Способ получения производных хинолина или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров, или фармацевтически приемлемых солей указанных производных или сложных эфиров

 

Изобретение касается производных хиколина, в частности получения соединений общей ф лы Z CA-CF С-5 С{0) (O)OY}-CH N СН2СН2 Изобретение относится к способу получения новых соединений хинолина, проявляющих высокую антибактериальную активность. Цель изобретения - синтез новых производных хинолина, по своей антибактериальной активности превосходящих структурный аналог, обладающий тем же видом биологической активности. П р и м е р 1. Получение 1- циклоп роп и л-5,6,7,8-тетрафтор-1.4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты. где Y - Н; Z -галоген. Nt-te: А - галоген, -N-CH2-chr2-NRi-chr3-chr4; Ri - Н. СНз, C2Hs; R2 - Н, СНз, СРз, R3 и Ro (равные или разные)-Н, СНз при условии, что Z и А одновременно галогену, или их фармацевтически приемлемых солей, или сложных эфиров, проявляющих антибактериальную активность, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут отщеплением одной из защитных групп: Yi, Zi или AI, находящихся вместо Z, Y, А, при этом Zi NH2, галоген, защищенная NH2; Ri (БАО - Н, СНз, или NH2-33- щищенная группа; Yi - Н, низший алкил; R2, R3, RI-CM. выше. В случае, когда Yi - низший алкил, то проводят гидролиз. Выделение целевого продукта ведут либо в свободном виде, либо в виде нужной соли. Новые соединения малотоксичны (ЛДю 2000 мг/кг) и более активны, чем известные. 5 табл. Ё Стадия (1). Смесь известного соединения - этилового эфира пентафторбензоилуксусной кислоты (25 г), этилового эфира ортомуравьиной кислоты (20 г) и ангидрида уксусной кислоты (23 г) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в диэтиловом эфире и позволяют взаимодействовать с циклопропиламином (5,1 г), чтобы получить этиловый эфир 2-пентэфторбензоил- 3-циклопропиламиноакриловой кислоты

СОЮЗ COBF(СКИХ

СОЦИАЛИГТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАР С Т ВЕ ННЫ Й КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 1203544/04 (62) 4028442/04 (22) 27.10.87 (23) 27.10.86 (31) 242257!85; 285323/85; 32627/86 (32) 29.10.85; 17.12.85; 17.02.86 (33) (3P) (46) 15.03.91. Бюл. N 10 (71) Дайниппон Фармасьютикал Ко., Лтд PP) (72) Юн-Ичи Мацумото, Теруюки Миямото, Хироси Эгэва и Синичи Накамура (JP) (53) 547,781.785.0т (088.8) (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, ч. I I, М.: Мир, 1973, с. 220, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕН ИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНОЛИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СЛОЖНЫХ

ЭФИРОВ, ИЛИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ УКАЗАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИЛИ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ (57) Изобретение касается производных хинолина, в частности получения соединений общей ф-лы

CF С С С(О)-Г(С(О)ОУ)-СН N СН-СН2СН2, Изобретение относится к способу по;,учения новых соединений хинолина, проявляющих высокую антибактериальную активность.

Цель изобретения — синтез новых производных хинолина, Ilo своей антибактериальной активности превосходящих структурный аналог, обладающий тем же видом биологической активности.

Пример 1.

Получение 1-циклопропил-5,6,7,8-тетрафтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

„„5U„„1635898 АЗ (s()s С 07 О 215/22, 401/04 // А 61 К 31/47 г е Y — Н, 2 — галоген, NH2: А — галоген, -N-CH2-СНК2-NR1-СНЙЗ- HR4; R1 Н, СНз, CzHs; R2 — Н, СНз, СЕз, Вз и R4 (равные или разные)-Н, СНЗ при условии, что 2 и А Ф одновременно галогену, или их фармацевтически приемлемых солей, или сложных эфиров, проявляющих антибактериальную активность, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых более активных веществ указанного класса, Синтез ведут отщеплением одной из защитных групп: Y>, Z> или А1, находящихся вместо Z, У, А, при этом 2> = NHz, галоген, защищенная ЙН2; RI (áÀ)) — Н, СНЗ, С НБ или NH2-защищенная группа; У(— Н, низший алкил; Rz, г(з, R4-см. выше. В случае, когда т 1 — низший алкил, то проводят гидролиз, Выделение целевого продукта ведут либо в свободном виде, либо в виде нужной соли. Новые соединения малотоксичны (ЛДю >

2000 мг/кг) и более активны, чем известные.

5 табл.

Стадия (1). Смесь известного соединения — этилового эфира пентафторбензоилуксусной кислоты (25 г). этилового эфира ортомуравьиной кислоты (20 г) и ангидрида уксусной кислоты (23 г) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в диэтиловом эфире и позволяют взаимодействовать с циклопропиламином (5,1 г), чтобы получить этиловый эфир 2-пентафторбензоил3-циклопропиламиноакриловой кислоты (28 r), Т.пл, 89 С.

1635898

Стадия (2). Вышеуказанное соединение (28 г) растворяют в сухом тетрагидрофуране и позволяют взаимодействовать с 60ф,-ным гидридом натрия (3,85 r) при комнатной температуре, чтобы получить этиловый эфир 1циклопропил-5,6,7,8-тетрафтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (18,4 г), T.ïë. 170 — 171 С, Стадия (3). Вышеуказанное соединение (10 г) гидролизуют путем нагревания с обратным холодильником этого соединения в смеси с ледяной уксусной кислотой (60 мл), водой (500 мл) и концентрированной серной кислотой (7 мл) в течение 30 мин, чтобы получить 1-циклопропил-5,6,7,8-тетрафтор1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту (8,7 г), T.пл, 181 — 182 С.

Пример2, Получение этилового эфира 5-бензил-1циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4оксохинолин-3-карбоновой кислоты. Смесь продукта (28,2 г), полученного в примере 1 (стадия (2)), бензиламина (9,8 мл), безводного карбоната калия (23,6 г) и ацетонитрила (140 мл) нагревают при 100-110 С в течение

1 ч и получают этиловый эфир 5-бензиламино-1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохиналин-3-карбоновой кислоты (21,4 г), который перекристаллиэовывают из этанола, T,пл. 134 — 135 С.

Пример 3. 5-Амино-1-циклопропил6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин3-карбоновая кислота. (1) Этиловый эфир 5-бенэил-1-циклоп ропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (20 г) растворяют в уксусной кислоте (100 мл) и этаноле (150 мл) и смесь подвергают гидрогенолизу в присутствии 5 -ного палладия на угле (0,5

r), чтобы получить этиловый эфир 5-амино1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (14,1

r), который перекристаллизовывают из смеси хлороформа и этанола, T.пл, 236-237 С. (2) Смесь вышеуказанного соединения (12,6 г), уксусной кислоты (80 мл), воды (50 мл) и концентрированной серной кислоты (9 мл) нагревают при 100-110 С в течение 40 мин, чтобы получить 5-амино-1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту (11,1 г), которую перекристаллиэовывают из смеси хлороформа и этанола, Т.пл; 294-295 C.

Пример Э. Получение 7-(4-ацетил-3метил-1-пиперазинил)-5-амино-1-циклоп ропил-1,4-ди гидро-4-оксохинолин-5- ка рбоновой кислоты:

Смесь 5-амино-1-циклопропил-6, 7,8,— трифтор-1,4-дигидро-4-о к сох и н ол и н-3карбоновой кислоты (1.25г), 1-ацетил-2-ме10

55 тилпиперазина (2,0 г) и пиридина (13 мл) нагревают при 105-110 С в течение 1 ч с перемешиванием. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении и к остатку добавляют воду, Смесь экстрагируют хлороформам и экстракт высушивают, После выпаривания хлороформа к остатку добавляют этанол.

Полученные кристаллы фильтруют и перекристамизовывают иэ смеси хлороформа и этанола, чтобы получить 7.(4-ацетил-3-метил-1-пиперазинил}-5-амин о-1-ци клоп ропил-1,4-ди гидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту, T.ïë. 258-260 С.

П риме р4.

Получение хлоргидрата 5-амино-1-циклоп ропил-6,8-дифтор-7(3-метил-1-пипе рази нил)-1,4-дигидро-4-оксохинолина-3-карбоновой кислоты.

Смесь соединения, полученного в примере

3 (1,26 r), и 20 -ного водного раствора гидроокиси натрия этанола нагревают с обратным холодильником в течение 12 ч. Реак цион ную смесь обрабатывают активированным углем и доводят до рН 1-2 с помощью 10%-ной хлористоводородной кислоты. После охлаждения получающиеся кристаллы фильтруют и перекристаллизовывают из смеси воды и этанола, чтобы получить хлоргидрат 5-амино-1-циклопропил6,8-дифтор-7-(3-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (1,12 г). T.пл. более 300 С.

П риме р4.

Получение 5-амино-1-циклопропил-6,8дифтор-7-(4-этоксикарбонил-2-метил-1-пиперазинил)1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоНОВОЙ кислоты.

По такому же способу, который описан в примере 3, смесь 5-амино-1-циклопропил6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин3-карбоновой кислоты, 1-этокси-карбонил3-метил-пиперазина и диметилсульфоксида перемешивают при 150 С в течение 2 ч, чтобы получить 5-амино-1-циклопропил-6,8дифтор-7-(4-этоксикарбонил-2-метил-1-пи— пераэинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-Зкарбоновую кислоту; T.ïë. 220-225 С.

Пример 5.

Получение 5-амино-1-циклопропил-6,8ди фто р-7-(2-м ети л-1- и и п е ра зи н ил)-1,4-дигидро-4-о к сохи н ол и н-3-ка рбоновой кислоты.

Гидролизуют по способу, описанному в примере 2, а затем реакционную смесь нейтрализуют. Получающиеся кристаллы фильтруют и перекристаллизовывают из ацетонитрила, чтобы получить 5-амино-1циклоп ропил-6,8-дифтор-7-(2-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту; T.пл. 224-226 С, Пример 6.

Получение 5-амино-1-циклопропил-6,8дифтор-7-(4-бензил-1-пиперазинил)-1,4-ди1635898 гидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, По способу, описанному в примере 3, с тем отличием, что вместо 1-ацетил-2-метилпипераэина используют 1-бензилпиперазин, получают 5-амино-1-циклопропил-6,8-дифто р-7-(4-бе н з ил-1-и и и е р а з и н ил)-1,4-ди гидро-4-оксохинолин-8-карбоновую кислоту, П ример7, Получение 5-амино-1-циклопропил-6,8дифтор-7-(1-пи пера зи нил)-1,4-дигидро-4Оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

Восстанавливают каталитически в присутствии 5ь-ного палладия на угле в смеси

15 уксусной кислоты и этанола и получают 5амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7(1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3карбоновую кислоту; T.ïë, 263 — 264 C.

Пример8.

Получение 5-бензиламино-1-циклопрои ил-6,8-дифтор-7-(4-метил-1-пипераэинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой

20 кислоты, Смесь 1-циклопропил-5,6,8-трифтор-7(4-метил-1-пипе разинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолина-3-карбоновой кислоты (1,0 г), бензиламина (420 мг) и пиридина (5 мл) нагревают при 100 — ",10 С в течение 3 ч. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении. После добавления 30 воды к остатку, смесь подкисляют 10 ь-ной водной уксусной кислотой и экстрагируют эфира, чтобы получить 5-бензиламино-1циклоп ропил-6,8-дифтор-7-(4-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновую кислоту (730 мг), T.ïë. 133-133"С.

Пример 9.

Получение 5-амино-1-циклопропил-6,8диф то р-7-(4-метил-1-и и и е р а з и н ил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

Смесь 5-бензиламино-1-циклопропил6,8-дифтор-7-(4-метил-1-пипе разин ил)-1,4д;iãèäðo-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (700 мг), 5оь-ного палладия на угле (0,2 г), 40

45 уксусной кислоты (10 мл) и этанола (15 мл) перемешивают при комнатной температуре 50 в течение 30 мин под током водорода. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают при пониженном давлении, После добавления воды к остатку, смесь доводят до рн 8 с помощью водного аммиака. полу- 55 чающиеся кристаллы фильтруют, чтобы пол уч ить5-ам и но-1-циклоп ропил-6,8-дифтор-7(4метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро- 4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту (510 мг), Т.пл. 254 — 255 С. хлороформом. Экстракт высушивают и выпаривают. Получающиеся кристаллы перекристаллизовывают из смеси зтанола и 35

Пример10.

Получение этилового эфира 1-циклопропил-5-этоксикарбониламино-6,8-дифтор-7-(3-метил-1-пипераэинил )-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, По способу, описанному в примере 3, этиловый эфир 1-циклопропил-5-этоксикарбониламино-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4оксохинолин-8-карбоновой кислоты (Т.пл.

189-190 С) подвергают взаимодействию с

2-метилпиперазином, чтобы получить этиловый эфир 1-циклопропил-5-этоксикарбон ил-амин о-6,8-дифтор-7-(3-метил-1-пи пе разинил)1,4- дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

Пример11, Получение хлоргидрата 5-амино-1-циклоп ропил-6,8-дифтор-7-(3-метил-1-пиперазинил)1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновой кислоты, Смесь этилового эфира 1-циклопропил5-этоксикарбониламино-6,8-дифтор-7- (3метил-1-пи пера зин ил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, 207ь-ной водной гидроокиси натрия и этанола нагревают с обратным холодильником в течение

12 ч. Реакционную смесь обрабатывают активированным углем и доводят рН до 1-2 с помощью 10 -ной хлористоводородной кислоты. После охлаждения получающиеся кристаллы собирают фильтрацией и перекристаллизовывают иэ смеси воды и этанола, чтобы получить хлоргидрат 5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты,T. пл. более 300 С.

Пример12.

Получение 5-ацетиламино-1-циклопропил-6,8-дифто р-7-(4-формил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоноВОЙ КИСЛОТЫ.

По способу, описанному в примере 3, 5-а цетилами но-1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-ди гид ро-4-о к с о хи н ол и н-3-карбоновую кислоту (Т.пл. 247 — 248 С) подвергают о взаимодействию с l-формил-пиперазином, чтобы получить 5-ацетиламино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(4-формил-1-пи перазинил)-1,4-дигидро- 4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту.

Пример13.

Получение хлоргидрата 5-амино-1-циклопропил-5,8-дифтор-7-(1-пиперазинил)-1, 4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой

КИСЛОТЫ.

5 - Ацетиламино-1-циклопропил-6,8-ди-фтор-7(4-формил-1-пиперазинил)1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту обрабатывают по способу, описанному в

1635898 примере 6, чтобы получить хлоргидрат 5амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7(1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3карбоновой кислоты, Т.пл. более 300 С, Хемотерапевтические активности соединений по изобретению представлены в примерах 8-11, описанных выше. Испытанные соединения включают: соединение 1: 5-амино-1-циклопропил6,8-дифтор-7-(З-метил-1-пипераэинил)-1,4дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; соединение 2: 5-амино-1-циклопропил6,8-дифтор-7-(3,5-диметил-1-пиперазинил)

-1,4-дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновая кислота; соединение 3: 5-амино-1-циклопропил6,8-дифтор-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин- 3-карбоновая кислота; соединение 4: 5-амино-1-циклопропил6,8-дифтор-7-(4-метил-1-пиперазинил)1,4дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; соединение 5: 5-амино-1-циклоп ропил6,8-диф то р-7-(4-атил-1-и и и е ра з и н ил)- 1, 4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; соединение 6: 5-амино-1-циклопропил6,8-дифтор-7(3-фторметил-1-пипераэинил)

-1,4-дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновая кислота; соединение 7: 1-циклопропил-5,6,8трифтор-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4оксохинолин-3-карбоновая кислота (продукт примера 11), соединение 8: 1-циклопропил-6,8-дифтор-7 4-этил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро4-оксихинолин- 3-карбоновая кислота (пример 12); соединение 9: 1-циклопропил-5,6.8трифтор-7-(3,5-диметил-1-пи разин ил)-1,4дигидро-4-оксихинолин-3-карбоновая кислота (пример 13); соединение А: 5-амино-1-этил-6,8-дифтор-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин- 3-карбоновая кислота. H> ()

COOH

Пример14. - 2 5

С Н

5-Амино-1-циклопропил-6,8-дифтор7-(цис- 3,5-диметил-1-пиперазинил)1,4-ди гид ро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

1) 7-(4-Ацетил-цис-3,5-диметил-1-пипераэинил)-5-амина-1-циклопропил-6,8-дифтор1,4-дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновая

10 кислота была обработана таким же образом, как в примере 2, и был получен гидрохлорид

5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(цис-3,5-диметил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, T.пл, 300 С, 2) Указанное соединение растворяют в воде и раствор нейтрализуют 10ф,-ным водным аммиаком, получая 5-амина-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(цис-3,5-диметил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3карбоновая кислота, Т.пл, 258 — 260 С

Пример15.

5-Амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7(4-этил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро- 4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, 5-Бензиламино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(4-этил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро4-оксохинолин-3-карбоновая кислота была обработана таким же образом, как описано в примере 5, и при этом была получена 5амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(4-этил-1-пипераэинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, T. ïë. 236 — 237 С, Пример16.

5-Амина-1-циклопропил-6,8-дифтор-7(3-фторметил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

7-(4-Ацетил-3-фторметил-1-пиперазинил)-5-амино-1-циклопропил-б,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота была гидролизована таким же образом, как описано в примере 2, и затем реакционная смесь была нейтрализована. Полученные кристаллы отфильтровали и получили

5-амино-1-циклоп ропил-б,8-дифтор-7-(3фторметил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро- 4оксохинолин-3-карбоновая кислота, T,ïë.

237-238 С.

Пример17.

1-Циклопропил-5,6,8-трифтор-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3карбоновая кислота.

1) Смесь 1-циклопропил-5,6,8-трифтор7-(4-формил-1-пи перазинил)-1,4-ди гидро-4оксохинолин-3-карбоновой кислоты (0,5 г) и

15 -ной соляной кислоты (15 мл) перемешивают при 90-100 С 1 ч. Реакционную смесь выпаривают досуха под пониженным давлением и образующиеся кристаллы перекристаллизовывают из воды, получая гидрохлорид 1-циклопропил-5,6,8-трифтор7-(1-пиперазинил)-1,4-ди гидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (0,25 г), T.пл.

270-280 С (с разл.).

2) Указанное соединение (150 мг) растворяют в воде (5 мл) и 10=,ь-ным водным аммиаком устанавливают рН 7-8. Полученные кристаллы фильтруют, промывают водой и сушат, получая 1-циклопропил-5,6.8-триф1635898

10 то р-7(1-и и п е ра з и н ил)-1,4-ди гидро-4-оксо— хинолин- 3-карбоновую кислоту (140 мг), T.ïë.

208 — 213 С, П ример18. 5

1-Циклоп ропил-5,6,8-трифтор-7-(3-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновая кислота.

7-(4-Ацетил-3-метил-1-пиперазинил)-1

-циклоп ропил-5,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4- 10 оксохинолин-3-карбоновую кислоту обрабатывают таким же образом, как описано в примере 11 (1), (2), получая 1-циклопропил5,6,8-трифтор-7-(3-ме ил-1-пиперазинил)-1, 4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновую 15 кислоту, T.пл. 235 †2 С.

П ример19.

1-Циклопропил-5,6,8-трифтор-7-(цис-3, 5-диметил-1-пиперэзинил)-1,4-дигидро- 4оксохинолин-3-карбоновэя кислота, 20

1-Циклопропил-5,6,8-трифтор-7-(4-формил-цис-3,5-диметил-1-пиперэзинил)- 1,4дигидро-4-оксохинолин-3-кэрбо новую кислоту обрабатывают Таким же образом, как описано в примере 11 (1), (2), получая 1-цик- 25 лопропил-5,6,8-трифтор-7-(цис-3.5-диметил- 1-пиперэзинил)-1,4-дигидро- 4-оксохинолин-3-кэрбоновую кислоту, T.ïë. 259 — 260 С.

Пример20.

1-Циклоп ропил-5,6,8-трифтор-7-(3-фто- 30 рметил-1-пиперэзинил)-1,4-дигидро- 4-оксохинолин-3-кэрбоновэя кислота.

Смесь 1-циклопропил-5,6,8-трифтор-7(З-фторметил-1-пиперазинил}-1,4-дигидро4-оксохинолин-3-кэрбоновой кислоты, угле- 35 кислого кэлия и оодь перемешивают при комнатной температуре 3 ч. рН реакционной смеси устанавливают 7-8 при помощи уксусной кислоты и отфильтровывают полученные кристаллы. Перекристэллизэция из 40 хлороформа дает 1-циклопропил-5,6,8трифтор-7-(3-фторметил-1-пиперэзинил)-1, 4-дигидро- 4-оксохинолин-3-кэрбоновую кислоту, T.пл. 219-220 С.

П ример21. 45

Лнтибэктериэльнэя активность ин витра представлена в табл. 1. Числа в табл, 1 показывают минимальные концентрации ингибировэния(М КИ) (u г/мл), вычисленные для свободного основания. Минималь- 50 нэя концентрация ингибировэния была определена с помощью метода двукратного разбавления эгарэ, используя агар

Мюллера-Хинтонэ. Одна целая петля выраженной за ночь культуры испытуемых мик- 55 рооргэнизмов в жидкой среде

Мюллера-Хинтонэ была инокулировэнэ на десятимиллилитровые эгаровые слои в чашках Петри, содержащих лекарство, Бэктериэльнэя инокулэ содержит приблизительно 10 колонию-обб разующие единицы. Бактериальный рост наблюдали после 20 ч выращивания при

37 С. МКИ была определена в виде низшей концентрации лекарства, которая предотвращает видимый бактериальный рост, Наблюдение: в течение 14 дней в случае

Staphylococcus aureus 505774 и

S tre ptococc us pneumoniae 1 Neuf lid; в течение 7 дней в случае других микроорганизмов.

Пример 22.

Анти-микоплазматическая активность соединения I представляется в табл. 3. Цифры в таблице показывают минимальные концентрации ингибирования (МКИ) (р г/мл), вычисленные для свободного основания, Минимальную концентрацию ингибирования определяют с помощью метода двукратного разбавления агара, используя агар Чанока. Три микролитра (я л) культуры испытуемых микроорганизмов в жидкой среде Чанока инокулируют на

10-миллилитровые агаровые слои, содержащие лекарства, в чашках Петри. Рост микоплазмы наблюдают после выращивания при 37 С при представленных ниже условиях. МКИ определяют в виде самой низкой концентрации лекарства, которая предотвращает рост микоплазмы микроскопическим путем.

Условия выращивания Mycoplasma

pneumoniae в течение 7 дней в аэробных условиях

Mycoplasma arginlni u Acholeplasma aidlawii: в течение 2 дней в аэробных условиях

Mycoplasma hyorhlnls; в течение 3 дней в аэробных условиях.

Другие микроорганизмы в течение 2 дней в анаэробных условиях.

Пример23.

Антибактериальная активность соединения 1 против Campylobacter JeJunl представлена в табл. 4. Цифры в таблице показывают минимальную концентрацию ингибирования.

Пример24.

Ин виво эффективность против систематических инфекций у мышей представлена в табл. 2, Каждое из соединений растворяют в деионизированной воде. Каждый из растворов вводят орально мышам, зараженным каждым иэ испытуемых микроорганизмов при показанных ниже условиях, и усредненную эффективную дозу (ЭДбо) вычисляют с по1635898

12 мощью ззндируемого анализа. Цифры в табл. 2 показывают значения ЭД5о (мг/кг), вычисленные для свободного основания.

Экспериментальные условия.

Мыши: самцы мышей (ddV-S) весом примерно 20 г, Инфекция;

Staphylococcus aureus 50774 — внутривенное заражение 5 х 10 клетками на мышь

8 суспендированными в физиологическом растворе;

Streptococcus pneumonlae 1 Neufeld— внутрибрюшинное заражение 3 х 10 клетками на мышь, суспендированными в жидкой среде на основе настоя сердцевины головного мозга;

P seudomonas aeruginosa12 — внутрибрюшинное заражение с примерно 5 х 10 з клетками на мышь, суспендированными в жидкой среде триптосои с 4 муцина, Лечение: четыре раза немедленно 6, 24 и 30 ч спустя после заражения в случае

Streptococcus pneumonlae 1; дважды немедленно и 6 ч спустя после заражения в случае других микроорганизмов.

Минимальная концентрация ингибирования определена с помощью метода двукратного разбавления агара, используя содержащий кровь агар Мюллера-Хинтона, Одну целую петлю культуры испытуемых микроорганизмов в жидкой среде МюллераХинтона инокулируют на десятимиллилитровый слой агара, содержащего лекарство, в чашках Петри. Бактериальный рост наблюдают после 48 ч выращивания при 37 С в микроазробных условия, МКИ определяют в виде самой низкой концентрации лекарства, которое предотвращает видимый бактериал ь н ы и рост.

Пример 25 (острая токсичность).

Раствор, содержащий каждое из соединений 1, 2 и 3 по изобретению в различных концентрациях, орально вводят мышамсамцам (ddY) при дозе 0,1 мл на 10 г живого веса. Количество погибших мышей подсчитывают спустя 7 дней, а величину средней летальной дозы (1 Д5о. мг/кг) вычисляют в соответствии с методом Бекренса-Кабера.

Результаты представлены в табл. 5.

Из результатов, представленных в табл, 5, видно, что соединения 1, 2, 3, 7, 8 и 9 по изобретению имеют низкую оральную токсичность и их можно отнести к категории малотоксичных:

Формула изобретения

Способ получения производных хинолина формулы / О

СООН где Z — аминогруппа или галоген;

А — галоген или группа общей формулы 2

n-. .—

1 Г 3 где Rt — водород, метильная или этильная

15 группа;

R2 — водород, метильная или фторметильная группа;

Яз и R4 — одинаковые или различные каждый водород или метильная группа при

20 условии, что Z и А не являются одновременно атомами галогена, или фармацевтически приемлемых сложных эфиров, или их фармацевтически приемлемых солей указанных производных или

25 сложныхзфиров, отл и ча ющи йся тем, что в соединении формулы

Z О

Г .. СООТГ

30 где Z — аминогруппа, галоген или защищенная аминогруппа;

35 А — галоген или грчппа общей формулы 2

)-, R,-x 40 В RS где R1 — водород, метильная или зтильная группа, или аминоэаЩитная группа при условии, что по крайней мере либо 2 защищенная аминогруппа или R>

45 аминозащищающая группа; водород или низшкий алкил;

Rz, Яз и R4 имеют указанные значения, удаляют защитные группы с выделением целевого продукта, где Y — низший алкил, или

50 с гидролизом и выделением целевого продукта в виде кислоты или фармацевтически приемлемой соли.

Приоритет по признакам;.

29.10,85 при А — группа общей формулы

55 82

В-м 1 С

Bq Ri, 14

1635898

13 где Вз — метильная группа;

R1, R2, R4 — водород;

Z — аминогруппа, галоген;

17.12.85 при А — галоген, Rl, R2, R3 и R4— водород, R3 — метильная группа; Rl, R2 и 5

R4 — водород, Rl — метильная группа, R2, Нз и R4 — водород; Z — аминогруппа; таблица 1

Антибактериальная активность ин-витро

Соединение

Ш гаммы

5 6

0,39

0.39

0,2

0,39

О,!

0,2

0,2

0.2

0,2

0,39

0.2

О,ЗЭ

0,78

0,2

0,39

0.2

0.2

0,2

0.39

0.39

0.025

0.0125

О,ОО63

0,025

0,025

0.05

0.025

0,025

0.05

О!

О!

0.05

0,025

0.05

О,l

0,05

0.05

0.05

0,05

0,!

0,025 0.05

0.0125 0,025

0,01250 0.0125

0.025 0,025

О. 05 0,05

5. аигеоз

S, ангеоз

S. aureus

S, epldermldls

В. subtdls

0.2

О. 39

0.78

0,76

3. 13

3,13

0,39

3.13

1.М

Э 1Э

0,2

0.1

0,78

0.78

156

0,2

0,2

1,56

0,39

3.13

0,0! 25 0,0063

0.05 0,05

02 005

039 02

039 01

0,025

0.1

0.2

0.2

0,39

0,05

0.1

0,2

0,2

О. 39

0.0125

О. 05

0.2

0,2

О. 39

0.0125

О. 025

0.1

0 l

0.2

Ас.caleoacetlcu s

Е. coll

Al. таегаН з

Ф. аего91лоза

Mbo ls

Таблица 2

Ин виво эффективность против систематических инфекций у мышей

Таблица 3

Анти-микоплаэматическая активность

Гоамположительные

209P JC -1

50774

hk 80

sea

РС! 219

Грамотрицательные

P -6901

P-51213

P -7001

М 12

P- 7101

17,02.86 при Rl — этильная группа, когда

R2, R3, R4 — водород, Рз — метильная группа, когда Rl, Н2, R4 — водород; R3 и Рг — метильная группа, когда Rl — водород, R4— водород; R4 и R2 — метильная группа, когда R1 и R3 — водород; 2 — аминогруппа.

1635898

16

Таблица 4

Антибактериальная активность против

Campylobacter jejunl

Таблица 5

Острая оральная токсичность у мышей

Составитель Г. Жукова

Редактор А, Лежнина Техред M.Ìîðråíòàë Корректор С,Шекмар

Закаэ 762 Тираж 242 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Проиэводственно-иэдательский комбинат "Патент", г. Ужгород. ул,Гагарина, 101