Способ получения производных пирролидина или их солей с неорганической кислотой
Изобретение касается производных пирролидина, в частности получения соединений общей формулы NH-C(CH<SB POS="POST">3</SB>)<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>-B-CHK-C(CH<SB POS="POST">3</SB>)<SB POS="POST">2</SB>, где K=-C(O)-NH-A-R A=-C<SB POS="POST">2-3</SB>-алкилен или C<SB POS="POST">2-3</SB>-оксиалкилен, B - простая или двойная связь, R=-N-C(O)-Q-C=O, при Q= @ , или их солей с неорганической кислотой, обладающих антиаритмическим действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут кипячением соединения ф-лы NH-C(CH<SB POS="POST">3</SB>)-CH<SB POS="POST">2</SB>-B-CHY-C(CH<SB POS="POST">3</SB>)<SB POS="POST">2</SB>, где Y=-C(O)-NH-A-NH-C(O)-Q-C(O)-OH A,B,Q имеет указанные значения, в среде апротонного растворителя в присутствии триалкиламина. В случае необходимости полученный продукт восстанавливают и выделяют в свободном виде или в виде нужных солей. Новые вещества в несколько раз активнее хинидина и новокаинамида без снижения частоты сокращения сердца и силы сокращения, а также не влияют на кровяное давление, не индуцируют патологической брадикардии, не вызывают вентрикулярной аритмии. 2 табл.
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК (Si)S С 07 Э 207./16
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н ilATEHTY
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР (21) 395041 3/23-04 (62) 3800099/23-04 (86) РСТ/HU 84/00005 (23.0),84) (22) 06.09.85 (23) 21 .09.84 (31) 384/83 385/83 386/83 (32) 04.02.83 (33) HU (46) 23. 06. 90. Бюл. 1л 23 (71) Алкалоида Ведьесети Дьяр (HU) (72) Кальман Хидег, Ольга Х.Ханковски, Ласло Франк, Илона Боди и Иожеф Чак (HU) (53) 547.743.1.07(088.8) (56) Машковский МеP. Лекарственные средства. — N.: Медицина, 1972, т.1, с.335. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
ПИРРОЛЦЦИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С НЕОРГАНИЧЕСКОЙ КИСЛОТОЙ (57) Изобретение касается производ,ных пирролидина, в частности получения соединений обк,ei Формулы
NH Ñ(СНЕ) -СН -В-СНК-С(СВ>)е, где
К = -С(О)-ИН-А-R; А — С ь — алкилен
Изобретение относится к области получения новых производных пырролидина общей формулы сн, В С0- МН-Л-R С 4 H CH3 где А — алкилен С -С>. который может (быть замещен гидроксилом;
 — простая или двойная связь, R — - группа
2 или Се z оксиелкилен, В - яростен или двойная связь, R = -N-C(0)-Q-С=О прил =;; / 1, или их солей с неорганической кислотой, обладающих антиаритмическим действием, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут кипячением соедине— 1 ния ф-лы NH-С(СН )-СН -В-CHY-С(СНз), где Y = — C(0)-NH-А-NH-С(О)-Q-С(О)-ÎH, А,В,Q имеют указанные значения, в среде апротонного растворителя в присутствии триалкиламина. В случае необC ходимости полученный продукт восста- Е навливают и выделяют в свободном виде или в виде нужных солей. Новые вещества в несколько раз активнее хинидина и новокаинамида без снижения частоты сокращения сердца и силы сокращения, а также не влияют на кровяное давление, не индуцируют патологической брадикардии, не вызывают вентрикулярной аритмии. 2 табл.
СΠ— N
С0 где Q — шестичленное .кольцо или О или их солей с неорганической кислотой, обладающих антиаритмическим действием.
1574170
Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценными Фармакологически5 ми свойствами при низкой токсичности.
Пример 1. 0,373 r N-(2,2, 5,5-тетраметил-3-пирролин-3-карбонил)-N -(2-карбокси-бензоил)-1,3 диаминопропана (табл.1, соединение 68), г0
0,20 г триэтиламина кипятят в 50 мл толуола в течение 10 ч в колбе, снабженной водоконцентрационной ловушкой.
Растворитель и триэтиламин упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 5 мл этанола, содержащего НС1, и кристаллизуют после разбавления эфиром. В,качестве продукта получают 0,35 г N- З-(2,2,5,5-тетраметил-3-пирролин-3-карбонил)-аминопропил) -фталимида, выход 90 .
Продукт растворяют в этаноле и восстанавливают борогидридом натрия при кипячении смеси в течение 1 ч.
Растворитель отгоняют и остаток разбавляют водой, экстрагируют хлором, осушают и упаривают. Остаточное масло растворяют в этаноле, содержащем хлористоводородную кислоту, после чего смесь кристаллизуют эФиром. Полученный в виде свободного основания продукт вводят во взаимодействие с
НС1 и образовавшийся гидрохлорид выделяют путем кристаллизации, характеристики которого приведены в табл.1 (соединение 4).
Пример ы 2-8. Аналогично могут быть получены соединения, приведенные в табл.1 .
Фармакологические испытания прове- 40 дены по следующей методике. Антиаритмическая активность выявлена на крысах с использованием превентивного аконитин-аритмического испытания. 45
Крыс самцов и самок расы Wistar массой 200-250 r анестезировали внутрибрюшинным введением 1,25 г/кг уретана и снимали их ЗКГ на аппарате
Hellige с помошъю 11 -ro стандартного отведения от,конечностей.
Аритмию вызывали внутривенным вливанием 30 мкг/кг аконитина нитрата с последующим непрерывным снятием 3KI в течение 30 мин.
Испытуемые вещества давали животным за 2 мин до вливания аконитина, внутривенно при дозе Е0 01 <, измеренной на мьппах.
Положительными считались случаи, когда на протяжении 30 мин после вливания аконитина не обнаруживалось даже одиночной фазы аритмии.
В случае контрольных животных, которым предварительно вводили внутри.венно 0,9 -ный раствор хлористого натрия (0,1 мл/1 00 r) (n = 20), аритмогенная активность аконитина нитрата проявлялась спустя 2,88+0,32 мин, В случае соединений, проявивших высокую антиаритмическую активность, рассчитывали величины Щ„ и ED Zetler and Strubelt. Значения острой внутривенной токсичности испытуемых соединений определяли по методике Litchfield u Wilcoxon при использовании в качестве подопытных животных белых мышей обоих полов. Антиаритмическая активность и острая токсичность соединений формулы I результатов биологических испытаний приведены в табл .2 (представлены процентные значения для положительных случаев, среднее время аритмических проявлений, когда наведенная аритмия возникает на протяжении 30 мин, и величины токсичности). Результаты испытаний, полученные в различных экспериментах с обеспече-,,нием аритмии, показывают, что помимо .значительной антиаритмической актив ности соединения также эффективны с физиологической точки хрения благодаря устранению сердечной аритмии. Антиаритмическая эффективность в ряде случаев превосходит активность средств для сравнения: в несколько раз — активность хинидина и новокаинамида, и одновременно, при изучении отрицательной инотропной и отрицательной хронотропной активности этих соединений in vitrо на изолированных препаратах предсердия, указанная активность не достигает характерной для хинидина активности снижения частоты сокращения сердца или активности снижения силы сокращений, Дополнительный положительный эфФект соединений согласно изобретению заключается в том, что даже при наивысшей используемой дозе они не вызывают вентрикулярной аритмии, не ин дуцируют патологической брадикардии 1574170 и практически не влияют на кровяное давление подопытных животных. 1 ИЛИ О Формулаизобретения Способ получения производных пирролидина общей Формулы î- и-л-в H ИЗ где е А — C -С -алкилен, которьй может быть замещен гидроксилом,"  — простая или двойная связь, 0 Р - группа 1Ч ь где ц СО шестичленное кольцо или их солей с неорганической кисло той,отличающийся тем, что карбоновую кислоту общей Формулы С(0) NH — А NH(:(0) — Q-С(0)ОН СН СНз н Си, N где А, В и Я имеют указанные значения, в среде. апротонного растворителя в п р исутс тв ии триалкил ам ин а наг ревают при температуре кипения реакционной смеси с последующим, в случае необходимости, восстановлением полученного соединения и выделением целевого продукта в свободном вице или в виде соли с неорганической кисло- 20, той ° 1574170 1 ! I 8I х (С 1 (-;3 О Ъ Ю сч е O CO и— О U и х M V .т о CO .О и о «(-. х (3 съ (и 4fl сЧ Ъ х v н х v х т lf1 (О м Cf (Ч С Ъ х сЧ и О,О (и t «о (4 Q \ I О 1.т х Cf С4 ЪО 1 (ч QV к -о х О ° вх — и от (4 (П Л -т ° С4 ХИ"м О сЧ f х и ОХ.° и сс «О х х сч сч и ОЪ - 8 Х" 04 х И ОЪ т -eo « .т Оъ о О 1 ОЪ къ И ох!! х 4 4 (! 1 . Х о -т 4 .х 8 (.! (4 х Н Iх (4 Н и о CO ОЪ ОЪ ОЪ «\ Ъ с ъ О f0 СЪ (« х и ! о СЪ О х СЧ U 8 (Р С\ ОЪ 4"\ СЧ t сч СО E: х и С 4 1.I ОЪ х О а с 4 О н хх ии хх с (8 В о о Со Л (N (Ъ о (и (Ч о о л С, л.т Р О О ф о (D О ° и и О. и «f и х и v х и х Р с 4 ОЪ tf х 0 CO с и 4 и х о с а ОЪ О х О (.Ъ и о СС t O « О О, N и и о х м (» О « Х ОЪ о ф с с Ъ v с о «со С4 f с» ОЪ и и Ю т t cc tf Р. (Ъ оо с M (. сч О Р \ о т и С Р .т О с х. (и ,ъ. ОР Ъ С 4 CO Ю (О О СЧ съ сЧ СЪ и С (О О с (О CO "Ъ CO сч т с(I т СЧ.т 1 т 1 CO СЪ с Ъ сч О ОЪ о f о О\ .Я.,3, ! !(«хх (х хх .х 1 а е 1 с I I VU Е « х Y и 1 к х с! « х и tf х (-Ъ 1 х и 1 х v— - о z и I к Р I к х и « х с! N х и tf РР (.! 1 н х и I !!«хх! («х х х O! v 1 Х I с !х I Р I O 1 1 I a I 0l I Х (О (Х 1 1 . à — 1 04 I I Х I 15 х I Х I I I 1 х I I x 1 х I и I lKR а Р, I х О О I Е О I ! "! I .х I I I t 1 I Ы C I И I 4.! ! » a I 1с О 04 I 1 1(! I (с, 1 к Х О! u— СЧ fll Х (Ч и т О х C4 «« сЧ х v .-A г- и Ъ. - 6 О (Ч г4 Х 1 41 -e . «Ъ (0 С ф 4"Ъ О (Ч l CO P « (O х о О «U (их ° tD O C4V « об кю CN Р! Р! ии « РСР Х 5х а сЧ О «о Н (Ч ЧР *О О oъ ф 4Ч M ОР» т 5 — О Р х .««M u -Р .. х-Л v « м!Оe Р! «Оъ О ОО 0f И х 1 чР «т со ОЪ «П 8 х -ОО ° м х в ио т т (О Р! т M Д -hО ° «О 1О -u . (п(Ч 8 Х сЧ О% ° «e СЧ Р! I VO (Ч СЧ ОЪ - OU 0t т ««о л e l :О ю ъп МОР О О ° ° н .сч о I Х то -ОХ Р «их асч «и « ОЪ --РС Х ОЪИ— с (— 4è б С 4 сО (I о -т 4 Ъ (Ъ 0( О ю с 4 ° х v ЧЪ Х ° u 0l х С 4 О Ъ (0 О О 6.С 4 «о хх ЧР И О «С4 и Х Р отх в izz: кх l 574l 70 Таблица 2 1 0ао у мг/кг (i.v.) Доаа в/венно мгlкг Нолокнтельный случай, х Время проявления iso > мг/кг (i.v) Вещество аритмии,мин+ +от. ошибка 5,5 100 4,2 (3,3-5,3) 7,9 (6,2-10,2) 2,3 26,0 1,4 (19 0-117) 2,6 (2,0-3, О) 11,3 IЭ,1+2,5 4,0 IOO l,9 (1, 6-2, Э) 3,0 (2,6-3,6) 4,0! 30 Хннидин 9, 5 10,0+0>4 9,5 Новокаин- 5 0 амид Составитель И. Бочарова Техред М.Ходанич,Корректор Л, Патай Редактор. В.Бугренкова Заказ 1649 Тираж 320 Подп ясное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 101 2,6 (2,1-3, 2) 7,8 (6,7-8,6) 11,0 (9,6-12;2) 4,5 (3,7-5,5) I0,8 (9,6-12,1) l4 0 (13,0-15,1) 55 (53-57) 23 (18-28) 113 (99-129) ?8 (26-30) 22 (! 7-23) 95 (78-118) I41 (I 32- I 51 ) 
