Способ получения производных изоиндолинона или их солей

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных изоиндолинона ф-лы @ где R<SB POS="POST">1</SB> - 4-фенил-1, 2, 3, 6-тетрагидро-1-пиридил, или 4-(4-фторфенил)-1, 2, 3, 6-тетрагидро-1-пиридил, или 4-фенил-1-пиперазинил, фенильное кольцо которого замещено в положении 4 атомом галогена или оксигруппой

R<SB POS="POST">2</SB> - C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">2</SB> - алкоксильный радикал, или их солей, обладающих антигонистическими свойствами серотонина. Цель - разработка способа получения соединений, обладающих указанным действием. Получение ведут алкилированием соответствующего производного изоиндолинона алифатическим спиртом ф-лы R<SB POS="POST">2</SB>OH, где R<SB POS="POST">2</SB> указано выше, в присутствии неорганической кислоты с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛ ИСТИЧ Е СКИХ

РЕСПУБЛИК (5ц5 С 07 D 209/46

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

„."у(1л ".! :- р Г с ц f, ь . т- ° ° в т, ) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

Н Я, (21) 4613666/04 (22) 07.03.89 (31) 8802918 (32) 08.03.88 (33) FR (46) 30.06.91. Бюл. М 24 (71) Рон-Пуленк Санте (FR) (72) Мари-Терез Комт, Клод Гереми и Жерар Понсине (FR) (53) 547.759.4.07(088.8) (56) Indian.Chemikal Society, l 979, р. 1002. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОИНДОЛИНОНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных изоиндолинона ф-лы

Изобретение относится к способам получения новых производных изоиндолинона общей формулы 9

2 где И1 — 4-фенил-1,2,3,6-тетрагидро-1-пиридил или 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидро1-пиридил, или 4-фенил-1-пиперазинил, фенильное кольцо которого замещено в положении 4 атомом галогена или оксигруппой;

R2-С1-С2-алкоксильный радикал, или их солей, обладающих антигонистическими свойствами серотонина (рецепторы

5НТ2), Ж,„, 1660579 А3 где R< — 4-фенил-1,2,3,6-тетрагидро-1-пиридил или 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидро1-пиридил, или 4-фенил-1-пиперазинил, фенильное кольцо которого замещено в положении 4 атомом галогена или оксигруппой; R2 — С вЂ” С2-алкоксильный радикал, или их солей, обладающих антигонистическими свойствами серотонина, Цель — разработка способа получения соединений, обладающих указанным действием. Получение ведут алкилированием соответствующего производного изоиндолинона алифатическим спиртом ф-лы RzOH, где Rz указано выше, в присутствии неорганической кислоты с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 1 табл.

Цель изобретения — разработка на основе известных приемов споаоба получения О новых производных изоиндолинона, обла- (Ь дающих ценными фармакологическими С) свойствами. (Я

Пример 1. К перемешиваемому < раствору 5,7 т 2-{3-(4-(4-фтор-фвнип)-1,2,3,6тетрагидро-1-пиридил -пропилу —,э-окси-1изоиндолинона в 145 смз метанола добавляют при температуре около 20 С в течение 10 мин 28,5 см концентрирован- (фЭ ной серной кислоты. Продолжают перемешивание в течение 5 ч при температуре около 65 С. После охлаждения раствора до температуры около 0 С добавляют в течение 1 ч 70 см водного 33 -ного раствора гидрата окиси аммония. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают 50

1660579 см метанол-. Фильтрат разбавля ют 200 см

Л дистиллированной воды и 50 см водного з

ЗЗ -Horo "àñòâîðà гидрата окиси аммония и экстрагируют 3 раза 200 см метиленхло.з рида, Органические экстракты объединяют, 5 сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлени(л (20 мм рт,ст„

2,7 кПэ) пои 40 С. Полученный ocTBTQK p8cтворяют в 10 см метиленхлорида и раствор 10 выливают на 550 r диоксида кремния, содержащегося в колонне диаметром 8 см, Элю1 ируют смесью метиленхлорида с метанолом (90:10 по объему), первые

900 см удаляют и следующие 200 см вы- 15 з паривают досуха при пониженном давлении (50 мм рт, ст., 2,7 кПа) при 50 С.

Полученный ocTBTGK растворяюT B 10 сМ з метилэтилкетона. Добавляют раствор 0,6 r щавелевой кислоты в 5 смЗ метилэтилкето- 20 на и продолжают перемешивание в течение

1 ч при температуре около 20 С. Образовавшийся осадок отфильтровывают, Таким об,разом получают 2,4 r оксалата 3-метокси-2$3- 4-(4-фтор-фенил)-1„2,3,6-тетрагидро-1-пи- 25

p M pи л(- и р о и и л — 1 - и 3 о и н до л и н она, плавящегося при 139 С, Пример 2. Процесс ведут как в примере 1 исходя из перемешиваемого растаора 8,8 г 2-(3/4-(4-фтор-фенил)-1-пипера- 30 зинил -пропил 1 -3-окси-1-изоиндолинона в

170 см метанола, к которому добавляют

3 при температуре около 20"С в течение 15 мин 33,5 см концентрированной, серной кислоты. Продолжают перемешивание в те- 35 чение 5 ч при температуре около 65 С. После охлаждения раствора до температуры около О С в течение 1 ч добавляют 83 см водного 33 -ного раствора гидрата окиси . аммония. Образовавшийся осадок отфильт- 40 ровывают и промывают 50 см метанола, Фильтрат разбавляют 200 см дистиллиро3 ванной воды и 50 см водного 33%-ного раствора гидрата окиси аммония и экстрагируют 3 раза 200 см метиленхлорида. Ор- 45 ганические экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст„2,7 кПа) при 40 С. Полученный остаток растворяют 50 в 20 смз метиленхлоридэ и раствор выливают на 50 г диоксидла кремния, содержащегося в колонне диаметром 8 см. Элюируют смесью метиленхлорида с метанолом (99:1 по объему). Первые 300 см" удаля- 55 ют и следующие 3500 см выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт,ст,, 2,7 кПа) при 50 С. Полученный остаток растворяют в 50 смз ацетонитрила. Добавляют раствор 1,1 r щавелевой кислоты в

25 см ацетонитрила и продолжают перемешивание в течение 1 ч при температуре около 20 С, Образовавшийся осадок отфильтровывают. Таким образом получают

4,1 г оксалата 3-метокси-2-fg C4-(4-фторфенил,-1-пиперазинил1-пропил -1-изоиндолинона, плавящегося при 177 С, Пример 3, Процесс ведут как в примере 1 исходя из перемешиваемого растаора 4,8 г 2-23-(4-(4-хлорфенил)-1-пиперазинил) -пропил -3-окси-1-изоиндолинона в

115 см метанола, к которому добавляют при температуре около 20 С в течение 10 мин 22,6 см концентрированной серной кислоты, Продолжают перемешивание в течение 5 ч при температуре около 65 С. После охлаждения раствора до температуры около О С добавляют в течение 1 ч 55 см водного 33 -ного раствора гидрата окиси аммония. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промь(вают 50 см метанола.

Фильтрат разбавляют 200 см дистиллированной воды и 50 см водного ЗЗ -ного раствора гидрата окиси аммония и экстрагируют 3 раза 200 см метиленхлорида. Органические экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 40 С, Полученный остаток растворяют в

20 сМ метиленхлорида и раствор выливают з на 500 r диоксида кремния, содержащегося в колонне диаметром 8 см. Элюируют смесью метиленхлорида с метанолом (98,5:1,5 по объему). Первые 100 см удаляют и следующие 630 см выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст., 2,7 кПа) при 50 С. Полученный остаток растворяют в 30 см ацетонитрила Добавляют раствор 0,63 г щавелевой кислоты в 15 см ацетонитрила и продолжают перемешивание в течение 1 ч при температуре около

20 С. Образовавшийся осадок отделяют путем фильтрации, Таким образом получают

2,9 г оксалата 3-метокси-2-j3-(4-(4-хлорфен ил)-1-и и пе разин ил) -т1 ро пил -1-изои ндолинона, плавящегося при 200 С.

Пример. 4. Процесс ведут как в примере 1 исходя из перемешивэемого раствора 7 r 2- (3-(4-фенил-1,2,3,6-тетрагидро1-пиридил)-пропил

-3-окси-1-изоиндолинона в 265 см этанола, з к которому добавляют при температуре около 20 С в течение 15 мин 37 см концентрированной серной кислоты. Продолжают перемешивание в течение 4 ч при температуре около 65 С. После охлаждения раствора до температуры около О С добавляют в течение 1 ч 90см водного 33 -ного раствора гидрата окиси аммония. Образовавший1660579

10

55 ся осадок отфильтровывают, промывают

50 см метанола, Фильтрат разбавляют

200 см дистиллированной воды и 70 см водного 33;ь-ного раствора аммиака и экстрагируют 3 раза 250 см метиленхлорида.. з, Органические экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 40 С, Полученный остаток растворяют в 30 см метиленхлорида и раствор выливаз ют на 500 г диоксида кремния, содержащегося в колонне диаметром 8 см. Элюируют смесью метиленхлорида с метанолом (95:5 по объему). Первые 100 см удаляют, следующие 900 см выпаривают досуха при пониженном давлении (20 MM рт. ст., 2,7 кПа) при

50 С. Полученный остаток растворяют в

50 см метилэтилкетона. Добавляют раствор 2,2 г щавелевой кислоты в 20 см метиз лэтилкетона и продолжают перемешивание в течение 1 ч при температуре около 20 С, Образовавшийся осадок Отфильтровывают, Таким образом получают 4,9 r оксалата 3это кси-2- j3-(4-фен ил-1,2,3,6-тетра гидро-1и иридил)-пропил) -1-изоиндолинона, плавящегося при 150 С.

Пример 5. Процесс ведут как в примере 1 исходя из перемешиваемого растаора 4,о г 3-окси-2-13-(4-(4-оксифенил)-1пиперааинил)-пролил)-1-иаоиндолинона а

115 см метанола, к которому добавляют при температуре около 20 С в течение 15 мин 22,7 см концентрированной серной з кислоты. Продолжают перемешивание в течение 5 ч при температуре около 65 С. После охлаждения раствора до. температуры около 0 С в течение 1 ч добавляют 57 см водного ЗЗ -ного раствора гидрата окиси аммония. Образовавшийся осадок отфильтI ровывают и промывают 50 см метанола, Фильтрат разбавляют 200 см дистиллированной воды и 50 смз водного 337,-ного раствора гидрата окиси аммония и экстрагируют 4 раза 100 см метиленхлорида. Ор. з ганические экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт, ст„2,7 кПа) при 40 С. Полученный остаток растворяют в 20 см метиленхлорида и раствор выливают на 500 г диоксида кремния, содержащегося в колонне диаметром 6 см. Элюируют смесью метиленхлорида с метанолом (97;3 по объему). Первые 800 см удаляют и следующие 3000 смз выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст., 2,7 кПа) при 50 С. Полученный остаток растворяют в 35 см метилэтилкетона, Добавляют раствор 0,8 r щавелевой кислоты в 20 см з метилэтилкетона и продолжают перемешлвание в течение 1 ч при температуре около

20 С. Образовавшийся осадок отфильтровывают и перекристаллизуют из 200 см киз. пящего ацетонитрила. Таким образом . 2 получают 1,4 г 3-метокси-2-р 3 f4-(4-оксифенил)-1-п ипе разин ил) -n pop un) -1-изои ндал инона, плавящегося при 147"С.

Пример 6. Процесс ведут как в примере 1 исходя из соответствующих соединений формулы (I). Получают 3-метокси-2(З-(4-фен ил-1,2,3,6-тетра гидро-1-и и ридил)фенил) -1-изоиндолинон, т, пл, 160 С:

Соединения I обладают антагонистическими свойствами серотонина (рецепторы

5HTz) и, следовательно, пригодны для лечения заболеваний, при которых вовлекается серотонин, особенно заболеваний центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечных расстройств.

Сродство соединений формулы (I) к центральным рецепторным участкам с серотонином (тип 52) определяется согласно способу, который заключается в измерении сродства продуктов к местам связывания содержащего тритий кетансерина. В этом тесте Clio соединений формулы (I) ниже 10 нМ.

Соединения формулы (i) также являются антагонистами дрожаний головы, вызванных мескалином у мыши, В этом тесте ЭД5о соединений формулы (3), введенных перорально, ниже 5 мг/кг, Кроме того, соединения формулы (1) обладают слабой токсичностью. Их ЛДо обычно выше 100 мг/кг перорально у мыши при разовом введении.

Фармакологические испытания.

1. Тест ин витро на сродство к рецепторным участкам, содержащим серотонин (тип

5HT2).

Опыт заключается в измерении сродства исследуемого продукта к участкам связи тритийсодеожащего кетансерина.

Эксперимент состоит в следующем: смешивают промытый гомогенат коры головного мозга самца крысы с конечной концентрацией 0,15 мг/прот,/мл в буфере трис-HCI, 50 мМ, рН 7,6, исследуемый продукт с различными концетрациями и тритилсодержащий кетансерин (конечная концентрация 0,4 нМ). Неспецифическую фиксацию определяют в присутствии метисергида (конечная концентрация 1 мМ).

После 15 мин инкубации при 37ОС каждый образец фильтруют на филь i ре из стекловолокна wheelman gF/Б и измеряют удержанную на фильтре радиоактивно"-:ь с помощью жидкостной сцинци) яции.: 1ол1660579 учают значение СЗщ, т. е. концентрацию исследуемого продукта, которая ингибирует

50 специфической фиксации лиганды.

2. Тест ин виво на антагонизм дрожания головы, наведенного мескалином.

Используют мышей весом 20 — 24 r, Мыши получают введенную интрапери тональным путем дозу 50 мг/кг мескалина (единичная доза, содержащаяся в 50 мг раствора на 1 кг мышей), Исследуемые продукты вводят орально за 45 мин или за 1 ч 30 мин до введения мескалина, причем единичные дозы содержатся в объеме 25 мл íà 1 кг мышей.

Используют 6 мышей на одну дозу.

После инъекции мескалина мышей помещают в камеру, разделенную на 12 яче,ек, длина стороны 13 см, для того, чтобы, каждая мышь была изолирована на период обследования. Эти камеры закрывают прозрачной пластмассовой пластиной.

У всех контрольных мышей, обработанных мескалином в дозе 50 мг/кг, введенной интраперитонально спустя 15 мин после введения, наблюдаются резкие подергивания головой, которые длятся в течение 2мин;

Считают, что мыши защищены от дрожания головы, наведенного мескалином, если в течение периода в 2 мин не наблюдается никакого дрожания головы, Доза ДА5о продукта — это доза, при которой 50 g, животных защищены (критерий защиты мыши состоит в отсутствии подергивания, дрожания головы).

Результаты исследований приведены в таблице для сравнения было использовано соединение 2-13 (4-(4-хлорфенил)-1-пиперазинил пропил1-фталимид). аеестное соединение 2-13-(4 (4-хлорфенил)-1-пиперазинил)-пропил -фталимид изучали олько в тесте на сродство к серотонинсодержащим центральным рецепторам (тест с кетансерином), Результаты теста показывают, что дей5 ствие соединения согласно изобретению в

3 — 30 раз выше по сравнению с известным . продуктом.

Формула изобретения

Способ получения производных изоин10 долинона общей формулы

О н к, где R — 4-фенил-1,2,3,6-тетрагидро-1-пиридил или 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидро1-пиридил, или 4-фенил-1-пиперазинил, фенильное кольцо которого замещено в по20 ложении 4 атомом галогена или оксигруппой;

Rz — С1 — Cz — алкоксильный радикал, или их солей, отличающийся тем,что производное изоиндолинона общей форму25 лы

Н OH где R< имеет указанные значения, подверга35 ют алкилированию алифатическим спиртом общей формулы RzQH, где R2 имеет указанные значения, в присутствии неорганической кислоты с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в ,40 виде соли.

1660579

CI, нМ

Соединение кетансерина

РАзов rl-o. мг/кг, дрожание головы у мьппи

Длуги мг/кг, мьппь

Пример

2

4

6

2- 3-(4-(4Хл орфен тл) -1пиперазинил)— пропил -фталимид

1OO/ÇÎÎ

100/ЗОО 300

100/300

, зоо

3ОО

1,О

1,О

1,7

М 1

2,5 о,з

1,О г,з

6,0

9,0

8,2

2,8 зо

Составитель И, Бочарова

Техред М.Моргентал Корректор Э.Лончакова

Редактор А. Orap

-Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 301

Заказ 1859 Тираж 243 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб.; 4/5