Способ получения производных 1,5-бензотиазепина или их солей

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-5-[2-(N,N-диметиламино)этил]-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она, (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5-[2-(N,N-диметиламино)этил]-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она и (±)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5-[2-(диметиламино)этил]-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она гидрохлорида, которые проявляют гипотензивную, церебральную и коронарную сосудорасширяющую активность и могут найти применение в медицине. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут реакцией алкилирования соответствующего аминопроизводного 1,5-бензотиазепина с алкилирующим агентом - алканолом, алкилсульфонатом, диазоалканом, четвертичным алкиламмонием, алкилгалогенидом, алкилсульфонатом (во всех случаях низшие алкилы). Т.пл,°С

брутто-ф-ла

выход %: а) 121-123°С

C<SB POS="POST">20</SB>CLH<SB POS="POST">21</SB>N<SB POS="POST">2</SB>O<SB POS="POST">3</SB>

90: б) 158-160°С

C<SB POS="POST">22</SB>CLH<SB POS="POST">23</SB>N<SB POS="POST">2</SB>O<SB POS="POST">4</SB>

88: в) 128-132°С

C<SB POS="POST">20</SB>CLH<SB POS="POST">22</SB>N<SB POS="POST">2</SB>O<SB POS="POST">3</SB>

90. Новые соединения проявляют высокую гипотензивную активность, превышающую дилтиазем в 3,2-11 раз, при токсичности ЛД<SB POS="POST">50</SB>*981000 мг/кг. 4 з.п. ф-лы. 6 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР. (21) 4028773/23-04 (22) 06.01.87 (31) 1845/1986 (32) 07.01.86 (33) .ХР (46) 15.02.90. Бюл, Р 6 (7 1) Танабе Сейяку Ко, ЛТД (JP) (72) Хирозуми Иноу и Хисао Оцука (JP) (53) 547,892.07(088.8) (56) Патент Великобритании - 1236467, кл. С 2 С, опублик. 19?1. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1,5-БЕНЗОТИАЗЕПИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-5— (2-(N,N-диметиламино)этил -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)—

-она, (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5-1(2-(N,N-диметиламино)этила-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4-(5Н)-она и (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2-(диИзобретение относится к способу получения новых производных I 5-бензотиаэепина или их солей, которые проявляют гипотензивную, церебральную и коронарную сосудорасширяющую активности и могут найти применение в медицине.

Цель изобретения — создание новых производных 1,5-бензотиазепина, проявляющих улучшенные гипотензивные, церебральные и коронарные сосудорас.Я0 1544187 А 3 (51)5 С 07 D 281/10//А 61 К 31/55

2 метиламино)этил1-8-хлор.-2,3-дигидро

-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она гидрохлорида, которые проявляют гипотензивную, церебральную и коронарную сосудорасширяющую активность и могут найти применение в медицине. Цель— создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут реакцией алкилирования соответствующего аминопроизводного 1,5-бензотиазепина с алкилирующим агентомалканолом, алкилсульфонатом, диазоалканом, четвертичным алкиламмонием, алкилгалогенидом, алкилсульфонатом (во всех случаях низшие алкилы). а

Т.пл. С; брутто-ф-ла; выход, %: а) 121-123 С» С го С1Нг1 NzОз 90 б) 158-160 С, СzzÑIÍг3 1г04, 88, в) 128-132 С; СгоCIHагNz03, 90, Новые соединения проявляют высокую гипотензивную активность, превышающую дилтиазем в 3,2-11 раз, при токсичности ЛД, 1000 мг/кг. 4 з.п.ф-лы, 6 табл.

00 ширяющие свойства в этом ряду соеди-, а нений, !

Пример 1. 690 мг (+)-цис-2-(4-оксифенил) -3-окси-5- (2- (N, N-диметиламино) этил)-8-хлор-2, 3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5H)-она раство- (ф ряют в 20 мл тетрагидрофурана. В раствор добавляют 78 мг гидрида натрия (60% маслянистой формы) при комнатной температуре и перемешивают 30 мин при той же температуре. Затем добав1544187 ляют раствор 245 мг диметилсульфата в 10 мл диметилформамида и смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают на воду и экстрагируют этилацетатом.Экстракт промывают водой, обезвоживают и испаряют для удаления растворителя,Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата и н-гексана. Получают

509 мг (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-5-(2-(N,N-диметиламино}этил -8xJlop»2 3-дигидро-1 5-бензотиазепино

-4 (5Н) -она. Т. пл. 122-124 С (разложениее).

15 (oL) + 1ч4,6 (С = 0„85 метанол), Пример ы 2-4. Соответствующие исходные материалы.обрабатывают так, как описано в йримере 1 для получения соединений, приведенных в табл.1, где также приведено физикохимические характеристики производных

1,5-бензотиазепина.

Пример 5, 2 10 мг(+) -цис-2 -(4-оксифенил)-3-ацетокси-5-(2-(N-ме тиламино}этил)-8-хлор-2„3-дигицро -1 5-бензотиазепин-4(5H)-она,250 мг карбоната калия и 140 мг диметилсульфата растворяют в 5 мл метанола, раст вор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Нерастворимые материалы отфильтровывают, а фильтрат выпаривают для удаления растворителя.

Остаток растворяют в этилацетате и о очищают с помощью хроматографии на си-35 ликагеле (растворитель-бензол:этилацетат=4:1), превращают в малеат и выкристаллизовывают из смеси этанола и эфира.

Получают 212 мг (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2-(N,N-диметилаиино}этил1 -8-хлор-2„3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5H)-он малеата.

Физико-химические свойства этого продукта идентичны свойствам продукта, полученного в примере 3„

П, р и м е р 6. Раствор 1,82 r (+)-цис-2-(4-гидроксифенил)-3-ацетокси-5-(2(диметиламино)этил) -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)50

-она в 20 мл тетрагидрофурана добавляют в суспензию 168 мг гидрида натрия (60 -ная дисперсия в минеральном масле) в 20 мл тетрагидрофурана при

26-27ос

Раствор 485 мл метнлметансульфоната в 3 мл тетрагидрофурана добавляют . в смесь, а затем по каплям добавляют в нее 40 мл диметилформамида, что приводит к вспениванию раствора. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре реакционную смесь выливают в воду со льдом. Раствор экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают из него растворитель.Очищают способом хроматографии в силикагелевой колонне (растворитель — хлороформ:метанол=50:1) и получают в виде масла 870 мг (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5-Р2-(диметиламино)этил) -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она. продукт превращают в малеат и перекристаллизовывают из смеси этанола с эфиром для получения

1,05 r (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2-(диметиламино)этил)-Я-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4-(5H)-он малеата. Т.пл. 158-160 С.

Пример 7. Раствор 1,05 r диазометана в 65 мл метиленхлорида добавляют в раствор 220 мг (+)-цис-2-(4-гидроксифенил)-3-ацетокси-5-(2-(диметиламино)этил)-8-хлор-2,3-дигидро-1-,5-бензотиазепин-4(5H) она в

10 мл метанола,.смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляют несколько капель этилацетата, после чего смесь конденсируют. Остаток превращают в малеат и перекристаллизовывают из смеси этанола с эфиром с получением 2I4 мг (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2-(диметиламино)этил)-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4 (5Н) -она малеата. Выход 75 .

Т.пл. 158-160 С.

Пример 8. Смесь 2,2 г (+)-цис-2-(4-гидроксифенил)-3-ацетокси-5-f2-(диметиламино}этил) -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она, 160 г метанола, 1,03 г дициклогексилдиамида и 5 мл диметилформамида перемешивают в течение двух недель при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляют воду, а раствор экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают из него растворитель. Остаток очищают способом хроматографии в силикагелевои колонне (растворитель— хлороформ:метанол=50:1}, Полученный (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-апетокси-5- (2-(диметиламино)этил| -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он превращают в малеат и перекристал1544 (+) -цис-2- (4-метоксифе- 25 нил)-3-ацетокси-5- (2-(диметиламино)этил)-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он гидрохлорид 30 (g) -цис-2- (4-метоксифенил)-3-ацетокси-5- (2-(диметиламино)этил1-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он

35 гидрохлорид (+)-цис-2-(4-метоксифенил) - 3-ацетокси-5- j2-(N-метил-И-этиламино)— этил)-8-хлор-2,3-дигидро- 40

-1,5-бензотиазепин-4(5H)—

-он 1-тартрат

Известные аналоги (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5- (2-(ди-45 метиламино)этил -2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5H)-он гидрохлорид (это соединение известно как дилтиазем) 50 (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5- 2г

-(диметиламино)этил-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5H)-он гидрохлорид (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2-(диметиламино)этила-7-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензолизовывали из смеси этанола с эфиром с получением малеата 0,57 г (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5- (2-(диметиламино)этил1-8-хлор-2 3-ди9

5 гидро-1,5-бензотиазепин-4 (5H) -она.

Т.пл. 158-160 С.

Пример 9. Изучение терапевтического действия.

В данных сравнительных экспери- 10 ментах терапевтическое воздействие каждого соединения определяли как гипотензивную активность, сосудорасширяющее воздействие на сосуды головного мозга и коронарные сосуды. 15

Способы и результаты этик сравнительных экспериментов представлены ниже.

В сравнительных экспериментах использованы следующие соединения: 20

Соединение Химическое название (Предлагаесоединения мые соединения

Кровяное давление, измерен ное после ввеКровяное давление, измеренное непосредственно перед введением испытываемого соединения дения испытываемого соединения

Результаты представлены в табл.2 и 3. В табл.2 представлена гипотензивная активность каждого испытываемого соединения, которую определяли через.

4 ч после введения указанных испытываемых соединений, кроме того, представлена гипотензивная активность каждого испытываемого соединения, онределенная через 1,2,4,6 и 8 ч после введения испытываемых соединений.

Эксперимент 2, Гипотензивная активность и острая токсичность, Гипотензивная активность.

Опыты проводили по способу эксперимента I за исключением того, что испытываемые соединения вводили в рот в дозах 10, 30 и 100 мг/кг соответственно. Гипотензивную активность выразили как ЭД,, т.е. как дозу, которая необходима для того, чтобы понизить кровяное давление на

45 мм рт.ст..

Острая токсичность.

Испытываемое соединение растворили или суспендировали в воде и ввели перорально мужским особям мыши (масса тела 25-30 r).

187 6 тиазепин-4(5Н)-он гидрохлорид

7 (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2-(диметиламино)этила-7-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он гидрохлорид

Эксперимент 1. Гипотензивная активность °

Испытываемое соединение, растворенное или суспендированное в воде, ввели перорально в дозе 30 мг/кг крысам со спонтанной гипотензией (КСГ), которые голодали в течение ночи. После введения соединения у крыс измерили систолическое давление с помощью илетизмограммы хвоста.

Гипотензивную активность испытываемых соединений определяли как понижение кровяного давления мм рт.ст., что считали по формуле

Понижение кровяного давления (мм рт.ст.) 1544187

В табл.4 приведены значения гипотензивной активности (ЭД „ ), 50 летательной дозы (ЛД О) и коэффициента безопасности (ЛД /ЭД ) для кадщого иэ испытываемых соедийений.

Эксперимент 3. Расширяющее воздействие на сосуды головного мозга.

Мужские особи собак массой 1020 кг анестезировали пентобарбиталом 10 натрия (30 мг/кг, внутривенно).Кровоток в позвоночной артерии измеряли постоянно с помощью электромагнитного флоуметра при активном вентилиро вании. 15

Испытываемое соединение растворили в водном 5Х-ном растворе глюкозы и ввели в позвоночную артерию. Расширяющее воздействие на сосуды головного мозга испытываемого соединения вы- Zp разили как отношение активности указанного соединения к активности папаверина, которое определили по кривым доза-ответ этих соединений.

Результаты представлены в табл,5, Эксперимент 4. Расширяющее дейст вие.на коронарные сосуды.

Мужские особи собак массой 15-24 кг анестезировали пентобарбиталом натрия (30-35 мг/кг, внутривенно). После 30 торакотомии кровоток в левой огибающей коронарной артерии постоянно измеряли с помощью электромагнитного флоуметра. Испытываемое соединение, растворенное в физиологическом растворе, ввели в коронарную артерию в дозе 3 или 10 мкг/кг.Как положительный контроль, дилтиазем (соединение 4), растворенный в физиологическом растворе, ввели в коронарную артерию той же со- 40, баки после того, как у нее восстановился нормальный кровоток. Расширяющее воздействие на коронарные сосуды испытываемого соединения и днлтиазема выразили как увеличение общего кровотока, что определили по следующей формуле: увеличение общего кровотока : Пик ответа коронарного кровотока (Ь мл/мин) х Полуперио,ц (мин).

Нолупериод означает промежуток 50 времени, в течение которого по меньшей мере сохраняется половинное от пикового значение коронарного кровотока.

Далее на основании вышеполученного 55 результата коэффициент силы испытываемого соединения по отношению к дилтиаэему (соединение 4) равен отноI шению: повышенный общий кровоток, обусловленный введением испытываемого соединения/повышенный общий кровоток, вызванный введением дилтиазема, Результаты эксперимента представлены в табл.6.

Как видно из данных табл.2-4,предлагаемые соединения 1-3 показали более высокую и более длительную гипотензивную активность по сравнению с соединениями 4-6. Например, из табл.2 видно, что предлагаемые соединения

1-3 показали понижение давления крови на 45,5-71,6 мм рт.ст., в то время как введение соединений 4-6 вызывало понижение кровяного давления не более чем на 14,3 мм рт.ст. Это означает, что гипотензивное действие предлагаемых соединений 1-3 в 3,2-11 раз выше аналогичного,цействия соединений 4-6.

Из данных табл,4 также видно,что при сравнении ЭД45(т.е. дозы, необходимой для понижения давления на

45 мм рт.ст.) гипотензивная активность (ЭД э.) соединения 1 TIo меньшей мере в 6, 1 выше аналогичной активности соединений 4 (дилтиазема) и 6, коэффициент безопасности, т.е. отношение 50 летальной дозы (ЛД ) к гипотензивной активности (ЭД 5) соединения 1 более чем в 7,8 раза превышает аналогичный показатель у соединения 4 (дилтиазем) и 6, Кроме того, расширяющее действие на сосуды головного мозга у соединения 1 в 5 раз выше чем у соединения 7, а расширяющее коронарные сосуды действие у соединения 1 в 2,3 раза выше чем у соединений 4 (дилтиазем) и 6.

Таким образом, по сравнению с соединениями 4-7 предлагаемые соединения 1-3 наиболее пригодны в качестве гипотензивных препаратов, в то же время соединения 1 и 3 более пригодны в качестве препаратов, оказывающих расширяющее действие на сосуды головного мозга и/или коронарные сосуды благодаря их более сильному или более длительному терапевтическому воздействию, а также благодаря их большой безопасности-при таком использовании.

Формула изобретения

1. Способ получения производных

1,5-бензотиазепина общей формулы

1544187

СН2СН2Ы

Х1

ОН

СН

СН СНХ

2 2iX

Таблица

Свойства

Оптическая активность

121-123 С (разлоо жение) (Ы) — 142, 7 (С = 1,04, метанол) (-) -цис-2-(4-Метокснфенил)-З-окси-5-(2-(N,N-диметиламинд)этнл)-8-хлор-2,3-дигидро- 1,5-бензотиазепин-4-(5Н)-он (+)-цис-2-(4-Гетоксифенил)-3-ацетокси-5- 2-(N,N-диметиламино)этил -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он цис-(-) цис-(+) Малеат (рекристаллизован из этанолпростой диэтиловый эфир). Т.пл.158160 С (о ) + 75,4 (С=1,0, метанол)

Гидрохлорид.

Т.пл. 128-132 С (разложение)(оС)

93,3 (С=0,872, этанол) (-)-цис-2-(4-Метоксифенил)-3-ацетокси-5-j2-(диметиламино)этил(-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4{5Н)-оя цис-(+) где R< — водород или ацетил

Х1 — низший алкил, или их солей, о т л и ч а ю.щ и и с тем, что соединение общей формулы где R — имеет указанные значения, Х вЂ” водород или низший алкил, подвергают алкилированию с алкилирующим агентом, выбранным иэ низшего алканола, низшего алкилсульфоната низшего алкилчетвертичного аммония, Пример . Соединение (I) низшего алкилсульфата, низшего диазоалкана и низшего алкилгалогенида, и целевой продукт выделяют в свободном

5 виде или в виде соли.

2. Способ по п.1, .о т л и ч а юшийся тем, что алкилирование проводят обработкой низшим алканолом при

0-40 С в присутствии обеэвоживающего

3 ° Способ по п.1, о т л и ч а юя шийся тем что алкилирование проФ водят обработкой низшим алкилсульфатом, низшим алкилсульфонатом или низшим алкилгалогенидом при температуре от 0 до температуры дефлегмации в присутствии основания в инертном растворителе.

4 ° Способ по п. 1, о т л и. ч а юшийся тем, что алкилирование проводят обработкой низшим алкилчетвертичо ным аммонием при температуре от 10 С до температуры дефлегмации.

5 ° Способ по п.1, о т л и ч а ю25 шийся тем, что алкилирование проводят обработкой низшим диаэоалкао ном при 0-40 С, предпочтительно при

20-30 С, в инертном растворителе.

1544187,12

Соединение

Количес гво крыс

Кровяное давление мм рт.ст., определенное через время ч, после введения дозы

Таблица 2

Понижение кровяного дав- ления, Ь мм рт.ст. (среднее + стат. ошибка мые

3 тные

187

193

202

198

204

191

189

196

207

190

Предлагае е

3

5

2

4

6

2

4

6

Извес

2

4

1

3

2

4 соединения

202

202

201

209

186

208

199

212

197

232

209

224

232

203 аналоги

209

203

209

197

203

204

214

211

137

121

136

141

131

101

88

153

158

166

166

159

173

192

167

71,6+5,3

61,8113 0

45,5+2,9

12,2 1,6

6, 7 6,9

14,3+3,9

1544187! !

1 I

1 >Ц х х х

1 Е->

1.

I х

i»

v о х

СС) С > л л

>Г\

+l 4> 3 О л л О С»1 с 1 л л л л

+! +I о л л

:») О

1

CO

I о ф

СЧ л л О сО л ф

>6 С1

1» w

O o

Ф о х х

1

1

1

f» о х х х

h4 о

1->

Ф 00 л л

Л С1

+1 Н ф ф

1 1

1 I

1

I O

4.

>С

Е

Е! СЧ л л и

-!! +!

С Ъ л л о сч л

& 2

° о

& а

Ч, Ц х э л л

1 1

1

Й л х

X х х х

СЦ с:( о

4е о х

l>, х о а

И сп с> л л

С»1

+> н

С»> СЧ л л б С 1 с > О л л

>Г>»+! -!.! О СЧ л л

СЧ л !

>>>

С

I 1

1

1

1

СЧ

Ch >> л л

СЧ СЧ

+! +! ф л л л л сЧ

Ch CO л л

СЧ

4-> +> оф л л

>О О

СЧ лф

СЧ.

+! л о ц л Я

>л \

СЧ

CO лиф

+! СС> о ц

«Е

I 1

1o I о

»»

Il

>>>

f о х х х

& х с>!

CO л

Щ

-1 !.

СЧ л

>Г

СЧ б

+! +! +!

СЧ с 1 л л л ф «h КР

С" \ СЧ

°вЂ”

I

Ch

«>>>

С

+!»>

С"1 Ц лИ

»ф О +> л

i» Ц

«g

СЧ

С ) л

>С1

+> а

>О Ц лМ л

1 1

l ю 3

1 о и х и и

Ф >>>

1з х

Ф

Х ж а

CO л

C»! y

+> О >г> л Ц

СЧ »

r o

»»

I и

1 Х о

Я о

I h4

1 >!с

1

1 о о

«

Р.

Э о х А

v o

Э Р

Ю f»

m х о

Э о х

f» и

Ф

Ю

m х х х х

kf о

СЭ

I QJ х с:( о

I O

I

1

1

I !

I

1

I ! ! !

I

1

I

I и

Р Р, 1.

> л с>1 х х

5 4

Сох х

° 4

СС> о !4 И Э о m х .+! О

tf х >>> о э

Р Х

Х

Ф

Э Р х v х

6 о

И о

1 СЧ N >С> I

С> л ф

СЧ л- о

Л С О

» Ch

» л! ь!

544!87

Таблица 5

Соединение асширяющее сосуы головного мозга действие (коэффииент силы) 25

10,4

Таблица 6

Соединение

Пик ответа коронарного кровотока, а мл/мин

Полупериод,мин

Доза, (мкг/кг) Коэффициент силы дилтиазема (соединение 4) 1 (предлагаемое) 102/60 78 40

120/60 150 (88) 46

10

2,0

1,7

6 (известное) 30/60 25 f44) 0,6

51/60 53 186) 0,6

62 Ф

Цифровые значения в скобках — увеличение общего кровотока, вызванное введением дилтиазема (соединения 4) Составитель З.Латыпова

Техред Л,Олийнык Корректор Л.Патай

Редактор Н.Киштулинец

Заказ 410 Тираж 322 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул. Гагарина, 101

1 (предлагаемое)

3 (предлагаемое)

7 (известное)

Папаверин (Положительный контроль) Увеличенный общий кроваток, мл+