Способ получения 1-[3-меркапто-(2s)-метилпропионил]- пирролидин-(2s)-карбоновой кислоты

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 1-Јз-меркапто-(25)-метилпропионил -пирролидин-(2S) -карбочовой кислоты, которая обладает снижающим кровяное давление действием. Цель - повышение выхода и чистоты целевого продукта. Получение ведут реакцией омега-галоген-ацилпролина с тиомочевиной и последующим гидролизом полученного при этом изотиуро1- ниевого соединения. Процесс проводят в органическом диполярном алротонном растворителе, таком как N,N(-диметилформамид, М,м -диметилацетамид или диметилсульфоксид.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦ(1АЛИСТИЧЕСК ИХ

РЕСПУБЛИК

09) (11) yg)g С 07 D 207/16

К ПАТЕНТ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4202836/04 (22) 26.06.87

{31) 2689/36 (32) 27к06.86 (33) HU (46) 15.05. 91. Бюл. !12 18 (71) Згиш Дьедьсердьяр {HU) (72) Янош Фишер, Тамаш Фодор, Ласло Добаи и Бела Итефко (I!U) (53) 647.747.07(088.8) (56) Патент ФРГ Р 3526023, кл . С 07 D 207/16, 1986. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-(3-МЕРКАПТО(2, S)-ИНТИППРОПИОНИП)-ПИРРОПИ)(ИН(2$) -КАРБОНОВОИ КИСЛОТЫ

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 1-(3меркапто-(2Н)-метнлпропионил)-1тирролидин-(2$) -карбоновой кислоть. (каптоприл), которая обладает снижающим кровяное давление действием.

Цель изобретения — повышение выхода и чистоты целевого продукта за счет проведения процесса в среде органического диполярного апротонного

I растворителя, такого как N N-диметил1 формамид, N, N-дчметилацетамид или ди» метилсульфоксид.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 1- (3- меркапто-(2$)метил-пропионил -пирролидин-(2$)-карбоновая кислота .

10,56 г {0,0374 моль) 1-(3-бром(2)-метилпропионнл1-пирролидин-(2$)—

2 (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 1-(3-меркапто-(2$) -метилпропионил) -пирролилин-(2S) †карбоновой кислоты, которая обладает снижающим кровяное давление действием.

Цель — повышение выхода и чистоты целевого продукта. Получение ведут реакцией омега-галоген-ацилпролина с тиомочевиной и последующим гидролизом полученного при этом изотиурониевого соединения. Процесс проводят в органическом диполярном апротонном растворителе, таком как N,N äèìåòèëформамид, N,N -диметилацетамид или

I диметилсульфоксид. карбоновой кислоты и 3,04 г (0,0040 моль) тиомочевины растворяют . в 30 мл N,N-диметилацетамида в атмосфере азота реакционную смесь перемешивают при 60()С в атмосфере азота в течение 15-20 ч. Растворитель испаряют при пониженном давлении и остаток растворяют в 5О мл дистиллированной воды. K полученному раство- 4 ру добавляют при охлаждении водой со льдом и в атмосфере азота 6,00 г (О, 12 моль) гидразингидрата, реакционную,смесь перемешивают 30 мин при охлаждении водой со льдом и последующие 30 мин — при комнатной темпера- (PI туре . К реакционной смеси добавляют

100 мп 57.-ного раствора серной кислоты, белый осадок отфильтровывают, промывают водой, а затем дихлорметаном. Фильтрат четыре раза экстраги16 50007 руют цихлорметаном порциями по 30 мл,1 соединенные Органические растворы промывают дважды водой порциями по

20 мл и органическую фазу двагг«цы зкстрагируют дихлорметаном порциями по

15 мл. Органические фазы объединяют, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и испаряют при пониженном давлении . Остается 7,54 r (99 . от теории) масла, из которого перекристаллизовывают 25 мл трихлорэтилена.

Так, получают 6, 10 r целевого продукта, который плавится при 104-106 С,15

Выход составляет 80 от теории. (Ы =-129,5О (с=2„этанол) .

II р н м е р 2. 1-«3-Иернепто" (28)метилпр опионил -пирр олидин-(2$ } -карбоновая кислота.

2,64 г (0,1)1 моль 1 — (3-бром(28)метилпропионил 1-пирр глидин- (2$) "карбоновой кислоты и 0,76 г (0,01 моль} тиомочевины растворяют s 10 мл диметилсульфоксида и полученный раствор 25 перемешивают при 60-70 С 24 ч, затем обрабатывают 30 мл 10 .-ного раствора гидроксида натрия и в течение последующего часа перемешивают. Значение рН устанавливают 20%-ным раствором соляной кислоты при охлаждении льдом и раствор четырежды экстрагируют ди" хлорметаном порциями о 20 мл, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и испаряют при пониженном давлении. Оставшееся масло перекристаллизовывают из трихлорэтилена.

Так, получают 1,64 г целевого соединения которое плавится при 1049

i0á С. Выход составляет 81 . от теории, (gal =-129, 5 (с=2, этанол) .

Пример 3. 1-13-Иеркапто-(2$)метилпропионитД -пирролидин-(? $) -карбоновая кислота.

5,28 r (0,02 моль) 1- 3-бром(2$)-метилпропионил -пирролидин(2$)— карбоновая кислота и 1,67 г (0,022 моль) тиомочевины растворяют в 15 мл N,Nдиметилформамида, полученный раствор перемешивают при 60 С 24 ч. Раство50 ритель испаряют при пониженном давле нии, остаток растворяют в 30 мл дистиллированной воды, полученный раствор обрабатывают 6,00 г 60%-ного раствора гидразина при охлаждении водой со льдом и в течение следующего

55 часа медленно перемешивают при охлаждении. К реакционной смеси добавляют

60 мл 5 о-ного раствора серной кислоты, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и затем дихлорметаном.

К водной фазе добавляют 10 г хлористого натрия и смесь четыре раза экстрагируют дихлорметаном порциями по

30 мл. Соединенные органические фазы высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и испаряют при пониженном давлении. Оставшееся масло перекристаллизовывают из 20 мл трихлорэтилена.

Так получают 3,33 г целевого соединения, которое плавится при 106 С, Выход составляет 82 о от теории .

Ы - 129, 5 (с=2, этакол) .

Пример 4. А. 1-((2$)-ггетил-3инотнауронийграпеннлг-пирролипин-(2S). карбоксилат .

5,64 r (0,02 моль) мокогидрата

1- 3-бром-(2$) -метилпропионил -пирролидин-(2$)-карбоновой кислоты растворяют в 50 мл дихлорметана, полученный раствор перемешивают е 5 r безводного сульфата магния в течение часа. Средство осушки отфильтровывают, промывают 10 мл дихлорметана, органические растворы объединя)От и испа-. ряют при погпгжекном давлении. Оста-.ок растворяют в 15 мл безводного N,I4-диметилформамида, обрабатывают 1,52 r (Ор02 моль) безводной тиомочевины и перемешивают в течение 24 ч в атмосфере азота. Во время взаимодействия температуру в колбе с реакционной смссью поддерживают Hp масляной ба" ке 70 С . Затем смесь охлаждают водой со льдом и разбавляют 2,8 мл (0,02 моль) триэтиламина в 20 мл ацетонитрила гри перемешивании в течение

30-40 мин. Реакгционкую смесь перемешивагот последующие 2 ч, осадок от«Ъильтровыва;ст, суспендируют в 20 мл ацетонитрила, фильтруют, снова суспендируют в 20 мл ацетонитрила, фильтруют и высуппгвают. Так получают 4,2 г целевого соединения, которое плавится при 1.87-189«)С. Выход составляет 81 от теории. ь о (ь(1, =--107-111 (с=1, уксусная кислота) . Тонкослойкая хроматография: 6 ч. смеси пиридина, воды и ледяной уксусной кислоты в отношекии 20:11-6,4 че этилацетата — R =:),41; смесь бутанола лецякОи уксуснои кислоты и БОды в Отко. пении 7: 1:43 R =Î,2.

Способ получения 1- (3-меркапто35 (2S) -метилпропионилj-пирролидин; (2S)— карбоновой кислоты формулы с тиомочевиной и последующим гидро-. лизом полученного при этом изотиурониевого соединения формулы отличающийся тем,что, с целью повьппения выхода и чистоты целевого продукта, процесс ведут в

:; 5900 ч . 1 — (3 — Иеркаг то- (2Б, — метилпр опионил) — пирроли -ин- (2S) -карбоновая кислота.

2.мл (0 02 моль) 50%-ного гидрази1 о

5 на добавляют по каплям к перемешиваемому и охлаждае. ому водой со льдом раствору 2,59 г {0,01 моль) 1-j(2S)— метил-3 — изотиуронийпропионил)-пирролидин-(2S) — карбоксилата в 25 мл воды

10 в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают последующие 30 мин при охлаждении, затем удаляют охлаждающую баню и смесь перемешивают. еще

30 мин. Реакционную MBch cHQBB охлаж-15 о дают до 10 С, обрабатывают смесью

2 мл концентрированной соляной кислоты и 2 мл водь. и перемешивают 30 мин.

После добавления 6-10 г хлористого натрия продукт трижды экстрагируют 20 дихлорметаном порциями по 20 мл. Органические растворы соедчняют, промывают 15 мл воды и водную фазу экстра гируют 5 мл дихлорметана. Органические фазы объединяют, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и испаряют при пониженном давлении. 2,03 г маслянистого остатка перекристаллизовывают лз 10 мл трихлорэтилена, кристаллы промывают н-гексаном и вы- 30 сушивают, Так получают 1 62 г целевого соединения, -которое плавится при 103104 С. Выход составляет 80% от тео0

PHH

Х з =-129 — 130, с=2, этанол) .

Получение исходного соединения: моногидрат 1-(3-бром(28) -метилпропионил -пирролидин-- (2S) -карбоновой кислоты.

3, 34 (О, 02 моль) 3-бром-2-метилпропионовой кислоты и 4,60 г (0,02 моль) гидрохлорида (S)-пролинбензилового эфира растворяют в 50 мл безводного ди ..лорметана и к по;.ученно-„ му раствору добавляют смесь 1,9 г триэтиламина и 5 мл безводного дихлорметана и затем 3,92 г (0,01i9 моль) растворенного в дихлорметане (20 мл)

Ы,N-дициклогексил — карбодиимида при

0 С при перемешивании и охлаждении.

Реакционную смесь перемешивают последующие 2 ч при 0 С и затем последующие 12 ч при комнатной температуре.

Реакционную смесь фильтруют и фильт55 рат экстрагируют 20 мл 9%-ного раст-, вора соляной кислоты, 20 мл воды, 5%.-ным раствором гидрокарбоната натрия и непосредственно после этого

6 экстрагируют 20 мл воды. Органическую фазу вь .сушивают над безводным сульфатом магния и испаряют. Получают

6,40 г (95%. от теории) бензилового эфира 1- 3-бром-2-метилпропионил -пирролидин-(2)-карбоновой кислоты в виде светложелтого масла.

Тонкослойная хроматография: силикагель, 3 ч. бензола, 1 ч.ледяной уксусной кислоты: К,=0,44 и 0,48 соотношение диастереоизомеров i:1.

Полученное масло растворяют в

60 мл этилацетата и к раствору добавляют 0,6 г 10%-ного палладия на активированном угле в качестве катализатора. Суспензию гидрируют при комнатной температуре и при атмосфер- ном давлении. Когда исходное соединение не обнаруживается более с помощью тонкослойной хроматографии, катализатор отфильтровывают, промывают этилацетатом, органический растворитель испаряют и остаток перекристаллизовывают из воды. Так, получают

2,00 г целевого соединения, которое плавится при 69-72 С. о

Выход составляет 42,5% от теории.

f/ =-88, 1 (с=1, этанол) .

Формула изобретения сн

HS — CH2 — СН вЂ” СΠ— M

СООН ($7 взаимодействием омега-галоген-ацилпр олина, формулы ! ($)

Hat-СН2-CH- СО-N — СООН (S7

H2N 1 ® (P P 3

С вЂ” $ — СН -CH — СΠ— N — у 2 ®

1б 50007

Составитель И.Бочарова

Техред М.Дидик . Корректор Н.Ревская

Редактор И.Недолуженко

Заказ 1526 Тираж 244 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,301.органическом диполярном апротанном растворителе, таком, как М,N-диметилформамид, N, И "-диметилацетамид или диметилсульфоксид.