Способ получения 1-(3-бром/2s/метилпропионил/-пирролидин- (2s)-карбоновой кислоты

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения 1- З-бром-(25)-метилпропионил - пирролидин-(28)-карбоновой кислоты - полупродукта для синтеза меркаптоацилпролинов, обладающих фармакологической активностью. Цель - повьшение выхода целевого продукта. Последний получают реакцией L-пролина с триметилсилилхлоридом в среде Ш1ертного органического растворителя (CHj,Cl; 1,2- дихлорэтан, СНС1,, бензол, толуол) в присутствии органического основания (триэтиламин или пиридин) или неорганического основания ( или ), Эти условия обеспечивают выход (до 78,8%) целевого продукта, содержащего до 0,5% мётакроилпролина, с т.пл. 64-69 с. 2 з.п. ф-лы.

СООЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

m 4 С 07 Р 207/!6

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21 ) 39641 02/23-04 (22) 17, 10. 85. (31) 3901/84

) (32) 18. 1О. 84 (33) HU (46) 30. 03. 89. Бюл, Р 12 (71) Эгиш Дьедьсердьяр (HU) (72) Йожеф Рейтер, Пал Ваго и Иболиа

Ньикош (ЕБ ) (53) 547.?47 ° 07 (088, 8) (56) Патент ФРГ 82 3049273, кл. С 07 Х) 207/16, 1981 . (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1- 3-БРОМ-(2S)МЕТИЛПРОПИОНИЛ)-ПИРРОЛПЩИН-(2S)-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ в частности получе!

Изобретение относится к способу получения 1- (3-бром-(2S)-метилпропионил)-пирролидин- (2S)-карбоновой кислоты, которая является промежуточным продуктом в .синтезе меркаптоацилпролинов, обладающих фармакологической активностью.

Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта за счет того, что ацилированню подвергают непосредственно в реакционной смеси

I триметилсилиловый эфир L-пролина, полученный взаимодействием L-пролина с триметилсилилхлоридом.

Пример 1. Ионогидрат 1-(3б ром- (2$ ) -ме тилпро пион ил)- пирролидин(28)-карбоновой кислоты.

„SU„„1470180 АЪ ния 1- (3-бром- (2S)-метилпропионил!пирролидин-(2S)-карбоновой кислоты— полупродукта для синтеза меркаптоацилпролинов, обладающих фармакологической активностью. Цель — повышение выхода целевого продукта. Последний получают реакцией L-пролина с трнметилсилилхлоридом в среде инертного органического растворителя (СН С1; 1,2дихлорэтан, СНС1» бензол, толуол) в присутствии органического основания (триэтиламин или пиридин) или неорганического основания (К СО> или Иа СС «1, Зти условия обеспечивают выход (до 78,8%) целевого продукта, содержащего цо 0,5% метакроилпролнна, с т .пл. 64-, 69 С. 2 э.п. ф-лы, 2

К смеси 11,5 г (О, t моль) порошко- ф

; образного (распыленного) L-пролина с . 80 мл дихлорметана при перемешивании и при комнатной температуре в течение примерно 5 мин прикапыв ают 1 2, 6 мл (10,8 г, 0,1 моль) триметилсилилхло рида. Благодаря воздействию трнметилсилклхлорида температура реакционной

О смеси повышается примерно до 32 С и

L-пролин растворяется. К охлажденной до 0 С реакционной смеси прикапывают 13,75 мл (10,0 г, 0,1 моль) три- 44 о этиламина при 0-5 С. Смесь охлаждается до -15 С, н к смеси при температуре от -15 до -10 С в течение получаса прикапывают 11,6 мл (18,5 r

О, 1 моль) рацемического 3-бром-2i 470180 . метилпропионилхлорида, Далее нагретую до комнатной температуры реакционную смесь перемешивают в течение .следующего часа.

К смеси добавляют 50 мл воды, отделенную органическую фазу экстрагируют 50 мл воды, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Остаток сос- 10 тоит из 23,5 г (89,0Х от теоретического) медообразного продукта, который представляет собой смесь 1-(3бром-(2S)-метилпропионил1 -пирролидин(2$)-карбоновой кислоты и 1- (3-бром(2R)-метилпропионил) -пирролидин-(2S),карбоновой кислоты.

К продукту добавляют немного во,ды, смесь затравливают несколькими кристаллами желательного моногидра- 20 . та 1 в (3-бром(2-S)-метилпропионил -пир", ролидин-(2-S)-карбоновой кислоты и оставляют стоять. Таким образом, получают 11,1 г (78,7 от теоретическо- го) целевого соединения с т.пл. 65- 25 69 С.

Пример 2. Монагидрат 1-" (3бром- (2$)-метилпропионил) — пирролидин(2S)-карбоновой кислоты. ЗО

Следуют методике примера 1 с тем (, различием, что в качестве растворителя вместо дихлорметана врименяют

80 мл 1 у2-дихлорэтана, Получают, 22, t r (83,7Х от теоретического) неочищенного продукта, который представляет собой медообразную смесь

1- (3-бром- (2$) -метилпропионил) -пирролидин(2$)-карбоновой кислоты и 1 — (3бром- (2Г)-ме тилпрспионил)-пирролидин- ф0 (2S )-карбоновой кислоты. Благодаря воздействию воды желательный изомер кристаллизуется. Так, получают 10,3 г (73 от теоретического) моногидрата

1- (3-бром(2$)-метилпропионил)-пирролидин-(2$)-карбоновой кислоты с т.пл.

64-69 С.

Пример 3. Моногидрат 1-(3бром- (2$ ) -ме тилпропионил) - пирролидин--50 (2$)-карбонавой кислоты.

Поступают, как в примере 1, с тем различием, что вместо дихлорметана используют 80 мл хлороформа. Попученный в количестве 23,0 г (87,1 от 55 теоретического) неочищенный продукт представляет собой медообразную смесь 1 — (3-6 ром- (2$ ) -ме тилпропионнл)— пирролидин-(2S)-карбоновой кислоты и 1- (3-бром-(2R)-метилпропионил1-пирролидин-(2$)-карбоновой кислоты.

После примешивания небольшого количества воды смесь затравливают несколькими кристаллами желательного моногидрата 1- (3-бром-(2S)-метилпропионил)-пирролидин-(2$)-карбоновой кислоты и оставляют стоять. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают и высушивают. Таким образом, получают

10,8 r (76,6 от теоретического) це-. левого соединения с т.пл. 64-68 С.

Пример 4. Моногидрат 1-(3бром-(2S)-метилпропионил)-пирролидин(2$) -карбоновой кислоты.

Поступают, как в примере 1, но в качестве растворителя вместо дихлорметана применяют бензол, ацилирование осуществляют при 0-5 С, при обработке реакционной смеси органическую фазу экстрагируют после водной . экстракции с помощью 100 мл 1 н, гид роксида натрия и из водного. щелочного раствора после подкисления концентрированным .раствором соляной кислоты получают 9„8 r (69,5 от теоретического) моногидрата 1- (3-. бром(2S)-метилпропионил 1-пирролидин-(2S).- карбоновой кислоты с т.пл. 65-69 С.

Пример 5. Моногидрат 1- (3бром-,(2$)-метилпропионил -пирролидин(2$)-карбонвой кислоты. . Поступают, как в примере 1, с тем различием, что в качестве растворителя вместо дихлорметана используют

80 мл толуола и ацилирование проводят при температуре от -5 до 0 С.

Получают 21,3 г (80,7 от теоретического) неочищенного продукта, который представляет собой медообразную смесь 1- (3-бром(2$)-метилпропионнл)пирролидин- (2S)-карбоновой кислоты с 1- (3-бром- (2R)-метилпропионил1*-пирролидин- (2$ )-карбоновой кислотой.

После примешивания небольшого количества воды смесь затравливают несколькими кристаллами желательного:

4 моногидрата 1- (3-бром-(2S)-метилпропионил1 — пирролидин-(2$)-карбоновой кислоты и оставляют. стоять. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают и вы. сушивают, Таким образом, получают

10,0 г (70,9," от теоретического) целевого соединения с т.пл. 64-69 С.

5 I 470!

Пример 6. Моногидрат 1- (3бром- (2$)-метиппропионил1-пирролидин(2$)- карбоновой кислоты.

Поступают, как в примере 1, с тем различием, что в качестве основания вместо триэтиламина используют

7,91 r (0,1 моль) пиридина, Получают

23,1 r (87,57 от теоретическoro) не- 1О очищенного продукта, который представляет собой медообразную смесь 1-(2бром-(2$)-метилпропионил)-пирролидин(2$)-карбоновой кислоты с 1-(3-бром(2R)-метилпропионил)-пирролидин-(2$)- 15 карбоновой кислотой.

После примешивания небольшого количества воды смесь затравлИвают.несколькими кристаллами желательного 20 моногидрата 1- (3- бром-(2S)-метилпропионил -пирролидин-(2S)-карбоновой кислоты и осталяют стоять. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают и высушивают. Таким образом, получают

11,0 r (78,07 от теоретического) цео левого соединения с т.пл. 64-69 С.

Пример 7. Моногидрат 1-(3бром-(2$)-ìåòèëïðîïèîíèë)-пирролидин(2$)-карбоновой кислоты. 30

12,6 мл (10,8 r 0,1 моль) триметилсилилхлорида при перемешивании прикапывают к смеси 11,5 г (0,1 моль) порошкообразно го (распыленного) Lпролина с 80 мл дихлорметана при комнатной температуре в течение примерно 5 мин. Благодаря воздействию триметилсилилхлорида температура реакционной смеси повышается примерно до

32 С и L-пролин растворяется. Затем 40 порошкоо бразный (распыленный) безводный карбонат натрия в количестве

10,6 r (0,,1 моль) добавляют за один раз к реакционной смеси и смесь вью держивают при перемешивании при 50 С 45 в течение получаса. К охлажденной а до -15 С реакционной смеси при температуре от -15 до — 10 С в течение получаса прикапывяют 11,6 мл (18,5 r

0,1 моль) рацемического 3-бром-2-ме- .. 50 тилпропионилхлорица. Далее нагретую до комнатной температуры реакционную смесь перемешивают в течение следующего часа. К смеси добавляют 100 ил воды, рН устанавливают равным 1 с 55 помощью концентрированного раствора соляной кислоты, органическую фазу отделяют, экстрагируют 50 мл воды и выпаривают при пониженном давлении.

Остаток состоит из !9 7 г (74,6 ) медообразного продукта, который представляет собой смесь 1 — (3-бром- (2$)метилпропионий)-пирролидин-(2$)-карбоновой кисло тн с 1- (3-бром-(2R)— ме тилпропионил) -пирролидин- (2$) -карбоновой кислотой.

К продукту добавляют немного воды и смесь затравливают несколькими крис-. таллами желательного моногидрата 1(3-бром-(2S)-метилпропионил)-пирролидин-(2S)-карбоновой кислоты. Таким образом, получают 10,0 г (70,9Х от теоретического) целевого соединения с т. пл. 65-69 С.

Пример 8. Моногидрат 1-(3бром-(2$)-метилпропионил)-пирролидин(2S)-карбоновой кислоты.

Поступают, как в примере 7, с тем различием, что в качестве кислотосвязующего средства вместо карбоната натрия используют 13,8 r (0,1 моль) безводного порошкообразного (распыленного) карбоната калия. Получают

20,9 г (79,2X от теоретического) неочищенного продукта, который представляет собой медообразную смесь !†(3бром-(2$)-метилпропионил1-пирролидин(2S)-карбоновой кислоты с 1-(3 — бром(2R) -метилпропионил) -пирролидин- (2$ )карбоновой кислотой.

По сле приме шив ан ия н е б ольшо го к оличества воды смесь затравливают несколькими кристаллами желательного моногидрата 1- (3-бром- (2$)-метилпропионил)-пирролидин- (2S)-карбоновой кислоты и оставляют стоять. Таким образом, получают 10,4 r (73,42 от теоретического) целевого соединения с т.пл. 64-69 С.

Пример 9. Моногидрат 1- (3бром- (2$ ) -ме тилпро пион ил — пир ролидин(2S)-карбоновой кислоты, К смеси 11,5 г (0,1 моль) порошкообразного (распыленного) Ь-пролина и 80 мл дихлорметана при перемешивании в течение примерно 5 мин и при комнатной температуре прикапывают

12,6 мл (10,8 r, 0,1 моль) триметилсилилхлорида. При воздействии триметилсилилхлорида температура реакционной смеси повьпнается примерно до о

32 С и 1.-пролин растворяется. К охлажденной до О С реакционной смеси при

0-5 С прикалывают 13,75 мл (10,0 г, 0,1 моль) триэтиламина. Затем в охлажденную до -15 С смесь при темперао туре от — 15 до -10 С прикапывают I 470180

1, 6 м л (18,5 г,„ 0„1 глоль) 3-бром(2S)-метилприопионилхлорида, Далее

Подогретую до комнатной температуры реакционную смесь перемешивают в течение следующего часа. 1(смеси добавляот 50 мл вода, органическую фазу отделяют, снова экстрагируют

50 мл воды и выпаривают при понижен ом давлении, Получают 22,8 r (86,4%

-.==рсти:-еского) медообразной 13-бром-(2S)--метилпропионил)-пиррог идин-(2$)-карбоновой ки< лоты, которая без последующей очистки пригодна ля получения 1- 3-мерканто-(2$)-ме илпропионил -пирролидин--(2S) †карбо tовой кислоты„

K неочище,;óêòó до бавляют

Йемного воды., смесь затравливают ней сколькими кристаллами 1- (3-бром(2$ )-ме тилпропионил)-г ир рслидин(2$)-карбоновой кислоты и оставляют стоять. Таким образом, получают 2,0 г (78% от теоретическогo} крисаллического моногидрата 1-(бром(, 2Б)-метилпропионил1-пирролидин-(2$)О арбояовой кислоты с т.пл. 64-69 С.

Пример 10, Триметилсилиловый (1 фир 1- 3-- бром- (2$)--.метилпропионил) вирролидин- (2$ )-карб он оной K ."н сло Yb H триметиг<силиловый эфир 1- З-бром-, (2Р)-метилпропион IJI1- нирролидин- (2S)—

I карбоновой кислоты.

Поступают, как в примере 5 ..,,с тем различием, ". òî реакпионную смесь после ацилирования фильтруют и при пониженном давлении выпаривают. ПолучаЮт медообразный неочищенный продукт, который представляет собой смесь триметилсилилового эфира 1- 3-бром(2Б)метилпропио- mij-пирролидин-(2S)карбоновой кислоты с тр метилсилиловым эфиром I- (3-ором-(2г .)-метилпропионил1-пирролидин-(2$)-кc11)5оновои кис-"лоты в соотношении прк :.е;)Ho,.1 1. Выход 33,о r (100% от е,poòè÷eñêoão1.

HI(-с.пектр: C=0 i 7 -;2 и 1614 см,,(CH ) . 2976 см .

Хроматографическая колонка." 10% UCC

W982. Температура кола."-и:и 230 С,, температура пламенно-иониэ ационно го детектора 300 С, газ-носитель-аргон, о, скорость потока газа-.но =ителя

ЗО см /мин, время удерживания 8, 1 мин,.

По известному,.пособу выход моногидрата 1=-13-бром- (2$)-метилпропиоI нил1-пирролидин- (2S)-карбоновой кислоты в расчете на L — ïðoëèí составля- ет 40%, по газохромато графическим исследованиям продукт содержит 9% метакроилпролина.

В противоположность этому выход в расчете на L-пролин по примеру 1 составляет 78,8%. Полученный продукт

10 очень чистый, он содержит по газохроматографическим исследованиям максимум 0,5% метакраилпролина.

Гаэохроматографические исследования проводились в следующих условиях: колонка 1,5 м х 4 мм, температура колонки 195 С, искровой ионизационный детектор: газ-носитель — аргон со скоростью потока 40 мл/мин время проницания, мин метакроилпролин 2,2;

20 1 — 3-бром-(2S)-метилпропионил)-пирролидин-(2S) — карбоновая кислота 4,9.

Формула изобретения

25 1 .. Способ получения 1- (3-бром-(2S)метилпропионил)-пирролидин-(2S)-êàðбоновой кислоты с использованием Ьпролина и 3-бром-2-метилпропионилхлорида и проведением процесса в присутствии растворителя и кислотосвязующего средства, о т л и ч а ю— шийся тем, что, с целью повыше": ния выхода, L-пролин подвергают взаимодействию с триметилсилилхлоридом, ( на образовавшийся при этом триметилсилиловый эфир действуют 3-бром-2метилпропионилхлоридом с использованием в качестве растворителя инертного органического растворителя и по40 лученный триметилсиггиловый эфир

1 — (3-бром-(2Б)-метилпропионил) -пирролидин-(2$)-карбоновой кислоты гидролизуют водой непосредственно в ре=, акционной смеси.

2, Способ по п.1, о т л и ч а ю— шийся тем, что в качестве инертного органического растворител: используют дихлорметан, 1, 2-дихлсрз-.,àí или хлороформ, бензол или толуол.

Э

3. Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве кислотосвязующего средства используют органиче ское основание, такое, как, триэтиламин или пиридин, или неорганическое основание, такое, как карбонат натрия игпи калия.