Способ получения сульфинильных производных гетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых солей

Авторы патента:

C07D277/76 - атомы серы, связанные со вторым гетероатомом

C07D263/58 - с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно присоединенными в положении 2

C07D235/28 - атомы серы

A61P1/04 - для лечения язв, гастритов или рефлюкс-эзофагита, например антациды,ингибиторы кислотной секреции, средства защита слизистой оболочки

A61K31/426 - 1,3-тиазолы

A61K31/42 - оксазолы

A61K31/4184 - конденсированные с карбоциклическими кольцами, например бензимидазолы

ИЗОБРЕТЕНИЕ КАСАЕТСЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ, В ЧАСТНОСТИ ИХ СУЛЬФИНИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ОБЩЕЙ ФОРМУЛЫ 1 M - S(O) - R<SB POS="POST">C</SB>, ГДЕ M - ГРУППА ФОРМУЛЫ П

А R<SB POS="POST">C</SB> - ГРУППА ФОРМУЛЫ - (CR<SB POS="POST">16</SB>R<SB POS="POST">17</SB>)<SB POS="POST">Y</SB> - (CR<SB POS="POST">18</SB>R<SB POS="POST">19</SB>)<SB POS="POST">Z</SB> - R<SB POS="POST">X</SB>, ГДЕ Y И Z (РАВНЫЕ ИЛИ РАЗНЫЕ)=0, ИЛИ 1, ИЛИ 2

R<SB POS="POST">16</SB>, R<SB POS="POST">17</SB> И R<SB POS="POST">19</SB>=H И R<SB POS="POST">X</SB> - ГРУППА ФОРМУЛЫ III, IV ИЛИ V @ ,И, КОГДА (Y+Z)≠0, R<SB POS="POST">X</SB> МОЖЕТ БЫТЬ - NR<SB POS="POST">9</SB>R<SB POS="POST">10</SB>

R<SB POS="POST">1</SB>, R<SB POS="POST">2</SB>, R<SB POS="POST">3</SB> И R<SB POS="POST">4</SB> (РАВНЫЕ ИЛИ РАЗНЫЕ) =H, ГАЛОГЕН, АЛКОКСИ, АЛКИЛ ИЛИ - N(R)<SB POS="POST">2</SB>, ИЛИ СМЕЖНАЯ ПАРА R<SB POS="POST">1</SB>, R<SB POS="POST">2</SB>, R<SB POS="POST">3</SB> ИЛИ R<SB POS="POST">4</SB> МОЖЕТ ВМЕСТЕ С АТОМОМ УГЛЕРОДА ОБРАЗОВАТЬ НЕНАСЫЩЕННОЕ КАРБОЦИКЛИЧЕСКОЕ ИЛИ N - СОДЕРЖАЩЕЕ КОЛЬЦО С 6 ЧЛЕНАМИ

X=O, S ИЛИ NH

R=H ИЛИ АЛКИЛ

R<SB POS="POST">5</SB>, R<SB POS="POST">6</SB>, R<SB POS="POST">7</SB> И R<SB POS="POST">8</SB> (РАВНЫЕ ИЛИ РАЗНЫЕ)=H, ГАЛОГЕН, АЛКОКСИ, АЛКИЛ ИЛИ - N(R)<SB POS="POST">2</SB>

R<SB POS="POST">9</SB> И R<SB POS="POST">10</SB> (РАВНЫЕ ИЛИ РАЗНЫЕ) = H, АЛКИЛ, ЦИКЛОАЛКИЛ ИЛИ - R<SB POS="POST">9</SB>R<SB POS="POST">10</SB>= НАСЫЩЕННОЕ ИЛИ НЕНАСЫЩЕННОЕ КОЛЬЦО С 4-8 ЧЛЕНАМИ (ОНО МОЖЕТ ИМЕТЬ 0,1 ИЛИ 2 ГЕТЕРОАТОМА И 1 ИЛИ БОЛЕЕ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ R<SB POS="POST">1</SB>), ИЛИ R<SB POS="POST">9</SB>=H, А R<SB POS="POST">8</SB> И R<SB POS="POST">10</SB> ВМЕСТЕ С АТОМАМИ АЗОТА И УГЛЕРОДА КОЛЬЦА, К КОТОРОМУ АТОМ АЗОТА И R<SB POS="POST">8</SB> ПРИСОЕДИНЕНЫ, ОБРАЗУЮТ КОЛЬЦО С 4-8 ЧЛЕНАМИ (ОНО МОЖЕТ ИМЕТЬ 0, 1 ИЛИ 2 ГЕТЕРОАТОМА И 1 ИЛИ БОЛЕЕ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ R<SB POS="POST">1</SB>)

А = N- ИЛИ S- СОДЕРЖАЩЕЕ КОЛЬЦО С 5 ИЛИ 6 ЧЛЕНАМИ, КОТОРОЕ ПРИСОЕДИНЕНО К ОСТАТКУ МОЛЕКУЛЫ КОЛЬЦЕВЫМ АТОМОМ УГЛЕРОДА, ПРИ УСЛОВИИ, ЧТО А)R<SB POS="POST">C</SB>≠ -CH<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>-МОРФОЛИНО, Б)КОГДА X = NH, ТО R<SB POS="POST">C</SB> НЕ СОДЕРЖИТ НЕНАСЫЩЕННОЕ N-СОДЕРЖАЩЕЕ КОЛЬЦО, КРОМЕ КОЛЬЦА, ЗАМЕЩЕННОГО ЗАМЕЩЕННОЙ ИЛИ НЕЗАМЕЩЕННОЙ NH<SB POS="POST">2</SB>, В) КОГДА X = *98NH, ТО R<SB POS="POST">C</SB> НЕ СОДЕРЖИТ АЛКИЛ, ЗАМЕЩЕННЫЙ НЕОБЯЗАТЕЛЬНО АЛКИЛОМ ИЛИ ГАЛОЗАМЕЩЕННОЙ ПИПЕРИДИНО ГРУППОЙ, ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОЙ СОЛИ, КОТОРЫЕ ИНГИБИРУЮТ ЖЕЛУДОЧНУЮ КИСЛОТНУЮ СЕКРЕЦИЮ. ЦЕЛЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ - СОЗДАНИЕ НОВЫХ БОЛЕЕ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ УКАЗАННОГО КЛАССА. СИНТЕЗ ВЕДУТ ИЗБИРАТЕЛЬНЫМ ОКИСЛЕНИЕМ СООТВЕТСТВУЮЩЕГО СОЕДИНЕНИЯ ФОРМУЛЫ VI M-S-R<SB POS="POST">C</SB>, ГДЕ M И R<SB POS="POST">C</SB> - СМ.ВЫШЕ, В ОРГАНИЧЕСКОМ РАСТВОРИТЕЛЕ С ВЫДЕЛЕНИЕМ ЦЕЛЕВОГО ПРОДУКТА В СВОБОДНОМ ВИДЕ ИЛИ В ВИДЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОЙ СОЛИ. НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ИМЕЮТ ЭФФЕКТИВНУЮ ДОЗУ ED<SB POS="POST">50</SB> = 2,5-55 ММ ПРИ НИЗКОЙ ТОКСИЧНОСТИ, ПРОТИВ ED<SB POS="POST">50</SB> = 80 ММ ДЛЯ ТИМЕПРАЗОЛА. 1 ТАБЛ.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

0% (11) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Ю 3

В, Н5 Rz (Iv)

Re (Ч) R8R10

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

l1O ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (2 1) 3979903/23-04 (22) 28.11,85 (31) 84/30163, 85/09406 (32) 29.11.84, 12.04.85 (33) СВ (46) 23.11.89. Бюл. Ф 43 (71) Физонз ПЛС (СВ) (72) Дэвид Кокс, Энтони Говард

Инголл и Джон Льюис Сучитский (GB) (53) 547.781.785.07 (088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. вЂ” М.:

Химия, 1968, с. 611 ° (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФИНИЛЬНЬй

ПРОИЗВОДНЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМlIEMblX СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности их сульфинильных производных общей формулы М-S(0)-Кс (1), где М вЂ” группа формулы (П), à k вЂ” группа формулы

-(CR,a Rþ 4 (СК у к is) t КХ,где Y и Е (равные ил и разные) вЂ” 0 или 1, или 2, К, R „и К,з вЂ” Н и k „- группа формул (Ш), (IV) или (Ч):

Х 5 б

2 (II) па (III)

Въ Вч

7 9В10 и, когда (Y+I) Ф О, К> может быть

NR>R „, R,, К>, К> и К (равные или (51)4 С 07 1) 235/28, 277/76, 263/58 // А 61 К 31/415

2 разные) вЂ” Н, галоген, алкокси, алкил или -М(К), или смежная пара R „ К., kq или R< могут вместе с атомом углерода образовать ненасыщенное карЬоциклическое или М-содержащее кольцо с 6-ю членами; Х вЂ” О, S или NH; Râ€”

Н или алкил; k, К, k и К (равные или разные) вЂ” П, галоген, алкокси, алкил или -Ч(К) ; R y u Rgy (равные или разные) вЂ” Н, алкил, циклоалкил или К К„ вЂ” насыщенное или ненасыщенное кольцо с 4-8-ю членами (оно мо> жет иметь 0,1 или 2 гетероатома и 1 илл более заместителей R ),èëè К q вЂ” Н, а

R 1 и К „вместе с атомами азота и углерода кольца, к которому атом азота и R присоединены, образуют кольцо с 4-8-ю членами (оно может иметь О, 1 или 2 гетероатома и 1 или более заместителей k ); А вЂ” N- или S-содержащее кольцо с 5-ю или 6-ю членами, которое присоединено к остатку молекулы кольцевьм атомом углерода, при условии, что а) Rс,т -СН -0H вЂ” морфолино, б) когда Х вЂ” NH, то Кс не содержит ненасыщенное N-содержащее кольцо, кроме кольца, замещенного замещенной или неэамещенной КН<, в) когда Х вЂ” 7 NH то К не содержит алкил, замещенный необязательно алкилом или галоэамещенной пиперидиногруппой, или его фармацевтически приемлемой соли, которые ингиЬируют желудочную кислотную секрецию. Цель иэоЬретения вЂ” создание новых более активных соединений указанного класса.

Синтез ведут избирательным окислением соответствующего соединения формулы (VI) М-S Rc где М и R c вЂ” см. выше, в органическом растворителе с выделением целевого продукта в свободном

1524807 виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. Новые соединения имеют эффективную дозу ED«2,5-55 мИ

Изобретение относится к способу по-10 лучения новых сульфинильных производных гетероциклических соединений и к их фарыацевтически приемлемым солям, которые предупрекдают или ннгибируют иелудочную кислотную секрецию. 15

Цель изобретения - синтез новых соединений, по своей активности превосходящих структурный аналог.

П р и и е р 1, N N-Диметил-2-(1Н-бенэимидазол-2-илсульфинилме- 2р тил)-бензоламин;

N,N-Диметил-2-(1Н-бензимидазол-2-клтиометил)-бензоламин (а).

Гидрохлорид 2-диметиламинобензилхпорида (8,18 г) растворяют в сухом 25 диметилформамиде (100 мл), обрабатывают 2-меркаптобензимидаэолом (5,4 г) и безводными карбонатом калия (11,0 г)и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. 30

Реакционную смесь вливают в воду и экстрагируют этилацетатом, который промывают водой и сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают и остаток перекристаллиэовывают из толуо- 35 ла с получением 5,68 г твердого вещества кремового цвета. Продукт элюируют из испарительной хроматографической колонки смесью дихлорметан:

:этилацетат (9:1) в качестве элюанта 40 с получением бесцветного твердого вещества с т.пл. 158-160 С.

N,N-Диметил-2-(1Н-бенэимидазол-2-илсульфинилметил)-бензоламин (b).

98Х-ную м-хлорпербензойную кисло- 45 ту (0,67 г) добавляют порциями в течение нескольких минут к перемешиваемому раствору продукта а (1,0 r) в дихлорметане (30 мл) прн 0 С. Реакционную смесь перемешивают в течение

0,5 ч, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем соляным раствором и сушат. Растворитель выпаривают и остаток элюируют из, ° испарительной хроматографической ко55 лонки с использованием в качестве элюанта смесь дихлорметан: этилацетат

1 (7:3) с получением 0,6 г бесцветного твердого вещества с т.пл. 120-121 С. при низкой токсичности, противвЂ”

ED« 80 мМ для тимепраэола.

1 табл.

Пример 2. С помощью способа, описанного в примере 1, с использованием соответствующих исходных веществ могут быть приготовлены сле-дующие соединения: 2-(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинилметилсульфинил)бензоксазол (а), т.пл. 103-105 С; 2вЂ (4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинилметилсульфинил)-бенэотиазол (Ь), т.пл. 142-142,6 С; 5-хлор-2-(2-пиридинилметилсульфинил)-бензоксаэол (с), т.пл. 91-93 С, N,N-диметил-2-(5,6-диметнл-1Н-2-бензимидаэолилсульфиннлметил)-бензоламин (d), т.пл. 1 4 1142 С, 2-(1Н-2-бензимидаэолилсульфинипметил);И,N-4-триметип-бенэолиламин (е), т.пл. 133-134 С; 2-(2-(1-пиперидинил)-фенилметилсульфинил1-!Í-бенэимидаэол (f), т.пл. 160-161 С;

2-(2-(5-метокси-1Н-бенэимидазолил)-сульфинилметил )-N,N-диметилбензоламин (g).

Найдено,Х: С 60,36; Н 5,81, N 11,89; S 9,69 °

С, Н, 80g 1/7 СН (.1т

Вычислено, Ж: С 60,30; Н 5,65; и 12,30; Ы 9,38.

2-(2-Ьензотиазолилсульфонилметил)-И,N-диметилбензоламин (h), т ° nn. 72" о

73 С; 2-(5,6-диметокси-1Н-2-бензимидазолипсульфинилметил)-N,N-диметилбензоламин (д), т.пл. 142-1ч4 С

5-(1Н-2-бенэимидаэолилсульфинилметил)-И,N-2-триметил-4-пиримидинамин (j), т.пл. 189-190,5 С; N-2-(1Н-2-бенэимидазолилсульфинил)-этил)-N-метилбенэоламин (k), т.пл. 148149,5 С, N,N-диметил-2-(1Н-2-нафтовЂ” (2,3-4)имидазолилсульфинилметил)-бензоламин (1), т.пл ° 129 С (разложение); 2- (2-(1Н-бенэимидазолил)-сульфинил )-бензоламин (m), т.пл.

202-203 С, дает усадку при 160 С;

2-(1Н-2-бенэимидаэолилсульфинилметил)-4-метокси-N,N-диметилбензоламин (n), т.пл. 130-131 С; 2-(1Н;2-бенэимидазолилсульфннилметнл)-N-этилпропилбенэоламин (о), т.пл.

114 С; 2-(2-(4-морфолинил)-фенилметилсульфинил)-1Н-бензимидаэол (р), 24807 6

5 !

5 15 т. пл. 74-76 С, 2-(5-амино-1Н-2-бенэимидаэолилсульфинилметил)-N,N-диметилбензоламин (q),ò.ïë . 156-157 С (разложение).

Пример 3. 2-(1,2,3,4-Тетрагидро-1,6-диметилхинолин-8-илметилсульфинил)-1Н-бензимидазол.

1,2,3,4-Тетрагидро-1,6-диметилхинолин-8- карбоксальдегид (а).

Фосфорилхлорид (1,17 мл,1,982 г, 12,5 ммоль) добавляют по каплям к, раствору 1,2,3,4-тетрагидро-1,6-диметилхинолина (2, 1 г, 10,3 ммоль) в сухом диметилформамиде (7 мл) в атмосфере азота в условиях перемешивания при температуре ледяной бани.

Реакционную смесь нагревают до 120 С (на мгновение) и затем поддерживают при 80 С в течение 2 ч. Смесь охлаждают, вливают в разбавленный водный раствор 6икарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (3 раза). Объединенный органический слой промывают водой (3 раза), сушат над сульфатом натрия и выпаривают с получением целевого соединения в виде желтого масла, 960 мг (49 ).

m/z: 189 (m.w. основной пик), 172, 160, 144, 132, 117, 105, 91.

ЯМР-спектр (СВС1 э) показал наличие альдегида лрн с 10,06 ч./мин.

1,2,3,4-Тетрагидро-8-гидроксиметил-1,6-диметилхинолин (b).

Боргидрид натрия (300 мг, 7,94 ммоль) добавляют порциями к продукту а (1,5 г, 7,94 ммоль) в этаноле при леремешивании при комнатной температуре в теч ие 10 мин. Смесь перемешивают дополнительно в течение 20 мин, вливают в воду и экстрагируют этил ацетатом (3 раза). Объединенные органические слои промывают водой (2 раза), сушат над сульфатом натрия и выпаривают с получением целевого соединения в виде вязкого бледно-желтого масла, 1,41 г (93 ) .

m/z (моно ТМЯ производная): 263 (m.w.), 248 (основной пик), 172,73.

1,2,3,4-Тетрагидро-8-хлорметил

-1,6-диметилхинолина гидрохлорид (с). . Продукт Ъ (1,4 r, 7,33 ммоль) в . сухом бензоле (10 мл) обрабатывают порциями тионилхлорида (0,8 мл, 1,31 г, 11 ммоль) при перемешивании в условиях охлаждения холодной водяной баней ° Температуру смеси доводят до комнатной температуры (2 ч) и saтем нагревают при 50 С (1 ч). Затем о

55 смесь охлаждают снова, обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода (2 мл) и выпаривают досуха. Получающееся твердое коричневое вещество растирают с эфиром и фильтруют с получением целевого соединения в виде светло-коричневого твердого вещества, 1,73 г (96 ).

m/z: 209/11 (м.w.), 175 (основной пик), 158, 145, 131, 119, 91.

2-(1,2,3,4-Тетрагидро-1,6-димеpèëõèíолин-8-илметилтио)-1Н-бензимидазол (d).

Продукт с превращают в целевое соединение (т пл. 85-88 С, разложение) по примеру 1 а.

2-(1,3,3,4-Тетрагидро-1,6-диметилхинолин-8-илметилсульфинил)-1Н-бензимидаэол (е).

Продукт d превращают в целевое соединение (т.пл. 112-113 С) по примеру 1Ъ.

Пример 4. 3-(1Н-2-Бензимнда з олилс уль фин илм етил) -N, N-диметил-2-пиридинамин.

Этил-2-диметиламино-3-пиридинкар" борксилат (а).

Этил-2-хлор-2-пиридин карбоксилат (14,9 r) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) обрабатывают диметиланилином (15 мл) при 0 C в условиях перемешивания. Реакционную смесь затем перемешивают лри комнатной температуре в течение 20 ч. Растворитель вью паривают и продукт экстрагируют этилацетатом (400 мл), промывают водньач раствором бикарбоната натрия (100 мл), соляным раствором (100 мл) и сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают и продукт отгоняют с помощью аппарата Kugelruhr (температура воздушного термостата 137 С, 1,1 мм рт.ст.) с получением 15,4 r целевого соединения в виде бледножелтого масла.

2-Диметиламино-3-пиридинметанол (Ъ).

Раствор литийалюминийгидрида (44,2 мл, 1М в эфире) добавляют постепенно к раствору продукта а (7,8 г) в сухом тетрагидрофуране (150 мл) о при 0 С при перемешивании в атмосфере азота. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч и затем резко охлаждают водой со льдом.

Продукт экстрагируют этилацетатом (500 мл), промывают соляньи раствором (2 < 100 мл), сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают.

1524807

Продукт дистиллируют с помощью annapea Kuge1ruhr (температура воздушного термостата 105 С, 0,4 мм рт.ст.) с получением 5,65 г целевого соединения в виде бледно-желтого масла.

ЗтХлорметил-2-(N,N-диметиламино)пиридина гидрохлорид (с).

Тионилхлорид (3,25 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору продукта Ь (5,65) в сухом дихлорметане (100 мп) при О С в атмосфере азота. Температуру реакционной смеси доводят до комнатной и затем кипятят с обратным холодильником в течение

1,5 ч. Растворитель,выпаривают, продукт отгоняют в виде аэеотропной смеси с толуолом и растирают с эфиром.

Остаток, белое твердое вещество, представляет собой целевое соединение (7. 16 г), т.пл. 190-192 С.

2-(1Н-2-Бензимидазолилтиометил)-М,й-диметил-2-пиридинамин (с1).

Продукт с превращают в целевое соединение (т.пл. 106-109 С) по примеру 1а.

3-(1Н-2-Бензимидазолилсульфиннлметил) -N, N-диметил-2-пиридин амин (e) .Продукт d превращают в целевое о соединение (т.пл. 124-126 С) по при- 30 меру 1Ь.

Пример 5. 2-(Н-2-Бензимидазолилсульфинилметил)-бенэоламин.

N- (2-Хлорметилфенил 3-2, 4, 6-триметилбен эолсульфон амид (a) .

N-(2-Гидроксиметилфенил)-2,4,635

-триметилбензолсульфонамид (4,0 r) в сухом дихлорэтане (80 мл) обрабатывают тионилхлоридом (1, 15 мл) при комнатной температуре при перемешивании.

Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч, дополнительно добавляют тионилхлорид (О, 1 мл) и перемешивание продолжают в течение ночи. Затем реакционную смесь вливают в воду и органический слой отделяют. Водный слой промывают дихлорметаном, органические растворы объединяют, сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают с получением 4,06 г целевого соединения в виде бледно-желтого мас- 5

50 ла.

N-(2-(1Н-2-Бенэимидазолилтиометил)-фенил)-2,4,6-триметилфенилсульфоеамид (b) .

Продукт а (4,06 r) и 1,3-дигидро-2Н-бенэимидазол-2-тион (1,9 r) перемешивают с безводным кароонатом калия (2,1 г) в сухом диметилформамиде (70 мл) в течение 3 ч. Реакционную смесь вливают в воду и осажденный продукт отделяют фильтрованием, хорошо промывают водой и сушат с получением 4,39 r целевого продукта в виде темно-желтого порошка, т.пл. 202203 С, 2-(1Н-2-Бензимидаэолилтиометил)вЂ”

-бенэоламнн (с).

Продукт Ь (3,87 r) и аниэол (4,83 г) обрабатывают при комнатной температуре метансульфоновой кислотой .(29 мл) при перемешивании. Реакционную смесь, окрашенную в красный цвет, перемешивают в течение 27 ч, медленно вливают в избыток водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом, который затем промывают соляным раствором и высушивают. Растворитель выпаривают н остаток элюируют иэ испарительной хроматографической колонки с использованием в качестве элюанта смесь дихлорметан: зтилацетат (4:1) с получением 1,43 r целевого продукта в виде светло-коричневого твердого вещества с т.пл. 270 С (плавится при 139 С и вновь отверждается).

2-(1Н-2-Бензимидаэолилсульфинилметил)-бенэоламин (д).

Продукт с окисляют по примеру 1Ь с получением после перекристаллизации нэ этанола целевого соединения в виде пухообраэного бесцветного твердого вещества с т.пл. 177 С (разложение). о

Пример 6. 2-(1Н-2-бензимидазолилсульфинилметнл) -N-циклогексил-N-м етилб е н з оламин .

2- (Циклогексил-N-метиламино)вЂ”

-бенэальдегид. о-Фторбензальдегид (8,68 г) и -метнлциклогексаламин (11,9 г) кипятят с обратным холодильником в диметилформамиде (70 мл), содержащем карбонат калия (14,49 r) при перемешивании в течение 5,5 ч. Охлажденную реакционную смесь вливают в разбавленную соляную кислоту и экстрагируют в СНС1> Водный слой отделяют, подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют в СНС1З, который затем промываьт водой, сушат и выпаривают с получением целевого соединения (11,8 r) MS : М 217 (основной пик)

174.

2-(М-Циклогексил-N-метиламино)вЂ”

-бензол метанол (Ь).

1524807

Продукт а обрабатывают по примеру

56) с получением целевого соединения.

ИВАМ 219 (основной пик) 148, 2-(1Н-2-Бензимидаэолилтиометил);N-циклогексил-N-метилбензоламин (с).

Продукт Ь превращают в целевое соединение по примеру 3, т.пл. 165166 С.

2-(1Н-2-Бензимидазолилсульфинилметил) -М-циклог ексил-N-метилбен эоламин

10 (d).

Продукт с превращают в целевое сое динение по примеру 1Ъ, т.пл. 132133 С °

Пример 7. По примеру 3 с ис15 пользованием соответствующих исходных материалов может быть получен 2-(1Н-2-6ен з имида з олилс ульфин илм етил)вЂ”

-N,N-диметил-4-(1, 1-диметилэтил)-бензоламин с т.пл. 130 С.

Пример 8. 2-(1Н-2-Бензимидазолилсульфинил) -М, N-диметилзтиламин .

1,7 г (7,7 ммоль) 2-(2-(N-диметил аминo) -этилтио 1-ЗН-бен зимидазола, 200 мг ванадил (III) ацетилацетоната и

1, 05 г тр ет-бутил гидр опер екиси (70Х-ный водный раствор, 1,5 г, 11,6 ммоль) в сухом хлористом метипене

30 перемешивают в токе азота на бане из смеси воды со льдом в течение 3 ч.

По истечении 40 мин и 2 ч добавляют дополнительно 200-миллиграммовые аликвоты ван адилацетилацетоната.

Далее смесь выпаривают досуха в роторном испарителе при комнатной температуре и подвергают немедленной быстрой хроматографической обработке с использованием смеси хлороформ:

:метанол (5:1) в качестве элюента.

Целевое соединение s количестве

700 мг (38X) получают в виде бледножелтого маслоподобного продукта.

Н-ЯМР-спекто (CDC1 з, 360MH q):

7,7 (м., 2Н), 7,34 (м., 2Н)" 3,52 . (м., 1H) 3,35 (м., 1Н), 2, 7 (м., 1Н), 2,81 (м., 1Н), 2,25 (2,6Н) .

Пример 9. Получение натриевых солей соединений указанной общей формулы.

Соединение указанной. общей формулы растворяют в водном этаноле, затем добавляют эквивалентный объем

NaOH и полученную в осадке соль подвергают сушке вымораживанием. 55

Пример 10. 2-(5,6-Диэтокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфинилметил)-N,N-диэтилбензамин.

2-(5, 6-Диэтокси-1Н-бен зимидазол-2-илтиометил)-N,N-диэтилбензамин (а) .

2- (Диэ тил амин о) -бен золметан ол (7,5 г, 41,8 ммоль) в СН С1 (!00 мл) охлаждают льдом и обрабатывают SOC1 (60 ммоль, 7,14 r, 4,38 мл). ПолученI ную смесь оставляют на сутки при

25 С, после чего отгоняют при 35 C в вакууме. Остаток растворяют в сухом диметилформамиде (120 мл) и добавляют к 5,6-диэтокси-1Н-бензимидазол-2-тиолу (4,879 г, 20 ммоль) в сухом диметилформамиде (25 мл) и в присутствии К,СО (50 ммоль, 6, 9 г) . Смесь перемешивают 48 ч при 25 С, переносят в воду (800 мл) и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и высушивают. Вытеснительной хроматографией (SiOq, СН

2-(5,6-Диэтокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфинипметил)-N,N-диэтилбензамин (Ъ) .

Продукт а (6,5 г, 16,29 ммоль) охо лаждаот до 0 С и добавляют м-хлорнадбензойную кислоту (16,29 ммоль, 2,95 r, 95X) ° Реакционную смесь перемешивают 2 ч при охлаждении льдом v. затем еще 2 ч при 25 С, промывают водным раствором NaHSO, затем водным раствором NaHCO и водой. Реакциончую смесь сушат, испаряют и очищают вьгтеснительной хроматографией (SiO, СН С1z .этилацетат 3:1) с получением в качестве основного продукта смолообразного вещества (4,6 г). Промыванием эфиром получают заглавное сое,динение в виде белого порошка, т.пл. 116-117 С.

Описанным способом на основе соответствующих исходных продуктов могут быть получены следующие соединения: 2-(4,5-диметокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфинилметил)-N,N-диметилбензамин, т.пл. 101-102 С (с размягчением); 2- (4, 7-днметокси-1Н-бен зимидазол-2-илсульфинилметил) -Н, N, 4-триметилбензамин, т.пл. 129-130 С; 2-(4,5,6-триметокси-1Н-бензимидазол-2-ипсульфинилметил)-N,N-диметилбенэамин, т.пл. 125-127 С; 2-(4,6-диметокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфииилметил)-N,N-диметилбензамин, т.пл. 70 С; 2-(5-метокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфинилметил)-N,N-диметип-4-(1,1-дииетилэтил)-бензаиин, 152480 т.пл. 70-71 С, 2-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфинилметил)-, -N,N,4-триметилбензамин, т.пл. 136138 С, 2-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфинилметил)-N,N-диметил-4-(1,1-диметилэтил)-бензамин, т.пл. 87-89 С, 2-(5,6-диэтокси-1Н-бензимидаэол-2-илсульфинилметил)о

-N N-диметилбензамин т. пл. 110 С

10 (с разложением); 2- (5, 6-диэтокси-1Н-бенэимидазол-2-илсульфинилметил)-N-этил-N-метипбензамин,т.пл. 105о

107 С; 2-(5-бутилокси-6-этокси-1Н-бен зимидазол-2-илсульфинилметил)вЂ” о 15

-N1N-диметилбензамин, т. пл. 87-97 С (с разложением); 2- (4, 5, 7-триметокси-1Н-бен зимида зол-2-илсульфинилметил)вЂ”

-N,Ë-диметилбензамин, т.пл. 116 С;

2- (5, 6-диэтокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфинилметил) -N, N, 4-триметилбен20 замни, т.пл. 138 С (с разложением), 2-(5-метокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфинилметил)-N,N,3-триметилбензамин, т пл. 66 С (с разложением); 2-(5 6-диэтокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфинилметил)-N,N,З-триметилбензамин, т.пл, 150-151 С; 2-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфинилметил)вЂ”

-N N 3-триметилбензамин т.пл. 144У У ф °

145 С; 2- (5,6-диэтокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфинилметил)-4-метокси-N, N, 3, 5-тетраметилбензамин, т. пл. 132134 С (с разложением), 2-(4, 7-диметокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфинилметил) -N-циклогексил-N-метилбензамин, т.пл. 74 С (с разложением) у 2-(5-метокси-1Н-бензимидазол-2-илс ульфинилметил)-N,N-диэтилбензамин, МС (FAB), m/е 358 (М 1)> 2-(5-метокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфинилметил)-N-цик- 40

О логексил-N-метилбен замни, т. пл. 71 С (с разложением); 2-(4-метокси-Ih-бензимидазол-2-илсульфинилметил)I

-N,N-диметилбензамин, МС (FAB), 330 (М 1); 2-(4,7-диэтокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфинилметил)-N,N-диметилбензамин, т.пл, 83-86 С; 2-(5,6-диэтокси-1Н-бензимидазол-2 вЂ илсульфинилметил)-N,N-диэтил-3-метилбено эамин, т.пл. 49 С; 2-(5,6-диэтоксивЂ” 1Н-бен зимидазол-2-илсульфинилметил)о

-N, N, 5-триметилбензамин, т. пл ° 136 С;

2- (5-метокси-6-пропилокси-1Н-бек зимидазол-2-илсульфинилметил)-N, N-диметилбензамин, т. пл. I 38-140 С, 2вЂ (5,6-диэтокси- 1Н-бензимидазол-2-илсульфинилметил)-N N-диэтил-5о

-метилбензамин, т.пл. 120-122 С, l2

5,6-диэтокси-2-(2-метил-6)-1-пипеэидил-(фенилметилсульфинил)-1Н-бензимидазол, т.пл. 80 С; 2-(5,6-диэтокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфинилметил)-N,N,3,6-тетраметилбензамин, т.пл. 161-162 С, 2-(5-метокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфинилметил)вЂ”

-4-метокси-N,N,6-триметилбензамин, т.пл. 73 С, 2-(5-хлор-1Н-бензимидазол-2-илсульфинилметил)-N,N-диэтилбензамин, т.пл. 91-94 С; 2-(5-амио но-1Н-бен зимидазол-2-илс ульфинилметил)-N N äèìåòèëáåíзамин,т.пл. 156157 С, 2- (2-(4-морфолин)-фенилметилсульфинил )-1Н-бензимидазол, т.пл. 7476 С.

Испытания биологической активности.

Препарат железы желудка.

Способ включает сосудистое опрыскивание желудка кролика через артерии желудка, соскабливание и размельчение ножницами отделенной слизистой оболочки желудка и коллагенированное вываривание при 37 С в течение 6090 мин. Затем железы собирают и фильтруют через нейлоновую ткань для удаления грубых частиц. После этого желео зы выдерживают в термостате при 37 С в среде, содержащей, мМ: NaC1 132,4, КС1 5,4, NaH POq 5,0, M@$0 1,2, CaCl> 1,0; глюкоза 10, и 1 мг/мл белков кролика, рН 7,4.

Измерение выделения кислоты.

Выделение кислоты в отделенном препарате железы определено измерением поднятия аминопирина 14С в железах.

Накопление аминопирина в железах указывает на выделение желудочной кислоты в железах. Стандартная среда содержит 10 М " С-аминопирина. После выдержки в термостате железы центрифугируют, удаляют плавающие наверху,железы сушат, взвешивают и растворяют в

Солуоле-350, Отдельно подсчитывают в сцинтилляторе образцы, плавающие на поверхности, и железы. Накопление аминопирина «С в железах подсчитано известным методом.

Протокол эксперимента. Железы вы-. перживают в термостате 60 мин в присутствии 50з10 М хисталина и испытуемое соединение изучают. Свободное основание испытуемого соединения растворяют в метаноле. Конечная концентрация метанола 17 в среде термостата и не имеет никакого воздействия на степень накопления аминопприна. Для каждого испытуемого гое1524807

5 Ф

k9H Ri °

s(4 Rc

Rh Ч

30 6 5 7 с сф-;

35 ! 9 10

R8R1О

50 циклическое кольцо, динения записана концентрация испытуемых соединений, дающая 50Х тормо.кения накопления аминопирина в келеsax (ED< ). Чем менее активно испытуемое соединение, тем меньше требуется концентрация для 503 тормокения.

В таблице приведены результаты опыта над келеэами келудка кролика (Berglindh Т., Obrink К.I. Acta

Physiol. Scanol.,1976, 96, 150-159, 97 401-414, 97 403).

Данные опытов показывают, что предлагаемые соединения более активны, чем тимепраэол.

Формула изобретения

Способ получения сульфинильных производных гетероциклических соединений общей формулы где R c - группа формулы (CR ffR д7) у (СК цR 19) ъ К (у где Y u I. 0 1 или 2 какдый, одинаковые или разные;

Rffj kg7

К 9и R 9- какдый водород, k g вЂ” кольцо формул вЂ” и когда Y+Z9 0, R> макет быть NR9k

К, вЂ” R9 вЂ” одинаковые или разные, какдый вЂ” водород, галоген, алкокси, алкил или вЂ” М(К) или сме;кная пара R, - R < могут в дополнение к приведенным значениям вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, обра55 зовать ненасыщенное карбоциклическое или азотсодеркащее гетероцикли!

4 ческое кольцо с 6-ю членами)

О, 8 или МН; вЂ” вЬдород или алкил;

- одинаковые или разньаки, какдый - водород, галогЕн, алкокси, алкил или

-N(R) одинаковые или разные ° какдый вЂ” водород, алкил или циклоалкил или R u

К„вместе с атомом азота, к которому онн присоединены, могут образовывать насыщенное илн ненасыщенное кольцо с

4-8-ю членами, которое макет содеркать дополнительно 0; 1 или 2 гетероатома и кольцо мокет слукить носителем одного или более заместителей К „ или R имеет указанные значения, sa исключением того, что он не макет образовывать кольцо с R u R 9 и R,„вместе с атомом азота и атомами углерода кольца, к которому атом азота и К 9 присоединены, образуют кольцо с 4-8-ю членами, которое мокет дополнительно содеркать 0; 1 или 2 гетероатома и кольцо мокет слукить носителем одного или более заместителей R азото- или серосодеркащее гетероциклическое кольцо с 5- или 6-ю членами, которое присоединено к остатку молекулы кольцевым атомом углерода, при условии, что: а) Rc не является

-CH

1524807

l6 тельно алкильной или галоэамещенной пиперидиногруппой, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что осуществляют избирательное окисление соответствующего соединения общей .формулы

R2 г 5 qc

R5 где КФ. К2, Rç, КЛ. Х и R т ука- 15 ванные значенйя, в органическом растворителе с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

Х )s(o)-я, М н H NH сн

ММег

Ме Оме н н н р

СН2 Ме сФ н ", н р м ме: н нн

Низкая

2а

55,0 Низкая

50,0

2с

4,0 н !Мег Приоритет по признакам

29.11.84 при Re - группа формулывЂ” (CR !iÊ,„) „- (CR1ÓR „) -Rx, rye Y H

Z одинаковые йли разные, принимают каждый значения 0,1 или 2, R <<, R, !!

R и R1 каждый вЂ” водород и R квЂ” кольцо формулы (IV), и когда Y + И О

R 2 э H Клв одинаковые или ра3 иые, каждый является водородом, галогенок, алкокси, алкилом или N(R) 2 или смекная пара R» К 2ð R > или R л ,могут .в дополнение к приведенным эначениям, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образовывать.ненасыщенное карбоциклическое или аэотсодеркащее гетероциклическое кольцо с 6-» членами; Х вЂ” О, S или

" 3ж

R R

НН, R водород или алкил, К, К, R и Rg идентичные илн разные, каждый является водородом, галогеном, алкокси, алкилом; R > и R „, идентичные или разные, каждый является водородом, алкилом или циклоалкилом, или

Кз и R! вместе с атомом азота, к которому онн присоединены, могут образовывать насьпценное или ненасьпценное кольцо с 4-8-ю членами, которое может дополнительно содержать О, 1 или 2 гетероатомов и кольцо мокет служить носителем одного или более заместителей К, или К, имеет определенные выше значения, эа исключением, что он не может образовывать кольцо с R,, А вЂ” азото- или серосодеркащее гетероциклическое кольцо с 5- или 6-ю членами, которое присоединено к остатку молекулы кольцевьи атомом углерода, при условии, что R не являетсявЂ”

СН2СН2 морфолино; когда Х - NH, Rz не содержит ненасыщенное азотосодеркащее

25 гетероцнклическое кольцо, кроме кольца, замещенного эамещенной или незамещенной аминогруппой, и когда ХвЂ”

ИН, R не содеркит алкильную группу, замешенную необязательно алкильной или галозамещенной пиперидиногруппой.

12.04.85 при R > вЂ” кольцо формул

II, III u ИКэК о вЂ” К -Rg-N(R) g

4-8-членные кольца, образованные заместителями К и R „ вместе с ато35 мом азота и углеродньпщ атомами кольца, к которому присоединены атом азота и КВ °!

1524807 г з

<е

Н Н НН СН2

2,6 Низкая

2е

ЪМе2

48,0

Н Н Н NH сня

5 О

2В

50,0

Н Н NH