Производные 4-карбоксивиниленхалкона, проявляющие антиаллергическую активность

 

Изобретение касается производных халкона, в частности 4-карбоксийЙнилеи-2,4-диэтокси-, или 4-карбокснвинилен-5 -бром-2Ј4 дигидрокси- ( или 4-карбоксивинилен-2{4-дигидрокси-5 -ацетоксихалконов, проявляющих антиаллергическую активность. Цель - . создание новых более активных и менее токсичных -веществ указанного класса, Синтез ведут реакцией замещенного ацетофенона и 4-формилкоричньй кнслоты в среде этанола и воды в присутствии NaOH. Выход, %., т.пл4,°С, брутто-ф-ла; степень ингибировання,%, токсичность ЛД,, мг/кг, а) 98} 184 -186; C,,H,Ј« 39,4; 335, б) 87; 215-217; С f|H ,5ВгОу 36,8V 295 в) 94; 220 (с разл.), CleHf 0 ; 44,5; 230. 1, табл.

COOS СОЙ .ТСНИХ

6 Ц«В

РЕСПУВЛИМ

А1

„.SU„, 71983 (5 f)5 С 07 С 59/90, А 61 К 31/185> 31/19

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И А ВТОРСИОМУ СВЬЩЕТЕЛЬСТВУ

I. сокую антиаллергическую активность и низкую токсичность.

Пример t. 4-Карбоксивинилен-2,4 -диэтоксихалкон (1) . . (, Д .

В смеси, состоящей иэ 3,4 мл воды и 1,8 мп этанола, растворяют 0,4 r фиаа . (0,01 моля) натрия гидроксида, затем . 1©

t,0 г (0,0048 моля), 2,4 диэтоксиаце- рр тофенона и 0,88 г (0,005 маля) 4« р-формилкоричной кислоты. Реакционную ..смесь перемепявают в течение t ч и оставляют на 24 ч, затем выливают в воду со льдом, подкисленную соляной

° 1кислотой. Выпавший осадок фильтруют .и промывают водой до нейтральной ре акции Фиьтрата. . В

Высод 1,79 r (98X от теорий), .Перекристаллиэовывают нз этанола.

Т.пл. 184-!86 С, Кайдено, XI С И,41; Н 6,08, 64.НИО

ГООУДАРСТ8ЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО HSOSteETEHHRM И ОТИРЫТИНМ

ПРИ ГННТ СССР (46) 15.05.91 Ьюл. Р 18

{21) 4460480/04 (22) 06,06.88 (71) Пятигорский фармацевтический институт (72) А .В. Симонян, 3.Т. Оганесян, А.С. Сараф и И,Н. Ширяев (53) 543.391 (088,8) (56) Иашковскнй И.Д. Лекарственные .средства, ч.1, M.t Медицина, t987, с. 319 . (54) ПРОИЗВОДЩБ 4-КАРБОКСИВИИИЛЕК, ХАЛКОНА, ПРОЯВЛЯКВЯЕ АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКУЮ. АКТИВ НОСТЬ (57) Изобретение касается пронэводньк халкона, в частности 4-карбоксивйнийен-2,4-диэтокси-, или 4-карбокИзобретение относится к новыи производным халкона .в частности, к

4-карбоксивиннлен-2,4 диэтокси-4-Нарбокснвинйлен-5 -бром-2,4 -дигидрокси.- и 4»карбоксивинилен-2 4 -pgI

Ф гидрокси-5 -ацетоксихалканам общей формулы I

- где Й1 . Ry - ОС К Rg. К;

R> К, Ой, RhSr, R .- Rg Он, Кэ СОСН, прояапякщии антиаллергическую ак"тивиость е

-, Цель - изыскание новыс проиэвод «йк Залкона, проявлякпри бопее аыснвиннлен-5 --бром-2, 4 днгндрокси-> ! нлн 4-карбокснвинилен-2, 4-дигидрок-! сн-5 -ацетоксихалконов, проявляющих антиаллергнческую активность. Цель— создание новых более активных и менее токсичных веществ укаэанного класса.

Синтез ведут реакцией замешенного. ацетофенона и 4-формилкоричной кислоты в среде зтанола и воды ъ присут- ствии NeOH, Выход, Х, т.пл, С, брутто-ф-ла; степень ингибирования,Х, токсичность .JIll e, мг/кг, а) 93

184 -186; С Н фд 39,4; 335> б)

87, 215-217; С «H BrOg> 36,8; 295

B) 94; 220 {c раэл. ), C

230, 1, табл, 983

М 1571

ВМФислййо Хй.C 72,,.13» Н 6 01, 1В-спектр1 3230-2460 си= (0 Hi

1720 см,»(&О Марбоксяйьн) ),(690 см (С О «арбонильн.)» 1620» -1б00 см- (C C) „1580:см->(Ar), 1030, 1250 см-» (С-0-С) 970 см- (транс - С С), - *

УФ;" сйектр1 206, 342 нм, П р и м е Р 2. 4-Карбоксивинилен 5 -бром-2,4 -дигидроксихал- . 10 кон (2)»

3 6 мл 5М-ного раствора калия гйдрокЬида раствоРяют 1, 11 г ,(0,0048 маля) 5-бром-2,4-дигидрок Сиацетофенойа и 0,88 г (0,005 моля)

4-фо жилкорйчной кислоты. Реакциен- йую смесь нагревают при 11S С в те:.чение 20 мин. После. охлаждения реак, ционную смесь выливают в воду со

; льдом, подкисленную соляной кислотой. 20 ! Выпавший осадок фильтруют и промывают водойе

Выход 1„60 r (87Х от теории), Кристаллизуют из ледяной уксусной

: кислоты, 2$

Т.пл, 215-2 17 С»

Найдено,Xt С 55,55 Н 3,09» .

, Br 20,65, .

С 1 Н Вг0и . Вычислено, Х> С .55, 50; H 3 34 3О .Br 20 56.

ИК-спектр 3250-2400 см - (О-Н)» ,. 1 687 см (СО карбоксила); 1:675 см

i (С=О кетона); 1660-1607 см" (С С) :1580 см (Ar), 970 см" (транс С С ). 35, УФ-спектр: 207, 29?, 332 нм..

П р и м е.р;3, 4-Карбоксивини: лен-2,4,-дигидрокси-5 .-ацетоксихал. кон (3).. ,,В 6 мл SOX-ного раствора калия 40

",; гидроксида растворяют 0,93 г (0,0048 моля) 2,4- дигидрокси-. 5-ацеток сиацетофенона и 0,88 г (0,005 моля)

4-формилкоричной кислоты. Реакционную, смесь нагревают при 115 С в течение 45

20 мин, После охлаждения, реакцион . .ную смесь вьшивают в воду со льдом, йодкисленную соляной кислотой. Выпавший осадок фильтруют и про»иавают водой -до нейтральной реакции фильтрата.

" Выход 1,65 г (943 от теории),крис таллизуют из смеси ДИФА - вода. . .Т.пл, 220 С (с разложением). . Найдено,Х: С 73,91; .Н 4,65.

С пН (0

Вычислено, 7 3 С 73, 85; Н. 4, 55, ИК-спектр: 3250-2400 см (О-Н);

1700 см" (C=O карбоксила); 1680 см-

О ,И (СН -С Ar); 1645 см - (Ar-С-СЯ СН-), tl

1625 и 1610 см (С=С)» 1575 qg (Ar), 970 см- (транс-C C), УФ-спектр: 206, 257, 273 нм.

Пример 4. Антиаллергическая активность.

Исследование антиаллергической активности соединений 1,2 и 3 проводят на модели реакции пассивной кожной анафилаксии (РПКА), которая является одним из наиболее часто используемых методов для оценки противоаллергйческой активности соединений, Сыворотку, содержащую специфические гомоцитотропные антитела, лолучают на третьей неделе после сенсиби-, лизации мьпией линии СВА овальбумнном (0,5 мкг) с гидроокисью алюмнн»я . (2,5 мг/мьппь). Полученную мьппнную сыворотку в разведении 1:ЗО после определения титра гомоцитотропньм антител вводят внутрикожно в 6 выстрии енньм участков коки спины белых крис-самцов линии Внстар (180-210 г)

s количестве 30 мкл. Через 24 q крысам внутривенно вводится разреюающая доза овальбумина (1 мг/кг) в 1 мл

0,5Х-ного раствора красителя синего

Эванса на физиологическом растворе

Спустя 30 мин крыс под эфирным нарко- . зом декаптируют, кожу выворачивают, подкрашенные участки вырезают, краситель экстрагируют формамидом при

37 С в течение 4 сут. Количество красителя в экстравазате определяют спектрофотометрически при- 600 нм по калибровочному графику.

Исследуемые соединения и известные антиаллергические препараты-кромо гликат натрия и тавегил вводят, внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг эа 90 мин до разрешающей дозы антигена, Контрольным крысам вводят физиологический раствор.

Процент.ингибирования РПКА вычисляют по формуле, мкг синьки в участках кажи крыс, .обработанных веществом мкг синьки .в участках кожи контрольных крыс 100, Результаты опытов приведены в таблице.

Для определения острой.токсичности вводят белым мыиам массой 18-22 г внутрибрюпшнно по 0,5 мл суспензии

t . I . В " следуе соединенийе Суспензии

Готовят с добавлением небольшого Ко личества таина-80 На каадув дозу в опыте берут по 6 иьйией. Для соединений 1,2 и Э получены. следующие значения ЛДу., 3 335,295 и 230 мг/кг соответственно.

Таким образом, из нриведенйых данйых видно, что антиаллергическая " активность новых соединений выше, чем .активность известных препаратов -. кроиогликата натрия на 7, 7-15,4Х, тавегила на 10,4 18, fX (но Й ингибирования) ..Соединения обладают невы.сокой токсичностью для теплокровных.

l983 е

Формула,из обр ет е ни я

Производные 4- карбокснвиннленхалкона общей формулы

О

=-3-он 3

1О где И, Ц,-ОСН, Вз Н; R

R; - а R,- Вг; R<. R,- ОН, R, - -Сося, проявляющие антналлергическую актив" ность !.

Вводимое соединение

Достоверность одеркани иньки в, кстраваате,мкг анайю»ФВ ФНеа ФВ аваЬ ю

Контроль (нзотонич. раствор NaCl)

Ероиогликат натрия . Тавегил1

2..

10, 29-0, 34

7,30- 0,26 . 29, 1 . 7,57 -0,39 26,4 6,24 0,22 Э9,4

6,50 0,27 36,8

5, 71 -0,33 44,5.8

-8

8

40,001 е 01001

«0,001

0,001

0 001.

Составитель Н. Куликова

Техред И.Ходанич Хорректор, М. Пжо

Редактор М. СамерхановаФ .,Заказ 2443 . Тирах 277 Подписное

: ВЮЖЙЗИ Государс гвеиного комитета но. изобретениям н открф тняй при ГЕНТ СССР

113035„ Москва, X-35, Рауюская наб., д. 4/3

Производственно-издательский комбинат ЧЫтент"., г.ущгород, ул. Гагарина, 101