70 43 5,58

68,34 68,76 5,73

13,28 13,25 Йлор

5,?8

1с х0,5НР

65,49 64,90 4,53 4,47 13,48 12 ° 81 11,4 11 ° 3

7 144034 ледяной уксусной кислотой и кристаллизат отсасывается..

Выход 0 4 r (95/), т. пл, 315 319 С.

Пример 9. 7,7-Диметил-2-(25

MpToKcvi-4-аминокарбонил-фенил)-6,7дигидро-ЗН,5Í-пирроло(2,3-f)бенэимидазол-6-ОН. 0,25 г (0,71 ммоль)

7,7-диметил-2-(2-метокси-4-карбоксифенил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло (2,3-f) бензимидаэол-6-ОН нагревают с

2 мп тионилхлорида при температуре кипения в течение 3 ч для получения флегмы и затем выпаривают с целью осушки. Хлорангидрид кислоты суспендируют в 2 мл диоксана и добавляют в виде капель в 2 мл концентрированного аммиака. Затем осуществляют перемешивание в течение i ч при 80 С, 20 отгонку диоксана и воды, перемешивание остатка с водой и отсасывание.

Выход 0,15 г (607), т. пл, 265-270 С.

Пример 10. 7,7-Диметил-2(2-метокси-4-этоксикарбонил-фенил) — 25

6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло(2,3-Е)бензимидазол-6-ОН. 0,25 г (0,71 ммоль)

7,7-диметил-2 †(2-метокси-4-карбоксифенил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло (2, 3-f) бензимидазол-6-ОН нагревают 30 с 2 мл тионилхлорида в течение 3 ч при температуре кипения с целью получения флегмы и затем выпаривают для осушки. Хлорангидрид кислоты перемешивают с 5 мл этанола и кипятят 35 в течение 1 ч для получения флегмы, после чего производят охлаждение и кристаллизат отсасывают.

Выход О, 16 г (59%), т. пл, 2352400С.

Пример 11. 7,7-Диметил-2(2-метокси-4-гидрокси-фенил)-6,7-ди8

8 гидро-ЗН, 5Н-пирролд (2, 3- f ) бен зимидазол-6-0Н, Аналогично примеру 1 из

2, 0 г (10, 4 ммол b) 5, 6-ди амин о-3, 3диметил-индолин-2-OH и 5, 75 г(20,8 ммоль) 4-бензилокси-2-метоксибензоилхпорида получают титульное соединение. Выход 2, 1 r (62,5X), т. пл. 225-240 С, Пример 12., 7,7-Диметил-2(2-метокси-4-метилсульфонилокси-фенил)-6, 7-дигидро-ЗН, 5Н-пирроло (2т 3-f ) бензимидазол-6 — ОН. В раствор 1,5 г (4,6 ммоль) 7, 7-диметил-2-(2-метокси4-гидр окси — фенил) -6, 7-диг идро-ЗН, 5Нпирроло(2,3-Й)бензимидазол-ОН и

0,46 г (4,6 ммоль) триэтиламина в

20 мл диметилформамида добавляют в виде капель при 25 С 0,53 г (4,6 ммоль) метансульфонилхлорида.

Через 2 ч диметилформамид отгоняют под вакуумом, Остаток обрабатывают водой и отсасывают. Остаток перекристаллизовывается из этанола, Выход

1,3 г (70,6X), т. пл. 233-235 С.

Пример 13. 7,7-Диметил-2-(2метокси-4-метилсульфонил-фенил)—

6,7 — дигидро — ЗН,5Н-пирроло(2,3-f)бензимидазол-6-ОН. 200 мг (0,56 ммоль)

7,7-диметил-2-(2-метокси-4-метилмеркапто-фенил)-6,7-дигидро-ЗН,5Нпирроло(2,3-f)áåíçèüæäàçîë-6-ОН в течение 48 ч при комнатной температуре перемешивают в 4 мл ледяной уксусной кислоты и 0,4 мл 30К-ного Н О Добавляют 10 мл воды и удаляют растворитель под вакуумом. Получают 160 мг титульного соединения после кристаллизации из этанола с т. пл. 235237 С.

В табл, 4 приведены данные элементного анализа.

1440348! О

Продолжение табл.4

Галог ен створитель, мол

Найдено

Найдено

Найдено

Рассчитано

РассчиРассчи тано тано

1е к 2НО

54, 15 53,90 5,50 5,30 9,97

9,89

7,6

7,5

М. хсо кНО

11,89

12,53

12,34

6,31

71,62 70,88

6 33

12,09

72,05 71,83 5, 74

5,63

12,60 12,59

1i х СО

64»09 63»93 4 »48 4 ° 66 12»46 13 ° ОВ к 0,5 Н 0 х 0,75 ацетон х 0,75 Н О

12,45 11 97

За х 0,2 Н О

12,32 11,85 Хлор

Зс

12,29

12 ° 02 10,4 х Н!О

56,28 56,43 5,28 5,30 14,44

15,28

9,7

9,6

9,4

4а х Н О

Хлор 9,2

14,87. 14,92

4в х СО х 1»25 Н 0 58 53

57,84 5,26 5,29

65,65 65,74 5,37 я 1,25 Н,О

5,04 ба х СОэ х 1,25 Н10 57,93 57,52 5,44 5 ° 63

Хлор 8,1

64,57 64»05 5,42

5,38

5,05

57,00 56,82 5,03

Сера 8,0 х 0i,75 СНЗСООН

65, 13

64,75 5, 18

66,07 5,58

11

4»90

5,61

11,07 10,95

66,48

13»00 12»75

66 ° 51 5»30 5»41

56,55 4,77 4,83

66,86

56,85

Сера 7,9

10,47 10,39 8»0

65,38

5,76 5,77 11,44 11,08

65,42

59,22

15 х 0,5 С»Н»ОН х х 0,5 Н О

16 59 ° 21

Сера 8,1

4,97 5, 14 10,69 10,84 8,3

Пример внутрениий

Ф 2705

C Н

Найде- Рассчи но тано

64,57 64,55 5,41 5,68

65,04 65,03 - 5,46 5,3 1

65,95 66,25 5,78 6,65

70»21 69»78 5» 72 5»32

67,64 67,1! 5,68 5,68

66э92 . 66»33 5э73 5 ° 53

63,25 63,25 4» 72 4,74

57,37 57, 12 5,62 5,49

57,37 57,80 5,62 5,48

65 04 64,99 5,01 5»15

64»95 64»54 4»88 4 ° 53

12,64 12,46

12,47 12, 06

14,44 13,86

14,87 14,73 9,4 Хлор 9,3

13, 00 13,00 13,30

19, 14 19, 08

12,87 13, 18 8, 1

11,89 11,59 9, 1 Сера 9, !

13,99 13,75 8 0

14,73 14, 1

11 96 11,50

15,99 15,45

1 .40 3 8

1 2

Аналогично примеру 1 получают 7, 7-ннме1ил - . (р -Ф

-лиме ил-2 †(2-гилрокси-фени )— также следун3шие соединения. . 7- игил о-ЗН 5!l-пирроло(?, 3-f ) бен7-Этоксикарбонил-7- етил-2-фенин зимидазол.г -6 — ()Н

6,7- -ЗН 5Н-пирроло- (2 3-f) 7, 7 — диметил-(2-диметичамино-AHrHqpo- -пирроло5 бензимида зол-6-0Н (используют в ка- нптро-фени, ) — ., -л л)-б 7- ипил о-ЗН 5Н-пирчестве исходных соединений 5,6-диа- роло(2,3-1)бенэимилазол-б-ОН: мино-3-этоксикарбонил-3-метил-ин- 7,7-диметил-2-(3,4 — дихлор-фенил долин-2-ОН и хлористый бензоип). Вы 6,7-дигицро-ЗН,5Н-пирроло(2,3-f)áåíxc" 29X, т. пл. 178-182 С. 10 эимидазол-6-ОН;

7,7-диметил-2-(фенил-винил)-6,7дигидро-ÇH,5H — лирроло(2,3-f)бензимифенил) —, -дигидро-, -пирроло аэол- -ОН т. пл. 3?0-325 С; (2,3-f) бензимидазол-6-ОН (испольэуют даэол-б-ОН, т. пл. в качестве исходных соединений 5,6-; 7,7-диметил-2-(3,4-диметоrñè-федиамино-, -диметил-и и

-3 3- метил-индилин-2-ОН и 15 нил-винил(-6,7-дигидро — ЗН,5Н-пирроло4-трифторметилбензоилхлорид). Выход (2,3-f)бензимидазол-б-ОН;

48, т. пл. ) 300 С. 7,7-диметил-2-(2-метокси-4-амино7,7-Диметил-2-(2-метокси-4-ме- карбониламино-фенил)-6,7-дигидро гилусульфинил-фенил)-6,7-дигидро-ЗН,, — рр

ЗН 5Í-пи оло(2 3-f) бенэимидаэол5Н-пирроло(2, 3-f ) бензимидазол-6-OH 20 6-ОН

7 7-диметил — 2-(2-метокси-4-метила" используют в качестве исходных соеЭ

-3 3- метил-индо- минокарбониламино-фенил) -6, 7-дигидроазол-6-0H

7, 217- 7 7-диметил-2-(2-метокси-4-трифтбензоилхлорид) . Выход 21K., т. пл.

У

220оС 25 орметилсульфонилокси-фенил) 6, 7-цигйд7, 7-Диметил-2- (фенил-винил—

)-6,7- ро-ÇH 5Н-пирроло(2, 3-f) бенэимидазолЭ дигидро-ЗН, 5Н-пирроло- (2, 3-f ) бенэи- 6-ОН

7,7-диметил-2-(2-метокси-4-этилмидазол-6-0Н (используют в качестве сульфонилокси-фенил)-6,7-дигидроисходных соединений 5,6-диамино30 ÇH,5Н-пирроло(2,3-f)бензимидаэолЗ,З-диметил-индолин-2-0Н и цинна6-ОН; моилхлор д), о и ) Выхо 347. т. пл. д ° э °

7,7-диметил-3-(2-метокси-4-амино320-325 С. мульфонил-фенил)-6,7-дигидро-ЗН,5НПредложенные соединения применяют — -б-OH пирроло(2,3 †)бенэимидаэол-6-0 обычно в количествах от 10-500 мг (2 -47,7-диметил-2-(2-метокси- -див сутки по отношению к 75 кг веса 35 метиламиносульфонил-фенил)-6,7-дитела. Предпочтительно следует давать б гидро-ÇH 5Н-пирроло(2, 3-f) бенэими2-3 раза в сутки по 1-2 та летки с даэол-6-ОН; биологически активным вещ ством око7,7-диметил- †(-мето ло 5-200 мг.

40 аминосульфонил-фенил)-6, 7-дигидроТаблетки можно принимать реже, 3H,5Н-пирроло(2,З-f)бензимидазолблагодаря чему следует давать лишь

6-OH

1 раз в сутки по 1-2 таблетк

7,7-диметил- — -метокс

10-500 мг биологически активного веф -ф нил)-6 7-диморфолинил-сульфонил — фенил— щества °

4g гидро-ÇH,5Н-пирроло(2,3-f)бенэимиБиологически активное вещество дазол-6-ОН; можно принимать также посредством

7 7- -2-(2-метокси-4 -метил,7-диметил- — -м впрыскивания 1-8 раз в сутки или пусульфенилметил-фенил—

-ф )-6 7-дигидроЗН Н- (2 3-й)б обычно являются достаточными количе50 6-ОН; ства 5-200 мг/сут.

7 7-диметил-2-(2-метокси-4-метилI

l енных в п имерах сое- сульфинилметил-фенил)-6,?-дигидроКроме приведенных в приме а

Н-пирроло(2,3-Й)бензимидазолдинений испытаны и их таутомеры:. ЗН, 5Н-пирр оло, — ензи

7 7-диметил-2- (4-нитро-фенил) — 6-ОН;

Э

7 7-диме тил-2- (2-мет окси-4-нитр о6, 7-ди гидр о-ЗН, 5Н-пирр оло (2, 3-й) бенфенил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло зимидазол-6-ОН; л-6-OH

7- иметил-2- (4-амико-фенил)— (2,3-й)бензимидазол-— етил-2-(2-метокси-4-И-ме6 7-дигидро-ЗН, 5Н-пирроло(2,3-Е) бен- 7, 7-диметил- — (-м э +@ @+P э тилсульфониламинофенил)-6,7-дигидроэимидазол-6-ОН;

1440348

3Н, 5Н-пирр оло (2, 3-f ) бензимидазол6-ОН;

7,7-диметил-2-(2-метокси-4-метилсульфонил-фенил)-6,7-дигидро-ÇH,5Нпирроло(2,3-Е)бензимидазол-6-ОН, т. пл. 217-220 С.

7,7-диметил-2-(4-трифторметилфенил)-6,7-дигидро-ÇH,5Н-пирроло (2,3-f) бензимидазол-6-ОН, т. пл.

> 300 С °

7,7-диметил-2-(2-метокси-4-метилсульфонилметил-фенил)-6,7-дигидро3H,5Н-пирроло(2,З-f)бензимидазол6-ОН;

7, 7-диметил-2-(2-метокси-4-метиламиносульфонил-фенил) -6, 7-дигидро3H,5Н-пирроло(2, 3-f) бензимидазол6-ОН;

7,7-диметил-2-(2-метокси-4-пропаргилокси-фенил)-6,7-дигидро-ÇH 5Нпиррола(2,3-Й)бензимидазол-б-ОН;

7,7-диметил-2-(2-метокси-4-цианметилокси-фени+6 7-дигидро-ÇH 5Н-пирУ У

25 роло(2 3-f)-бензимидазол-6-ОН;

7,7-диметил-2-(2-метокси-4-метоксикарбонилметилокси-фенил)-6,7-дигидро-ÇH,5Н-пирроло(2,3-f)бензимидазол6-ОН;

7,7-диметил-2-(3,4,5-триметоксифенил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло (2,3-f)бензимидазол-б-ОН;

7,7-диэтил-2-фенил-6,7-дигидроЗН,5Н-пирроло(2;3-f) бензомидазол6-OH 35

7, 7-диэтил-2-(4-(1Н-имидазол-2-ил)фенил - 6, 7-дигидро-ÇH, 5Н-пирроло (2,3-f) бензимидазол-6-ОН;

7,7-диэтил-2-(2,4-диметокси-фенил)-6,7-дигидро-ЗН,5H — пирроло

40 (2,3-f) бензимидазол-6-ОН;

7, 7-диэ тил-2- (2-меток си-4-г идр окси-фенил) -6, 7-дигидро-ÇH 5Н-пирроло (2, 3-й) бейзимидазол-6-ОН;

7„7-диэтил-2-(2-метокси-4-метилсульфонилокси-фенил)-6,7-дигидроЗН,5Н-пирроло(2,3-й) бензимидазол6-ОН;

7,7-диэтил-2-(2-метокси-4-трифтор- БО метилсульфонилокси-фенил)-6,7-дигидро-ÇH,5Н-пирроло(2,3-f)бензимидазол6-06;

7,7-диэтил-2-(2-метокси-4-метилсульфониламино-фенил)-6,7-дигидро3H,5Н-пирроло(2,З-Е)бензимидазол6-ОН;

7,7 диэтил-2"(2-метокси-4-метилсульфенилметил-фенил).-6,7-дигидро- .

ЗН,5Н-пирроло(2,3-Г)бензимидазол6-ОН;

7,7-диэтил-2-(2-метокси-4-цианфенил)-6,7-дигидро-ÇH,5H-пирроло (2,3 †)бензимидазал-6-ОН;

2 -фенил-спирогциклопентан-1,7 —

6,7 -дигидро-3 Н,5 Н-пирроло (2,3-f)7 бензимидазол-6-ОН;

22 -(2-метокси-4-метилсульфонилаI мино-фенил) -спиро (циклопентан-1,7

6-7 -дигидро-3 Н, 5 H-пирроло (2,3 -f,)) бензимидазол-6-ОН;

2 †(2-метокси-4-трифторметилсульфонилокси — фенил)-спиро циклопентан1,7 -6,7 -дигидро-3 Н, 5 Н-пирроло (2, 3 -Е)) бензимидазол-6 -ОН;

2 -(?-метокси-4-нитро-фенил)-спиро(циклопентан-1,7 -6,7 -дигидро3 Н, 5 Н-пирроло (2,3 -f)) бензимидазол-б -OH

2 -(2-метокси-4-гидрокси-фенил)спироГциклопентан-1,7 -6 7 -дигидро3 Н,3 Н-пирропо(2,3 -Г)36еиэииидазол-6 -OH;

2 -(2-метокси-4-амино-фенил)-спиро(циклопентан- 1,7 -6,7 -дигидро3 Н,5 !1-пирроло(2,3 -f)) бензимидазол — 6 — ОН;

2 †(2-метокси-4-метилсульфонилок-! си-фенил) -спиро(циклопентан-1,7

6,7 -дигидро-3 Н,5 Н-пирроло(2,3-Е)3 бензимидазол-6 -ОН;

7-метил-2 — фенил-6,7 — дигидро-ÇH,5Нпирроло(2,3-f) бензимидазол-6-ОН;

7-метил-2(4-(1Н-имидазол-1-ил) фенил J-6,7-дигидро-ÇH,5Н-пирроло (2,3-f) бензимидазол-6-0Н

7-метил-2-(2-метокси-4-метилсульфониламино-фенил)-6,7-дигидро-ÇH,5Нпирроло(2,3-f) бензимидазол-6-ОН;

7-метил-2-(2-метокси-4-этилсульфонилокси-фенил)-6,7-дигидро-ЗН,5Нпирроло(2,3-f)бензимидазол-б-ОН;

7-метил-2-(2-метокси-4-трифторметилсульфонилокси-фенил)-6,7-дигидро3H,5Н-пирроло(2,3-f) бензимидазол6-0Н7-метил-2-(4-диметиламино-фенил)—

6,7-дигидро-ÇH,5Н-пирроло(2,3-f)бензимидазол-6-ОН;

7-метил-2-(2-диметиламино-4-нитрофенил)-6,7-дигидро-ÇH,5Н-пирроло (2,3-f) бензимидазол-6-0Н;

7-метил-2-(2-метакси-4-нитрофенил)-6,7-дигидро-ЗH,5Н-пирроло (2,3-f) бензимидазол-6-ОН;

7-метил-2-(2 — метокси-4-гидрокси! 40348

7-ацетил-7-метил-2-(4-метоксифенил)-6,7-дигидро-ÇH,5Н-пирроло (2,3-f) бензимидазол-6-ОН;

7-ацетил-6-метил-2-(2-метокси-4rидроксифенил)-6,7-дигидро-3Н,5Нпирроло(2,3-()бензимидазол-б-ОН;

8-ацетил-6-метил-2-(2-метокси4-метилсульфониламино-фенил)-6,7дигидро-ЗН,5Н-пирроло(2,3-f)бензими-, дазол-6-ОН;, 7-ацетил-7-.метил-2-32-метокси4-метилсульфонилокси-фенил)-6,7-GH

15 фенил) -6, 7 — ди идро-ЗН, 5Н-ншррод (2, 3-f) бензнмида зол-6-ОН;

7-метил — 2- (2-ме ток си-4-а мп н о к я р бониламино-фенил) -6,7-дигидро-ÇH, 5Нпирроло(2,3-й)бензимидазол-6-0Н;

7-метил-2-(2-мет,дикси-4циан-фенил)-6,7-3Н,5H — пирроло(2,3-f) бензимидазол-6-ÎH;

7-метил-2-(2-метокси-4-метилсульфонилокси-фенил)-6,7-дигидро-ÇH,5Нпирроло(2,3-f)бензимидазол-6-0Н;

7-метил-2-(2-метокси-4-метилсульфинилметил-фенил) -6,7-дигидро-ЗН,5Íпирроло(2,3-f)бензимидазол-б-ОН; 15

7-метил-2-(2-метокси-4-аминосульфонил-фенил) — 6,7-дигидро-ЗН,5Í-пирроло(2,3-1) бензимидазол-6-ОН;

7-метил-2-(2-метокси-4-метиламиносульфонил-фенил)-6,7-дигидро — ЗН,5Н- 2О пирроло(2,3-Й)бензимидазол-б-ОН;

7-этил-2 — фенил-6,7-дигидро-ÇH,5Нпирроло(2,3-f)бензимидазол-б-ОН;

7-этил-2- 14-(1Н-имидазол-1-ил)— фенил)- 6,7-дигидро-ÇH,5Н, пирроло 25 (2,3 †)бензимидазол-6-ОН;

7-этил-2-(2-метокси-4-метилсульфониламино-фенил)-6,7 — дигидро-ÇH,5Нпирроло(2,3-f)бензимидазол-6-ОН;

7-этил-2-(2-метокси-4-М-метилметилсульфониламино-фенил)-6,7-дигидро-ÇH,5Н-пирроло(2,3-f)бензимидазол-6-ОН;

7-этил-2-(2-метокси-4-метилсульфонилметил-фенил)-6,7-дигидро-ЗН,5Нпирроло(2,3-f)бензимидазол-6-0Н;

7-этил-2-(2-метокси-4-этилсульфонилокси-фенил)-6,7-дигидро-ÇH,5Нпирроло(2,3-f)бензимидазол-б-ОН;

7-этил — 2-(2-метокси-4-трифторме- 40 тилсульфонилокси-фенил)-6,7-дигидро.3H,5Н-пирроло(2,З-f)бензимидазол6-ОН;

7-этил-2-(2-метокси-4-нитро-фенил)6,7-дигидро †,5Н-пирроло(2,3-f)бензимидазол-6-ОН;

7-этил-2 †(3,4-диметокси-фенилвинил)-6,7-дигидро-ÇH,5Н-пирроло (2,3-f) бензимидазол — 6-ОН;

7-этил-2 †(2-метокси-4-гидрокси- 5О фенил)-6,7-дигидро-ÇH,5Н-пирроло (2,3-й) бензимидазол-6-ОИ;

7-этил-2-(3,4-дихлор-фенил)-6,7дигидро-ÇH,5Н,пирроло(2,3-f)бензими-. дазол-6-ÎH; 55

7-этил-2- (2-метокси-4-метиламиноI карбониламино-фенил) -6, 7"дигидро-.

3Н, 5Н-пирр оло (2, 3- f ) бензимидазол- .

6-ОН;

7-этнл-2-(2-метокси-4-метилсульфонилсксн — феннл)-6,7-дигидро-3Н,5Ннирроло(2, 3-1)йензимидазол-6-ОН;

7-изопропил-2-фенил-6,7-дигидроЗН,5Н вЂ” пиррсзло(2,3-f)бензимидазол6-ОН;

7-изопропил-2-(4-(1Н-имидазол1-ил)-фенил )-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло(2,3-Г)бензимидазол-6-ОН;

7 — изопропил — 2-(2-метокси-4-метильсульфонилокси-фенил)-6,7-дигидро3H,5Н-пирроло(2,З-f)бензимидазол6-ОН;

7-изопропил-2-(2-метокси-4-метиламинокарбониламино-фенил)-6,7-дигидроЗН,5Н-пирроло(2;3-f)бензимидазол6-ОН;

7 — изопропил-2-(2-метокси-4-метилсульфониламино-фенил)-6,7-дигидроЗН, 5Н-пирр оло (2, 3- f ) бензимидазол6-ОН;

7-изопропил-1-(2-метокси-4-нитрофенил)-6,7-дигидро- ÇH,5Н-пирроло (2,3-f)бензимидазол — 6-0Н;

7-изопропил-2-(2-метокси-4-нитрофенил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло (2,3-й) бензимидазол-6-ОН;

7-изопропил-2-(2-метокси-4-аминофенил)-6,7-дигидро-ÇH 5Н-пирроло (2,3-й) бензимидазол-6-ОН;

7-изопропил-2-(2-метокси-4-гидрокси-фенил)-6,7-дигидро-ÇH,5Н-пирроло(2,3-f)бензимидазол-б-ОН;

7-изопропилиден — 2(2-метокси-4гидрокси — фенил)-6,7-дигидро-ЗН,5Нпирроло(2,3-f)бензимидазол-6-0Н;

7-ацетил-2-(4 — метокси-фенил)-6,7дигидро-ÇH,5Н-пирроло(2,3-f)бензимидазол-6-ОН;

7-ацетил-2-(2-метокси-4-метилсульфонилокси-фенил)-6,7-дигидро-ÇH,5Нпирроло(2,3-й)бензимидазол-6-0Н;

7 — ацетил-2-(2-метокси-4-метилсульфониламино-фенил)-6,7-дигидро-ЗН,5Нпирроло(2,3-f)бензимидазол-6-0Н, 17 144О3 гидро-3Н, 5Н-пирр оло (2, 3- f ) бен зимидазол-6-ОН;

7-метоксикарбонил-2"(4-метоксифенил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло (2,3-Й)бензимицазол-б-ОН, .

/- метоксикарбонил-2-(2-метокси4-метилсульфонилокси-фенил) -6,7-дигидро- ЗН,5Н-пирроло(2,3-f) бензимидазол-6-ОН;

7-метоксикарбонил-2-(2-метокси4-метилсульфониламино-фенил)-6,7дигидро-ЗН,5Н-пирроло(2,3-Й)бензимидазол-6-08

7-этоксикарбонил-7-этил-2-(4-метокси-фенил-)-6,7-дигидро-3Н 5Í-пирроло(2,3-f)бензимидазол-б-ОН;

7-этоксикарбонил-7-этил-2-(2-метокси-4-метилсульфонилокси-фенил)—

6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло(2,3-f)бен- 20 зймидазол-6-ОН;

7-этоксикарбонил-7-этил-2-(2-метокси-4-метилсульфониламино-фенил)—

6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло(2,3-f)бензимидаэол-6-ОН; 25

7-этоксикарбонил-7-метил-2- 4-(1Hимидазол-1-ил) -фенил -б, 7-дигидроЗН, 5Н-пирр оло (2, 3-f ) 6енэимид аз ол6-ОН;

7-этоксикарбонил-7-метил-2-(2- 30 метокси-4-гидроксифенил) -6,7-дигидроЗН,5Н-пирроло(2,3-Е)бензимидазол6-ОН;

7-этоксикарбонил-7-метил-2-(2метокси-4-метилсульфониламино-фенил)35

6, 7-дигидро — ЗН, 5Н-пирроло (2, 3-f ) бензимидазол-б-ОН;

7-этоксикарбонил-7-метил-2-(2метокси-4-метилсульфонилокси-фенил)—

6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло(2,3-f)бен- 4р зимидаэол-6-ОН;

7-аминокарбонил-7-метил-2-(4-метокси-фенил) -6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло (2,3-f)бензимидазол-б-ОН;

7-аминокарбонил-7-метил-2-(2 — ме- 45 токси — 4-метилсульфонилокси-фенил)—

6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло(2,Э-Е)бензимидазол-6-ОН;

7-аминокарбонил-7-метил-2-(метокси" си-4-метилсульфониламино-фенил)-6,7- 5О дигидро-ЗН,5Н-пирроло(2,3-f)бензимидазол-6-ОН

1

7-циан-7-метил-2-(4-метоксифенил1/

6, 7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло(2,3-f) бензи— мидазол-6-ОН;

55 8

18

7-циан-7-метил-2-(2-метокси-4метилсульфонилокси-фенил) -6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло(2,3-Е)бензимидазол6-0Н.

Методы исследования. Самцов крыс

Sparague — Dawley весом примерно 350450 r наркотизируют для исследований следующим образом, Через Arteria carotis dentra в левый желудочек сердца вводят катетер для измерения давления (Nillar Nikrotip) диаметром 0,5 мм. Через этот измерительный датчик регистрируют беспрерывно давление левого желудочка сердца.

С целью внутривенной инъекции испытуемых веществ в Uenagugularic вставляют полипропиленовый катетер.

С целью прямого измерения артериального давления крови в брюшную аорту вводят через Arteria femoralis другой полипропиленовый катетер. Через подкожные, введенные путем укола электроды, отводят ЭКГ.

Во время препарирования животного и в процессе всей продолжительности испытания крыс фиксируют на электрически обогреваемом и термостатируемом операционном столе.

Применение испытуемых веществ осуществляют путем внутривенной инъекции и составляет на одну инъекцию

1 мг/кг веса тела. В интервалы по

i0 мин внутривенно инъекцируют увеличивающиеся от 0,.01 до 30 мг дозы. 3атем получают кривые доза — действие относительно зарегистрированных параметров для исследуемых веществ.

Из данных измерений путем расчета регрессии рассчитывают эквипотенциальные дозы для положительного инотропного действия (dp/dt). Кроме того, в качестве критерия для силы действия веществ определяют достигаемый максимум действия (отн, dp/dt) и относящуюся к этому дозу. Табл. 5 содержит сопоставление эквипотенциальных доз (ВЕ, — такая доза в мг/кг, ! которая ведет к увеличению силы сжатия сердца 1,5 мНд/с и максимальных сил воздействия, W „ — максимальное увеличение силы сжатия dp/dt — в расчете на соответствующие исходные значения) . В скобках указаны относящиеся к этому иньекцируемые дозы веществ, 19

14 0348

Гaблипа 5

R,R и Н „- могут быть одинаковыми или различными и означают калдый атом водо5 рода, алкоксигруппа, низший алкил, атом галогена, алкилсульфонилоксигруппа, амино-ацетиламиногруппа, 1Н-имидазол, 10 алкилсульфониламино-, циано-, карбоиильная аминокарбонильная, алкоксикарбонильная, алкилмеркапто-, диалкил15 аминогруппа, трифторметил, алкилсульфинил или алкилсульфонил, Х вЂ” валентная связь, низший алкилен или винилен, ВЕ мНц/с

/мг/кг внут

Вещество алсос К С

14 ривенно) мНц/с мг/кг внутривенно примера 3 примера 6

0,37

4,2

1„03

2,8

Ref 1 1,17

Ref 2 ВЗ,О

Ref 3 >10

3 5

0,6

3,0

1,4

40 где К, атом водорода, низший алкил или циклоалкил; атом водорода, низший алкил, цианогруппа или низший алкоксикарбонил или вместе с R„ образует низший циклоалкилен

4 где К R R> имеют указанные значения

У вЂ” водород или галоид, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли с неорганической кислотой.

Составитель Г Жукова

Техрец M,яндык Корректор М. Йароши

Редактор A. Мотыль

Тира:к 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 6092/58

Производственно-полиграфическое предприятие, г, Ужгород, ул. Проектная, 4

20 или их физиологически совместимых со

Из данных мозно видеть, что велей неорганических кислот, о т л и- . щества примеров 3 и 6 сильнее чем

Ф ч а ю шийся тем, что соединеизвестные вещества Ref 1 и Ref 2. ние формулы

Ref 1 — 3-амино-6-метил-5-фенил2(1Н)-пирридинон-метан-сульфонат. 2б

Ref 2 — 3,4-дигидро-6-4-(3,4-диме- 1 токсибензоил- 1-пиперазинил-2(1Н)-хино- НеИ

R линон ° I — О

Ref 3 — 7/,7-диметил-2-3-(2-меток- Я си-6-метил-пиридил) -6, 7-дигидро-ЗН, 5Н-30 И пирр оло (2, 3- f ) 6ензимидазол-6-0Н, Полученные соединения малотоксичны. где К, R имеют Указанные значениЯ б т е н и „ подвергают взаимодействию с соедннеСпособ получения пирроло-бензимид- 3б нием общей ормулы азолов общей формулы