Способ получения производных хинолина или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров или фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты

 

Изобретение касается производных хинолина, в частности получения соединений общей формулы I @ , где A - галоген или -N-CH<SB POS="POST">2</SB>-chr<SB POS="POST">2</SB>-NR<SB POS="POST">1</SB>chr<SB POS="POST">3</SB>-chr<SB POS="POST">4</SB>

R<SB POS="POST">1</SB>-H, CH<SB POS="POST">3</SB>, C<SB POS="POST">2</SB>H<SB POS="POST">5</SB>

R<SB POS="POST">2</SB> - H, CH<SB POS="POST">3</SB>, CF<SB POS="POST">3</SB>

R<SB POS="POST">4</SB> и R<SB POS="POST">3</SB> равны или различны -H или CH<SB POS="POST">3</SB>, или фармацевтически приемлемых солей, например аддативных солей кислоты, проявляющих антибактериальную активность, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией аммиака с соединением формулы I, где карбоксил замещен Y-H или низший алкил, а вместо NH<SB POS="POST">2</SB> имеется галоид. При необходимости полученное соединение гидролизуют в кислоту. Целевой продукт выделяют в виде кислоты либо в виде нужной соли. Новые соединения малотоксичны - ЛД<SB POS="POST">50</SB> более 2000 мг/кг и имеют лучшую, чем известные вещества, активность. 5 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (3l) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTY

С(0 0H (7) N где А — галоген или

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГККТ СССР

1 (21) 4203548/23-04 (62) 4028442/23-04 (22) 27.10.87 (23) 27.10.86 (31) 242257/85; 285323/85) 32627/86 (32) 29 ° 10 851 17 ° 12.85> 17 ° 02 ° 86 (33) JP (46) 07.10.90. Бюл. Ф .37 (71) Дайниппон Фармасьютикал Ко, Лтд. (ЛР).

1 (72) Юн-Ичи Мацкмото, Теруюки Миямото, Хироси Эгава и Синичи Накамура (JP) (53) 547.781.785.07(088.8) (56) Бюлер К., Цирсон Д. Органические, синтезы. ч. 1. — M.: Мир, 1973, с. 504. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ХИНОЛИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИ. ЕМЛЕМЫХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ИЛИ ФАРМАЦЕВ-..

ТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ

КИСЛОТЫ (57) Изобретение касается производных хинолина, в частности получения сое-. динений общей A-лы

Изобретение относится к способу получения новых соединений хинолина, проявляющих высокую антибактериальную активность.

Цель изобретения — синтез новых соединений ряда хинолина, обладающих более высокой активностью, чем структурные аналоги с тем же видом активности.

Пример 1. Получение 5-амино1-циклопропил -6,8-дифтор-7-(3-метил-, (51)5 С 07 D 215/22, 401/04//

//А 61 K 31 /4 7

Х СН2 CHRIS NB1CHRg CHR 4

R, — Н СН1СН R7 Ht СПЗ1СР3

R и R — одинаковы или различны, Н или СН, или их фармацевтическиприемлемых солей, например аддитивных солей кислоты, проявляющих антиба..артериальную активность, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых бо-. лее активных веществ укаэанного клас= са. Синтез ведут реакцией аммиака с соединением ф-лы Т, где карбоксил замещен Y — Н или низший алкил, а вместо NH имеется галоид. При необходимости полученное соединение гидролиэуют в кислоту. Целевой продукт вь(пе" ляют в виде кислоты либо в. виде нужной соли. Новые соединения малотоксичны — go более 2000 Mr/кг и имеют большую, чем известные вещества, активность. 5 табл. 1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо- хинолин-3-карбоновой кислоты.

Смесь 1-циклопропил-5,6,8-трифтор7-(3-метил-1-пипераэинил)-1,4-дигидро4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты ,(150 мг) и 28Х-ного водного аммиака (15 .мл) нагревают при 100 С 48 ч в запаянной трубке. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении и к остатку добавляют воду. Смесь экстрагируют хлороформом. После высу1598873 шинания экстракт выпаривают и остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформа и этанола, чтобы получить

5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7(З-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту (93 мг), т.пл. 251-253 С.

П р к м е р 2. Получение 5-амино1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(1-пипера- 1р зинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3карбоновой кислоты.

По способу, описанному в примере 1, 1-циклопропил-5,6,8-трифтор-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин- 15

3-карбононая кислота взаимодействует с аммиаком н этаноле в запаянной трубке для получения 5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(1-пиперазинил)-1,4диг ðo-4-оксохинолин-3-карбоновой 20 кислоты, т.пл. 263-264 С.

Пример 3, Получение 5-амино1-циклопропил-б,8-дифтор-7-(4-метил1-пипераэинил)-1,4-дигидра-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, 5

По способу, описанному в примере

1-циклопропил-5,6,8-трифтор-7-(4-метил-1-пипераэинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбононая кислота взаимодействует с аммиаком в диметилформами-30 де в запаянной трубке для получения

5-амино-1-циклопропил-б,8,7-(4-метил1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбононой кислоты, т.пл. 254255 С. . Пример 4. Получение 5-бенэиламино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(4метил-1-пиперазинил) -1,4-дигидро-4оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

Смесь 1-циклопропил-5,6,8-трифтор- 40

7-(4-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (1,0 r), бензиламина (420 мг) и пиридина (5 мл) нагревают при 100-110 С

3 ч. Реакционную смесь выпаривают до- 45 суха при пониженном давлении. После добавления воды к остатку смесь подкисляют 107.-ной водной уксусной кислотой и экстрагируют хлороформом. Экстракт высушивают и выпаривают. Получаю-50 щиеся кристаллы перекристаллизовывают из смеси этанола и эфира, чтобы получить 5-бензиламино-1-циклопропил-6,8дифтор-7;(4-метил-1-пиперазинил)-1,4дигидро-4-оксохинолин-3-карбононую

55 кислоту (730 мг), т.пл. 132-133 С °

Пример 5. Получение этилового эфира 5-бензиламино-1-циклопропил6, 7, 8-трийтор-1, 4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

Смесь этилового эфира 1-циклопро-.. пил-5,6,7,8-тетрафтор-1,4-дигидро-4оксохинолин-3-карбононой кислоты (28,2 r), полученного н примере (стадия 2), бензиламина (9,8 мл), безводного карбоната калия (23,6 r) и ацетонитрила (140 мл) нагревают при 100-110 С н течение 1 ч, чтобы получить этиловый эфир 5-бенэкпамино1-циклопропил-б,7,8-трифтор-1,4-ди-. гидро-4-оксохиноЛин-3-карбононой кислоты (21,4 г), который перекристаллизовынают из этанола, т.пл. 134135 С.

Хемотерапевтические актинности соединений предлагаемого изобретения представлены в примерах 6-9, описанных ниже, Испытанные соединения включают соединение 1: 5-амико-1-циклопропил-б,8-дифтор-7-(3-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3карбононая кислота; соединение 2; 5амико- 1-циклопропил-б,8-дифтор-7(3,5-диметил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; соединение 3: 5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(1-пиперазинил)—

1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; соединение 4: 5-амино-1циклопропил-б,8-дифтор-7-(4-метил-1пиперазинил)-1,4-дигидро — 4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; соединение 5: 5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(4-этил-1-пиперазинил)-1,4дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; соединение 6: 5-амино-1циклопропил-6,8-дифтор-7-{3-фторметил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; соединение A: 5-амино-1-этил-б,8-дифтор7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота (известное)

Щ О

СООН

HN N N

Г

С2Н5

Пример 6. Антибактериальная активность ин витро представлена в табл. 1. Числа в табл. 1 показывают

1 минимальные концентрации ингибирования (МКИ), р г/мл, вычисленные для свободного основания. Минимальная

159887 концентрация ингибирования была опре= делена с помощью известного метода . двукратного разбавления агара с использованием агара Мюллера-Хинтона.

Одна целая петля выращенной за ночь культуры испытуемых микроорганизмов в жидкой среде Мюллера-Хинтона была инокулирована на десятимиллилитровые агарные слои в чашках Петри, содерТ а б л и ц а 1

Штамм

Соединение

1 2 3 4 5 6 А

0,05

0,05

0,05

0 05

0,1

0,05

0,025

0,025

0,05

0,1

0,025 0,2

0,0125 0,2

0,0063 0,2

0,025 0,39

0i025 0,39

0,1

0,05

О, 025

0,05

0,1

О, 025

0,0125

0>0125

О, 025

0,05

0,05

О, 025

0,0125

О, 025

0,05

О, 0125

О, 025

0,1

0,1

0,2

О, 0063 0,2

0,05 0,39

0 05 0,78

0,2 0,78

0,1 3,13

0,025

0,1

0,2

0,2.

0,39

О, 0125

0,05

0,2

0,39

0,39

О, 0125

0,05

0,2

0,2

0,39

0 05

0,1

0,2

0,2

0,39

Лечение. Четыре раза, немедленно, 6, 24 и 30 ч спустя после заражения в случае Streptoc.pneumoniae 1. Дважды, немедленно и 6 ч спустя после эа35 ражения в случае других микроорганиз-. мов.

Наблюдение. В течение 14 дн. в случае Staphylococcus aureus 505774 и

Streptococcus pneumoniae 1 neufeld.

В течение 7 дн. в случае других микроорганизмов.

Пример 7. Ин виво эффективность против систематических инфекций у мышей представлена в табл. 2.

Каждое из соединений растворяют в диониэированной воде. Каждый из растворов вводят орально мышам, зара.— женным кая лым из испытуемых микроорганизмов при показанных ниже условиях, и усредненную эффективную дозу (ЭЛ ) вычисляют с помощью зондируемого анализа. Цифры в табл. 2 показывают значения ЭД О, мг/кг, вычисленные для свободного основания.

Экспериментальные условия.

Мыши: самцы мьппей (ddY — S) весом примерно 20 г. Инфекция: Staphylococcus aureus 50774. Внутривенное заражение 5х10ь клетками на мьппь, суспендкрованными в физиологическом растворе Streptococcus pneumoniae 1 neufeld.

Внутрибрюшинное заражение 3x10 клетками на мышь, суспендированными в жидкой среде на основе настоя сердцевины головного мозга Streptococcus pyonenes 12. Внутрибрюшинное заражение с примерно 5х10 клетками на мьппь, суспендированными в жидкой среде триптосои с 47 муцина.

Таблица2

Соединение

1 t А

Шт™м

1,35

S.aureus 50774

1 neufeld

S.pyogenes A65

P.aeruginosa 12

10,9

5,26 >25

1,11 15,0

Пример 8. Антимиконлазматическая активность соединения I представляется в табл. 3. Цифры в таблице показывают минимальные концентрации ингибирования (МКИ), р г/мп, вычисленГрамм-положительные

St.aureus 209 P JC-1

St.aureus 50774

St.aureus 80

St.epidermidis 8

St.subtilis PCI 219

Грамм-отрицательные

Ас.calcoaceticus P-6901

Е.coli P-51213

Al faecalis P-7001

P.aeruginosA 12

М.bovis P 7101

3 6 жащих лекарство. Бактериальная иноку.-. ла содержит приблизительно 10 колонию-образующих единиц. Бактериальный рост наблюдают после 20-часового выращивания при 37 С. МКИ быпа определена в виде низшей концентрации лекарства, которая предотвращает видимый бактериальный рост.

1598873

Соединение Х

Штамм

0,025

0,2

0,05

0,0063

0,2

О, 0125

0,1

0,1

0,2

Мас.

CH-19299

PG-21

РС-18

PG 21

CH-20247

PG-8

Г-230

BST-7

M.ðnåumonI.àå

M.orale

M.hominis

M.fermentans

M.salivarium

М.buccale

А.laidlawii

M.arginini

М.hyorhinis

Пример 9. Антибактериальная активность соединения I против Campylobacter j ejuni представлена в табл.4.

Цифры в таблице показывают минимальную концентрацию ингибирования (МКИ), р г/мл, вычисленную для свободногб основания. Минимальная концентрация 45 ингибирования определена с помощью метода двукратного разбавления агара, при использовании содержащего кровь агара Мюллера-Хинтона. Одну целую петлю культуры испытуемых микроорганиз50 мов в жидкой среде Мюллера-Хинтона инокулируют на 10-миллилитровый слой агара, содержащего лекарство, в чашках Петри. Бактериальный рост наблюе дают после 48 ч выращивания при 37 С.

55 в микроаэробных условиях, MKH определяют в виде самой низкой концентрации лекарства, которая предотвращает видимый бактериальный рост, ные для свободного основания. Минимальную концентрацию ингибирования определяют с помощью метода двукратного разбавления агара, используя агар Чанока. 3 р л культуры испытуе5 мых микроорганизмов в жидкой среде

Чанока инокулируют на 10-миллилитровые агаровы слои, содержащие лекарства, в чашках Петри. Рост микоплазмы наблюдают после выращивания при 37 С

0 при представленных ниже условиях. МКИ определяют в виде самой низкой концентрации лекарства, которая предотвращает рост микоплаэмы микроскопичес-15 ким путем.

Условия выращивАния Мусор1азта

pneumoniae — в. течение 7 дн в аэробных условиях; Mycoplasma arginini.u

Acholeplasma laidlawii — в течение

2 дн в аэробных условиях; Nycoplasma

hyorhinis — в течение 3 дн в аэробных условиях. Другие микроорганизмы — в течение 2 дн в анаэробных условиях.

Таблица 3

Таблиц а 4

Штамм

Соединение I

Пример 10 (острая токсичность). Раствор, содержащий каждое из соединений 1 — 3 настоящего изобретения в различных концентрациях, орально вводят мышам-самцам (ddY) при дозе

О, 1 мл на 10 п живого веса. Количество погибших мышей подсчитывают спустя

7 дней, а величину средней летальной дозы (ЕВ о, мг/кг) вычисляют в соответствии с методом Бехренса — Кабера.

Результаты представлены в табл. 5.

Т а б л и ц а 5

Соединение LD

)2000

>2000

>2000

Из результатов, представленных в таблице 5, видно, что соединения 1

3 настоящего изобретения имеют низкую оральную токсичность.

Формула изобретения

Способ получения производных хинолина формулы

И2М О

Г с00н (Т) где А — атом галогена или группа формулы

Campylobacter

Campylobacter

Campylobacter

Campylobacter

Campylobacter

Campylobacter

Campylobacter

Campylobacter

Campylobacter

Campylobacter

Campylobacter

Campylobacter

CaIIIpylobacter

j ejuni

j ejuni

j ejuni

jejuni

)еjuni

j ejuni

jejuni

j ejuni

jejuni

j ejuni

j ejuni

j ejuni

jejuni

1?

77

А-11-3

А-19-3

А-24-2

19804

19806

19807

19812

О, 0125

0,0125

0,0063

0,0125

0,0125

0,05

0,05

0,05

0,0125

0s0125

0,0125

0,0125

0,025

1598873 2 1 Л 3

R2

Ri NmNP —

R3 4

Х О

coos ®

Г

20 где R - атом водорода;

-атом водорода;

R - метильная группа;

R< -атом водорода или R — R

1 № атомы водорода.

17.02.86 при А — группа формулы

Ц

Ri-ÛðÛ«P-»

R3 6

3 где R — этильная группа; — метильная группа;

К№ — метильная группа.

Приоритет по признакам:

29,10.85 при А — группа формулы

Составитель Г.Жукова

Техред Л.Олийнык Корректор В.Гирняк

Редактор Е.Пайп

Заказ 3076 Тираж 324.- Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина„101 где R< — атом водорода или метильная или этильная группа;

R — атом водорода или метильная

1 или фторметильная группа;

R> и R¹ — одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или метильная группа, или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров или фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты, отличающийся тем, что соединение формулы где Х вЂ” атом галогена;

Y — атом водорода или низший алкил . А имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с аммиаком и при необходимости гидролизуют слож ный эфир для получения карбоновой кислоты с выделением целевого продукта в виде кислоты или фармацевтически приемлемой аддитивной соли кис.лоты. где R — метильная группа; Э и R¹ — атом водорода или К вЂ” метильная группа; или А - атом галогена.

17.12.85 при А — группа формулы