Способ получения 6-/4 @ -ацетил-2-метилимидазол-1-ил/-8- метил-2-/1н/-карбостирила

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ П«НТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И ПАТЕНТУ (21) 4028546/23-04 (22) 27. 11.86 (31 ) 8529362 (32) 28.11.85 (33) СВ (46) 30.03.89. Бюп М 12 (71) Пфайзер Лимитед (СВ) (72) Саймон Фрейзер Кемпбелл и Дэвид

Энтони Роберта (GB) (53) 547.781.785.07 (088.8) (56) Вейганд — Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии.

М.: Химия, 1968, с. 728.

Изобретение относится к способам получения 6-(4 -ацетил-2-метнлимидазол-1-ил)-8-метил-2(1Н)-карбостирила, который избирательно увеличивает силу сокращения сердечной мышцы, не вызывая .значительного увеличения числа ударов сердца. Эти соединения могут найти применение для лечения или профилактики различных сердечных ваболеваний, в частности для лечения сердечной недостаточности.

Цель изобретения - синтез нового производного замещенного хинолина, которое по своей активности превосходит структурный аналог, обладающий тем же видом биологической активности.

Пример 1. Получение 6-(4 ацетил 2-метнлимида зол-1-ил) -8-метил2- (1Н) -кар 6 ос тирила О, 1 7 Н О, „„SU „„1470190 А 3 (51)4 С 07 D 401/02, А 61 К 31/47 //

// (С 07 D 401/02, 233/66, 215/22) (54) CIIOCOE ПОЛУЧЕНИЯ 6-(4 -АЦЕТИЛ2-МЕТИЛИМИДАЗОЛ-1-ИЛ)-8-МЕТИЛ-2-(tН)—

КАРВОСТИРИЛА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, которые могут использоваться в медицине. Цельполучение новых более активных соединений. Получение их ведут взаимодействием 6-(4 -циано-2-метилимидаэол-1" ил)-8-метил-2(1Н)"карбостирила с реактивом Гриньяра формулы СН .MgX,, где Х вЂ” Cl Вг, I с последующей об" работкой водным раствором кислоты. Полученное соединение имеет Т„„ 306308 С. Ърутто фор-ла С, Н, И О

Вромметклмагний (1,11 см -ЗМ ра- . р створа в диэтнлэфире) добавили по каплям к перемешанному раствору 6-(4- «ив циан-2-метилимидазол-1-ил) -8-метил- «ф

2-(1Н)-карбостирила (0,.15 r) в тетрагидрофуране (25 см ) при 0 в ат- . «ар мосфере азота. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охладили до комнатной темпера.- © туры, залив водой (10 смз), после чего перемешивали 30 мин с 5М соля" ной кислотой, Смесь превратили в основание 10Х-ным раствором карбоната натрия и экстрагировали дихлор- .,фЬ этаном (Зх100 см ). Комбинированные и высушенные (MgSO ) органические экстракты выпарилк в вакууме и получили твердое вещество, которое подвергли силикагелевой хроматографии (MeRCK МК 609385/ Торговый знак).

Элюирование метанолом и дихлормета1470190

ЕН3

Йом в соотношении 1 .19 по объему с последующим соединением «п выпариванием соответствующих фракций дало твердое вещество, которое было пере™ кристаллизировано иэ этилацетатмета.1 иола, что дало целевое соединение, т.xm, 306-308 (0,05 r), Найдено, %: С1 67,4; Н, 5,4;

1 14,8.

Срh и 0,17 НО

Вычислено, Ж: С, 67,6; Н, 5,4;

Й, 14,8.

Биологическая активность получен".

«1ого соединения показана в одном или

«нескольких следующих опытах; (а) увег ичение силы сокращения сердца соба«ки препарат легкого "Starling" измерялся через катетер левого желудочка; (б) увеличение сокращаемости сердеч- 2О

«1ой мышцы (левый желудочек dp (dt) длительное тетаническое сокращение ь«акс, у собаки под наркозом, иэмереное через катетер левого желудочка;

6) увеличение сокращаемости сердеч"ой мышцы собаки, находящейся в соз"ании, с имплантированным датчиком евого желудочка (dp/dtiмакс.) или выведенной наружу петлей сонной артерии (систолические интервалы времени).

В опыте (а) положительное дейст" вие испытуемого соединения в изменеНии сократимости мышечной ткани пос.»

Ле применения с пищей измерялось

«1 сердечном-легочном препарате -"Star- >5

l„ing" собаки . Была получена избира( цельность увеличения силы по сравнению с частотой сокращения испытуемого

c,oåäèíåíèÿ.

В опыте (5) положительное измене- @

Ние сократимости мышечнои* ткани ис««ытуемого соединения после внутривенного применения измерялось у собаки, находящейся под действием наркоза.

Были получены величина и продолжительность этого действия и избирательность испытуемого соединения для увеличения силы ло сравнению с часто .i"ой сокращений как периферические действия, например действие на кро. 50 вяное давление.

В опыте (8) положительное действие в изменении сократимости мьппеч" ной ткани после внутривенного или

: рального применения на собаке, на55 ходящейся в созидании с имппантированным датчиком левого желудочка

i, dÐ dtMa c ) или с выведенной наружу. петлей сонной артерии (систолические интервалы времени) было измерено.

Были получены величина изменения сократимости мьппечной ткани, избирательность для увеличения силы по сравнению с частотой сокращений и продолжительность действия на изменение coKpaTHMQcTH мышечной ткани испытуемого соединения.

В доказательство преимуществ предлагаемого соединения, в качестве структурного аналога было выбрано соединение формулы по сравнению с которым предлагаемое соединение обладает большей избира тельностью в отношении силы-часто" ты, .т.е. избирательность при увеличе- . нии .силы сокращения сердечной мышцы без существенного увеличения частоты сокращения сердца. Для предлагаемого соединения частота сокращений сердца. не изменяется при дозе, дающей 50ХЙЯ ное увеличение в - max в сравнении

dt с увеличением на 10 ударов/мин при той же дозе у известного соединения, что является очень существенным пре имуществом для предлагаемых соединений, которые испытывали на токсичность и при дозе 30 мг/кг, т .е. дозе много большей той, которая требуется при использовании для лечения человека, не проявляли признаков токсичности и их можно отнести к категории малотоксичных соединений, Соединение формулы может применяться в чистом виде, но обычно применяется в смеси с фармацевтическим носителем, выбранным в зависимости от способа применения и обычной фармацевтической практики. Например, они могут применяться орально в виде таблеток, содержащих такую составную часть как крахмал или лактозу, или в капсулах непосредственно или вместе с составной частью лекарства, или: в форме элексиров или суспензий,содержащих вкусовые или красящие агенты. Они могут быть введены паренте14701

Фор мула рально, например внутривенно, внутримышечно или подкожно, Для парентерального применения они лучше всего применяются в виде стерильного водного раствора, который может содержать другие растворимые вещества например достаточное количество солей или глюкозы, чтобы сделать раствор изотоническим. 10

При употреблении людьмы в лечебных или профилактических целях при таких заболеваниях сердца, как недостаточность работы сердца, сопровождающееся застойными явлениями, ораль- 15 ная доза предлагаемык соединений будет составлять 1-250 мг ежедневно при 1-3 разовом применении в день на среднего взрослого человека (70 кг). Доза внутривенного применения будет О, 1-100 мг, как это требуется при острой недостаточности работы сердца. Таким образом, для обычного взрослого пациента таблетки или капсулы могут содержать 1; 0-100 мг активного соединения в подходящей фармацевтически приемлемой среде или носителе. Конечно могут быть откло" нения в зависимости от веса и состояния пациента. изобретения

Способ получения 6-(4 -ацетил-2I

5 метилимидаэол-1-ил) -8-метил-2 (1Н)карбостирила формулы,,отличающийся, соединение формулы тем, что

25 подвергают взаимодействию с реактивом Гриньяра общей формулы CH MgX, где Х вЂ” хлор, бром или йод, с последующей обработкой водным раствором

Составитель Г.Жукова

Редактор Ю. Середа Техред Л.Сердюкова Корректор M.Màêñèìèøèíåö

Заказ 1368/58 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина, 101