Способ получения производных тетразола
Изобретение касается производных тетразола, в частности получения соединений общей формулы где R,, RJ, R, - Н, ОНэ, С,-С4 - алкил; R4 - СО, при R - С,-€4 - алкил; R - С -С -алкип; или 1, которые являются антагонистами лейкотриенов. Цель - создание более активных ве- ; ществ указанного класса. Их синтез ведут из соединений формулы xJ jgbOH «1 где R, Rj, R, R - указано вьше, в среде безводного низшего кетона в присутствии карбоната щелочного металла с последующей обработкой полученного продукта сначала цианидом щелочного металла в безводном диметилсульфоксиде, а затем азидом щелочного металла в присутствии при 89-100 С в среде аптронного растворителя . Испытания новых веществ показывают лучшую эффективность в качестве ант-агонистов лейкотриенов, чем 4- (3)-4-ацетил-3-гидрокси-2-метилфенокси пропоксибензойной кислоты. СО 00 ел 00
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
09) (И) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3770848/23-04 (22) 11,07,84 (31) 8318889 (32) 13.07.83 (33) GB (46) 23.09.87. Бюл. HI 35 (71) Лилли Индастриз Лимитед (GB) (72) Дэвид Джеймс .Стегглс и Джон
Помфрет Вердж (GB) (53) 547. 796. 1,07 (088. 8) (56) Патент Англии HI 2058785, кл. С 07 С 59/90, опублик. 1970. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
ТЕТРАЗОЛА (57) Изобретение касается производных тетраэола, в частности получения соединений общей формулы 2
Я вЂ” о — сн -© u,--вР— Т= х
NH-N=N где К,, R2, R — Н, ОНэ, С,-С4 — алкил; R4 СО, при R4 - С,-С4 — алкил; ()) 4 С 07 D 257/04 А 61 К 31/41
- C,-С „-алкил; р=0 или 1, которые являются антагонистами лейкотриенов.
Цель — создание более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут из соединений формулы
Q R3
Я -Он Вг-сн,©-В,Вг 1 где R4,К2 R > К4 указ ано sbrme ° В среде безводного низшего кетона в присутствии карбоната щелочного металла с последующей обработкой полученного продукта сначала цианидом щелочного металла в безводном диметилсульфоксиде, а затем азидом щелочного металла в присутствии NH Изобретение относится к способу получения неописанных в литературе производных тетразола общей формулы где R, -К -Н, ОН, С< -С4-алкил; 10 К -СО, где R 4 — С,-С -алкил; R — С -С -алкил 4 I р = 0,1, обладающих физиологической активностью, в частности являющихся антаго- 15 кистами лейкотриенов. Цель изобретения — разработка способа получения новых производных тетраэола, которые проявляют более высокую противолейкотриеновую актив- 2р ность. Активные соединения эффективны в широком диапазоне доэировок, например, ежедневные дозы могут находиться в пределах 0,5 — 300 мг/кг, более 25 используемый интервал 100 мг/кг. Бводимое количество следует определять врачу в зависимости от обстоятельств, включающих условия лечения, выбор соединения, которое будет вво- 30 диться, и от выбора способа введения препарата, и, следовательно, границы дозировки не ограничиваются пределами изобретения, Пример 1 ° 1 в (2-Окси-3-пропил-4-(4-бромметилфенилметокси)фенил)этанон, К раствору 1-(2,4-диокси-3-пропилфенил) этанона (10,0 r, 0,051 моль) в сухом метилэтилкетоне (100 мл) добавили высушенный безводный карбонат натрия (27 г, 5 моль-экв,) и иодид натрия (0,5 г), К перемешиваемой суспензии добавляют М,, < --дибром-вксилола (13,5 г, 0,051 моль), после 45 чего суспензию осторожно нагревают с обратным холодильником в течение пяти часов, Охлажденную суспензию упаривают в вакууме при пониженном давлении, остаток растворяют в воде и дважды проэкстрагируют дихлорметаном. Органический экстракт промывают водным раствором гидроксида натрия (2N), затем водой, высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и выпаривают до сухости при пониженном давлении, получив при этом твердый остаток желтого цвета, Остаток размешивают с эфиром (200 мл) в течение одного часа и отфильтровывают для удаления любых непрореагировавших примесей. Фильтрат выпарива ют при пониженном давлении, оставив твердый остаток желтого цвета, Твердый остаток хроматографируют на колонке U 30 из Sorbsil, используя дихлорметан, после чего получают твердое вещество белого цвета, его перекристаллизовывают из метанола, т. пл. 98-99 С. Пример 2. 1 — (2-Окси-3-пропил-4- (4-(?-бромэтил)фенилметокси)— фенил) этанол, К раствору 1-(2,4-диокси-3-пропилфенил) этанона (10,0 r, 0,051 моль) в сухом метилэтилкетоне (100 мл) добавляют высушенный безводный карбонат натрия (27 г, 5 моль-экв) и иодид натрия (0,5 r) . К перемешиваемой суспенэии добавг<яют 4- (2-бромэтил) фенилметилбромида (14,2 г, 0,051 моль) и суспензию осторожно нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Охлажденную суспензию упаривают при пониженном давлении, остаток переносят в воду и экстрагируют двумя порциями дихлорметана, Органический экстракт промывают водным раствором гидроксида натрия (2N), затем водой, высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают при пониженном давлении, получив масло желтого цвета, Масло хроматографируют на U 30 колонке с Sorbsil используя дихлорметан в качестве элюента и получают в результате масло бледножелтого цвета, которое при стоянии закристаллизовывается, образовав кристаллы белого цвета, их перекристаллизовывают из этилового спирта, т. пл, 66-70 С. Пример ы . 3-5, Аналогичным образом были получены: 1- (2-окси-3-пропил-4 (2-б ромме тилфе нилме ток си)— фенил) этанон, т, пл. 137 †1 С; 1- f2-окси-3-пропил-4(3-бромметилфенилметокси)фенил) этанон, т. пл. 135136 С; 1- (2-окси-3-пропил-4- 14-(3-бромпропил)фенилметокси) фенил этанон, т. пл, 66-68 С. Пример 6, 1- (2-Окси-3-пропил-4-(4-цианометилфенилметокси)фен ил) э тан он . 1- (2-Окси-3-пропил-4- (4-бромметилфенилметокси)фенил) этанон (7,2 г, 0,02 моль) и цианид калия (2,5 г, 1340585 0,04 моль) растворяют в сухом диметилсульфоксиде (60 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов, Раствор выливают в воду при перемешивании и отфильтровывают, получив твердый остаток кремового цвета, который высушивают при о 60 С при пониженном давлении, Затем перекристаллизовывают из этанола и получают твердое вещество бледно-кремового цвета, т. пл. 75-76 С. о Пример ы 7-10. Аналогичным г образом получают: Р 1 — (2-окси-3-пропил-4- (3-цианометилфенилметокси) фенил) этанон, т. пл, 114-116 С; 1- (2-окси-3-пропил-4-(2-цианофенилметокси)фениг iэтанон,т.пл.157-159 C. 1- j2-окси-3-пропил-14-(2-циано- 20 этил) фенилметокси) фенил) этанон, т. пл. 120-123 С; 1- (2-ок си-3-пропил-4- (4- (3-цианопропил) фенилметокси) фенил) этанон, т ° пл. 37-38 С, Пример 11, 1- f2-Окси-3-пропил-4-(4-тиоцианометилфенилметокси)фенил) этанон, 1- (2-Окси-3-пропил-4-(4-бромметилфенилметокси)фенил этанон) (6,4 г, 30 0,034 моль) и тиоцианат калия (3,3 r, 0,034 моль) растворяют в сухом диметилсульфоксиде (60 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение четырех часов. Затем раствор выливают в воду, перемешивают и отфильтровывают, получив твердое вещество белого цвета, которое высушивают при пониженном давлении при 60 С, После перекристаллизации иэ этаМола 40 получают кристаллы белого цвета, т, пл. 110-111 С. Пример ы 12-15. Аналогичным образом получают: 1- 12-окси-3-пропил-4-(3-тиоциано- 45 метилфенилметокси)фенил)этанон, т, пл, 87-88 С (С Н ОН); 1-(2-окси-3-пропил-4-(2-тиоцианометилфенилметокси) фенил) этанон, т, пл, 118-120 С (С Н ОН); 1- (2-окси-3-пропил-4- (4-(2-тиоцианэтил) -фенилметокси| фенил) этанон, т, пл. 87-89 С (С Н ОН); 1-(2-окси-3-пропил-4- j4 †(3-тиоцианопропил)фенилметокси1фенил) этанол, т. пл. 53-55 C (С Н ОН). Пример 16. 1- (2-Окси-3-пропил-4-(4-(IН-тетразол-5-илметил) фенилметокси1 фенил) этанон, 1- (2-Окси-3-пропил-4-(4-цианометилфенилметокси) фенил) этанон (4,25 г, 0,013 моль) растворяют в сухом диметилформамиде (70 мл), к которому добавляют азид натрия (3,42 r, 0,052 моль) и хлорид аммония (1,4 r 0,026 моль). Образовавшуюся суспензию нагревают при 100 С в течение 20 ч при перемешивании под капиллярно-воздушным холодильником, Охлажденную смесь выливают в воду при перемешивании, подкисляют и отфильтровывают, получив твердое вещество бледно-коричневого цвета; Твердое вещество переносят в водный раствор гидроксида натрия, промывают хлороформом и подкисляют концентрированной соляной кислотой при охлаждении и перемешивании, после фильтрования получают твердое вещество бледно-коричневого цвета. Перекристаллиэовывают из метанола, IIo лучив желтовато-коричневое твердое кристаллическое вещество, т. пл. 184187 С. Пример ы 17-20. Аналогичным образом получают. 1-(2-окси-3-пропил-4-12-(IH-тетразол-5-илметил) фенилметокси) фенил) = этанон, т, пл. 202-204 С (МеОН); 1- (2-окси-3-пропил-4- (3-(IН-тетразол-5-илметил)фенилметокси)фенил)этанон, т. пл, 170-173 С (МеОН); 1-(2-окси-3-пропил-4- 4- (2-(!Н-тетразол-5-ил)этил фенилметоксифенил )этанон, т. пл, 202-204 С (МеОН); 1-(2-окси-3-пропил-4-(4- (3-(IH-тетраэол-5-ил) пропил) фенил) метоксифенил этанон, т. пл, 136-138 С (МеОН) .. Пример 21. 1-(2-Окси-3-пропил-4- (4-(IH-тетразол-5-илтиометил)"фенилметокси) фенил) этанон, 1- f2-Окси-3-пропил-4-(4-тиоцинометилфенилметокси)фенил этанон (6,0 г, 0,017 моль) растворили в смеси диоксан-вода (80-20, 120 мл), к которой добавили аэид натрия (4,4 r, 0,068 моль) и хлорид аммония (1,8 r, 0,034 моль), о Полученный раствор нагревали при 89 С в течение 18 ч, охладили и вылили в воду, Полученный раствор подкислили концентрированной соляной кислотой, отфильтровали и промыли водой, оставив на фильтре твердое вещество белого цвета. Перекристаллизовали из метанола, получив твердое кристаллическое вещество кремового цвета, т. пл. 160-161 С. 1340585 Формула. изобретения Способ получения производных тетразола общей формулы где к,-R ) — водоРод; С,-С,-алкил; R4-С0, где R — С,-С -алкил; R — С -С -алкил. 1 4 1 P=0 1, отличающийся тем, что соединения формулы Р R3 он, rye R<-R > имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Составитель М, Меркулова Техред И.Попович Корректор Е.Рошко Редактор В. Данко Заказ 4355/58 Тираж 371 Подпи сиое ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 1 1 3035 > Москва, Ж-35, Раушская наб . ° д. 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул, Проектная, 4 Пример ы 22-25. Аналогичным образом были получены: 1- (2-окси-3-пропил-4- (2-(1Н-тетразол-5-илтиометил)фенилметокси1фенил)зтанон, т. пл. 174-176 С (MeOH); 1- (2-окси-3-пройил-4- (3-(1Н-тетразол-5-тиоилметил)фенилметокси1фенил)— этанон, т, пл. 146-148 С (NeOH); О 1- (2-окси-3-пропил-4-4- (2-(1Н-тет- 10 разол-5-илтио) зтил) фенилметоксифенил)этанон, т, пл. 165-168 С (МеОН); 1- (2-окси-3-пропил-4-4- (3- (1Н-тетразол-5-илтио) пропил) фенилметоксифенил этанон, т, пл, 119-121 С (MeOH) . Возможность использования полученных соединений в качестве антагонистов лейкотриенов показана на тесте Gunea Pig легочной функции морских свинок in vivo при дозе внутривенного введения 0,05 — 5 мг/кг или на модифицированном тесте Hevzheimer npu дозах 25 — 200 мг/кг. Тест базируется на аллергическом бронхоспазме, В тесте Hevzheimer животных пред- 25 варительно обрабатывают гистаминовым антагонистом-мепирамином, используемая доза 0,5 мг/кг на начальный момент за 30 мин до атаки антигеном. Эта модицикация скрывает действие гистамина, лучше выявляя результат действия лейкотриенов, Испытания показывают, что IC против LTD4 для известного соединения 4- (3-(4-ацетил-3-гидрокси-3-метилфенокси) пропоксибензойной кислоты сос35 тавляет 18 мкмоль, для предложенного соединения (примеры 20,23,24 и 25) IC соответственно равна, 0,09, О, 25, 0,12, 0,35 (мкмоль), Таким образом, полученные соединения имеют более высокую биологическую активность по сравнению с известными соединениями, где К имеет указанное значение, в безводном низшем кетоне в присутствии карбоната щелочного металла, полученный при этом продукт подвергают взаимодействию с цианидом щелочного металла при комнатной температуре в безводном диметилсульфоксиде, образовавшийся продукт обрабатывают азидом щелочного металла в присутствии о хлорида алюминия при 89-110 С в среде апротонно го растворителя, 
