Способ получения производных хинальдинамида или их кислотно- аддитивных солей

 

Изобретение относится к гетеро- : циклическим соединениям, в частности к получению производных хинальдинамида (ИХ) формулы I С(о)кнсн1 сН2СНг-Ш1Кг где К - Сj Н каждый из R , и R независимо - низший алкил, или

(39 (И) А3

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

AO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГННТ СССР (22) 4028056/23-04 (22) 21.08.86 (46) 07.01.89. Бюл. Р 1 (71) Ниппон Кемифар Ко, Лтд (ЛР) (72) Мицуо Масаки, Харухико Синозаки, Масару Сато, Наояма Морито, Конти Хасимото и Тосиро Камисиро (JP) (53) 547.781.785.07(088.8) .(56) Неницеску К.Д. Органическая химия. — М.: Иностранная литература, 1962, с. 794. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ,ХИНАЛЬДИНАМИДА ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Изорретение относится к гетеро: циклическим соединениям, в частности к получению производных хинальдинамида (ПХ) формулы Х г

l с(())инснксц,сн;®й,в,, где К вЂ” С Н, Х; каждый из R,. и R независимо — низший алкил, или NR >R >(5-7)-гетероцикл; Х вЂ” Н, низшие алкил или алкоксил, или их кислотноаддитивных солей, обладающих миорелаксантной и инсектицидной активно(51)4 С 07 0 215/16 //А 61 К 31/47 °

А 01 6 43/42 стью. Цель — создание новых активных веществ указанного класса. Синтез ПХ ведут из хинальдиновой кислоты или ее функционального производного (лучше галоидпроиэЮодного или смешанного ангидрида кислоты) с соединением формулы II

2Х

СОЧНЬ)Н СН ГСН -NBiR2 где R Р и Х имеют указанные значения, в присутствии конденсирующего агента. Выход 65-100К. Испытания показывают токсичность ПХ ЬЭ = 15,225,4 мг/кг. Среднесуточные дозы ПХ составляют . для взрослых 1-50 мг (в Я инъекциях), 10-500 мг (орально). Скорость снятия ригидного состояния состевляет 11,2-24,62, лротив 4,82 лля

2,4-диметил-3-пиперидинпропиофенон гидрохлорида. Скорость блокирования глутаминовой кислоты (она является возбудителем нейромьппечных передач на центральную нервную систему животных и на невромышечные связи низших животных и насекомых) составляет 66Х, против 307 для Н-(1-фенил-3-пиперидилпропил)-хинальдинамида, что может быть применено для ослабления актив- > ности. 2 з.п. ф-лы, 3 табл, 145074 1

Изобретение относится к способу получения новых производных хинальдинамида, обладающих фармакологической и инсектицидной активностью.

Целью изобретения является способ

5 получения новых производных хинальдинамида, проявляющих существенный репаксантный эффект на центральную мышцу, а также инсектицидную -активность.

Пример 1. Получение N-(1-фенил-3-пиперидинопропил)хинальдинамида.

К раствору 655 мг (3,0 ммоль)

1-(3-амино-3-фенилпропил)пиперидина и 334 мг (3,3 ммоль) триэтиламина в

3 мл дихлорметана по каплям добавили в течение 20 мин в условиях охлаждения льдом раствор 575 мг (3,0 ммоль) 20 хинальдиноил хлорида в 6 мл дихлорметана. После завершения добавления полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и к смеси добавили 30 мл эфира. Реак-25 ционную смесь дважды промыли водой и после этого насыщенным водным раствором хлористого натрия и затем сушили над сульфатом натрия. Высушенную таким образом смесь выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищали на хроматографической колонке с силикагелем (силикагель: 6 r СНС1 : СНС1З(СН ОН)

S0:(1-20):1 с получением 1,06 r (выход 957) целевого соединения в виде бледно-желтого кристаллического продукта, т.пл. 88-90 С (707, этанол).

ИК-спектр „ „„"„см .: 3230, 2930, 2850, 2780, 1665, 1560, 1510, 1485, .1445, 1420, 1155, 1145, 1115, 11Д5, 845, 750 и 695.

Спектр ЯМР (CDC1 ) с . 1,30-2,62 (14Н, мультиплет, СН2 СН2 45

СН,СН; .("H2, ), сн,-сн, 5, 20-5, 54 (1H, мультиплет, СОИНСН), 7,04-8,36 (11Н, мультиплет, ароматический протон), 9,60 (1H широкий дублет, CONH).

Пример 2. Получение N-(1-фенил-3-пиперидинпропил)хинальдинамида с применением конденсирующего агента.

К раствору 1,73 г (10 ммоль) хин55 альдиновой кислоты и 1,53 г (10 ммоль)

1-гидроксибензотриазол моногидрата в 50 мл этилацетата по каплям добавили в течение 20 мин в условиях ох1 лаждения льдом раствор 2,06 г (10 ммоль) N,N -дициклогексилкарбодиI имида в 10 мл этилацетата. После за- вершения добавления полученную смесь перемешивали 2 ч при комнатной температуре и охладили льдом. К охлаж- . денной смеси по каплям добавили в течение 30 мин раствор 2,18 r (10 ммоль) 1-(3-амико-3-фенилпропил)пиперидина в 8 мл этилацетата.

После завершения добавления смесь перемешивали в течение ночи при. комнатной температуре, Осажденное нерастворимое вещество отфильтровывали и затем нерастворимое вещество промыли этилацетатом, Фильтрат и промы- вочные растворы объединили и дважды промыли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, и один раз насыщенным водным раствором хлористого натрия. Затем смесь сушили над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток кристаллизовали после добавления н-гексана. Полученные кристаллы промыли три раза н-гексаном и растворили в 35 мл этилацетата.

Полученный раствор оставляли стоять в течение ночи в холодильнике. Осажденное нерастворимое вещество отфильтровывали и нерастворимую часть промыли этилацетатом. Фильтрат и промывочные растворы объединили и концентрировали при пониженном давлении.

Остаток очищали на хроматографической колонке с силикагелем (силикагель

40 r, СНС1з. СНС1 (СН ОН) 30:1) с получением 3, 07 г (выход 827) целевого соединения в виде бледно-желтого кристаллического продукта.

Пример 3. Получение N-(1-фенил-3-пиперидинпропил)хинальдинамида с использованием конденсирующего агента.

К суспензии 866 г (5,0 ммоль) хинальдиновой кислоты и 576 мг (5,0 ммоль)

1-гидроксисукцинимида в 20 мл этил ацетата по каплям в течение 5-10 мин при охлаждении льдом добавили раствор 1,09 r (5,0 ммоль) N,N -дициклогексилкарбодиимида ° После завершения добавления смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре.

К этой смеси по каплям добавили раствор 1,09 г (5,0 ммоль) 1-(3-амино-3-фенилпропил)пиперидина в 5 мл этилацетата. После завершения добав-:

1450741 ления смесь перемешивали в течение . ночи при комнатной температуре. Осажденное нерастворимое вещество отфильтровывали и затем нерастворимое вещество промывали этилацетатом. Фильт- ,5 рат и промывочны растворы объединили и дважды промыли насьпценным водццм раствором бикарбоната натрия и один раз насьпценным водным раствором ið хлористого натрия. Затем смесь сушили над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищали на хроматографической колонке с силикагелем (силикагель 20 г, СНС1>

СНС1$(СHGОH) 30:1) с получением 1,72 г (выход 927) целевого соедине ния в виде бледно-желтого кристаллического продукта ° . 20

Пример 4. Получение N-(1-фенил-3-пиперидинпропил)хинальдинамид по способу смешанного ангидрида кислоты.

Раствор 520 мг (3,0 ммоль) хинальдиновой кислоты и 304 г (3,0 ммоль) триэтиламина в сухом тетрагидрофуране охладили до (-10)-(-5) С. К охлажденному раствору (ниже -5 С) по кап- ЗО лям добавили 326 мг (3,0 ммоль) этилхлоркабоната. Через 5 мин к получаю. щейся смеси по каплям добавили раствор 655 мг (3,0 ммоль) 1-(3-амино-3-фенилпропил)пиперидина в 6 мл су35 хого дихлорметана. Смесь перемешивао ли при 0 С в течение 1 ч и затем пе.ремешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном дав- 40 лении. Остаток интенсивно встряхивали со смесью дихлррметана и 57.-ным водным раствором гидроокиси натрия, и органический слой отделяли. Органический раствор последовательно промы- 45 вали водой и насьпценным водным раствором хлористого натрия и затем сушили над сульфатом натрия. Высушенный таким образом раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на хроматографической колонке с силикагелем (силикагель

15 r» CHC1>.CHÑ1 (CÍ ОН) 30:1) с получением 1,10 r (выход 987) целевого

1 соединения в виде бледно-желтого кристаллического продукта.

Пример 5. Получение N-(1-фенил-3-пиперидинпропил)хинальдинамид фумарата.

К раствору 3,02 r (8,1 ммоль)

N- (1-фенил-3-пиперидинпропил) хинальдинамида в смеси 18 мл зтанола и 8 мл ацетона добавили раствор 0 939 (8, 1 ммоль) фумаровой кислоты в 20 мл горячего этанола. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре и после этого в условиях охлаж-, дения льдом. Осажденные кристаллы отделяли фильтрованием и промыли ацетоном. Промытые кристаллы суспендировали в 60 мл и-гексана и суспензию кипятили с обратным холодильником в течение I 5 ч. Кристаллы отделили фильтрованием» промыли н-гексаном и сушили. Таким образом, было получено 3, 10 r (выход 78K) целевого соединения в виде белого кристаллического продукта, т.пл. 164-166 С.

ИК-спектр „„„» см- : 3400, 3250, 2950, 2870, 1710, 1670, 1590, 1515, 1490, 1445, 1420, 1350, 1300, 1250, 1190, 855, 780, 770 и 700.

Спектр SIMP (СВС1 )СО 00 = 6(1) У:

1,38-2,06 (6Н, мультиплет, N

-СИ2

-СН СНг )

-2

2, 24-3, 24 (8Н, мультиплет,,сн,снр - ) ), — г

5,02-5,32 (1Н, мультиплет, CONHCH), 6,77 (2Н, синглет, СН=СН), 7,10-8,36 (11Н, мультиплет, ароматический протон) .

Пример 6. Получение N-(1-метил-3-пирролидийпропил)хинальдинамида.

Повторили методику примера 1 с использованием 613 мг (3,00 ммоль)

1-(3-амино-3-фенилпропил)пирролидина и 575 мг (3,0 ммоль) хинольдиноил хлорида, с получением 1,08 г (выход

1007) целевого соединения в виде бледно-желтого кристаллического продукта.

Температура плавления 98-99,5 С (изопропиловый спирт).

ИК-спектр „„, » см : 3240, 2930, 2790» 1665» 1555» 1510» 1485» 1450»

1420, 1205, 1160, 1140, 845, 750 и 700.

Спектр ЯМР (CDC1 ) :. 1,60-2,77 (12Н, мультиплет, СН2СЦ-2 )Яг -2 1-2 ) сн,-сн, 25 сн, сн,-х y), сн, Ъ (16Н, мультиплет, 5 14507

5 ° 22-5, 57 (1Н, мультиплет, CONHCH)

7 ° 14-8, 39 (11Н, мультиплет, ароматический протон), 9,55 (1Н, широкий дублет, CONH).

Пример 7. Получение N-(1-.фе .нил-.Ç-пирролидинпропил)хинальдинамид оксалат ..

В этаноле растворили 259 мг

;(0,72 ммоль} N-(f-фенил-3-пирролидин-1о пропил)хинальдинамид и 91 мг дигид» рата щавелевой кислоты. Полученный раствор . выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя.

Остаток перекристаллизовывали из сме- 15

:си ацетона .(6 мл) и диэтилового эфира (3 мл) с получением 310 мг (выход

96X) целевого соединения в виде белого кристаллического продукта, т.пл. 138-140 C.

ИК-спектр 4„„„, см : 3380, 3300, 3040» 1725 ° 1660) 1560) 1520) 1490»

1425, 1210, 840» 770 и 695.

Спектр ЯМР (СРС1 ) 8: 1,82-2,26 Н2, (4Н, мультиплет, Я }, — СН, 2, 30-2 ° 70(2H, мультиплет,СН„(Н М 1) сн, 2,81-3,73 (6Н, мультиплет»СН - ) - сн

5,00-5,39 (2Н, мультинлет, CONHCQ)) .7,11-8,38 (11Н, мультиплет, ароматический протон)» 8)67 (1Н, широкий дублет, CONH).

Пример 8. Получение N-L3-(1-пергидроацепнн-1-ил) -1-фенилпропил 1.хинальдинамида. 40

Повторили методику примера 1 с использованием 697 мг (3,0 ммоль), 1-(3-амино-3-фенилпропил) пергидроацепина и 575 мг (Ç,О ммоль) хинальдиноил хлорида, с получением 921 мг (выход 79X) целевого соединения в виде бледно-желтого маслянистого продукта.

ИК-спектр 1, с см - : 3390, 3300» 2930) 2860 ° 2820 ° 1670 ° 1565»

1515, 1495, 1450, 1415, 1145, 845, 775, 750 и 700.

Спектр ЯМР (CDC1 ) d : 1 30-2,84

СН2-СН2- СН2 г Н2-" СН СН СН

С«; « - 2

41 6

5, 17-5,50 (1Н, мультиплет, CONHCH), ?, 02-8, 38 (11H, мультиплет., ароматический протон), 9,40 (1Н, широкий дублет, CONH).

II р и м е р 9. Получение N-(3-(1-пергидроазепин-1.-ил)-1-фенилпропил)хинальдинамид оксалата.

В этаноле растворили 921 мг (2,38 ммоль) N-(3-(пергидроазепин-1-ил)-1-фенилпропил)хинальдинамида н 300 мг.(2,38 ммоль) дигидрата ща,— велевой кислоты. Полученный раствор выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток перекристаллизовывали из смеси этанол (10 мл) и н-гексан (10 мл) с получением 920 мг (выход 81 ) целевого соединения в виде белого кристаллического продукта, т.пл. 149-151 С.

ИК-спектр v „„",) см : 3440, 3350, 2940, 2860, 1720, 1670, 1630, 1560, 1520, 1490, 1450, 1420, 1400, 1180, 845, 770 и 690.

Спектр ЯМР (CDC1 ) d 1)44-2,05 ,СН2-СН2 (8Н, мультиплет, Я ) )

СН2-СН2

2,30-2,70 (2Н, мультиплет, н,сн;м ), 2,90-3,46 (6Н, мультиплет, 4,99-5 ° 34 (1Н, мультиплет, CONHCH), 7,10-8,34 (11Н, мультиплет, ароматический протон), 8,70 (1Н, широкий дублет, CONH).

Пример 10. Получение N-(3-диэтиламино-1-фенилпропил)хинальдинамида.

Повторили методику примера 1 с использованием 618 мг (3,0 ммоль)

N-(3-амино-3-фенилпропил)-N,N-диэтиламина и 575 мг (3,0 ммоль) хинальдиноилхпорида, с получением 1,08 r (выход 100 ) целевого соединения в виде бледно-желтого маслообраэного продукта.

ИК-спектр, ""„„ с ", см - : 3380, 3220, 2970, 2810, 1670, 1565, 1510, 1490) 1425) 1210) 1160) 1145 ° 1070, 845, 750 и 695.

Спектр ЯМР (CDC1 ) d : 1,06 (6Н, триплет, = 7 Гц) И(СН СН q) q) ) 1,84i 28-1,88 (6Н, мультиплет,, СНг.. — 2

1,88-2,60 (8Н, мультиплет,,СН2 сн;сн;ж ), СН2

Z»49 (ЗН, синглет, СН ), 5,36-5,68 (1Н, мультиплет, СОННСН), 6,90-8,30 (1ОН, мультиплет, ароматический про7 14507

2,90 (8Н, мультиплет, .СН СН Н(СН СНэ)Д, 5, 17-5,50 (1Н, мультиплет, CONHCH), 7, 12-8,38 (11Н, мультиплет, ароматический протон) .

Пример 11. Получение N-(3-диэтиламино-1-фенщ;пропил) хинальдинамин фумарата.

В этаноле растворили при нагревании 1»08 г (3,0 ммоль) N-(3-диэтил- 10 амино-1-фенилпропил)хинальдинамида и 313 мг (3,0 ммоль) фумаровой кислоты. Полученный раствор выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток перекристалли- 15 зовывали иэ 8 мл этанола с получением 1,14 г (выход 887) целевого соединения в виде белого кристаллического продукта, т.пл. 160-161 С.

ИК-спектр, /„" „; » см : 3280, 2990» 2р

1655» 1560» 1520» .1495» 1425» 1210»

1160, 980, 845, 775, 750 и 695.

Спектр ЯМР (CDCl )CDgOD = 6(1)d :

1,24 (6Н, триплет, 1 = 7 Гц» .

М(СН СН э) )» 2,20-2,70 (2Н, мульти- 25 плет, СН СН Н(СН СН ) ), 2,80-3,40 (бН, мультиплет, СН Н(СН СН ) )»

5,06-5; 34 (1Н, мультиплет, C0NHCH);

6,76 (2Н, синглет, СД=СН), 7,20-8,38 (11Н, мультиплет, ароматический протон).

Пример 12. Получение N- (1-{2-метилфенил)-3-пиперидинпропил7хинальдинамида.

IIoBTopHsIH MeòoéHKó преьмера 1 с ис- 35 пользованием 465 мг (2,00 ммоль)

1-(3-амино-3-(метилфенил)пропил)пиперидина и 347 мг (2,0 ммоль) хинальдиновой кислоты, с получением 736 мг . (выход 957) целевого соединения в 40 виде бледно-желтого маслообразнаго продукта.

ИК-спектр, 1"" "„,, см : 3260, 2930, 2850, 2800, 2770, 1665, 1515, 1495, 1425, 1160, 850 и 755.

Спектр SIMP (CDC1 ) d :

41 8 тон), 9,48 (1Н,. широкий дублет, CONH).

Пример 13. Получение N- 1-(2-метилфенил)-3-пиперидинпропил— хинальдинамид .фумарата.

Повторили методику примера 11 с использованием 736 мг (1,9 ммоль)

N-Г1-(2-метилфенил)-3-гиперидинпропил3хинальдинамида и 220 мг (1,9 ммоль) фумаровой кислоты, с получением

708 мг (выход 74X) целевого соединения.

ИК-спектр, 4 „„,, см- : 3420, 3320, 2950» 1670» 1625» 1510» 1490» 1440»

1300, 1280, 1200, 770 и 750.

СгГЬктр ЯМР (CDCl> )CD OD = 2(1) д : l»42"2»04 (6Н, мультиплет, М/ - Сн), СН -сн — 2

2, 20-2, 68 (2Н, мультиплет, сн;сн;

2,45 (3Н, синглет, СН ), 2,88-3,26 (6Н, мультиплет, 5,24-5,56 (1Н, мультиплет, CONHCH), 6,75 (2Н, синглет, CH=CH) 7,04-8,40 (10Н, мультиплет, ароматический протон).

Пример 14. Получение N- Г1— (3-метилфенил) -3-пиперидинпропил )хинальдинамида.

Повторили методику примера 1 с использованием 697 мг (3,0 ммоль)

1 — (3-амино-3-(3-метилфенил)пропил)пиперидина и 575 мг (3,0 ммоль) хинальдиноилхлорида, с..получением 755 мг (выход 65X) целевого соединения в виде бледно-желтого твердого про;,. дукта.

ИК"спектр, м „» см : 3250, 2930, 2850, 2790» 1665, 1560, 1510, 1490, 1420, 1160, 1125, 845, 750 и 710.

Спектр ЯМР (CDCI,) d : 1,35-2,60 (17Н, мультиплет

СН2-СН2. сн-сн - - - (:н — 2 -2 ÑH (ън Г

2 2

5, 17-5,48 (1Н, мультиплет, CONHCH), 6,90-8 35 (10Н, мультиплет, ароматический протон), 9,50 (1Н, широкий дублет, CÎNH) 9 14

II p и м е р 15. Получение N-(1-(3-метилфенил)-3-(пиперидинпропил)хинальдинамид фумарата.

Повторили методику примера 11 с использованием 678 мг (1,75 ммоль)

N- 1- (3-метилфенил)-3-пиперидинпропил хинальдинамнда и 203 мг

J(1 ° 75 ммоль) фумаровой кислоты, с получением 620 мг (выход 70X) целевого соединения в виде белого кристаллического продукта, т.пл. 143145 С.

К спектр, „"„êñ cM : 3460ю 3340э

3020в 2950в 2860э 1670» 1560ь 1520 °

1490, 1420, 1290, 1165, 980, 840, 770 и 700.

Спектр SIMP (CDCl )СР ОР = 6(1) сР: 1,40-2,00 (6H, мультиплет, С 2

N» -СН2), сн, 2,20-2,65 (5H, мультиплет, (."H2CH2- ) Нз)у

2,80-3,20 (6Н, мультиплет, СН N r -2 ), СН сн, 5,00-5, 27 (1Н, мультиплет, CONHCH), 6,76 (2Н, синглет, СН=СН), 6, 94-8, 37, (10Н, мультиплет, ароматический протон). .Пример 16. Получение N-31-(4-метилфенил)-3-пиперидинпропил)-, хинальдинамида.

Повторили методику примера 1 с использованием 697 мг (3,0 ммоль)

1- 3-амико-3-(4-метилфенил)ппрпил. - пиперидина и 575 мг (3,00 ммоль) хинальдиноилхлорида, с получением

1,09 г (выход .947) целевого соединения в виде бледно-желтого маслооб-, разного продукта.

ИК-спектр, q "", „, ", см - : 3390, 3280, 2940, 2870, 2810, 1670, 1565, 15 !0, 1490, 1425, 1160, 1125, 850, 815, 795 и 760.

Спектр ЯМР (CDC1 ) d : 1,35-2,60 (17Н, мультиплет, сн;сн, СН;СН;Ы вЂ” СН2„С 1,), СИ2-СН, 5, 16-5, 4 5 (1Н, мультиплет, CONHCH) ф,95-8,34 (10H, мультиплет, аромати

1,40-2,05 (6Н, мультиплет, СН27. Иг -сн, 25

2 24-2 66 (5H мультиплет

СН СН N сн3)

2,70-3,40 (6Н, мультиплет, 35

5, 00-5, 27 (1 Н, мультиплет, CONHCH)

7,05-8,38 (10Н, мультиплет, ароматический протон).

Пример 18. Получение N-(140 -(4-метоксифенил)-3-пиперидинпропил)хинальдинамида.

Повторили методику примера 1 с использованием 745 мг (3,0 ммоль)

1-(3-амино-3-(4-метоксифенил)пропил )пиперидина и 575 мг (3,80 ммоль) хинальдиноилхлорида, с получением

1,03 г (выход 85X) целевого соединения в виде бледно-желтого маслообразкого вещества.

ИК-спектр, 1„„„,, см : 3380, 3260, 3000., 2930, 2850, 2820, 2800, 2760, 1665, 1610, 1560, 1510, 1490, 1420 1245в 1175э 1155э 1120ю 1030в

840, 820, 790 и 750.

Спектр SIMP (CDC1 q) д : 1,34-3,60 (14Н,"мультиплет, С К 2--СН2. — 2 -2

50741 l0 ческий протон), 9,50 (1Н, широкий дублет, CONH).

Пример 17. Получение N- 15

-(4-метилфенил)-3-пиперидинпропил— ,хинальдинамид оксалата.

Повторили методику примера 7 с использованием 917 мг (2,36 ммоль) .N- 1-(4-метилфенил)-3-пиперидинпропил хинальдинамида и 298 мг (2,36 ммоль) дигидрата щавелевой кислоты, с получением 901 мг (выход 80X) целевого соединения в виде белого кристаллического продукта после перекристаллизации из этанола (8 мл), т.пл. 165-167 С (разложение).

ИК-.спектр "„ см - : 3440, 3370.

3010, 2940, 2860, 1720, 1680, 1560, 1510, 1490, 1420, l200, 1155, 835, 20 800, 790 и 765.

Спектр SIMP (CDC1 )CDgOD = 6/1d :

11 1450741

3,75 (ЗН, синглет, ОСН ), 5,18-5,46 (1Н, мультиплет, CONHCH), 6,72-8,34 (10Н, мультиплет, ароматический протон), 9,50 (1Н, широкий дублет, C0NH).

Пример 19. Получение N- (1-(4-метоксифенил)-3-пиперндинпропил хинальдинамид оксалата.

Повторили методику примера 7 с ис- 10

Х пользованием 1,03 г (2,56 ммоль)

N- 1-(4-метоксифенил)-3-пиперидинпропил)хинальдинамида и 323 мг (2,56 ммоль) дигидрата щавелевой

Х = кислоты, с получением 884 мг (выход 15

70X) целевого соединения в виде белого этанола, ИК-спектр,1,„"„,, см : 3440, 3370, 2940, 1720, 1660, 1610, 1560, 1510, 1490, 1420, 1245, 1180, 1030, 845,,20

825 и 775.

Спектр ЯМР (CDC1 ) д : 1,38-2,16

ГСН 2 (6Н, мультиплет, Я вЂ” 2 () -Щ 25

ХМ

7. NQ т.пл. 160-162 С т. пл. 160-161, 5 С

Х=Н

Х=Н о-СН = м-СН Х=Ю и-СН 2,— N

3 п-ОСН Д.=Я т. пл. 170-172 С т.пл. 154-155 С т.пл. 173-175 С т.пл. 205-207 С (разложение) Пример 21, Получение оксима р-пиперидинпропиофенона.

В 470 мп воды растворили 60,2 r а-пиперидинпропиофенон гидрохлорида и 18,1 г гидроксиламин гидрохлорида.

К этому раствору добавили порциями

21,9 г бикарбоната натрия. После завершения добавления смесь перемешивали в течение ночи. Затем к перемешиваемой смеси добавили водный раствор 14 2 r гидроокиеи натрия в 47 мл воды. Полученную таким образом смесь хорошо перемешали и отстаивали в течение 2 ч для получения белого осадка. Осадок отделили фильтрованием и промыли последовательно двумя порциями по 200 мл воды и этанола. Промытый осадок сушили с получением белого твердого вещества. Затем твердое вещество перекристаллизовывали из метанола с получением 41,2 r (выход

74,87) целевого соединения в виде серебристо-белого чешуйчатого про;.. дукта.

Предлагаемым способом были получены следующие соединения:

Х= Н

Х=Н

Х= Н

2,16-3,85 (11Н, мультиплет, г СН2

Щ2- СН>-Ы вЂ” ОСН, ), СН, 30

4,92-5,26 (1Н, мультиплет C0NHCH)

6,68-8,26 (10Н, мультиплет, ароматический протон), 8,50 (1H, широкий дублет, CONH).

Пример 20. Получение р-пипериидинпропиофенон гидрохлорида.

Смесь 120 r ацетофенона, 133 г пиперидин гидрохлорида и 50 r параформальдегида в 120 мл этанола кипятили с обратным холодильником в течение.б ч. Затем смесь отстаивали при

40 охлаждении до отверждения. Полученное твердое вещество измельчили цосле добавления 400 мл ацетона, и затем отделили фильтрованием. Отобранное твердое вещество промыли последова45 тельно ацетоном и гексаном и сушили с получением 191,5 г (выход 75,4%) целевого соединения в виде белого чешуйчатого продукта.

Предлагаемым способом быпи полу50 чены следующие соединения.

Н 2=И(С Н ) т.пл..92-93 С

; . =Я т. пл. 150, 5-151, 5 С

Х =N т.пл. 154-156 С

Z N . т.пл. 141-142 С

Х = B Z = N(CaHs)g т.пл. 93,5-94,5 С

О

z нс

Х = Н Z=N т.пл. 189-190оС

Х = о-СН 7.=Н

Х = м-СН Z=N з т.пл. 89-90,5 С т.пл. 127-129 С

1450741

175-178 С

13 2-1 34 С

z- г(соон)

l3

Х = п-СН " т.пл.

Х = п-ОСН Х=М т.пл.

Пример 22. Получение 1-(3-амино-3-фенилпропил)пиперидин диоксалата.

К перемешиваемому раствору 23,2 г р-пиперидинпропиофенон оксима в

200 мл муравьиной кислоты добавили порциями 19,6 г порошка цинка. Полученную смесь нагревали до повышения ее температуры. Когда температура смеси достигла 65 С, добавление прекратили. После этого добавление цинкового порошка продолжали маленькими порциями для поддержания температуры в пределах 60-65 С. Когда было отмечено, что добавление цинкового порошка больше не вызывает генерирования тепла, то всю часть оставшегося цинкового порошка добавили к реакционной смеси;. После этого смесь перемешивали в течение 2 ч. Нерастворимые вещества отфильтровывали и промыли 100 мл муравьиной кислоты. Фильтрат и промывные воды объединили вместе и концентрировали при пониженном давлении.

К остатку добавили 200 мл воды. рН полученного водного раствора довели до рН 8 с помощью добавления одного раствора- гидроокиси натрия и промыли хлороформом. Затем рН водного..раствора довели до рН 11 с помощью добавления водного раствора гидроокиси натрия и экстрагировали хлороформом.

Экстракт .сушили над сульфатом натрия.

Высушенный экстракт выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Таким образом был получен сырой основной продукт целевого соединения.

Сырой продукт растворили в 200 мл этанола, и к этому раствору добавили раствор 25,2 г дигидрата щавелевой кислоты в 200 мл этанола. Смесь отстаивали до получения белых кристаллов. Кристаллы отделяли фильтрованием, промыли этанолом и сушили с получением 27,9 r (выход 70%) целевого соединения.

Предлагаемым способом были получены следующие соединения:

Х = Н Z=N т.пл. 190-191 С (разл. )

Х = Н N т.пл. 178-180 С

5 (разл.)

Х = Н + т.пл. 182-184 С (разл.)

Х = Н Z = N(C„H ) т.пл. 119-121 С

Х = м-СН. Х=Ж т.пл. 178-180 С (разл.)

Х = п-СН 7.=N т.пл. 128-130 С

15 Диоксилаты могут быть превращены в свободные кислоты с последующей обработкой водным раствором щелочи.

Соединения формулы (I) включают:

Соединение f: N-(3-диметиламино-1-фе20 нилпропил)хинальдинамид, Соединение 2: N-(3-диэтиламино-1-фенилпропил)хинальдинамид;

25 Соединение 3: N-(1-фенил-3-дипропиламинопропил)хинальдинамид;

Соединение 4: N-(1-фенил-3-пирролидинпропил)хинальдин30 амид;

Соединение 5: N-(1-фенил-3-пиперидинпропил)хинальдинамид, Соединение 6: N-(3-(пергидроазепин-1-ил)-1-фенилпропил)35 хинальдинамид;

Соединение y: N- (1-(2-метилфенил)-3-пиперидинпропил)хинальдинамид;.

Соединение 8: И"51-(3-метилфенил)40 -3-пиперидинпропил)хинальдинамид

Соединение 9: N-(1-(4-метилфенил)-3-пиперидинпропил)хинальдинамид;

45 Соединение 10: N- 1-(4-метоксифенил)-3-пиперидинпропил хинальдинамид.

Исследовали релаксантное воздействие на центральную мышцу (т.е.

50 .облегчающее воздействие на анемическую децеребрационную ригидросты: контрольное соединение 1: N"(2-диэтиламиноэтил),хинальдинамид фумарат, контрольное соединение 2: толпери55 сон гидрохлорид (2,4-диметил-3-пиперидинпропиофенон гидрохлорид, известный релаксант мышц).

Эксперимент 1. Влияние на анемическую децеребрационную ригидность.

16

Продолжение табл.1

50741

12,2

11,2

11,7

1 (контроль) 2 (контроль) 1,2

4,8

Соединение

18,9

17,2

24,8

15,2

23,5

25,4

Соединение

24,6

19,6

18,8

15 14

Эксперимент осуществляют с использованием экземпляра анемической децереррационной ригидности, полученной в крысах согласно методике. Самцов крысы Wister (живая масса 270-350 r) расположили на подкладках и сделали разрез шеи при обработке эфиром. После того, как были обнажены трахея и сонная артерия, трахею каннулировали и билатеральные сонные артерии и пищевод затем были дважды перевязаны и разрезаны. После этого обнажили затылочную кость, через которую просверлили дырку для . дважды перевязанной центрально-расширяющейся вблизи основания артерии. Когда каждая крыса начинала подвергаться . анестезии, ее передние конечности становились ригидными (окоченелыми).

Измерения были осуществлены с помощью регистрации электромиографического сигнала (EMG) от мышцы передней конечности (M. triceps Arachii) крысы в ригидном состоянии. Импульсы

EMG превращали в суммарные величины каждые 10 с и регистрировали в виде гистограммы на регистраторе.

Воздействие каждого испытуемого соединения на ригидность оценили в рамках скорости подавления. Эта скорость сначала была рассчитана путем определения площади уменьшения части импульса ЕИС на гистограмме через

10 мин после применения физиологического раствора каждого испытуемого соединения (3 мг/кг) через бедренную вену и затем в соответствии с уравнением: скорость подавления (7) (а/А) х 100, где а — уменьшение площади импульса EMG в результате применения испытуемого соединения;

А — наблюдаемая площадь импульса EMG, когда не применяют испытуемого соединения (контроль).

Результаты представлены в табл. 1 (соединения 2, 4-8 идентифицированы ранее).

Таблица1

Скорость облегчения, Ж

+Соединение находится в виде Фу., марата.

+ Соединение находится в виде оксалата.

Эксперимент 2. Острая токсичность.

LDso определяли известным методом ир-апй-down с использованием самцов мышей ddN. Испытуемое соединение растворяли в физиологическом соляном растворе и получающийся раствор применяли к мышам через хвостовую вену.

Результаты представлены в табл. 2 (соединения 2, 4-8 идентифицированы ранее).

Т а б л и ц а 2 с

LD», Mr/кг (и) Соединение находится в форме фумарата. h

Соединение находится в Форме оксалата.

Приведенные результаты показывают, что производная хинальдинамида формулы {I) является полезной для лечения болезни, которая приводит к спастическому параличу и ригидности, и, согласно этому являются полезными для подавления или избавления от дискиназиса, атетоэиса, миоклонуса, ти1450741 18

11 мМ для применения к раку при комнатной температуре и при постоянной скорости потока. Стеклянный микро5 электрод заполненный раствором ЗМKCl ввели в центральную часть мышечного волокна для внутриклеточной регистрации изменений потенциала клеточной мембраны мышцы.

Блокирующий эффект каждого испытуемого соединения на глутаминовую кислоту оценивали в рамках скорости подавления деполяризации, которая наводится при погружении в раствор

L-глутаминовой кислоты (10 моль) при предварительной 5-минутной обработке раствором испытуемого соединения (2 х 10 М).

Результаты приведены в табл. 3

Т а б л и ц а 3

20

1 (контроль) 30

З5 . CON

1 (I )

В1 в

50 (zzz) 1

R1

<а сотрясения, дистонии и бализма неврастенического больного.

Производная хинальдинамида формулы (Х) может быть применена орально или парентерально °

Примеры препаратных форм для орального применения включанл таблетки, капсулы, порошки, гранулы и сироп. Примеры препаратных форм для парентерального применения включают препараты для инъекции. В комгоэиции этих препаратов могут быть применены известные добавки, такие как эксципиенты, дезинтегранты, связующие, лубриканты, пигменты и разбавители.

Примеры эксципиентов включают декстрозу и лактозу. Примеры дезинтег" антов вкпючают крахмал и карбоксиетилцеллюлозу. Примеры лубрикантов включают стеарат магния и тальк. Примеры связующих включают гидроксипропилцеллюлозу, желатин и поливинилпирролидон.

Доза обычно составляет 1-50 мг/

/день в случае препарата для инъекции и 1g-500 мг/день в случае орального применения, в обоих случаях в расчете на взрослого пациента, Доза может быть увеличена или уменьшена в зависимости от возраста пациента и других условий.

Было обнаружено, что производная хинальдинамида формулы (I) проявляет существенный эффект блокирования глутаминовой кислоты (или глутамата), которая действует как возбудитель невропередачи на центральную нервную систему, высших животных и на невромышечные связи низших животных.

Следовательно, производная хиналь динамида формулы (I) способная блокировать глутаминовую кислоту, является эффективной для использования в .сельском хозяйстве для уменьшения ,или ослабления активности насекомых, и является ценной в качестве инсектицида.

Эксперимент 3. Эффект блокирования глутаминрвой кислоты на нейромышечные соединения рака.

В качестве экспериментального материала применены открытые мышцы первых холодильных ног рака. Нервно-мышечный образец содержат в бане, в которую проводят,,перфузию физиологического раствора NaC1 195 мМ, СаС1 18 мМ, КС1 5,4 мМ, трисмалеатный буфер рН 7,5, 10 мМ и глюкоза

Соединение Скорость блокирования глутаминовой кислоты, %

Формула изобретения

1, Способ получения производных хинальдинамида формулы где каждый из Р, и Е независимо— низшая алкильная группа, 40 или Р.„и R< взятые вместе с атомом азота; к которому .они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, Х вЂ” водород, низшая алкильная группа или низшая алкоксигруппа, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что, хинальдиновую кислоту .формулы. г

СООН

Ш)

N или ее функциональное производное подвергают взаимодействию с соединением формулы

0741

Составитель Г.Жукова

Редактор Н.Рогулич Техред М.Ходанич Корректор С.Черни

Заказ 6981/58 Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул . Проектная, 4

19 145, R и Х имеют укаэанные значения, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, 2 . Способ по п. 1, о т л и ч а ю— шийся тем, что в качестве производного хинальдиновой кислоты используют галоидпроизводное кислоты или смешанный ангидрид кислоты.

3. Способ по п.1, о т л и ч а ю—

5 шийся тем, что процесс взаимо," действия хинальдиновой кислоты соединением формулы (TZZ) проводят в присутствии конденсирующего агента.