Способ получения имидазохинолиновых соединений или их фармацевтически приемлемых солей
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУбЛИК, |
Н
В
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ (21) 4202071/23-04 (62) 4027355/23-04 (22) 27..02.87 (23) 24.04.86 (31) 726869; 832212 (32) 25.04.85; 26,02.86 (33) US (46) 30. 03.89. Бюл. К 12 (71) Бристоль-Мейер э Компани (VS) (72) Николас А.Иинвел (GB) .и Джон Дж.Райт (AU) (53) 547. 78,1. 785 ° 07 (088 ° 8) (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. — Ч.II. — И.: Мир, 1973, с. 141. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИИИДАЗОХИНОЛИНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ ФАРИАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения имидазохинолиновых соединений общей формулы Y = О, где
Y - группа формулы
Изобретение oTHocHTcH K способу получения новых имидазохинолиновых соединений или их солей, обладающих фармакологическими свойствами, кото(51)4 С 07 D 487/04 //A 61 К 31/47 где R — галоген, низший алкил, низшии алкокси или CF, R u R — Н, галоген, низший алкил, низший алкокси; R = H, низший алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть использованы в медицине в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы, антиагрегаторов тромбоцитов крови и/или кардиотонических агентов. Цель — создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез целевых веществ ведут реакцией тиосоединения формулы Y = S где 7 указано вьппе, с соединением формулы R Х Где R g низший алкил
Х вЂ” удаляемая группа, такая как галоген. Затем полученное соединение формулы Y — S — R где Y и К указаны вьппе, подвергают кислотному гидролизу с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. Новые соединения оказывают ингибирование на: а/ фосфодиэстеразу в дозе IC = 3 . 10 и 1, 5 ° 10 моль; б/ агрегирование тромбоцитов, вызванное АДФ в дозе ЕД = 2,6 и 3,2 мг/кг (против 5,4 -10 молей и 4,9 мг/кг для анагрелида), а также увеличивают силу сокращения предсердия на 507. соответственно при дозе 10 — 10 и .С10 моль. 2 табл. 2 рые позволяют использовать их в качестве ингибиторов фосфодиэстераэы, антиагрегаторов тромбоцитов крови и/или кардиотонических агентов. 147019 Цель изобретения - синтез новых производных ряда имидазохинолинов, ко-, торые обладают биологйче.ской актив ностью, превосходящей активность S структурного аналога — анагрелида (6,7-дихпор-.1,5-дигидроимидазо(2,1Ь)хиназолин-2(ЗН)-он). Пример 1. Получение имидазо(4,5-Ъ)хинолин-2-тионов. А. 1, 3-дигидро-6- (трифторметк )— 2Н-имида s o (4, 5-Ь) хинолин-2-тио н (R,= 6-CF» R,==К =R =Н) „ Стадия 1. 1, 1-Диметилэтил — 2-„((5оксо-2-тиоксо-4-имйдазолидинилиден)- 15 метился-5-(трифторметил)-фенил -карбамат. Смесь 1.1 диметилэтил- L2-формкп5-(трифторметил)-фенил)-карбамата (20 r, 60 ммоль) и 2-тиогидантоина 20 (8,02 r 60 ммоль), этанола (60 мл), воды (60 мл) и морфолина (6 мл) нагревают на паровой бане. Спустя 90 мин смесь охлаждают, оставляют стоять в течение ночи, осадок от- 25 фильтровывают и сушат в вакууме. Получают 1,1-диметил - 2- f(5-оксо2-тиоксо-4-имидазолидикилиден)-метил)5-(трифторметил)-фенил)-карбамат (20,65 r, 77 ), т.пл. 216 С (разл.) 30 Вычислено, : С 49,60; Н 4,16," И 10,85; S 8,27. С „Н „,И,0,8 Найдено, %: С 49,56; Н 4,10; N 10,92; S 7,96. Стадия 2. 5- ((2-Амино-4-(трифторметил)-фенил)-метиле+2-тиоксо-4-имидазолидинон. Трифторуксусную кислоту (90 мл) добавляют к смеси 1, 1-диметилэтил- 40 (2-(S-оксо-2-тиоксо-4-имидаэолидинилиден)-метил)-5-(трифторметил)"фенилкарбамата (18 г, 46 ммоль) и анизола (36 г, 0,.3 моль). При растворении растворитель упаривается, остаток 45 кристаллизуется иэ смеси этанола (65 мл) и хлороформа (135 wx) ° Получают 5- (2-амино-4-(трифторметил)-фенил)-метилен -2-тиоксо-4имидазолидинон (9,85 r., 73 ), т.пл. 240 С. Вычислено, : С 45,99; Н 2,81; N 14,53. С «Н 16F Ð 30S Найдено %: С 46 001 Н 2 813 55 И 14,54. Стадия 3. 1,3-Дигидро-б-(трифторметил)-2Н-имидазо(4,5-.Ь)хинолин-2тион. 2 4 Смесь 5 ((2-амино-4-(трифторметил)-фенил)-метилен)-2-тиоксо-4-имидазолидинона (3,63 r, 12 ммоль), тозилата ниридиния (1,8 г) и дифенилового эфира (5,4 г) нагревают при 180 С в атмосфере аргона. Спустя 18 мин смесь охлаждают, добавляют хлороформ (60 мл), смесь нагревают с обратным холодильником. Спустя 30 мин твердое вещество отфильтровывают.и растворяют в смеси воды (80 мп) и 10 -ном растворе гидроокиси натрия (5 мл) при подогревании. При добавлении уксусной кислоты выпадает. тяжелый осадок, который отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакуумеа Получают 1,3-дигидро-б-(трифторметил)-2Н-имидазо(4,5-Ь)хинолин-2-тион (1,79 г, 52 ), т.пл. выше 320 С, Вычислено, : С 49,07; Н 2,25; N 15,61. С «НбузИ9 S Найдено, : С 48,92; Н 2,23; И 15,58. Б. 1,3-Дигидро-7,8-диметил-2Н-имидазо(4,5-Ь)хинолин-2-тион (R,= Н„ Н; R, = 7-СН), Ry = 8-СН ) получают аналогично А„заменив 2-амино-4-трифторбензальдегид 2-амино-5,6-диметил-бензальдегидом. Пример 2. 1,1-Диметилэтил(2-формил-5-трифторметилфенил) †. карбамат. А. 1, 1-Диметилэтил-f5-(Трифторметил)-фенил)-карбамат. Смесь 3-аминобенэотрифторида (16 г, 0,1 моль) с ди-трет-бутилдикарбонатом (32 г, 0,15 моль) и тетрагидрофурана (ТГФ) (25 мп) перемеши- вают при комнатной температуре в течение 90 мин, а затем нагревают при температуре дефпегмации в течение 90 мин. Смесь разбавляют водой (10 мп), оставляют стоять в течение ночи и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в гексане (100 мл) при нагревании с обратным холодильником обрабатывают активированным Э О углем, фильтруют и охлаждают до 0 С в течение 16 ч. Получают 1, 1-диметилэтил-(5-(трифторметил)-фенил)-карбамат (выход 75-80 после нескольких прогонов), т.пл. 75-76 С. Вычислено, : С 55,17; Н 5 40; N 5,36 С „Н ÄÄFyO,, 1470192 Найдено, Х: С 55,13; Н 5,45g N 5,33. Б. 1, 1-Диметилэтил- (2-формил-5трифторметилфенил) -карбамат-$-бутиллитий (15 мп) 1,45 M раствора в ТГФ (22 ммоль) добавляют по каплям к пе ремешиваемому раствору 1,1-диметилэтил-(5-(трифторметил)-фянил)-карба.мата (2,61 r, 10 ммоль) в сухом ТГФ (40 мл), поддерживаемому при -40 С .в атмосфере аргона. Спустя 40 мин добавляют N,N-диметилформамид (1,15 мл, 15 ммоль) и смесь перемешивают при -40 С в течение 10 мин перед разбавлением диэтиловым эфиром (30 мп). Смесь промывают 10Х-ным раствором уксусной кислоты (30 мл) и насыщенным раствором хлористого натрия (30 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, Остаток хроматографируют на колонке из двуокиси кремния с использованием гексана и этилацетата (95:5) в качестве элюента. Получают 1,1-диметилэтил-(2-формил-5-(трифторметил)фенил1-карбамат, выход 70-84Х. Вь1числено, : С 53,98; Н 4,87; N 4,84 С н 4Fpo3 Найдено, Х: С 53,67; Н 4,87; N 4,85. Пример 2. 1 3-Дигидро-6(трифторметил)-2Н-имидазо(4,5-Ь)хинолин-2-оны. А. 2-(Метилтио)-6-(трифторметил)1Н-имидазо(4,5-Ь)-хинолин. Суспензию f, 3-дигидро-6- (трифторметил) -2Н-имидаэ о (4, 5-Ь) хинолин-2тиона (0,53 r, 2 ммоль) в метаноле (5 мл) обрабатывают 507-ной водной гидроокисью натрия (О, 18 г) . Полученный раствор, охлаждают на ледяной бане, добавляют метилиодид (О,З г, 0,13 мл, 2,1 ммоль). Смесь перемешивалась в течение 90 мин перед фильтро ванием. Твердое вещество промывают метанолом и сушат на воздухе. Получают 2-(метилтио)-6-(трифторметил)-1Н-имидазо(4,5-Ъ)хинолино (0,34 г, 617), т.пл. вьппе 270 С. Вычислено, Х: С 50,88; Н 2,85; N i4,8З. С iqHsPP3N3 Найдено, Х: С 50,50; Н 2,83; N 15,01. ЯИР (ДИСО-.d ) I, ч.на млн: 2,81 (3H, с., -СН ), 7,70 (1Н, дв.д., 8,5 Гц, 2 Гц, ароматический Н орто 5 к CF>); 8,29 (2Н, м., ароматический Н); 8, 46 (1Н, с., ароматический Н орто к N-С-SMe) 13,70 (1Н, широкий c..,,NH) ° Б. 1,3-Дигидро-6-(трифторметил)10 2Н-имидазо(4,5-Ь)хинолин-2-он. Смесь 2-(метилтио)-6-(трифторметил)-iH-имидазо(4,5-Ь)хинолина (1,77 г, 6 ммоль), уксусной кислоты (25 мл) и 3 н. раствора соляной кис1 15 лоты (25 мл) нагревают на паровой бане в течение 4 ч. Раствор разбавляют горячей водой (250 мл), охлаж.дают и фильтруют. Фильтрат концентрируют, получая, еще один сбор продук20 та. Твердые вещества смешивают с уксусной кислотой (25 мл) и 3 н. раствором соляной кислоты (25 мл). Смесь нагревают на паровой бане в течение ночи, разбавляют горячей водой (250 мл) и охлаждают. Твердое вещество собирают и сушат в вакууме. Получают 1,3-дигидро-6-(трифторметил)-2Н-имидазо(4,5-Ь)хинолин-2он (1,38 r, 837), т пл выше 250 С 30 Вычислено, 7.: С 52,18; Н 2,39; N 16,60. С Н6FÇNЗО Найдено, : С 52,04 Н 2,43 N 16,64. Аналогично примеру 1 получают соединения по примерам 3-26. Пример 3. 8-Хлор-1,3-дигидро-2Н-имидазо(4,5-Ь)хинолин-2-он в виде твердого вещества. 40 Кристаллизацией из метанола получают гидратированный 8-хлор=1,3-дигидро-2Н-имидазо(4,5-Ъ)хинолин-2-он, т.пл. 360 С, Вычислено, : С 52,24; Н 2,82; 4В N 18,98; Cl 16,01; Н20 0,81 Найдено, .: С 54,18; Н 2,93; N 18,93; С1 15, 76; Н,О О, 75. ЯМР (ДИСО-d (); Ю, ч.на млн: 7,44«кп 7 65 (2Н, м); 7 69 (1H, с ); 780 (1Н, дв. д., 3 Гц, 6 Гц); 11,18 (1Н, широкий с.); 11,70 (1Н, широкий с) . Пример 4. 7-Фтор-1,3-дигидро-2Н-имидазо(4,5-Ь)хинолин-2-он. Добавлением дихлорметана осаждают 7-фтор-1,3-дигидро-2Н-имидазо (4,5-Ь)хинолин-2-он в виде дихлор..метандиметилсульфоксидного сольвата гидрата, т.пл. ) 360 С. 1470192 7 Вычислено X: С 56, 72; Н 3, 199 N 19» Н20 1 68 QH6FNg0 0,2 Н О О 05 СН С1 «О, 05 Cg H@ 08 Найдено, X: С 57,01; Н 3,09; N 19.24: HqQ 1,66. ЯМР (ДМСО-сааб) - д, ч.на млн:2,60 О 6 (широкий с., СН SCHWA); 5,75 (с., СН -CH<); 7,20-7,95 (4Н, м.); 11,30 (2Н, широкий с.). Пример 5. 8-Метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо (4,5-Ь) хинолин-2-он. При добавлении простого эфира образуется остаток в виде гидрата 8-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо(4,5-Ъ)— хинолин-2-она, т.пл. 350-355 С (разл.) Вычислено, Х: С 54,60; Н 4,46; N 17,37; Cl 14,61; Н О 2,61 C H N 0 HC1 0,35 Н,О Найдено, Е: С 54,30; Н 4,15; N 17,49; Cl 14,54; Н О 0,38 ЯИР (ДМСО-dg);, ч.на млн: 2„62 25 (ЗН,; 7,35 (1Н, д., 8 Гц); 7„54 (1Н, д., 8 Гц),; 7,80 (1Н, с.); 7,83 ( (1Н, д., 8 Гц); 9,72 (1Н, широкий с.); 11,70 (1Н, широкий с,). Пример 6. 7-Метил-1,3-дигид- 30 ро-2Н-имидаэо (4,5-Ь) хинолин-2-он. Светло-коричневое твердое вещество отфильтровывают и растворяют в 10Х-ном хлористом водороде в метаноле. Добавлением простого эфира осаждают 7-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо(4,5-Ь)хинолин-2-она в виде гидрата гидрохлорида, т.пл„ ) 360 С. Вычислено, Ж: С 54„81 Н 4,43; N 17,48; Cl 14,71; Н О 2,24 С „„HgN gO НС1 О, 3 Н О Найдено, X: С 55,15; Н 4 56; N 17,16; Cl 14,03; Н О 0,69. ЯМР (ДМСО-d. ); ", ч. на млн.: 2,45 (3H:, с.); 7,44 (1Н, д., 8 Гц); 7,75 (2Н, с.); 7,90 (1Н, д., 8 Гц) „ 11,00 (1H, широкий с.); 11 62 (1Н, широкий с.) .. П р и м -е р 7. 7-Хлор-1,3-дигидро-2Н-имидазо (4 5-Ь) хинолин-2-он. Э 50 Добавлением дихлорметана получают гидратированный 7-хлор-1,3-дигидро- 2Н-имидазо(4,5-Ъ)хинолин-2-он, т.пл. 7360 С. Вычислено, Ж: С 54,24; Н 2,82; N 18,98; Сl 16,01; Н О 0,81, С 1ю Н C1N 0 "О, 1 Н ф Найдено, X: С 54,36; Н 2,83; N 18,88; Cl 15,29; Н О 0;52. ЯМР (ДМСО d6); д, ч на млн 7,46 (1H, дв.д., 2 Гц, 9 Гц), 7,59 (1H, синглет); 7,79 (1Н, д., 9 Гц); 7,99 (1H, д., 2 Гц); 11,10 (1Н, широкий с.); 11,50 (1Н, широкий с.) . Пример 8. 1,3-Дигидро-6,7диметил-2Н-имидазо(4,5-Ъ)хинолин2-юн . Кристаллизацией из метанола получают 1,3-дигидро-6,7-диметил-2Н-имидазо(4,5-Ь)хинолин-2-он в виде гидрата гидрохлорида, т.пл. 360 С. Вычислено, Х: С 57, 10; Н 16,65; N 16,65; Н«0 1,07 ° С„ Н g,N 0 ° НС1 О, 15 Н О Найдено, 7.: С 57 04; Н 5 01; N 16 57; НуО 1 02. ЯМР (ДЧСО-d<); d, ч.на млн: .2,36 (ЗН, с.); 2,39 (ÇH, с.); 7,70 (ÇH,с.). Пример 9. 1 З-Дигидро-7,8диметил-2Н-имидазо(4,5-Ь)хинолин-2он. Нерастворимое коричневое твердое вещество суспендируют в кипящем метаноле и фильтруют. Получают 1,3-дигидро-7,8-диметил2Н-имидазо(4,5-Ь)хинолин-2-он в виде гидрата гидрохлорида, т.пл. 7 360 С. Вычислено, 7.: С 56,90; Н 4,93; N 16,59; Н О 1,42 С Н 1 N О . HC1 Оь2 Н О Найдено, Х; С 57,01; Н 4,89; N 16,33; Н О 1,07. ЯМР (ДИСО-с1ь) (CFpCOgH), d, ч.на млн: 2,41 (3H, с.); 2,52 (ÇH, с.); 7,59 (2Н, АВ кв., 9 Гц); 7,89 (1Н, с.); 11,50 (ÇH, широкий с.). Б. Гидрат 1,3-дигидро-7,8-диметил-2Н-имидазо(4,5-Ь)хинолин-2-она. Вещество суспендируют в кипящем метаноле (2 л). Порциями добавляют йод (38,7 г, О, 15 моль) в течение 30 мин. Нагревание с обратным холодильником продолжают в течение дополнительных 10 мин, смесь концентрируют до объема приблизительно 400 мл и добавляют раствор тносульфата натрия (60 г) и карбоната натрия (60 r) в воде (600 мл). Осадок собирают, промывают водой и метанолом и затем растворяют с водой (500 мл). Растертое твердое вещество собирают, суспендируют в кипящем метаноле (200 мл), охлаждают и фильтруют. Получают гидратированный 1,3-дигидро-7,8-диметил-2Н-имидазо(4,5-Ь)хинолин-2-он (887), т.пл. ) 310 С. 1470192 Вычислено, 7: С 66,47; Н 5,30; N 19,38, Hz0 1,66 С <. Н „N 30 " О, 2 Н 0 Найдено, X: С 66, 14; Н 5, 12; N 19,32; Н О 1,0. ЯМР (ДИСО-d<), d, ч.на млн: 2,41 (3H, с.); 2,49 (ÇH, с.); 7,45 (2Н, AB кв., 9 Гц); 7,62 (1H с.); 10,90 (1H, с.); 11,30 (1H, широкий с.). Пример 10. 1,3-Дигидро-7хлор-6-метил-2Н-имидазо (4, 5-Ь) хинолин-2-он, т.пл. ) 360 С. Вычислено, 7: С 56,55; H 3,45; N 17,98; Cl 15, 17. C1N O Найдено, 7.: С 56,34; H 3,42; N 17,71; Cl 14,83 ° ЯМР (ДИСО-d ),сР, ч.на млн: (ЗН, с.); 7,55 (1Н, с.); 7,72 (1Н, с.); 7,98 (1Н, с.). Пример 11. 1,3-Дигидро-8метокси-2Н-имтщаэо(4,5-Ь)хинолин-2он в виде гидрата (917), т.пл. > 300 С. Вычислено, ;: С 60,13; Н 4,36; N 19,13; Н О 2,05 С „,Н 9N90z. 0,25 HzO Найдено, Х: С 59,85; Н 4, 12; N 18,78; Н О 1,26. ЯМР (ДИСО-d ), д, ч, на млне ,3,97 (ЗН, с.); 6,88 (1H, дв.д., 4 Гц, 5 Гц); 7,35-7,50 (2H, м.); 7,71 (1H с.); 10,98 (1Н, широкий с.); 11,45 (1Н, широкий с.). Пример 12, 1,3-Дигидро-8хлор-7-метил-2Н-имидаэо(4,5-Ь) хино.лин-2-он в виде гидрата (55X), т.пл. 360 С. Вычислено, Х: С 55,69; Н 3,57; N 17,71; Н О 1,52. С „Н С1Н90 . 0,2 НгО Найдено, 7.: С 54,61; H 3 47; N 17,11; Н О 1,43 ЯМР (ДМСО-d ), <, ч.на млн: 2,50 (3H, с.); 7,57 (2Н, AB кв., 8 Гц); 7,69 (1Н, с.); 11, 10 (1Н, широкий с.); 11,60 (1Н, широкий с.) . Пример 13. 7-Хлор-1,3-дигидро-6 8-диме тил-2Н-имида э о (4, 5-Ь ) хиноФ о лин-2-он, т.пл. ) 300 С. Вычислено, X: С 58,19; Н 4,07; N 16,97, С 1Р оС1Н 90 Найдено, Х: С 57 92; Н 4, 10; N 17,03. ЯМР (CF>CO>H), Ю, ч.на млн: 2,73 (3H, с.}; 2,93 (ÇH, с.); 7,84 (1H, с.); 8,90 (1Н, с.). о Пример 14, 7-Иетокси-1,3дигидро-2Н-имидазо(4,5-Ь)хино.".ин2-он получают перекристаллиэацией из водного диметилформамида, т.пл. 0 360 С. Вычислено, Х: С 61, 39; Н 4, 22; N 19,53. С „H9N90z 1р Найдено, 7: С 61,21; Н 4,2?; N 19,53. SIMP (ДМСО-d6,), /, ч. на млн: 3,79 (3H, с ° ); 7,10 (1Н, дв.д.; 3 Гц, 9 Гц); 7,28 (1Н, д., 3 Гц); 7,48 (1H, 15 с.); 7 65 (1Н, д. 9 Гц); 10 90 (1H, широкий с.); 11,32 (1Н, широкий с.). Пример 15. 1-,3-дигидро-6,7диметокси-2Н-имидазо(4,5-Ь)хинолин2-он в виде белого порошка, т.пл. 20 )320 С ° Вычислено, 7.: С 58,77; Н 4,52; N 17, 13. С „Н„,Ы,О, Найдено, 7: С 58,38; Н 4,55; 25 N 17, 09. SIMP (ДИСО-dc) d ч. на млн: 3,88 .(6Н, с.); 7,20 (1Н, с.); 7,30 (1Н, с.) р 7,49 (1Н, с.); 10,50-11,50 (2Н, широкий с.) . 30 Пример 16. 7-Бром-1, 3-дигидро-б 8-диметил-2Н-имидазо (4,5-Ь) хиноУ о лин-2-он, т.пл. ) 300 С. Вычислено, X: С 49,34; Н 3,45; N 14,38 С иН оВ™3 Найдено, : С 49,27; Н 3,50; И 14,42, SIMP (CF CO H), cP, ч на млн 2 76 40 (ЗН, с.); 2,98 (ÇH, с.); 7,81. Пример 17. Кислотно-аддитивные соли предлагаемых соединений могут быть получены с помощью подкисления остаточного вещества в подходящем 45 растворителе. Например, обработкой 8-метил-1,3,9,9а-тетрагидро-2Н-имидазо(4,5-Ь)хинолин-2-она иодом и растворением нерастворимого продукта в 10Х-ном метанольном растворе хлорис5g того водорода с последующим добавлением диэтилового эйира получают хлоргидрат 8-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо,(4,5-Ь)хинолин-2-он(727), т.пл. 360-363 С. Вычислено, Х: С 56,06; Н 4,28; N i7,83.. С 11Н 9Л 30 НС1 Найдено, Х: С 55,95; Н 4,24; N 17,65. Il 147 ЯМР (ДМСО-d ), Р 9 ч.на млн 2,63 (3H, с.); 7,33 (1Н, д., 8 Гц); 7,50 ((1Н, т., Гц); 7,76 (1Н, с.); 7,82 "(1Н, д., 8 Гц); 11,60 (1Н с.), 11,90 (2Н, широкий с.) . Пример 18. 7-Бром-1,3-дигидро-2Н-имидазо(4 5-Ь)хинолин-2-он, 9 т.пл. выше 310 С. Вычислено, Х . С 45 49 Н 2,30; N 15,92,. С go Н P Найдено, X: С 45,69; Н 2,42; N 15,85. ЯМР (ДМСО-d<), .+, ч. на млн: 7,61 (1Н, дв.д. ° 9 Гц, 2 Гц, ароматичес» кий Н); 7,62 (1Н, с.); 7,71 (1Н, д., 9 Гц); 8,15 (1Н, д., 2 Гц). П.р и м е р 19. 1,3-дигидро-7(1-метилэтокси)-2Н-имидаэо(4,5-Ь)хинолин-2-он, т.пл. вьппе 320 С. о Вычислено, : С 64,19; Н 5,39; N 17,27 .. С1«Н 1«N «02 Найдено, %: С 64,31;, Н 5,40; N 17,11. ЯМР (ДИСО-d g d ч. на млн: 1, 35 (бн, д., 5 5 Гц, С «); 4 68 (1Н, СН « 0192 С «Н q«N«O Найдено, : С 68,369 Н 5,78; N 18,46. ЯИР (ДМСО-dc), У, ч. на млн: 2,42 (ЗН, с., СН «); 2,55 (ЗН, с., СН,); 3,39 (ЗН, с., N-CH «); 7,34 (1Н, д., 8,5 Гц, ароматический Н орто к СН «); 7,57 (1Н, д., 8,5 Гц, ароматический Н мета к СН «); 7,86 (1Н, с., ароматим., ОСН); 7 16 (1Н, д., 9 Гц, ароматический Н орто по отношению к О- ); 7,35 (1н, с.); 7,59,(1н, с99 ароматический Н орто к NCO); 7,76 (1Н, д., 9 Гц, ароматический Н орто к -О-); 11,04 (1Н, широкий с., NH); 11,45 (1Н, широкий с., NH). Пример 20. 193-Днгидро-6979 8-триметокси-2Н-имидазо(4,5-Ь)хиноо лин-2-он, т.пл. вьппе 320 С. Вычислено, : С 56,73; Н 4,76; N 15,27. С т«Н <«N «04 Найдено, X: С 56,90; Н 4,73; N 15, 20. SIMP (ДИСО-d 6), и, ч.на млн: 3,83 (ЗН, с. ОСН«) 9 3,90 (ÇH, с., ОСНэ); 3,95 (Зн, с., Осн«); 7,08 (1н, с. 9 ароматический Н орто к ОСН«); 7„51 (1Н, с., ароматический Н орто к МСО); 10,89 (1Н, с., NH) 11,42 (1Н, с, NH) . Пример 21. 1,3-Дигидро-1,8диметил-2Н-имидаэо (4, 5-Ь) хинолин2-он, т.пл. 340-341 С (разл.). Вычислено, X: С 57,31; Н 4,89; N 16,71., С,1Н 1N ф.НС1. 0,1 Н О Найденс, X: С 57,11; Н 4,75; N 16,57. ЯИР (ДИСО-dg) 9 d 9 ч.на млн: 2,66 (ЗН, с., ароматический СН«); 3,41 (3H, с., N-Снэ); 7,29 (1Н, д., 7 Гц, ароматический Н орто к СНз); 7,45 (1Н, т., ароматический Н мета к СНЗ); 7,71 (1Н, д., 7 Гц, ароматический 10 Н пара к СН «); 7,87 (1Н, с., ароматический Н орто к NHCO), Пример 22. 1,3-Дигидро-1,7диметил-2Н-имидазо(4,5-Ь)хинолин2-он, т.пл. вьппе 320 С. 15 Вычислено„ : С 67,36; Н 5,22; N 19,63. 0,04 H„O Найдено, : С 67,04; H 5,21; N 19,64. 20 SIMP (ДМСО-d ), д 9 ч. на млн: 2,46 (ЗН, с. ароматический СН ); 3,35 (ЗН, с., N-CH«); 7,35 (1Н, д., 7 Гц, ароматический Н орто к СН ); ° 7,62 (1Н, с., ароматический Н); 25 7,65 (1Н, с., ароматический Н); 7,70 (1Н, д., 7 Гц, ароматический Н мета к С"«) ° Пример 23. 1 3-дигидро-7метокси-1-метил-2Н-имидазо(4,5-Ь)хи30 колин-2-он, т.пл. выше 310 С. о Вычислено, X С 62,77, Н 4 85; N 18,30," Н 10 0,157.. Найдено, : С,62,43; Н 4,85; З5 N 18,14; Н О 0,094. ЯМР (J_#_CO-d ) 9 d, ч. на млн: 3,34 (3H, с., NCH«); 3,86 (ÇH, с., ОСН ); 7,18 (1Н, д., 9 Гц, ароматический Н орто к ОСН «); 7,30 (1Н, с., арома40 тический Н орто к OCH3); 7,66 (1Н, с., ароматический Н с. орто к NHCO); 7 7f (1Н, д., 9 Гц, ароматический Н мета к ОСН«) . Пример 24. 1,З-дигидро-1,7, 45 8-трнметил-2Н-имидазо (4, 5-Ь) хинолин2-он, т.пл. вьппе 300 С (кристаллиэовано иэ диметилацетамида). Вычислено, .: С 68,70; Н 5,77; ;Ж 18,49. 13 1470 ческий Н орто к NCO); 11,62 (1Н, с., NH). Пример 25. 1,3-Дигидро-7,8диметил-2Н-имидаэо(4,5-Ь)хинолин-, 2-он-получают кристаллизацией из диметилацетамида (53,4г, 653),т.пл, вьапе 300 С, Вычислено, Х: С 67,59; Н 5,20; М 19,71, С,2H I1N90 Найдено, 7.: С 67,20; Н 5,20; N 19,51 ° ЯИР (ДМСО-dI,), I, ч.на мпн: 2,41 (ЗН, с., СН э); 2,48 (ЗН, с., СН .) ° 7 31 (1Н, д., 8 Гц, ароматический Н); 7,55 (1Н, д., 8 Гц, ароматический Н); 7,61 (1Н, с., ароматический Н) . Пример 26. 1 3-дигидро-7этокси-2Н-имидазо(4,5-Ь)хинолин-2-он, т.пл. выше 320 С. Вычислено, Е: С 62,88; Н 4,84; N 18,33, С„Н,„Н,О Найдено, Х: С 62,68; Н 4,92; N 18,16. SMP (ДИСО-d g),, ч. на мпн: 1,36 (ЗН, т., ". Гц, ОСН СН ); 4,04 (2Н, кв., ОСН СН ); 6,97 (1Н, дв.д., 9 Гц, 2,6 Гц, ароматический Н орто к OEt); 7, 08 (1Н, д., 2, 6 Гц, ароматический Н орто к OEt); 7,26 (1Н, с., ароматический Н орто к МСО); 7,64 (1Н, д., 9 Гц, ароматический Н мета к OEt). Предлагаемые соединения или их фармацевтически приемлемые соли обладают фармакологическими свойствами, поскольку являются ингибиторами фосфодиастераэы, антиагрегаторами тромбоцитов крови и/или кардиотоническими агентами, в качестве которых селективно усиливают сокращение миокарда, т.е. при лечении или профилактике сердечных состояний, таких как миокардиальная недостаточность, когда необходима положительная инотропная активность), увеличивают силу сокращения, черезмерно не увеличивая сердечный ритм. Кроме того, соединения обладают антиметастазным потенциалом в результате способности ингибировать тромбоциты. Фармакологические свойства предлагаемых соединений показаны с помощью обычных биологических испытаний ин дмитро и ин виво. 192 Для оценки активности ин витро различных соединений в отношении ингибирования аденозиндифосфата (АДФ) и агрегирования тромбоцитов, вызванного коллагеном, используют известный метод измерения агрегирования. Плазму, богатую тромбоцитами (PRP), отделяют от смеси крови кролика и лимонной кислоты (3,8X) . Для индуцирования используют АДФ с конечной концентрацией 0,5 мкг/мл или 0,05 мп сусненэии коллагена, полученной по известной методике. Различные испытуемые соединения растворяют в диметилсульфоксиде (ДИСО) так, чтобы 5 мкл, добавленных к плазме, богатой тромбоцитами, давали необходимую концентрацию. Проделывают контрольные опыты с носителем и сравнивают с опытами агрегирования, вызванного в богатой тромбоцитами плазме, содержащей различные концентрации испытуемых соеди нений. Получают кривые ответной реак25 ции на дозу и вычисляют величины эффективной концентрации (ЕД - ). В данном опыте величины ЕД, для дипиридамола — используемого в клиниках антитромбогенного агента, составляют ЗО более 512 мкг/мл по сравнению с АДФ и 245 мкг/мл по сравнению с коллагеном. В табл. 1 приведены результаты для различных исследуемых соединений. Ингибирование агрегирования тром35 боцитов при оральном введении: (метод экс виво). Агрегометрия проводится ин витро на пробах плазмы, богатой тромбоци40 тами полученных от Kpblc KQTopbIM были даны дозы испытуемых соединений или носителя. Активность определяют через 2 ч после введения лекарства орально в различных дозах через 4 зонд в виде суспензии в 0,97 воды 45 плюс несколько капель Твин-20. Активность лекарства выражается в виде ЕД (доза необходимая для ингиби5о У рования вызванного агрегирования на 507) вычисленной по результатам, полученным на группах из 10 животных, подвергнутых лечению различными дозами испытуемого соединения,в сравнении с отдельными контрольными груп55 Ингибирование ин витро агрегирования тромбоцитов. ! В данном опыте величина ЕД дипиридамола составляет 100 мг/кг, а анагрелида 4,9,мг/кг . Результаты! 47 для предлагаемых соединений приведены в табл. 1. Ингибирование циклической АМФ фосфодиастеразы (ФДЕ). Данный анализ осуществляется изВестным способом. Меченный тритием циклический аденозин-монофосфат (ЦАМФ) инкубируется с ФДŠ— ферментом, полученным из тромбоцитов человека, который превращает часть ЦАМФ в 5 АМФ в пробирках для культуры. Данная реакция заканчивается путем погружения пробирок в кипящую водяную баню, после чего их помещают на лед и в каждую пробирку добавляют аликвоту змеиного яда. Данная реакция при еще одном инкубировании превращает 5 АМФ в аденозин. Для связывания остающегося циклического АМФ добавляют ионообменную смолу. Пробирки центрифугируют для осаждения смолы, а часть прозрачного плавающего сверху слоя (который содержит радиоактивный аденозин) просчитывают в жидкостно-сцинтилляционном счетчике. Активность ингибирования ! ЦАМФ фосфодиастеразы испытуемого агента определяется с помощью предварительного инкубирования ФДЕ с испытуемым агентом. В результате получают значения ответной реакции на дозу. Активность испытуемого агента приводится в виде молярной (М) концентрации агента ингибирующей 507.-ной активности ФДЕ (IC ), В данном опыте значение IC миллион — известного инотропного агента, составляет 2х10 моль. Результаты для предлагаемых соецинений приведены в табл.1. Инотропная активность ин витро. Основной анализ пред< тавляет собой модификацию анализа, описанного Андерсоном. Морских свинок умерщвляют путем шейного смещения и быстро открывают сердце. На левое предсердие налагают соединительные швы иэ шелковой нити, затем предсердия удаляют и крепят в тканевых ваннах, где их стимулируют электротоком, После начального периода равновесия предсердия обрабатывают пропанолом в концентрации 10 М. Это подавляет их нативную силу сокращения и делает их более чувствительными к позитивным инотропным воздействием ингибиторов фос0192 16 фодиастеразы. Оценивается способность лекарств увеличивать силу сокращения предсердия. Получают кривые ответных реакций на дозы испытуемых соединений. Результаты даны в виде процента от контрольного значения пропанола. При необходимости можно анализировать хронотропную ответную реакцию правого предсердия, которое бьется самопроизвольно. Результаты приведены в таблице 2. Инотропная активность ин виво. Данное испытание проводится на африканских хорьках следующим образом. Голодных анестеэированных хорьков оборудуют приборами дпя исследования гемодинамических параметров, а также силы сокращения правого желудочка (ССПЖ) с использованием незамкнутой тензометрической арки. Лекарства назначают интрадуоденально в виде растворов в ДМСО (1 мл или менее). 25 Действие на силу сокращения миокарда 1 и другие параметры контролируют в течение 60 мин после введения лекарства. Изменения силы сокращения после введения лекарства выражаются в виде процентного изменения по сравнению с контролем до введения дозы препарата. В данном испытании милринон дает при дозе 3 мг/кг увеличение силы сокращения правого желудочка 527. Ре- . зультаты для предлагаемых соединений приведены в табл. 2. Для ингибирования фосфодиастера-, эы и агрегирования тромбоцитов крови, а также для увеличения инотропной активности наиболее приемлемы следующие из предлагаемых соединений: 7-Фтор-1,3-дигидро-2Н-имидаэо4б (4,5-Ъ)хинолин-2-он-; 8-Метил-1,3-дигидро-2Н-имидаэо(4,5-Ь)хинолин-2-он; 1,3-Дигидро-7,8-диметил-2Н-имидаэо(4,5-Ь)хинолин-2-он; 1 3-Дигидро-8-хлор-7-метил-2Н-имидаэо(4,5-Ь)хинолин-2-он; 8-Метил-1,3,9,9а-тетрагидро"2Нимидазо(4,S-Ь)хинолин-2-он. Дозировка соединений зависит от формы назначения для приема к>нкрет ного выбранного соединения, субъекта, подлежащего лечению, и желаемого эффекта. Эффективные дозы для животных колеблются от 0,5 до 30 мг/кг веса в Rg з 17 1470.1 92 18 тела при оральном приеме и от 0,05 инертным разбавителем, таким как до 10 мг/кг веса тела при парэнтераль- . карбонат кальция, фосфат каль ия и ном приеме (подкожная, внутримьппеч- каолин. Инъецируемые. композиции ная и внутривенная инъекции). Зффек- могут содержать соответствующие дистивная дозированная единица для че- . пергирующие или смачивающие агенты ловека колеблется от 0,1 до 30 мг и суспендирующне агенты.. (предпочтительно от 0,5 до 20 мг) от одного до трех раз в день. В соответ- Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я ствии с общепринятой клинической прак-10 тикой назначают для приема дозу, Способ получения имндазохинолинозначительно меньшую, чем доза эффек- выл соединений общей формулы тивная затем ее можно постепенно R1 Н увеличивать до достижения желаемого эффекта. 15 В,,-= О Подходящими дозированными формами N для орального применения являются 3 таблетки, диспергируемые порошки, 4 гранулы, капсулы, сиропы и эликсиры. е R — гоген, низ и алкил, низIIp epa парэнтер ьн Форм я я -20 й,окси í трифторlOl растворы, суспензии, дисперсии, метил; эмульсии и др. Композиции для оральR — водород, галоген, низший алного применения могут содержать од у н 1 кил, низший алкокси; или более общепринятых вспомогательR — в дород галоген низший аль s Ф ных добавок, таких как подслащиваю- 25 кил, низший алкокси; щие, вкусовые, красящие, консервируR 4 водород низший алкил ющие или предохраняющие агенты, для í их фармацевтически пиемлемых придания композиции подходящего фар У мацевтического вида. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с обычными фармацевтически прием- R 1 Б лемыми эксципиентами, включающими 1 инертные разбавители, такие как кар- R б нат кальция карбонат натрия, лактоо У З aa H Tanbx, Гранулирующие и дезинтег- 35 4 рирующие агенты, такие как крахмал и альгиновая кислота, связующие аген- где R,-R +имеют ук аэанные знанчвния ты, такие как крахмал, желатин и ка- подвергают алкилированию соединенимедо акации, и смазывающие агенты, м формулы такие как стеарат магния, стеарино- 40 RgXs вая кислота и тальк. Таблетки могут быть непокрытыми или IIQKpblTblMH с . где R q — низший алкил; помощью известных способов для от- Х вЂ” удаляемая группа, такая срочки дезинтеграции и абсорбции в как галоген, желУдочно-кишечном тракте и обеспе 45 и п енное к ированное тиосоедичения замедленного действия на протянение общей формулы жении длительного периода. Суспензии, сиропы и эликсиры также могут :содержать активный ингредиент в смеси с любым из общепринятых эксципиен-, тов используемых для приготовления s композиций, таких как суспендирующие агенты (например, метилцеллюлоза, трагакант и альгинат натрия), смачиные значения, г е R -В имеют указанные з ar енты (например, лецитин), д подвергают кислотному гидр полиоксиэтиленстеарат) и предохранипродукта в свовыделением целевого про тели такие как этил-л-оксибензоат. Р бо ном виде или в виде бо ном фармацевтичесКапсулы могут содержать один актив- бодном емлем ный ингредиент или в смеси с твердьп кн при ) 9 1470192 20 Приоритет по при- 26.02.86 при R, " галоген, низший з н а к а мг 25.04.85 при Rq - гало- . алкил, низшая алкоксигруппа нли триген, низший алкил, низшая алкокси- фторметил;,R - водород, галоген, группа; R< - водород, галоген, низ-;низший алкин, низшая алкоксигруппа; ший алкил низшая алкоксигруппа R> - водород, галоген, низший алкин, R y — водород, галоген„ низший алкил, низшая алкоксигруппа; К, — водород, низшая алкоксигруппа; R - водород; низший алкил. Таблица 1 Ингибирование агрегирования тромбоцитов и ЦАМФ фосфодиэстеразы Пример, Ингибирование тромбоцитов кс вино (по срав ЦАМФ фосфодиению с АДФ/ЕД ), зстеразы (троммг/кг боциты человека) ICso М Ин витра (ЕД,.мкг/мл) кролика PRP но сравнению с АДФ коллагеном /;; 5,4х10 ОФ 08 512 0,31 100 3 5 7 9 11 12 13 14 17 18; 19 21 22 23 Дипиридамол Анагрелид 0,8 0,75 0 08 0 18 0,4 0,5 0,1 0,6 0,15 0 1 0,11 0,04 0,13 0,96 0,3 0,15 0,25 0,4 4 0,2 0,08 0,03 0,06 О, 125 0,1 0,03 О,З 0,1 0,1 0,09 0,02 0,08 0,94 0,2 0,1 0,13 0,7 1 О 3 +2,6 18,9 13,3 12,2, 14,9 18,3 3,2 6,8 8,4 7,3 32 8,2 >10 Зх10 Зх10 Зх10 з 5х10 5x10 3x10 1,5х10 з 5х10 1х10 4x1O 2х10 2х10. бхfO з 5х10 1х10 8х10 2х10 Зх10 7х10 6 3 х10 2xtO 1х10 1470192 Таблица 2 Инотропная активность Ин виво (африанские хорьки), Х изменеия ССПЖ 3 мг/кг, ввеенная доза) При- Ин витро (мормер, ские свинки, У предсердия) I П р и м е ч а н и е. Активность 0незначительная при 10 М; + - 50X-ное увеличение при 10 -10 М; ++ - 50X4 ное увеличение при 10 -10 М; +++-6 50Х-ное увеличение при 10 -10. М; -6 -7 ++++ — 507.-ное увеличение при нике 10 М. 8+6 при 10 мг/кг. *Й 2 при 10 мг/кг. *** 12+12 при 10 мг/кг. A%** 14+8 при 10 мг/кг. ***** 30+5 при 0,3 мг/кг. Редактор Л. Пчолинская Техред М.Моргентал Корректор Л. Пилипенко " Заказ 1369/59 Тирак 352 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по.изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.укгород, ул. Гагарина,101 3 5 б 8 11 12 ++ ++++ 0 ++ -6+ 6 25+ 3+ 27+ 2 -8 + 1»" 2+ 2 -12+ 2 24+ 2 18+ 13 .17+ 9 21 + 3» »" 11 + 4".".. 
