Способ получения конденсированных семичленных циклических соединений

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения конденсированных семичленных циклических соединений общей ф-лы CH=CH-CH=CH-C=C-N K-C[O]-CHX-CH<SB POS="POST">2</SB>-S, где K-CH<SB POS="POST">2</SB>-C[O]OH

X - N=C[A-NH<SB POS="POST">2</SB>]-C[O]OP<SB POS="POST">1</SB>

R<SB POS="POST">1</SB>-H, низший алкил

A-C<SB POS="POST">4</SB>-C<SB POS="POST">9</SB>-алкилен, или их солей, ингибирующих действие на фермент превращения ангиотензина, что может быть использовано в медицине и ветеринарии. Цель - создание новых активных малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения ф-л @ и R<SB POS="POST">C</SB>R<SB POS="POST">D</SB>N-A-CHB-C[O]-OR<SB POS="POST">1</SB>, где Y = низший алкоксикарбонил

R<SB POS="POST">1</SB> и A указаны, R<SB POS="POST">C</SB>,R<SB POS="POST">D</SB>,N образуют защитную фталимидную группу, которая затем снимается. Полученное соединение далее гидролизуется с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Новые вещества оказывают ингибирующий эффект против гипотензивного действия ангиотензина, что способно предупреждать и лечить заболевания органов кровообращения, сердца, мозговой апоплексии, причем они имеют длительный срок сохранения своей активности. 7 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„. SU„„152658

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

S-С Н2- С- H Н2

О н(снд(- с = с

A.— - МН .S 1 ! ВНСнСоов, Я о

СН2 — СООН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 3732828/23-04 (22) 20.04 ° 84 (31) РСТ/JP 83/00127 (32) 22.04.83 (33) JP (46) 30.11.89. Бюл. Р 44 (71) Такеда Кемикал Индастриз, Лтд (JP) (72) Хиросада Сугихара, Кохеи Нисикава и Катсуми Ито (JP) (53) 547.891.07 (088.8) (56) Машковский M.Ä. Лекарственные средства, ч.1. М.: Медицина, 1987, с. 441. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОНДЕНСИРОВАННЫХ СЕМИЧЛЕННЫХ ЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения конденсированных семичленных циклических соединений общей ф-лы

С -NK-С (О )-СНХ-СН, -$, где К - -СН -С fO)OH; Х вЂ” NH-С(АД С (О)OR(R(Н р низший алкил

А — С -С з — алкилен, или их солей, ингибирующих действие на фермент

Изобретение относится к органической химии,а именно к способу получения конденсированных семичленных циклических соединений общей формулы. д1) 4 С 07 D 281/10//А 61 K 31/55 превращения ангиотензина, что може1 быть использовано в медицине и ветеринарии. Цель — создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения ф-л и R К N-А-СНВ -С(О)-OR<, где Y — низший алкоксикарбонил; К, и А указаны; К, К, N образуют заС щитную фталимидную группу, которая затем снимается. Полученное соединение далее гидролизуется с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, Новые вещества оказывают ингибующий эффект против гипотенэивного действия ангиотензина, что способно предупреждать и лечить заболевания органов кровообращения, сердца, мозговой апоплексии, причем они имеют длительный срок сохранения своей активности. 7 табл. где R(— водород, низший алкил;

А — С -Сз алкиленр или их солей, которые проявляют ингибирующее действие на фермент превращения ангиотенэина и могут быть использованы в медицине и ветеринарии.

Целью изобретения является разработка способа получения соедине i526583

30 ний формулы I обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. Осуществляется каталитическое восстановление 10 г

3-(о — нитрофенил)тио-2-(R)-фталими5 допропионовой кислоты в 300 мл метанола при нормальной температуре и при атмосферном давлении с использованием в качестве катализатора 57 палладия — углерода. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор удаляется, метанол выпаривается при пониженном давлении °

Остаточный продукт выпаривания кристаллизуется из смеси простого эфира с петролейным эфиром, в результате чего получается 8,4 3-(о-аминофенил)— тио-2(R)-фталимидопропионовой кислоты в вице бчедно-желтых кристаллов.

К перемешанному раствору 8,4 r этого продукта в 50 мл N, N-диметилформамида добавляют по каплям 5,5 r диэтилфосфороцианидата при температуре ледяной бани. После перемешивания реак- 25 ционной смеси в течение 5 мин добавляют по каплям 2,28 г триэтичамина при температуре ледяной бани. Полученную смесь перемешивают в течение

30 мин н ледяной бане и в течение еще 1 ч при комнатной температуре, разбавляют 200 мл воды и выдерживают в течение ночи. Осажденный твердый продук извлекают путем фильтрации и очищают и хроматографической колонке, наполненной силикагелем (дихлорметан:этилацетат=2:1), в результате чего получается 5,4 г 3(R)— фталимидо-2,3-дигидро-1,5(5H)-бензотиазепин-4-она в виде бе"цветных

40 призматических кристаллов. Температура плавления 202 — 205 С. о

Рассчитано: С 62,95; H 3,73;

N8,,64 °

Сп Í Б203See

Найдено: С 63,15; H 4,02;

N 8,49 ° 1 о 4,) — 164 (с=0,9, в метаноле).

Пример 2. К перемешанной смеси 50 мл И, N-диметилформамида и 0,5 г гидрида натрия (607 в масле) добавля- 50 ют 4 г 3(R)-фталимидо-2,3-дигидро1,5(5Н)-бензотиазепин-2-она, полученного в примере 1, при температуре ледяной бани, По прошествии 5 мин до- . бавляют 2 г трет-бутилхлорацетата при температуре ледяной бани. Полученную смесь перемешивают в педяной бане в течение 15 мин и разбавляют ледяной водой (200 мл). Осажденные кристаллы извлекают путем фильтрации, высушивают и очищают в хроматографической колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=З:1), в результате чего получается 4 г трет-бутил4-оксо-3(R) — фталимидо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ацетата в виде бесцветных кристаллов.

После перекристаллизации части кристаллов из простого этилового эфира получаются бесцветные призматические кристаллы с температурой плавления 181 — 184 С.

Рассчитано: С 63,01; H 5,06;

N 6,39.

C 2 > H г г 1 1г Ъ

Найдено: С 62,95; H 5,10;

N 6,34.

z 0 (о(,) — 1 56 (r =0, 9, в хлороформе) .

Пример 3. Смесь, включающую

100 мл этанола, 4 r трет †бут-4оксо-З(R)-фталимидо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ацетата, полученного в примере 2, и 1,4 r гидрата гидразина нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч с одновременным перемешиванием. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и в остаточный продукт вводят 300 мл этилацетата и 100 мл воды, после чего осуществляют интенсивное взбалтывание. Этилацетатный слой промывают последовательно разбавленным водным раствором гидрата окиси натрия и водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Маслянистый остаточный продукт концентрирования кристаллизуется из смеси простого этилового эфира с петролейным эфиром, в результате чего получается

2 r трет-бутил-Ç(R)-амино-4-оксо-2, 3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин5-ацетата в виде бесцветных призматических кристаллов. Температура планления 86 — 89 С.

Рассчитано: С 58,42; Н 6,54;

N 9,08.

С „Н„ 1,0,8, Найдено: С 58,73; Н 6,48;

N 9,13. (otal — 238 С (с=1, в метаноле), Пример 4, В 100 мл этанола растворяют 4,5 г натрия, в раствор вводят 30 г этил-3-циклогексилпропионата и 29 г диэтилоксалата, после че5 152658 го осуществляют нагрев примерно при о

70 С в течение 30 мин. Низкокипящее вещество удаляют путем выпаривания о при пониженном давлении при 70 С в течение 30 мин. После охлаждения в вязкий остаточный продукт коричневого цвета вводят 500 мл воды, 200 мл простого эфира и 100 мл петролейного эфира, смесь интенсивно взбалтывают.

Водный слой отделяют, слабо подкисляют серной кислотой и экстрагируют

200 мл этилацетата. Экстракт высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давле- 15 нии, 110 мл 10%-го водного раствора диметилсульфоксида и 10 r хлористого натрия вводят в маслянистый остаточный продукт концентрирования и смесь перемешивают при 140 С в течение 20

2,5 ч. После охлаждения реакционной смеси вводят 1 л воды, затем осуществляется экстракция 500 мл этилацетата. Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом маг- 25 ния и концентрируют при пониженном давлении. Коричневый маслянистый остаточный продукт отгоняют при пониженном давлении, н результате чего получается 18 г этил-4-циклогексил-230 оксо-бутирата н виде бледно-желтой жидкости, Точка кипения 105 — 110 С (1,5 мм рт.ст,).

Пример 5 ° В раствор 3(R)— фталимидо-2,3-дигидро-1,5(5Н)-бен35 зотиазепин-4-она (6,48 r) полученного в примере 1, в N N-диметилформамиде (25 мл) вводят трет-бутил-2-бромпропионат (6,27 r), карбонат калия (5,5 r) и йодид калия (0,5 г).

Полученую смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, разбавляют водой (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (300 мл). Экстракт последовательно промывают 0,5 н, соляной кислотой (200 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл), высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Маслянистый остаточный продукт концентрирования подвергают хроматографической обработке на силикагеле с использованием в качестве элюанта смеси гексанэтилацетат в соотношении от 3:1 до

2:1, в результате чего получается трет-бутил-3(R)-фталимидо-4-оксо-2, 3.4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин5-,-метилацетат (7,8 г) н ниде бесцветного порошка.

IR ) „,, см : 1770, 1730, 1720, 1680 (С=О) .

Рассчитано: С 62, 46; Н,5, 46;

N 6,07.

С2о Н и1Я О Б 1/2 Н О

Найдено: С 62,62; Н 5, 14;

N 6,13, Пример 6. Полученный н приме7 ре 5 трет †бут-3(R)-фталимидо-4оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-Ы;метилацетат в количестве 7,6 г обрабатывается гидратом гидразина таким же образом, как описано в примере 4, в результате чего получается трет-бутил-3(К)-амино-4оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-g-ìåòèëàöåòàò (5,4 г) в виде бледно-желтого масла.

IR) „щ„,, см- : 1735, 1670 (С=О). сД вЂ” 223 (с=0,5, в метаноле).

Масс-спектр (ш/е): 322 (М+).

Пример 7. В раствор трет-бутил-3(R)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагцдро-1,5-бензотиазепин-5-ацетата (3,08 г), полученного в примере 3, в N, N-диметилформамиде (20 мл) вводят этил-2-бром-6-фталимидогексаноат (7,36 r) карбонат калия (2,76 r) и йодид калия (1,66 r). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре вводят этил-2 бром-6-фталимидогексаноат (3,68 г) и карбонат калия (1,38 г) и перемешивание продолжается в течение 3 дней.

Смесь разбавляют водой (100 мл) н экстрагируют этилацетатом (300 мл).

Экстракт промывают водой и концентрируют при пониженном давлении. Маслянистый остаточный продукт концентрирования растворяют в смеси щавелевой кислоты (5 г) и этилацетата (30.мл). Раствор разбавляют петролейHbIM эфиром (120 мл) и тщательно перемешивают. После выстаинания всплывший слой удаляют путем декантации °

Обработка щавелевой кислотой с последующим разбавлением и декантацией повторяется четыре раза. Полученный в результате продукт вводится в смесь насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (100 мл) и этилацетата (300 мл). Этилацетатный слой отделяют, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Маслянистый ос1526583 таточный продукт концентрирования очищают путем хроматографйческой обработки на силикагеле с использованием в качестве элюанта смеси гексан5 ацетон (4:1), в результате чего получается трет-бутил-3(R)-(1(R)-этоксикарбонил-5-фталимидопентил)амино-4оксо-2,3» 5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ацетат (1,75 г) в виде масла от первой фракции.

IRQ „„„,, см : 3330 (МН), 1780, 1720, 1680 (С=О) .

Масс-спектр (m/е): 595 (И ) .

От второй фракции получается трет- 1 бутил-3(R) (1($) -этоксикарбонил-5фталимидопентил1амино-4-оксо-2,3,4, 5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5ацетат (2 5 г) в виде масла.

IR) "" „,, c„ : 3330 (NH), 1770, 1740, 1720, 1680 (С=О) .

Масс-спектр (m/е): 595 (М ). (оС (— 119 (с--0,3, в метаноле).

Рассчитано: С 55,42; H 5,34;

И 7,18.

C Hz9N 07S НС1 1/2 Н О.

Найдено: С 55,09; Н 5,12;

N 7,15.

jeL) — 114 (с=0,5, в метаноле).

Пример 8. Смесь трет-бутнл3(R) — 1 1(К)-этоксикарбонил-5-фтал лидопентил)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ацетата (1,6 r), полученного в примере 7, этанола (20 мл) и 85Х-ного гидрата гидразина (0,8 г) выстаивается в течение ночи при комнатной температуре. Эту смесь разбавляют водой (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (200 мл). Этилацетатный слой промывают последовательно 0,1 н. водным раствором гидрата окиси натрия и водой, в результате чего получается раствор трет-бутил-3(R) — (5-амино1 (R) -этоксикарбонилпентил) амино-4оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензо45 тиазепин-5-ацетата в этил-ацетгте.

В этот раствор вводится смесь бикарбоната натрия (1,6 r) и воды (50 мл).

В образующуюся смесь вводится по каплям раствор ди-трет-бутилкарбоната (0,9 г) в этилацетате (5 мл) с перемешиванием при комнатной температуре. После перемешивания в течение

30 мин этилацетатный слой отделяют, высушивают под безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Маслянистый остаточный продукт концентрирования подвергается хроматографической обработке в колонке с использованием в качестве элюанта смеси гексан-ацетон в соотношении 4:1, в результате чего полу чается трет-бутил-3(R)(5-трет-бутоксикарбониламино-1(R)-этоксикарбонилпентил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ацетат (1,4 г) в виде бесцветного масла. акс э см : 3350 (NH), 1740, 1710, 1680 (С=О), Масс-спектр (m/е): 565 (M ).

Пример 9. Полученный в примере 7 трет-бутокси-3(R) — (1($)-этоксикарбонил-5-фталимидопентил)-амино4-оксо-2,3,4 5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ацетат в количестве

2,7 г подвергается обработке последовательно гидратом гидразина и дитрет-бутоксибикарбонатом аналогично обработке, описанной в примере 8.

После хроматографической очистки в наполненной силикагелем колонке получается трет-бутил-3(К)-(5-трет-бутоксикарбониламино-1(S)-этоксикарбонилпентил)амнно-4-оксо-2,3,4,5тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ацетат (1,87 г) в виде бесцветного масла.

IR) „,, см : 3350 (NH) 1740, 1710, 1670 (С=О) °

Масс-спектр (m/å): 565 (M ). (pe — 136 (с=0,8, в метаноле).

Пример 10. Смесь трет-бутил3(R)-(5-трет-бутоксикарбониламино1 (S) -этоксикарбонилпентил) амино-4оксо-2,3,4,5-те"грагидро-1,5-бенэотиазепин-5-ацетата (0,6 r), полученного в примере 9, метанола (40 мл), 1 н. водного раствора гидрата окиси натрия (25 мл) и воды (10 мл) перемешивается в течение 2 ч при комнатной температуре. После выпаривания метанола смесь слабо подкисляется фосфорной кислотой и экстрагируется этилацетатом. Экстракт высушивается над безводным сульфатом магния и концентрируется при пониженном давлении, в результате чего получается трет-бутил-3(R) — t5-трет-бутоксикарбониламино-1(S)-карбоксипентил)амино4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ацетат (0,37 r) в виде бесцветного вязкого вещества, которое перемешивается с этилацетатом с образованием бесцветных кристаллов о с температурой плавления 134 — 135 С.

1526583

1О

Рассчитано: С 58,08; Н 7,31;

N 7,82.

Найдено: С 58,11; Н 7,,22;

IR м,кс см: 3350 (NH), 1730, 1700, 1680 (C=O) .

Пример 11. Смесь трет-бутил3(R)-амино-4-оксо вЂ,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ацетата (5 r), полученного в примере 3, этил-2-бром-6фталимидогексаноата (17,9 г), ацетонитрила (200 мл) и триэтиламина (2,46 г) нагревают с обратным холодильником в течение 45 ч. После выпаривания ацетонитрила в остаточный продукт выпаривания вводят воду (200 мл) и этилацетат (300 мл), после чго осуществляют экстракцию. Этил- 20 ацетатный слой промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Маслянистый остаток подвергается хроматографическаму разделению на силикагеле с использованием в качестве элюанта смеси гексана с ацетоном в соотношении 4: 1, в реэультатЕ чего получается трет-бутил3(R)-"„1(R)-этоксикарбонил-5-фталими30 допентил1амино — 4-оксо-2, 3,4, 5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ацетат (3,9 r) и трет-бутил-3(R) — L1(S)— этоксикарбонил — 5-фталимидопентил амино-4оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5бензотиазепин-4-ацетат (4,1 г), Оба

35 продукта получаются в виде бесцветных масел, которые идентичны соединениям, полученным в примере 7, Пример 12. Смесь 50 мл этано40 ла 1, 5 г трет-бутил-3 (R) -амино-4оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ацетата, полученного в примере 3, 0,3 r уксусной кислоты, 4 2 г этил-2-оксо-4-фенилбутирата

45 и 8 г молекулярного сита 4А перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, В эту смесь вводится по каплям раствор 0,6 r цианоборгидрида натрия в 40 мл этанола при комнатной температуре в течение 2 ч.

После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи в смесь вводится 2,1 г этил-2-оксо-4-фенилбутирата. К образующейся смеси добавляется по каплям раствор 1,3 г цианоборгидрида натрия в 40 мл этаI иола в течение 2 ч, Смесь выпаривают при пониженном давлении, разбавляют 100 мл BolIH и экстрагируют 200 мл этилацетата. Нерастворимое вещество удаляют путем фильтрации, этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. После ввода в остаточный продукт концентрирования 50 мл простого этилового эфира и 2 г щавелевой кислоты смесь тщательно взбалтывают и разбавляют

300 мл петролейного эфира. Полученная смесь выстаивается в течение ночи. Поверхностный слой удаляют путем декантации и к осажденному продукту добавляют 50 м.i в о д ы, 300 мл этилацетата, после чего осуществляют нейтрализацию избыточным количеством бикарбоната натрия. Этилацетатный слой высушивается над безводным сульфатом магния и концентрируется при пониженном давлении, в результате чего получается маслянистый остаточный продукт, который отделяют и очищают в хроматографической колонке, наполненной силикагелем (гексан-этилацетат в соотноше-, нии от 5: 1 до 10: 3), в результате чего сйачала получается О, 55 г трет-бутил3(Е)-1(R)-этоксикарбонил-3-фенилпропил1амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-

У % 1

1,5-бензотиазепин-5-ацетата в виде масла.

Пример 13. Смесь 5 мл 5 н. раствора хлористый водород — этилацетат и 0,5 г трет-бутил — 3(R)-(1(R)— этоксикарбонил-3-фенилпропил)амино4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ацетата, полученного в примере 12, выстаивается при комнатной температуре в течение ночи. В эту смесь вводят 20 мл простого эфира и 100 мл петролейного эфира, в результате чего осаждается бесцветный порошок, который извлекают путем фильтрации и в результате получают

0,42 г хлоргидрата 3(К) — (1(R)-этоксикарбонил-3-фенилпропил)амино-4-оксо2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин5-уксусной кислоты.

Рассчитано: С 57,68; Н 5,68;

N 5,85.

С2 Н26N205S НС1 °

Найдено: С 57,53; Н 5,76;

N 5,70. (kJ — 173 (с=1, в метаноле).

Пример 14. Раствор 1 г третбутил-3(R) — (1(S)-этоксикарбонил-3фенилпропил амино-4-оксо-2, 3, 4, 5етрагидро-1,5-бензотиазепин-5-аце1526583

l2 тата, полученного в примере 12, в

100 мл метиленхлорида вводят в 0,51 r ! мета-хлорбенэойной кислоты. После перемешивания в течение 30 мин до5 бавляют 0,15 r мета-хлорбензойной кислоты и перемешивание продолжают еще в течение 30 мин. В смесь вводят

50 мл 1 н ° водного раствора гидрата окиси натрия и слой метиленхлорида отделяют, промывают водой и концентрируют при пониженном давлении, в результате чего получают 1-оксидтрет-бутил-3(R) — (1(S)-этоксикарбонил-З-фенилпропил)амино-4-оксо-2,3, 4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5ацетата в виде смеси двух стереоизомеров. После разделения в наполненной силикагелем хроматографической колонке получают 0,3 г одного изомера и 0 5 r другого иэомера. 06а вещества получаются в виде бесцветного масла. Масс-спектр каждого изомера показывает пик в соответствии с молекулярным весом (514) °

Пример 15. Смесь 6 мл этанола, 0,8 г трет-бутил-3(R) †(S)— этоксикарбонил-3-фенилпропил) амино4оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ацетата, полученного в примере 12, и 3 мл 1 н. водного раствора гидрата окиси натрия перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляют 200 мл воды и экстрагируют 100 мл простого этилового эфира, Водный слой слабо подкисляют 1 н. соляной кислотой, в результате чего осаждается 0,5 r третбутил-3-(R)- $1(S) карбокси-3-фенилпропил1амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бенэотиазепин-5-ацетата в виде

40 бесцветных кристаллов с температурой плавления 165 — 167 С. (oC) — 101 (в метаноле).

Рассчитано: С 63,81; Н 6,43;

™ 45

С„Н „,11,0,8

Найдено: С 63,69; Н 6,38;

N 5,87 °

Пример 16. Смесь 10 мл N, Nдиметилформамида, О,З г трет-бутил3(R)-1((S)-карбокси-3-фенилпропил)амино-4-окси-2 3 4 5-тетрагидро-1,5бензотиаэепин-5-ацетата, полученного в примере 15, 0,5 r бикарбоната натрия и О, 15 r бромистого бензила пе- 55 ремешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (200 мл). Экстракт промывают последовательно 0,1 н. соляной кислотой и водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концент. рируют при пониженном давлении, в результате чего получается 0,35 r трет-бутил-3(R) (1(S)-бенэилоксикарбонил-3-фенилпропил) амико-4-оксо2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиаэепин5-ацетата в виде бесцветного масла.

IR) „ ; см : 3330 (NH) 1740 (сложный эфир), 1680 (амид).

Масс-спектр (m/å): 560 (М ).

Пример 17. Таким же образом, как описано в примере 13, трет-бутил3-(R) — (1(S)-бензилоксикарбонил-3фенилпропил)амико-4-оксо вЂ,3,4,5тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ацетат (0,35 r) обрабатывается хлористым водородом, в результате чего получается 0,25 r хлоргидрата 3(R)— (1(S)-бензилоксикарбонил-3-фенилпропил) амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветного порошка.

Рассчитано: С 62,16; Н 5,40;

N 5,18.

С Н N 0 S. НС1.

Найдено: С 61,77; Н 5,44;

N 4,96. (о ) — 82 (в метаноле).

Масс-спектр (ш/е): 504 (М ).

Пример 18 ° В раствор 2 г трет-бутил-3(R)-амино-4-оксо-2,3,4,5тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ацетата, полученного в примере 3, в

20 мл этанола вводят 1,6 г этилбромацетата и 1 г триэтиламина. После вь.стаивания при комнатной температуре в течение ночи смесь концентрируют досуха.при пониженном давлении и остаточный продукт концентрирования очищают в наполненной силикагелем хроматографической колонке (гексан: этилацетат=2: 1), в результате чего получается 1,8 r трет-бутил-З(К)-. этоксикарбонилметиламино-4-оксо-2,3, 4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5ацетата в виде бесцветного масла.

IRO"„" „, см : 3330 (NH), 1740 (сложный эфир), 1670 (амид).

Масс-спектр (m/е); 394 (М ).

Пример 19. Смесь 15 мл 5 н. раствора хлористого водородэтилацетата и 1,8 r трет-бутил-3(R)-этоксикарбонилметиламино-4-оксо-2,3,4,51 тетрагидро-1,5-бенэотиаэепин-5-ацетата выстаивается при комнатной темпера15265

20 туре в течение 3 ч. В эту смесь вводят 50 мл простого этилоного эфира, в результате чего осаждается 1,6 г хлоргидрата 3(R)-этоксикарбонилметиламино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,55 бензотиазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветных призматических кристаллов. а

Температура плавления 223 — 225 С (с разложением), Рассчитано . С 48,06; H 5,11;

N 7,47.

C H N O S НС1 °

Найдено: С 47,99; H 5,11;

N 7,25. (et — 193 (в метаноле).

Масс-спектр (m/е): 338 (М ).

Ф

Пример 20. В 2 мл метанола растворяют 0,1 r хлоргидрата 3(К)— (1(S)-этоксикарбонил-3-циклогексилпропил)амино-4 †ок-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты и 1,5 мл 1 н, водного раствора гидрата окиси натрия. Раствор выстаивается при комнатной температуре в течение 2 ч концентрируется до остаточного объема примерно 1 мл при о температуре не вьппе 40 С при пониженном данлении, и слегка подкисляется

1 н. соляной кислотой, н результате чего получается 0,067 г 3(R)-(1(S)— карбокси-3-циклогексилпропил) амино4 †ок-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветных призматических кристаллов о с температурой плавления 207 — 210 С.

Рассчитано: С 57,52; Н 6,89;

6,39.

Сь Н28М20 Б Н20

Найдено: С 47,20; H 6,91;

N 6,42.

jete — 137 (с=1, в метаноле) .

Пример 21. Трет-бутил-3(R)— амино-4-оксо-2 3 4 5-тетрагидро-1 5% - Ф 1

45 бензотиазепин-5-о -метилацетат, полученный в примере 6 (2,5 r), подвергают взаимодействию с 4-циклогексил2-оксобутиратом, Полученный продукт очищают, пропуская его через хроматографическую колонку, наполненную силикагелем, используя в качестве элю1ента смесь гексана с этилацетатом н соотношении 4:1. в результате чего получается 3(R) — (1(R)-этоксикарбонил3-циклогексилпропил) амино-4-оксо-2, 55

3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин5 — р ;метилацетат н ниде масла оч первой фракции.

83 l4

Масс-спектр (m/е): 518 (M ) .

От второй фракции получается третбутил-3 (R) — (1 (S) -этоксикарбонил-3циклогексилпропил)амино-4-оксо-2,3, 4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-. оС-метилацетат (0,28 г) в виде бесцветного масла. ,„кс, см : 1740, 1670 (с=0). (g) з — 222 (с=0,4, в метаноле).

Масс-спектр (m/е): 518 (M ).

Пример ы 22 и 23. Производные трет-бутил-1,5-бензотиазепин-5oL-метилацетата, полученные в примере

21, обрабатывают хлористым водородом так же, как описано в примере 13, в результате чего получаются соединения, приведенные н табл.1. (Пример ы 24 и 25. Производные бензотиазепина, полученные в примерах 8 и 9, обрабатываются хлористым водородом так же, как описано в примере 13, в результате чего получаются соединения, приведенные в табл.2, н виде бесцветных кристаллов, C

Пример 26 ° Смесь гидрохлорида 3(R) (5-амино-1(S)-этоксикарбонилпе1<тил) амино-4-оксо-2, 3, 4, 5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты (0,2 г), полученного в примере

25, и 1 н. водного раствора гидрата окиси натрия (4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч.

После слабого подкисления уксусной кислотой (1 мл) смесь подвергается обработке н хроматографической колонКе c He a I, BeHHe Amber1 ite XAD-2 при элюировании смесью метанол-вода н соотношении 3:7. Эпюат концентрируется при пониженном данпении и лиофилизируется, в результате чего получается 3(Ю вЂ” (5-амино-1(S)-карбоксипентил) амино-4-оксо-2, 3, 4, 5-тетра" гидро-1, 5-бе нзо тиаз елин-5-уксус ная кислота (0,1 г) в виде бесцветного порошка, Рассчитано: С 51, 12; Н 6,31;

N 10,52, Н,0 °

Найдено: С 50,87; Н5,,83;

N 10,34 °

149 (с=0,3 в 1 н. соляной кислоте).

Спектр (m/е): 382 (МН ); присоединение йодида калия 420 (М+Е)+ .

Пример 27. Трет-бутил-3(R)— (5-трет-бутоксикарбониламино-1(S)— карбоксипентил) амино-4-оксо-2,3,4,5тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксус

i 526583

16 ную кислоту, полученную в примере 10, в количвстве 0,3 г обрабатывают хло-, ристым водородом так же, как описано н примере 13 в результате чего

1 г 5 получают дихлоргидрат 3(К)- 15-амино1(S)-карбоксипентил амино-4-оксо-2, 3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиаэепин5-уксусной кислоты (0,26 г) в виде бесцветных кристаллов.

1О

Рассчитано: С 46,49; И 6,13;

N 7,75.

С 7Н N О S. 2НС1 ° СН СООС H

Найдено: С 46,12; Н 6, 16;

N 7,52.

Данный продукт растворяют в 2 мл воды. После ввода 1 н. водного раствора гидрата окиси натрия (0,5 мл) и уксусной кислоты (0,5 мл) раствор подвергают обработке в хроматографической колонке с использованием

AIIIbeI:lite XAD-2 таким же образом, как описано в примере 26, в результае че- а го получают бесцветный порошок (0,096 г), который идентичен соедине- 25 нию, полученному в примере 26, Пример ы 28 — 30. В результате реакции трет-бутил-3(К)-амино4 †ок-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ацетата с с -бромозамещенным сложным эфиром аналогично тому, как описано н примере 11, получают производные бензотиазепина, приведенные в табл.3.

Пример ы 31 — 33. Производные бензодиазепина, полученные в при— 35 мерах 28 — 30, аналогично тому, как описано в примере 8, реагируют с гидратом гидразина с последующей реакцией с ди-трет-бутилдикарбонатом, н

40 результате чего получают соединения, приведенные в табл.4.

Пример ы 34 — 36. Производные бензотиаэепина, полученные в примерах 31 — 33, подвергают обработке

45 хлористым водородом таким же образом, как описано в примере 13, н результате чего получают соединения, приведенные н табл.5., Пример 37. К перемешанной смеси дихлоргидрата 3(R)-(7-амино-1-эток-50 сикарбонилгептил1 амино-4-оксо-2, 3,4, 5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты, полученного н примере 36 (0,7 г), триэтиламино (0,5 г) и этилацетата (10 мл) добавляют ди- 55 трет-бутилдикарбонат (0,45 г) при комнатной температуре. После переие шинания в течение 4 ч смесь разбанляют этилацетатом (100 мл) и промывают водой (5 мл), Этилацетатный слой высушивается над безводным сульфатом магния и выпаривается бесцветный маслянистый остаток, который подвергается обработке в хроматографической колонке с использованием силикагеленого наполнителя и элюированию смесью гексан — ацетон уксусная кислота н соотношении 70:30:1 в качестве элюанта.

Первая фракция дает 3(К)- 7-третбутоксикарбониламино-1(S) -этоксикарбонилгептил)амино-4-оксо-2,3,4,5тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусную кислоту в виде бесцветного масла. Вторая фракция дает 3(К)-(7трет-бутоксикарбониламино-1(R)-этоксикарбонилгептил) амино-4-оксо-2,3,4, 5-тетрагидро-i,5-бензотиазепин-5-уксусную кислоту в виде бесцветного масла.

Раствор 3(R) (7-трет-бутоксикарбониламино-1(Я)-этоксикарбонилгептил1амино-4-оксо вЂ,3,4,5-тетрагидро1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты, полученной иэ первой фракции, в растворе хпористый водород — этилацетат (5 н., 5 мл) выстаивается н течение

1 ч при комнатной температуре. К этому раствору добавляется смесь простого этилового эфира и петролейного эфира (2:1; 50 мл), полученную смесь тщательно перемешивают. Всплывший слой удаляют путем декантации и осадок извлекают и высушивают при пониженном давлении, в результате чего получается дихлоргидрат 3(R)-(7-амино-1 (S) -этоксикарбонилгептил) амино4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусная кислота (О, 2 r) в ниде бесцветного порошка. (4) > — 122 (c=0, 2 в метаноле) .

Раствор 3(R)- (7-трет-бутоксикарбониламино-1(R)-этоксикарбонилгептил амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бенэотиазепин-5-уксусной кислоты, полученный из второй фракции, в растворе хлористый водород — этилацетат (5 н °, 5 мл) выстаивается в течение 1 ч при комнатной температуре.

К этому раствору добавляют смесь простого этилового эфира и петролейного эфира (2:1; 50 мл) и образующую смесь тщательно перемешивают.

Всплывший слой удаляют путем декантации и выпавший осадок извлекают и высушивают при пониженном давлении, 17

1526583

18 в результате чего получается дихлоргидрат 3(R)(7-амино-1(R) ýòîêñè-карбонилгептил| амико-4-оксо-2.3.4.5тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты (0,18 r) в виде бесцветного порошка. (kj — 136 (c=0,6, в метаноле), Пример 38. Раствор дихлоргидрата 3(R) — (7-амино-1(8)-этокси10 карбонилгептил)амино-4-оксо-2,3,4,5тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты (0,16 r), полученного в примере 37, и 1 н. гидрата окиси натрия (4 мл) выстаивается в тече- 15 ние 30 мин. при комнатной температуре. После добавления уксусной кислоты (2 мл) и воды (5 ип) смесь подвергается обработке в хроматографической колонке с использованием Amberlite XAD-2, с элюированием смесью метанол — вода (1:1)..Элюат концентрируется при пониженном давлении и лиофилизируется, в результате чего получается 3(R)- (7-амино-1(S)-карбокси25 гептил) амино-4-оксо-2, 3, 4, 5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусная кислота (О, 11 r) в виде бесцветного порошка. о

PcC) — 148 (c=O 6, в метаноле) .

Пример 39. Раствор трет-бутил-3 (R) — (1О-трет-бутоксикарбониламино-1(S)-этоксикарбонилдецил)амино4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бенэотиазепин-5-ацетата (0,3 r) в растворе хлористый водород — этилацетат (5 н,, 10 мл) выдерживают в течение

3 ч при комнатной температуре, а затем добавляют смесь эфира и петролейного эфира. После тщательного перемешивания надосадочную жидкость удаляют декантированием. Выпавший осадок сушат при пониженном давлении с получением дигидрохлорида 3(R) †(10амико-1(S)-этоксикарбонилдецил)амино4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензо45 тиазепин-5-уксусной кислоты (0,23 r) в виде бесцветного порошка.

feL) — 116 (c=0,1, в метаноле).

Пример 40. Раствор 3(R) †(1Оамино-1(S)-этоксикарбоксилдецил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5бензотиазепин-5-уксусной кислоты (0,28 r) полученной в примере 39, в 1 н. гидроокиси натрия (7 мл) выдерживают в течение 1 ч при комнатной температуре. После добавления уксусной кислоты (2 мл) и воды (5 мл) смесь подвергают хроматографии в колонке на Amberlite XAD-2 (метанол:вода=1:1). Элюат концентрируют при пониженном давлении. Осажденные кристаллы собирают фильтрованием и сушат с получением 3(R)- (10-амико-1(S)карбоксидецил) амино-4-оксо-2, 3, 4, 5тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты (О, 12 г).

3z — 151 (c=0,1 в метаноле

ГЫ1 воде (1: 1) ) .

Пример 41. В 100 мл ацетонитрила растворяют 2,0 r трет-бутил3(R)-амико-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-3-ацетата и

3,0 г этил-2-бром-9-фталимидононаноата. К раствору добавляют 0,85 г триэтиламина. Смесь нагревают при о

90 С 3 дня, концентрируют при пониженном давлении, разбавляют 100 мл воды и экстрагируют 100 мл этилацетата. Этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном дАвлении.

Полученное маслообразное вещество отделяют и очищают хроматографически на колонке с силикагелем (гексин: этилацетат=3:1 — 2:1), что дает из первой фракции 0,9 г трет-бутил3(К) — (1(К)-этоксикарбонил-8-фталимидооктил) амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ацетата в виде бесцветного масла, IR " "„",", cM: 3340 (NH), 1775, 1740, 1710, 1680 (С=О) .

Pk) >- 111 (в метаноле) .

Масс-спектр (m/е): 637 (М ) .

Из второй фракции 1,1 r трет-бутил-3(R) — (1(S)-этоксикарбонил-8фталимидооктил брамино-4-оксо-2,3,4,5тетрагидро-1,5-бензотазепин-5-ацетата получают в виде бесцветного масла.

IR 4 „, см: 3330 (NH) 1770, 1735, 1710, 1665 (C=O). оСД вЂ” 117 (в метаноле).

Масс-спектр (m/е): 637 (М ).

Пример 42, В 5 мл 5 н. раствора хлористого водорода в этилацетате растворяют 0,12 r трет-бутил3(R)-(1(S)-этоксикарбонил-8-фталимидооктил) амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ацетата и раствор оставляют стоять при комнатной температуре на 3 ч. К раствору добавляют петролейный эфир (70 мл), выпавший осадок высушивают при пониженном давлении, что дает

О, 10 г гидрохлорида 3(R)- (1(S) †этоксикарбонил-8-фталимидоокти;) амино20

19

1526583

4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бенэотиазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветного порошка. о ) — 108 (в метаноле).

Рассчитано: С 58,29; Н 5,87;

N 6,89.

С о "ss N>0y S НС1.

Найдено: С 57,98; Н 5,90;

N 6,60.

1О

Пример 43. В 10 мл 5 н. раствора хлористого водорода в этилацетате растворяют 0,72 г трет-бутил3(R) †(8-трет-бутоксикарбониламино1(S) ýòoêñHêaðáoHèëoêòèëjàìèHo-4оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ацетата и смесь оставляют стоять при комнатной температуре 3,5 ч, К раствору добавляют 10 мл эфира и выпавший осадок высушивают при пони- 20 женном давлении, что дает 0,50 г дигидрохлорида 3(R) — (8-амино-1(S)-эток— сикарбонилоктил 1амино-4-оксо-2,3,4,5тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветного rro- 25 рошка. (ol j > — 1 25 (в метаноле) .

Г1асс-спектр (m/е): 451 (M+) .

Расс-;итано: С 49,- 4; П 6,98;

N 7,86.

С Н зз 1зО,-$ 2НС1 1/2 Н гО

Найде.«o: С 49, 39; Н 6, 61;

N 7,73.

Пример 44. В 10 мл 1 н. водном растворе гидроокиси натрия растворяют 0,35 г дигидрохлорида 3(R)

8-амино-1 (S) -этоксикарбонилоктил — амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5бензотиазепин-5-уксусной кислоты и раствор оставляют стоять при KQMHaT 40 ной температуре на 30 мин. К раство.ру добавляют уксусную кислоту (2,5 мл) и полученную смесь очищают хроматографически на колонке с Лшberlite ХАР-2 (метанол:вода=1;2).

Элюат концентрируют при пониженном давлении и лиофилизуют, что дает

0,24 г 3(R) (8-амино-1(S)-карбоксиоктил 1амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1 5-бензотиазепин-5-уксусной кис50 лоты в виде бесцветного порошка. (Ы, — 141 (в метаноле), $I 1$-спектр (m/е): 424 (MH ).

Экспериментальный пример 1.

Эксперимент осуществляется согласно модификации метода, описанного

Cushmun и др. (Biochemicde Thucmacolo8y, т. 20, с. 1637, 1971.). Используя в качестве питательной среды гиппурил-L-гистидил-h ëåéöèí(ÍÍh), определяют ингибирующую активность

АСЕ в процентах ингпбирования на количество гиппуровой кислоты, полученной за счет АСЕ при вводе предлагаемого соединения. Предлагаемое соединение, растворенное в буферном растворе 0,02 — 0,57 диметилсульфоксида—

100 ммоль бората — НС1 (рН 8,3, с содержанием 300 ммоль хлорида натрия), вводится в 100 мкл АСЕ (концентрация белка 200 мг/мл) и 100 мкл НН h (1, 25 ммоль) .

В данном эксперименте буферный раствор борат — НС1, содержащий диметилсульфокспд такой же концентрации, каK и иcïb òaтельный раствор, используется в качестве контрольного. После нагревания раствора при

37 С в течение 1 ч в него вводят

150 мкл 1 н. соляной кислоты для завершения реакции. После ввода 0,8мл этилацетата раствор центрифугируют при скорости вращения центрифуги

11500 об/мин в течение 2 мин. Аликвоту 0,5 мл отделяют от этилацетатного слоя и высушивают при температуо ре ниже 40 С в потоке газообразного азота. Остаток тщательно смешивают с 4,5 мл дистиллированной воды, смесь подвергают колориметрическому воздействию при длине волны 228 нм.

Результаты испытания представлены н табл.6.

Экспериментальный пример 2.

Влияние предлагаемых соединений на гипертоническую активность ангиотензина Т проверяют на крысах самцах (SpraRuc — Dawley) весом 300

400 г, которых не ограничивают в питьевой воде и в пище. Крыс анестезируют путем внутрибрюшинной инъекции натрийпентобарбитала (50 мг/кг) накануне испытания, в бедренную артерию вставляют полиэтиленовую трубку для измерения кровяного давления и в бедренную вену — для инъекции ангиотензиHa I u II. Эти трубки неподвижно фиксируют.

В день испытания измеряют среднее кровяное давление в контрольной фазе посредством электрического гомодинамометра (модель МРд — 0,5290-0-Ш, изготавливается фирмой NECSanei, Япония) и регистрируют его посредством полиграфа (NEC — Sanes типа 365 или НоМеп типа RM-45), затем в бедренную вену вводят ангиотен22

1526583

Qi -мн, 0

Сн,-Y НСНСООС,Н, I HCI сн a + aCH@

- НСОС СН3

Конфигурация

К (oL) (в метаноле)

Пример ф

Х2

-155 (с=0,4)

-132 (с=0,4) 22

R

S зин I и ангиотенэин II дозой 300 нг/кг и 100 нг/кг соответственно для замера гипертонического действия. Внутривенно вводят 300 нг/кг предлагаемо5 го соединения в виде солевого раствора и через 5, 10, 30,.60, 90 и

120 мин вводят повторно ангиотенэин

I и ангиотензин II для обнаружения гипертонических реакций. При расчете процент ингибирования гипертонической активности ангиотензина I хорректируют с учетом изменения со временем гипертонической реакции под действием ангиотензина II. 15

Результаты испытания приведены в табл,7.

Антигипо1тенэивный эффект соединений формулы I вызывается ингибированием энзима, превращающего ангиотенэин I. Действие же известного препарата метилдопа считается обусловленным ингибированием биосинтеза катехоламинов или вызванным гипотенэивным действием альфа-метилнорэпинеф1 рина, синтезируемого из метилдона в центральной нервной системе.

Для проверки токсичности соединение по примеру 38 вводили через рот

5 мьппам в дозе 300 мг/кг. Через 1 не- 30 делю после приема все подопытные мыши были живы, какие-либо существенные изменения не наблюдались, Таким обраэбм, предлагаемые соединения, а именно конденсированные семичленные циклические соединения формулы (I) и их соли, проявляют ингибирующее действие на фермент превращения ангиотензина, брадикинин, фермент разложения (киминаэа).и т-д. в орга- 40 низме животных, в частности млекопитающих, могут быть использованы, например, для диагностирования, предупреждения заболевания или лечения гипертонии и вызванных гипертонией болезней органов кровообращения (нах1 х пример, заболеваний сердца, мозговой апоплексии). Предлагаемые соединения имеют низкую токсичность, хорошо усваиваются, черезвычайно стойки и долго сохраняют эффективность. формула изобретения

Способ получения конденсированных семичленных циклических соединений общей формулы А щ

NHCHC00R1

М О

СН - СООН

1 где R — водород, низший алкил;

А — С -С, алкилен или их солей, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы где Y — низший алкоксикарбонил, с соединением общей формулы

C NN

N — А — CHCOOR g

Rg

ВР

I где R и А имеют указанные значения;

R и К1 образуют фталимидогруппу с соседним атомом азота, последующим снятием фталимидной защитной группы, гидролизом полученного соединения и выделением целевого продукта в свободной форме или переводом его в соответствующую соль.

Т а б л и ц а 1

24

Таблица 2

1526583

S "1 "a

-ЙНСНСООС Н5 0

СН СН CH CH MH

2НС1

Н0ОС (в метаноле) Пример Конфигурация

-161 (с=0,7)

-128 (с=0,5) 24

R

Таблица3

S 1 яг

СОИ м 0 Y (СНД„м НЗ)3COOC II

01элучаемое бензотиаэепиноаое производное

При- Используемый слоаный Ы,— мер бром-замещенный эфир

1З

IRR) „"", „,, см

Конфигурация

N (СН2)CHCOO(CH213СНз 1си > C„4 г 333о»7o 174о 171о 1673 ! э

Вг

2В

29 (СН,)2СНСООС2Н, с,н, t

Вг

2 R RS 3320, 1770, 1740, 1710, 1670

R RS 3320, 1770, 1730, 1710, 1670 — ((. К )6 СЯС00С Я ф И з

0 Вг

30 асмесь днастереоизомеров

Таблица4 х х

ХН, COOR11

О СИ ) С О) (2)лМНСООС(СН,), ) цист

МО1 КС З

При- R мер

Конфигурация

1 I и х, х2

4 R RS

31 (СН ) СНЗ

М

Смесь диастереоизомеров. ч

32 CH 2 R RS»

33 С Н 6, R RS

3350, 1710, 3400, 1710, 3350, 1710

1730, 1670

1740, 1670

1730, 1670

25

1526583

Таблица5

S м1 М2

1 NH COOR

N O

) (сн,)„нн, НООС

° mc> п Конфигу- (oCJ (в метанорация ле) Пример

У г) г

4 R S -123 (С=0,4)

2 R RS -144 (С 0,4)

6 R RS -118 (С=0,4) 34 (СН ) зСНэ

35 С Н

36 С Н +

Смесь диастероизомеров

Т а блица 6

Соединение Концентпо примеру рация, мМ

Ингибирующая активность, 7

Таблица 7

Ингибирование против гипотензивной реакции от ангиотензина I 7, по истечении времени, мин

5 10 30 60 80 120

СоеДоза, мг/кг (i..v.) динение

37 300 100 100 81 61

38 300 100 97 70 44

43 300 93 100 79 80

44 300 100 100 88 77

В.Мякушева

Редактор М.Циткина Техред М.Ходанич Корректор Т.Малец

Заказ 7250/59 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãîðîä, ул. Гагарина, 1О1

26, 27

26, 27

38

38

44 40

0,1

0,1

0,1

0,1

82

98

96

98

99 95

98 79

99 90

99 97