3-этоксикарбонил-4-(n,n-дибензиламино)карбонил-1,2,5- тиодиазол, обладающий противовирусной активностью

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к 3-этокси ка рбо нил-4-(М, N-ди бе н зил а ми но)ка рбо - нил-1,2,5-тиадиазолу, обладающему противовирусной активностью. Цель - выявление более активных соединений. Получение ведут взаимодействием моноэтилового эфира 1,2,5-тиадиазолдикарбоновой кислоты в абс. бензоле с хлористым тионилом с последующим добавлением полученного хлорангидрида З-карбоэтокси-1,2,5-тиадиазолдикарбоновой кислоты к раствору дибензиламина в абс. бензоле, т.пл. 120°С. LDso при внутрибрюшинном введении составляет 132,86 мг/кг. Полученное соединение в 1,4 раза активнее, чем ремантадин. 2 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫИ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В но

5 < (ii) Н2

СН2 Н3 НС1 ®) К АВТОРСКОМУ С8ИДЕТЕЛЬСТ8У

1 (21) 4860119/04:

{22) 14.08.90 (46) 07.07.92. Бюл. N. 25 (71) Физико-химический институт им.

А.В.Богатского (72) %В.Федорова, Э.И.Иванов, H.ß.Ãîëîвенко, О.Г.Ясинская, В.В.Иванова и

Е.А.Трофа нюк (53) 547.794.3 (088.8) (56) Беленькая И.А;, Чижов Н.П., Чигарева

Н;Г. Хим. фарм. журнал, 1978. N. 8, с, 66-72.

Машковский M.Ä. Лекарственные средства. Ч. И.— М.::Медицина, 1984; с. 380. (54) 3-ЭТОКСИКАРБОНИЛ- -(N,N-ДИБЕНЗИЛАМИНО)КАРБОНИЛ-1,2,5- ТИАДИАЗОЛ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВИРУСНОЙ

АКТИВНОСТЬЮ

Изобретение относится к новому биологически активному соединению 3-зтоксикарбонил-4-(N,N-дибенэиламино) карбонил-.1,2,5-тиадиаэолу, обладающему противовирусной активностью в отношении виру©а гриппа A2 Victoria при профилактическом .введении, следующего строения:

Ю СООС2ИЗ

S СН,С,Н5 () сои

СИ2С6Н и может найти применение в медицине как профилактическое средство против вируса гриппа W Vlctorla.

Известно соединение, близкое по. структуре к предлагаемому-и обладающее противовирусной активностью, — 4-окси2,1,3-бензотиадиазол Ы, 1745724 Al

tsI>s С 07 0 285/10, А 61 К 31/41 (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к 3-зтоксикарбонил-4-(N;N-дибензиламино)карбо— нил 1,2,5-тиадиазолу, обладающему противовирусной активностью. Цель — выявление более активных соединений. Получение ведут взаимодействием моноэтилового эфира ..1,2,5-тиадиазолдикарбоновой. кислоты в абс. бензоле с хлористым тионилом с последующим добавлением. полученного . хлорангидрида З-карбоэтокси-1,2,5-тиадиазолдикарбоновой кислоты к раствору дибензиламина aабс. .бензоле, .т..пл. .120 С.

LDso при внутрибрюшинном введении составляет 132,86 мг/кг. Полученное соединеwe в 1,4 раза активнее, чем. ремантадин.

2 табл. фь

Недостатком указанного соединения является его низкая активность (в 2 раза по сравнению с предлагаемым) и более высо-: ЬЭ кая токсичность(выше, чем у предлагаемого ф соединения в 1,9 раза).

Известный протйвовирусный препарат — ремантадин- а -метил-1-адамантил-., метиламина гидрохлорид, имеющий структуру:

1745724

1450 (C=O амид И); 1050 (C=N тиадиазольного кольца).

ПМР-спектр (ДМСО).% 1,29 (ЗН, t, С2Н5):

4,31 (2Н, dd, СгН5); 4,65 (4Н, S, -CH2CeHS);

7,39 (10Н, m, С6Н5).

M 381.

Пример 2. Острую токсичность нового соединения определяют по методике Бернса на неимбредных белых мышах массой

14-20 г. Значение LDM при внутрибрюшинном введении 132,86 мг/кг.

Результаты исследования острой токсичности соединения (I) в сравнении с 4-окси-2,1,3-бензотиадиазолом (I I) и ремантадином (Ill) приведены в табл. 1.

Пример 3. Противовирусную активность соединения (1) относительно вируса гриппа А2 Victoria определяют в сравнении с 4-оксибензо-2,1,3-тиадиазолом (И) и ремантадином (И 1) на развивающихся 10-дневных куриных эмбрионах (K3), зараженных вирусом гриппа в разведении 10

Соединение растворяют в DMSO u вводят в хорионаллантоисную полость куриных

25 эмбрионов однократно в объеме 0,1 мл, что соответствует концентрации 2,1 мг/мл. Вещества (1)-(Иl) вводят за 1 ч до введения вируса (профилактическое введение).

Контролем служат эмбрионы, в которые вводят вирус в разведении 10 в 0М$0 в объеме 0,1 мл, что соответствует таковому при опытном заражении.

Куриные эмбрионы инкубируют в термостате при 34 С 48 ч. Наличие вируса в

35 эмбрионах проверяют по реакции гемагглютинации (РГА) с 1 -ными куриными эритро.цитами.

Оценку эффективности соединений проводят по индексу защиты и среднему . геометрическому титру вируса (с.г,т.) по РГА в аллантоисной жидкости контрольных и опытных эмбрионов, . Индекс защиты (ИЗ) вычисляют по формуле:

5

10 мино)карбонил-1,2.5-тиадиазола по схеме „ (1) и изучением его биологической активности по отношению к штаммам вируса А2 15

20 токси-1,2,5-тиадиазолдикарбоновой кисло- 30

Кз

55 процент эмбрионов с . вирусом в опыте и оказывающий профилактическое действие относительно штаммов вируса А2

Victoria при сравнительно одинаковой токсичности с предлагаемым соединением, обладает активностью в 1,4 раза ниже.

Цель изобретения — создание нового активного в отношении вируса гриппа А2 и малотоксичного вещества на основе производных 1, 2, 5-тиадиазолдикарбоновой кислоты.

Поставленная цель достигается синтезом 3-этоксикарбонил-4-(N,N-дибензилаVictoria.

Схема получения целевого продукта:

И СООС2Н5 СООС2Н5

$Х sac)R $Х

N COOH N COC1

Vll

УИ!

HN(CH2C6Hj)2 ООС21 15

N г СН2С6Н 5

1Х ъ! СОЫ

СН2С6Н5

Двухстадийная схема практически осуществляется без выделения и очистки промежуточного хлорангидрида 3-карбоэты, синтез целевого продукта проходит количественно.

Пример 1. К 20,2 г (0,1 моль) моноэтилового эфира 1,2,5-тиадизолдикарбоновой кислоты (IV) в 50 мг абсолютного бенэола прикапывают при комнатной температуре

35,7 г (0,3 моль) хлористого тионила в течение 10 мин, а затем кипятят с обратным холодильником 1,5 ч. Отгоняют растворитель и избыток хлористого тионила на роторном испарителе и дважды промывают абсолютным бензолом, отогнав растворитель Йри пониженном давлении.

Полученнь и хлорангидрид 3-карбоэтокси1,2,5-тиадиазолдикарбоновой кислоты (V) прибавляют по каплям при комнатной температуре к растворудибензиламина в абсолютном бензоле в соотношении (ЧИ!):(1Х) =. 1:2, Хроматографический контроль реакции осуществляют в системе ацетон:гексан = 1:3. Реакционную смесь выливают в воду, органический слой промывают 5%-ной-HCI, а затем 5%-ной NaOH u водой. После отгонки бензола на роторном испарителе вещество перекристаллизовывают из спирта и выделяют 3,25 г игольчатых кристаллов, т.пл. 120 С. Выход 80%..ИК-спектр, см 3600 2980 (CH); 1720 (-С= О сложноэфирная); 1640 (СО-амид I); где Кз — коэффициент защиты, процент эмбрионов с ви сом в конт оле

Кз—

Соединение оценивают как активное, если ИЗ превышает 50%.

Результаты исследования биологического действия соединения (I) в сравнении

1745724

Формула изобретения

Таблица 1

Сое инение

LD мг/кг

132,9

150. I.

III

Тв блица 2

П р и м е ч. а н и е. Разведейие вируса 10, количество КЗ 12.

Составитель Т.Раевская, Редактор И.Дербак Техред M.Ìîðãåíòàë Корректор H.Kopon

Заказ 2363 . Тираж . Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ. СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент"; г. Ужгород, ул.Гагарина, 101,. с соединениями (И) и (1И) приведены в табл.

2.

Из данных табл. 1 следует, что LDso npu внутрибрюшинном введении у соединения (I) в 1,9 ниже такового у аналога (И) и на . уровне базового соединения (ill) — ремантадина.

Данные табл. 2 показывают, чго противовирусная активность соединения (!) относительно вируса гриппа Az Victoria npu профилактическом введении выше в 2 раза таковой у аналога (II) и в 1,4 раза превышает . ее у базового соединения (1И).

Тэкцм образом, 3-этоксикарбонил-4(N.N-дибензиламино)карбонил-1,2,5-тиадиазол обладает высокой противовирусной активностью относительно вируса гриппа Az

VictorIa в сочетании с меньшей токсичностью, чем у аналога (в l,9 раза) и на уровне базового соединения.

5 .

З-Этоксикарбонил-4-(й, N-дибензилам— ино)карбонил-1.2,5-тиадиазол формулы

10 СООС2Н

S СН2СБН сом

СН2С6Н5

15 обладающий противовирусной активностью;