Способ получения производных 3(2н)пиридазинона

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 3(2Н) пиридазинона ф-лы @ где R 1-H или C 1-C 5-алкил

R 2 -H, C 1- C 8-алкил, CL или BR

A-группа - NR 3(где R 3-H или C 1-C 4-алкил) или O

X - группа -(CH 2) N-, где N-1-4, -CH(OR 4)-, где R 4 - H или C 1-C 4-алкил, -CO- или простая связь, когда X - группа -(CH 2) N-, где N определено выше, или простая связь, B-O, S, -OSO 2-, -OCO- или простая связь, если X - группа -СН(OR 4)-, где R 4 определен выше, B - O, S, -NH- или -OSO 2-, если X - группа -CO-, B-O, S

Y 1, Y 2 - одинаковые или различные, каждый-H, C 1-C 8-алкил, C 2- C 8-алкенил, галоидгруппа, -OR 5, где R 5-H или C 1-C 4-алкилгруппа, -CO 2R 6, где R 6-H или C 1-C 4-алкил, группа -CH=CHCO 2R 7, где R 7-H или C 1-C 4-алкил, -CN, группа @ -CONH 2, -COR 10, где R 10-H, C 1-C 4-алкил, или группа -CH 2(CH 2) M -CO 2R 12, где M-0-3, R 12-H или C 1-C 4-алкил, или Y 1 и Y 2 вместе образуют группу CO 2R 13, где R 13-H или C 1-C 4-алкил

Y 3-H, C 1-C 3-алкил, при условии, что если А - группа -NH-, а оба X и B являются простой связью, Y 1, Y 2 и Y 3 не являются одновременно H, которые проявляют антагонистическую активность против SRS-A. Цель - разработка способа получения новых соединений , проявляющих указанную активность. Получение ведут реакцией соединения ф-лы CH=N-N(R 1)-C(O)-CR 2=CZ, где R 1 и R 2 указаны выше, Z-CL или BR, с соединением ф-лы HA-CH 2XCH 2OH, где A и X указаны выше, в присутствии дегидрогалоидирующего агента с последующим взаимодействием полученного продукта с п-толуолсульфонилхлоридом, метансульфонилхлоридом или галоидирующим агентом в присутствии дегидрогалоидирующего агента. В продукт взаимодействия добавляют соединение ф-лы @ , где B, Y 1, Y 2 и Y 3 указаны выше. Целевой продукт выделяют в свободном виде. 7 табл.

СООЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

GllHCAHHE ИЗОБРЕТЕНИЯ

И ПАТЕНТУ

СО2В13 где R - Н. или

««

««

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4028084/ 23-(}4 (22) 26.08.86 (33) JP (46) 07.07.90. Бюл. М 25 (71) Ниссан Камикал Индастриз, Лтд (JP) (72) Мотоо Муцукадо, Кейдзо Таникава, Кен-Ити .Сикада и Риодзо Сакода (JP) (53) 547.852.2.07(088.8) (56) Вейганд Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. - N .:

Химия, 1968, с. 342, 585. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

3(2Н) ПИРИДАЗИНОНА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 3(2Н)пиридазинона ф-лы %

RN 1 . Уг - А;CH X-CH@B 0

13 где Н, Н или Г -Сз-алкил; Н вЂ” H

С -Ся-алкил, Cl или Br; А — группа — NR> (где R> - Н или С -С4-алкил) или .0; Х - группа -(СН )„-, где

n = 1,4, -СН(ОН4)-, где R4 — Й или

С, -С4-алкил, -СО- или простая связь, когда Х - группа -(СН ),„-, где и имеет указанные значения, йли простая связь, В - О, S, -OSO -, -ОСО- или простая связь, если X — группа

-CH(OR4)-, где В4 имеет указанные значения,  — О, S, -NH- или -ОБО -, если Х - группа -СО-,  — О или S

Уг, У « одинаковые или различные, каждый Н, Г,-С8-алкил, С©-Св-алкенил, галоидгруппа, -OR, где Н вЂ” Н или,g-С4-алкилгруппа, -COqRgy где R - H или С -Г4-алкил, группа

„,SU„„1577696 А 3 (51)5 С 07 D 237/22 // А 61 К 31/50

-СН=СНСО В, где Н вЂ” Ч или С< -С -ал-. гХ Х

-CN rpynna Q<, -СОИН

NH — N

-СОНЮ, где Н,0- Н, С„-С<-алкил, или группа -СН (СН ) —.СО Р,, где — 0-3, R, — Н или С -С4-алкил, или

У< и У вместе образуют группу

Г4

Ф прН n0 HH wTo ecnH A rpynna

-NH-, а оба Х и В являются простой связью У зью, ., У и У не являются одновременно Н, которые проявляют антагонистическую активность против SRS-А

Цель " разработка способа получения новых соединений, проявляющих указан ную актив ность . Получение ведут реак цией соединения ф-лы с}4=Я вЂ” N(R1>-c(o) -cR2=c z, где R и R< указаны вьппе, Š— Cl или

Br, с соединением ф-лы НА-СН ХСН ОН

Й 2 где А и Х указаны выше, в присутствии дегидрогалоидирующего агента с последующим взаимодействийм полученного продукта с пара-толуолсульфонилхлоридом, метансульфонилхлоридом или галоидирующим агентом в присутствии дегидрогалоидирующего агента. В продукт взаимодействия добавляют соединение ф-лы

У2 у, си=сн-с(вн)=сн- сн=си

Y где В, У< У и У> указаны вьш1е. Целевой продукт выделяют в свободном виде. 8 табл.

1 577696

30

Изобретение относится к способу

>олуче ни я п рои зводных 3 (?:. ) пирида3инонл проявляющих антагонистич ес-. кие лк ивности прот. >н ЯВИ-А, Целью изобретения является полу5 чение новых производных 3(2Н) пиридлзинона, проявляющих антилллергиче K3llt> лктинность, ранее не извест—

Н для данного ряда соединений .

П р и м .е р 1. Синтез исходных фенолов, 1 .I . ?-Этил-4-метоксиклрбонил>г, Смесь 24,4 r 2-этилфенола, 40 r. четыреххлористого углерода, 1 20. мл Р"—

:50%-ного водного раствора гидроокиси натрия и 1,0 r медного г>о!>оикл

:кипятят с обратным холодильником н течение 8 ч .. После охлаждения корич20 .невую реакционную смесь подкисляют концентрированной соляной кислотои и экстрагируют этиллцетатом. Экст- рлкт обрабатывают активировлнным дре— Весным углем (5 г) и силикаг елем (30 г), полученный фильтрлт экстрлгируют насыщенным водным рлс тв ором биклрбонлта натрия, затем erо подкисляют, постепенно доб»вл»я >>одп>»1 раствор соляной K>tñëîòt t при .Охллжде нии л>.дом, и экс. трлг ируют этила це тлтом. Полученнь>й> эксчрлкт >тоследовлтельно промывают водой, нлсь»»енн>»м водным раствором хлорида натрия и сушат нлд сульфл FoM натрия Затем . растворитель отго>гяют до получения

12,38 r 2-этил-4 — клрбоксифенолл В виде твердого вещества крлсновлто-. пурпурного цвета. 3,50 r этого продукта растворяю. г >3 40

60 мл 10%-ного метлнольного раствора хлористог о водорода, полученный рлствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Packer>opltтель отгоняют, а оставшееся масля45 нистое вещество экстрагируют этила це та том. Экс трак т и оследовд тель но промывают водным раствором биклрбо— ната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлористого, натрия, сушат нлд сульфатом натрия, .Затем рлстворитель отгоняют до получения мтс —. лянистого вещества темного к>Засновав то-пурпурного цвета, Это вещество растворяют в хлороформе и обрабатывают активированным углем (5 г.) и силикагелем (.?О г), Затем растворитель фильтрата отгоняют и получают

2,70 r указанного соединения в виде твердого вещества светлого красновато-пурпурного цвета °

ЯМР (CDC.>з)3. 7,84 (IН, д), 7,79 (IН, днд), 683 (1!!, д), 66-58 (I Н, шир., исчезает IIpH добавлении

П О), 3,,87 (ЗН, с), 2,68 (2Н, кв), 1,23 (!Н, т), Описанным способом получают 2-изопроггил-4-.метоксикарбонилфенол, 2-э ток с и-4-ме т ок с ик а рб о нилф е н ол и

2-г>тор-бутил-4.-ме токсикарбо>>илфенол из ?-изопропилфенола, 2-этоксифенола и 2-втор-бутилфенола соотв.етственно.

I.2, ? — Аллил-4-цианофенол.

Смесь 29,75r 4-цианофенола, 33,27г аллилбромидл, 41,46 г карбонатл калия и 350 мл ацетона кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч при поремешивлнии. Ацетон отгоняют

>1 добавляют I>ogy x Остатку, Полу>ценную смесь экстрлгируют бензолом.

1!ензольнь>й слой промывают последовательно 5%-иым водным раствором rидрООкиси натрия и водой и сушат над сульфатом натрия. Затем растворите:и отгоняют до >голучения бледножелтого маслянистого вещества. Оста— ток кристлллизуют из смеси н-гексая/

/этиловый эг!>ир с получением 38,16 г

4-аллилоксибензонитрила в Виде бесцветных кристаллов с . т. пл 40, 541 С °

38,.) 6 г этого лллилоксисоединения перемешивают при 95 - 20() С в течение 15 ч После охлаждения темно-оранжевый маслянистый продукт ре— акции экстрагируют 5 %-ным водным раствором гидроокиси натрия . Этот экстракт промывают бензолом и подкисляют концентрированногй соляной. кислотой до рН 2, л, затем экстрлгируют этило>3bP1 эфиром, Эфирный экс тракт промывают последовательно водой и HQ сыщенным воднь>м рлств ором натрийхлоридл Затем растворитель отгoHII>oT до получения темно-оранжевого вещест-, ва. Остаток рлсгворяют в 200 мл нагретого бензола и обрабатывают силикаге>пем (50 г), Растворитель фипьтрата отгоняют и. полученное при этом бледно-желтое маслянистое вещество кристлллизуют из смеси этиловый эфир/

/ и-гек сан с получением 24, 90 г указлнног о соединения в виде бесцветных кристаллов с т. пл, 83-83,5 С.

ЯМР (CDC> q) л : 7,5-7,2 (2Н, м), 6,80 (!Н ) ц), 6 9 6 3 (I Н, шир. ис5 чезает при добавлении D O), 6,3-5,6 (1Н, м), 53 48 (2Н, м), 335 (2Н, д) .

Так же, как описано, получают

2-аллил-4-метоксифенол (маслянистое вещество), 2-аллил-4-метоксикарбонилфенол (кристаллы, т. пл. 85-88 С ) и 2-аллил-4-этоксикарбонилфенол из

4-метоксифенола, пара-оксида ензойной кислоты метилового сложного эфира и ° пара-оксибензойной кислоты этилового сложного эфира соответственно. !.3„ 2-н-Пропил-4-цианофенол.

Смесь 8,1 5 г 2-аллил-4-цианофенола, полученного в примере 1.2, 1,5 r

5Х-ного палладия на угле и 100 мл метанола перемешивают в потоке водорода в течение 2, 5 ч . Катализатор отфильтровывают, отгоняют растворитель из фильтрата и получают 7,30 г указанного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества, ЯМР (CDClg)3: 7,4-7,2 (2Н, м), 6,76 (1H, д), 6,36 (1Н, шир., с), 2 58 (2Н, т), 1 95 1,25 (2Н, м), 0,95 (ЗН, т).

Таким же способом получают 2-н-

-пропил-4-метоксифенол (маслянистое в ещес тв о ), 2-н-пропил-4-метоксикарбонилфенол (кристаллы) и 2-н-пропил-4-этоксикарбонилфенол из 2-аллил-4-метоксифенола, 2-аллил-4-метоксикарбонилфенола и 2-аллил-4-этоксикарбонилфенола, полученного в примере 1.2.

1, 4. 2-Этил-4-формилфенол.

45, 5 r тита нтетрахлорида добавляют по каплям при перемешивании и охлаждении льдом к раствору, полученному при растворении 14,64 r

2-этилфенола в 200 мл дихлорметана.

Затем прикапывают 22,76 г сС 0!. †äèхлорметилового простого эфира. Ледяную баню удаляют и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, Затем реакционный раствор выливают в 1 0Х-ный водный раствор соляной кислоты и перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь экстрагируют хлороформом.

Хлороформный слой промывают водой, а затем экстрагируют 1 0Х-ным водным раствором гидроокиси натрия. Слой щелочного экстракта дважды промывают хлороформом, а затем подкисляют до рН 2, постепенно добавляя концентрированную соляную, кислоту, Затем полученную смесь экстрагируют

1577696 этилацетатом,. Экстракт промывают пос-, ледовательноо водой и насыщенйым водным раствором натрийхлорида, а затем

5 сушат над сульфатом натрия. Затем растворитепь отгоняют до получения маслянистого вещества темного красновато-пурпурного цвета. Этот продукт очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя смесь бензол/ этилацетат (16:! объем/

/объем) в качестве проявителя, в результате чего получают 6,90 r указанного соединения в виде светлокрасного маслянистого вещества.

ЯМР (CDCl )P: 9 74 (1H, с), 7 657,49 (2Н, м), 7,57 (IH, с, исчезает при добавлении D 0), 6,88 (1H, д), 2,69 (2Н, кв.), 1,25 (3Н, т).

20 .5. 2-н-Бутирил-4-бромфенол.

25,0 г н-бутирилхлорида добавляют по каплям к смеси 38,06 r 4-бромфенола, 19,75 г пиридина и 500 мл бензола при перемешивании и охлажде25 нии льдом. После завершения прикапывания реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ! ч. К реакционной смеси добавляют воду и бензольный слой выделяют. Бен30 зольный слой промывают последовательно водой, 2 -ной соляной кислотой, водой и водным раствором бикарбоната натрия и сушат над сульфатом натрия, Затем растворитель отгоняют и полу35 чают 53 5 r 4-бром-н-бутирил-феноляУ та в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

Смесь 53,5 r указанного сложного эфира и 38,.1 г алюминийхлорида нагревают при перемешивании, после чего начинается интенсивная экзотермическая реакция. Масляную баню удаляют, а перемешивание продолжают до тех пор, пока пена не спадает, затем ре45 акционную сМес перемешивают при

160 С в течение 1 ч„После охлаждения образовавшееся темно-коричневое вещество разлагают 10Х вЂ” ной соляной кислотой и экстрагируют бензолом. Бензольный слой дважды промывают водой и сушат над сульфатом натрия, Затем растворитель отгоняют до получения маслянистого вещества коричневого цвета.,Это вещество растворяют в 1 л

55 смеси н-гексан/бензол (10:1 объем/

Э

/объем) и обрабатывают 100 r силикагеля. Далее раств оритель отгоняют из фильтрата до получения маслянистого вещества бледно-желтого цвета. Это

1577696

35 вещество перекристаллизовывают из н-гексана до получения 30,29 r указанного соединения в виде бесцветных кристаллов с т. пл, 50,5-51 С.

ЯМР (CDClg) ц: 12,30 (1Н, с, исчезает при добавлении D O), 7,78 (1Н, д), 7,43 (1Н, дв „д), 6,81 (1H, д), 2 43 (2H, т), 21-1,5 (2H, и), 1,02 (зн, т). t0

Таким же способом получают 2-н-ва-:

Лерил-4-бромфенол (маслянистое вещество).

1..6. 2-н-Бутил-4-метоксйкарбонилфенол. 15

14,84 г этилхлорформиата по каплям добавляют к смеси, содержащей

27,69 r 2-н-бутирил-4-бромфенола, полученного в примере 1.5, 13,94 г триэтиламина и 200 мл тетрагидрофу рана, в течение 30 мин при перемешивании и охлаждении льдом. После .завершения прикапывания реакционную смесь перемешивают при 0 С в течение о

30 мин и образовавшийся триэтилам- 25 монийхлорид в вице кристаллов выделяют фильтрованием и промывают 100 мл тетрагидрофурана. Филь трат и промыв.ки собирают вместе. Полученный при этом раствор по каплям добавляют 30 к смеси, содержащей 17, 25 r боргидрида натрия и 300 мл воды, при перемешивании и охлаждении льдом для .поддержания внутренней температуры в интервале 5 — 15 "С, После завершения прикапывания реакционную смесь персмешивают при комнатной температуре в течение 1, 5 ч . После завершения реакции реакционную смесь разбавляют 200 мл воды и подкисляют, постепенно добавляя концентрированную соляную кислоту. Затем полученную смесь экстрагируют этиловым эфиром. ?!олученный экстракт промывают последовательно водой и насыщеннь6 водным раствором натрийхлорида, а затем сушат над сульфатом натриИ, Затем растворитель отгоняют до получения

31, 1 2 r 2-н-бутил-4-бромфенола в виде маслянистого вещества бледно-желS0 того цвета.

Смесь, содержащую 31,12 г указанного фенола, 18,81 r бензилбромида, 18,24 г карбоната калия и

300 мл ацетона, перемешивают при, 55 комнатной температуре в течение

2 дней. Ацетон отгоняют и к остатку добавляют воду, Полученную смесь экстрагируют бензолом. Бензольный слой промывают насыщенным водным раствором натрийхлорида и сушат над безводным сульфатом натрия, Затем растворитель отгоняют до получения маслянистого вещества бледно-желтого цвета. Это вещество обрабатывают на хроматографической колонке, используя в качестве проявителя смесь бензол/н-rексан (1:9, объем/объем), в результате чего получают 30,07 г .(2-н-бутил-4-бромфенил)бензилового простого эфира в виде бесцветного маслянистого вещества„

Приготавливают раствор, раство-ряя 20,30 г полученного таким образом бромбензольного производного и

13,85 r, этилбромида в 20 мл высушенI ного этилового эфира, и его прикапывают при перемешивании к смеси, содержащей 5,41 r стружек магния и

100 мл сухого этилового эфира. Во время прикапывания происходит выделение тепла и начинается кипение с обратным холодильником. После завершения прикапывания реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при .перемешивании в течение 30 мин на масляной бане, После охлаждения избыток магния удаляют декантированием и промывают сухим этиловым эфиром (25 мл х 2). Полученный таким образом реагент Гриньяра по каплям добавляют при перемешивании к смеси, содержащей 50 r измельченного твердого сухого льда и 300 мл сухого тетрагидрофурана. Во время прикапывания добавляют дополнительно 100 г сухого льда. После завершения прикапывания реакционную смесь перемешивают в течение .2 ч, Реакционную смесь нодкисляют, постепенно добавляя охлажденный раствор 1 07.-ной водной соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом.

Полученный экстракт промывают последовательно водой, насыщенным водным раствором натрийхлорица и сушат над сульфатом натрия, Затем растворитель отгоняют до получения твердого вещества бледно-желтого цвета. Это вещество промывают смесью этиловый эфир/н-гексан (1:1, объем/объем) до получения 3,01 г 3-н-бутил-4-бензилоксибензойной кислоты в виде бесцветного твердого продукта.

4,19 r производного бензойной кислоты, полученного таким образом, растворяют в смеси 50 мл этилацетата и 100 мл метанола при нагревании.

696!

О

ТРАУ В!j.— N Et !

N С1

9 1577

Затем вводят в раствор газообразный диазометан до тех пор, пока раствор не превращается в бледно-желтый. Реакционный раствор выстаивают в течение ночи, а затем растворитель отгоняют и получают 4,38 r метил-3-н-бутил-4-бензилоксибензоата в виде бесцветного маслянистого вещества.

Смесь, состоящую из 4,38 r полученного бензоата, 500 мг 57.-ного палладия на угле и 60 мл метанола, перемешивают в потоке водорода в течение

3 ч, Катализатор выделяют фильтрованием, а растворитель отгоняют из фильтрата до получения бледно-желтого твердого продукта, который кристаллизуют из смеси этиловый эфир/н-гексан с получением 2,69 г указанного соеди.нения в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 78-81 С, ЯМР (CDCj ) : 7,8-7, 6 (2Н, м), 6,76 (1Н, д), 6,22 (1Н, с, исчезает при добавлении Б 0), 3,85 (ЗН, с), 2,62 (I Н, набл. коллапс тр. ), 2,1 — 25

1,0 (4Н, м), О 91 (ЗН, набл, коллапс тр.).

Таким же .способом получают 2-н-пентил-4-метокси-карбонилфенол (кристаллы, т. пл. 82,5-83,5 С) из 30

2-н-валерил-4-бромфенола, полученного в примере 1 .5.

1,7. 2-н-Пропил-4-цианотиофенол.

3,28 r 2-н-пропил-4-цианофенол, полученный в примере 1.3, растворяют в 40 мл N,N-диметилформамида. За1тем при перемешивании и охлаждении

1льдом добавляют 1,07 r гидрида нат рия. Полученную смесь перемешивают

30 мин, затем постепенно добавляют 40

2,65 г диметилтиокарбамоилхлорида и перемешивают при О С в течение

1,5 ч. В реакционную смесь вливают

50 мл ледяной воды и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Получен- 45 ный экстракт промывают насыщенным водным раствором натрийхлорида,и сушат над сульфатом натрия. Раствори,тель отгоняют, полученные бледножелтые кристаллы очищают на хроматографической колонке с силикагелем, 50 используя бензол в качестве проявляющего агента, и получают 4, 14 r

2-н-пропил-4-циано-диметилтиокарбамоилфенолята в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

4,00 r полученного карбамата перемешивают при 205 С в течение 13 ч.

После охлаждения образовавшееся твердое вещество экстрагируют этилацетатом и растворитель отгоняют из экстракта. Полученный твердый темно" коричневый процукт обрабатывают этиловым эфиром при охлаждении льдом до получения 2,90 r 2-н-пропил-4-циано-диметилкарбамоилтиофенолята в виде бледно-коричневого порошка, Смесь, состоящую из 2,86 г полученного таким образом тиофенолята, 30 мл сухого метанола и 3,0 мл .

28Е-ного метанольного раствора метилата натрия, перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч.

Затем добавляют 1,5 мл 287. †но метанольного раствора метилата натрия, полученную смесь перемешивают в течение 5 ч, подкисляют до рН 2, постепенно добавляя концентрированную соляную кислоту, а затем растворитель отгоняют. В полученный таким образом темно-коричневый маслянистый остаток вливают воду и экстрагируют бензолом. Бензольный слой промывают последовательно водой и насыщенным водным раствором натрийхлорида и сушат над сульфатом магния.

Затем растворитель отгоняют и полученное маслянистое вещество темнокоричневого цвета очищают хроматографически на силикагеле, используя в качестве проявителя смесь бензол/н — гексан (2:1, объем/объем), Получают 1,13 г указанного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (СВС1 )О: 7,4-7,2 (ЗН, м), 3,51 (IH„ с, исчезает при.добавлении

Р О),. 2 61 (2Н, т), 2 О 1,3 (2Н, м), 0,99 (ЗН, тр.).

Пример 2, 4-Этил-5-хлор-2-

-трет-бутил-3(2Н)пиридазинон

В четырехгорлую колбу емкостью

1 л загружают 43 г этилмагнийбромида (3 моль/л эфирного раствора) и 200 мл дегидрированного толуола, При тщательном перемешивании смеси при комнатной температуре тремя порциями добавляют 22,1 г (О, моль) 2-трет-бутил-4,5-дихлор-3(2Н)пиридазинона.

Температуру реакции повышают до о

60 С и перемешивают 30 мин. Исчезновение исходного дихлорпиридазинона подтверждается тонкослойной хромато—

1577696

12 графиеи {проявитель гексан:ацетона — 20:1, объем/объем). После добавления 300 мл охлажденной воды смесь интенсивно перемешивают, переливают

5 в делительную воронку, водный слой. сливают, а органический промывают

?00 мл воды, сушат над сульфатом натрия и растворитель отгоняют. Полученное бледно-коричневое вещество очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявитель гексан) с. получением.14,5 r бледно-желтых кристаллов. Выход 67,67., т," пл. 61,562,5 С. !5

ЯМР (CDC3 g)3: 7,62 (1Н, с), 2,72 (2H, кв ), 1,61 (911, -с), 1„14 (3H, т) „

Таким же способом из соответствующих 2-алкил-4, 5-дихлор-3 { 2Н) пиридазинонов и алкилмагнийгалоидов по- 20 лучают следующие соединения: 4-метил-5-хлор- 2-тре т-бузил — 3 { ?H) пирида зинон {маслянистое вещество, т.кип. ЪО6? С/О, 22 мм рт.ст. ); 4-н-пропил-5о

-хлор-2-трет-бутил-3 (2Н) пиридазинон 25 (маслянистое вещество); 4-н-бутил-5†хлор в-трет-бутил-3(2Н)пиридазинон (маслянистое вещество); 4-н-пентил— 5-хлор-2 †тр-бутил-3(2Н)пиридазинон (маслянистое вещество).

Пример 3. 4-Хлор-5-(3-хлорпропилокс) -2 — трет-бутил-3 (2Н) пиридазинон

О тРют — QU — ч Cl 35

1 - О-СНгСН20Н2Г1

Смесь 5, 0 r 4-хлор-5-окси-2-трет-бутил-3(2Н)пиридазинона, 4,2 г 1 — 40

-бром-3-хлорпропана, 3.,7 r безводного карбоната калия и 30 мл диметилформамида перемешивают при 70-80 С в течение 3 ч, Реакционную смесь переносят в делительную воронку и к ней добавляют 100 мл воды и 50 мл бензола. Полученную смесь интейсивно встряхивают, бензольный слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют, а полученное маслянистое вещество растворяют в смеси гексану этиловый эфир (3:1, объем/объем), а осев— шие кристаллы собирают фильтрованием и сушат. Получают 5,7 r указанпого соединения с т. пл. 51-52 С, ЯМР (CDC3.y)8: 7,79 (1Н, с), 4,39 (?H, т), 3 77 (2Н, т), 2 28 (2Н, м), 1,62 (9Н, с).

Таким же способом получают следующие соединения из соответствующих

4-хлор-5-окс и-2-алк ил-3 (2Н ) п ирида з инонов: 4-хлор-5-(3-хлорпропокси)-2-изопропил-3 (2Н) пиридазинон (к ристаллы, т. пл. 88-90 С); 4-хлор-5о

- (З-.хлорп роп илокс и ) -2-э тил-3 (? Н ) пиридазинон (кристаллы, т ° пл., 73 C) .

Кроме того, используя 1-бром-2-хлорэтан вместо 1-бром-3-хлорпрдпана, получают 4-хлор-5(2-хлорэтилокси) -2-изопропил-3 (2Н)пиридазинон (кристаллы, т. пл. 100-103 С) из

4-хлор-5 — окс и-2-из оп роп ил-3 (2Н ) пиридазинона.

Пример 4. 4-Хлор-5-(3-оксипропиламино) †?-трет-бутил-3(2Н)пирицазинон

О т ет-Ви-N С1

N NHCH ÑH2ÑH2ÎH

Смесь, 4, 42 г 4, 5-дихлор-2-трет-бутил-3 (2Н) пиридазинона, 4 50 r 3-амино-l — пропанола, 4,15 г карбоната калия, 25 мл 1,4-диоксана и 80 мл воды кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 18 ч.

1,4-Диоксан отгоняют при пониженном давлении, а полученный остаток экстрагируют этилацетатом. Этот экстракт промывают последовательно разбавленной соляной кислотой, водой, насыщенным водным раствором натрийхлорида, сушат над сульфатом натрия.

Растворитель отгоняют, полученное бледно-желтое вязкое маслянистое вещество очищают на хроматографической колонке.

Из хлороформ-метанольного элюата

{20:1, объем/объем) выделяют 3,54 r указанного соединения в виде бледного желтовато-оранжевого вязкого маслянистого о вещества.

ЯМР {СРС1 )g: 7 52 (1Н, с), 5 25 (1Н, шир. с), 3 79 (2Н, т), 3 45 (2Н, м), 1,88 (2Н, м), 1,60 (9Н, с), .

MC (м/е): 259 (M ), 203, 158 (100%).

Таким же способом из соответствующих 4,5-дихлор- и 4,5-дибром-2-алкилпиридазинонов получают следующие соединения: 4-бром-5-(3-оксипропиламино)-?-трет-бутил-3(2Н)пиридазинон (вязкое маслянистое вещество)

4-хлор-5-(3-оксипропиламино ) -2-изо14

13

1577696 гропил-3(2Н)пиридазинон (вязкое маслянистое вещество); 4-бром-5-(3-оксипропиламино )-2-изопропил-3(2Н)пиридазинон (вязкое маслянистое вещество); 4-хлор-5-(3-оксипропиламино)-2-этил-3(2Н)пиридазинон (кристаллы, т. пл. 86-87 С); 4-бром-5-(3-оксипропиламино)-2-этил-3(2Н); пиридазинон (кристаллы, т,пл. 83 С).

Кроме того, используя 2-амино-этанол вместо 3-амина-1 -пропанола, получают 4-бром-5-(2-оксиэтиламино)—

-3(2!!)пиридазинон (кристаллы, т. пл, 1?1-1230С) из 4,5-дибром-2-изопропил-3(2H)пиридазинона.

Пример 5„ 4-Хлор-5-(?-оксиранилметокси)-2-иэопропил -3(2Н)пиридазинон

0ЙЗО-Рà — N

I 1

0-СН СН-Сп> о

1,3 г гидроокиси калия растворяют в 6 мл этанола с 0,12 мл воды. К этому раствору добавляют 4,0 r 2-изопропил-4-хлор-5-окси-3(2Н)пиридазинона. Затем к этому добавляют раствор, полученный при растворении 5,9 г эпихлоргидрина в 3,4 мл этанола, и полученную смесь кчпятят с обратным холодильником в течение 3,5 ч. После завершения реакции растворитель отгоняют и к остатку добавляют воду и этиловый эфир в количестве 30 мл каждый. Полученную смесь интенсивно встряхивают. Органический слой промывают один раз водой, а затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют и полученный остаток экстрагируют трижды 30 мл смеси н-гексан/этиловый эфир (1:1, объем/

/объем). Полученный экстракт концентрируют и получают 2,3 r указанного соединения в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 92-95 С.

МС (м/е): 244 (М ), 202, 57 (1007.).

Таким же образом из 4-хлор-5-окси-2-этил-3 (2Н) пиридазинона получают

4-хлор-5-(2-оксиранилметокси) -2-этил-3 (2Н) пиридазинон (кристаллы) .

Пример 6. 4-Хлор-5-(2,3-диоксипропиламино)-2-изопропил-3(2Н)пиридазинон

Р„N

N ХСН2СНСН20Н

Н 0Н

Смесь 5,18 r 4,5-дихлор-2-изопропил-.3(2Н)пиридазинона, 7,97 г иоксипропиламина, I оксана и 80 мл воды перемешивают при

75-80 С 17 ч. Большую часть 1,4-диоксана отгоняют при пониженном давлении, реакционную смесь подкисляют

15 до рН 2, добавляя разбавленную соляную кислоту, и добавляют хлористый натрий до насыщения. Затем смесь экстрагируют тетрагидрофураном (200 мл Х 2) . Полученный экстракт про20 мывают насыщенным водным раствором натрийхлорида и сушат над сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют и полученное бесцветное твердое вещество выкристаллизовывают из смеси

25 этилацетат/этнловый эфир. Получают

5,30 г указанного соединения в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 137139 С.

ЯМР (СРС1 + РМСΠ— dg)3: 7 74

3р (1H, с), 5в75-4,80 (2Н, м), 4,62 (1Н, д, исчезает при добавлении D О), 4,4-4,0 (IH, шир. т, исчезает при добавлении Р О), 4,0-3,2 (5Н, M), l 29 (6Н, д).

МС (м/е): 261 (М ), 219, 200, 158 (IOOX).

Таким же способом из 4,5-дихлор-2-этил-3(2Н)пиридазинона получают

4-хлор-5(2,3-диоксипропиламино)-2-этил-3(2Н)пиридазинон (т. пл . 20124 С), Пример 7. 2-трет-Бутил-4-и-пропил †-(3-оксипропиламино)-3(2Н)пиридазинон

45 о трет- Ц u,— — N

МН СН2 СН СН20Н

Смесь 1 4, 0 г 2-трет-бутил-4-н-пропил-5-хлор-3 (2Н) лиридазинона, 44 r

3-оксипропиламина и 14,8 r безводного карбоната калия перемешивают при 145-155 С в течение 12,5 ч. Реако

IJHO HHblA . pB C TB O p ной темп ера туры и добавляют ок оло

200 мл холодной воды„Полученную смесь перемешивают. Осевшие. белые кристаллы отфильтровьвают и сушат. 1577696

16

Получают 1 2, 1 r указанного соединения с т. пл. 167-169 С.

ЯМР (CDCl )g: 7 49 (1Н, с), 4 91 (1Н, шир. с), 4,13 (1Н, т), 3,73. (2Н, т), 3 33 (2Н, м), 2 41 (2Н, т), 215-1,20 (4Н, м), 1,59 (9Н, с), 0,94 (ЗН, т} .

Аналогичным способом получают

2-трет-бутил-4-н-бутил-5-(3-оксипропиламино)-3» 2Н)пиридазинона (т. пл, 106-108 С) и 2-трет-бутил-4-н-пентил-5-(3-оксипропиламино)-3 (2Н)пирида зинон (маслянистое вещество) из соответствующих 2-трет-бутил-4-алкил-5— хлор-3 (2Н) пирида зинонов .

Пример 8. 3-(2-Этоксикарбонил-8-н-пропил-4-оксо-4Н-1-бенз опиран-7-ил-окси) пРопилбРомид

СО ЕЙ

Br-CH,ÑH,ÑH -0

H-Pp

5,52 r этил-7-окси-8-н-пропил-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилата., 2,76 г карбоната калия, 12,12 r ! 3-дибромпропана в 30 мл диметил» о формамида перемешивают при 60-70 С в течение 4 ч. Реакционную смесь до- 30 бавляют к 60 мл этилацетата и 70 мл воды и полученную смесь интенсивно встряхивают. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия, Растворитель отгоняют и неочищенные кристаллы перекристаллизовывают из смеси бензол/

/этилацетат (2:1, объем/объем) с получением 5,4 г указанного соединения. 40

ЯМР (CDCj 1) : 8ь02 (1H» дь I — 9,0 Гц)ь 7,01 (1Н, д, I = 9,0 Гц)»

4,42 (2Н, кв), 4ь24 (2Н, т), 3 ° 12 (2Н, т)ь 2 90 (2H» т)ь 2 48 (2Н, >)ь

1,90-1,50 (2Н, м), 1,42 (ЗН, т), 0,96 (ЗН, т).

Таким же способом получают 3-(3-метоксифенокси)пропилбромид (маслянистое вещество, т. кип. 102-105 С/

/1,0 мм рт. ст.) и 3-(2-хлор-4-этоксикарб онилфенокс и) пропилб ромид (маслянистое вещество) из 3-метоксифенола и 2-хлор-4-этоксикарбонилфенола соответственно.

Кроме того, используя 1,4-дибромбутан вместо 1,3-дибромбутана, из

2-бромфенола получают 4-(2-бромфенокси) бутилбромид (маслянистое вещест.— во).

Пример 9. 4-Хлор-5-! 2-(4-метоксифенил) этиламино) -2-этил-3(2Н)пиридазинон (соединение 20)

ct

1 н ннсн,сн,+ONe

Смесь 0,5 г 4,5-дихлор-2-этил-3(2Н)пиридазинона, 1,18 r 4-метоксифенилэтиламина, 0,36 г карбоната калия, 18 мл воды и 6 мл 1,4-диоксана кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 8 ч. Затем

1,4-диоксан отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают последовательно разбавленной соляной кислотой и водой и сушат над сульфатом натрия. Затем растворитель отг оняют. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя смесь бензол/этилацетат (1:1, объем/

/объем) .в качестве проявителя. В результате получают 400 мг указанного соединения в виде бесцветных кристаллов с т. пл 135-135 5 С.

ЯМР (CDClg)1: 7,54 (1Н, с), 7,156,86 (каждый 2Н, АВ кв), 4,78 (1Н, шир..с), 4,18 (2Н, кв.), 3,80

{3H, с), 3,55 (2H, кв), 2,90 (2Н, т), 1,35 (ЗН, т) °

МС (м/е): 307. (М ), 186, 121 (100X).

Пример 10. 4-Хлор-5-(3†(2-хлор-4-этоксикарбонилфенокси) пропокси)-2-этил-3(2Н)пиридазинон (соединение 30).

Ц C1 C02Et

О-СН,СН,СН,0С!

Смесь 1,36. г 3-(2-хлор-4-этоксикарбонилфенокс) пропилбромида, О, 74 r

2-этил-4-хлор-5-окси-3 (2Н)пиридазинона, 0,64 r безводного карбоната калия в 5 мл N,N-диметилформамида перемешивают при 70-80 С в течение

4 ч. Затем добавляют 50 мл воды и экстрагируют 50 мл бензола. Полученный экстракт промывают 27.-ным водным раствором соляной кислоты и один раз водой, сушат над безводным сульфатом магния.

После отгонки растворителя остаток перекристаллизовывают из смеси

1 577696

18 гексан/этилацетат. Получают 1,14 г указанного соединения в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 101103 С. . ИК (КВ ) 1 цспс, см; 1719, 1639, 1 598, 1 31 О, 1 265.

ЯМР (CDC1>)о : 8,04 (IН, д), 7,92 (I Н, дв.д), 6,96 (I Н, д), 7,86 (1H, с), 4,60-4,06 (8Н, м), 2,40 10 (2Н, т), 1,38 (ЗН, т), 1,35 (ÇH, т) .

МС (м/е): 414,(М+, 100%), 342, I87.

II p и м е р 11. 4-Хлор-5-(3-(2-н-пропил-3-окси-4-ацетилфенок- I5 си)пропокси)-2-трет-бутил-3(2Н)пиридазинон (соединение 37)

О

0 тРет — Qu,-1 1, С1

ll д.3 0-СН,СН,СН О С--1 1е 20 м -Р1- ОН

Смесь 1,0 r 4-хлор-5-(3-хлорпропилокси) -2-трет-бутил-3 (2Н) пиридазинона, 0,7 г. 2,4-диокси-4-н-пропил- Z5 ацетофенона, 1,0 r безводного карбоната калия, 0,6 г иодида калия и

5 мл диметилформамида перемешивают при 70-80 С в течение 3 ч. К реакб ционной смеси добавляют 20 мл воды, и 20 мл бензола и полученную смесь интенсивно встряхивают. Бензольный слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют и полученное маслянистое вещество выделяют и очищают на хроматографической колонке (проя— витель — смесь гексан/этилацетат =

= 2:1, объем/объем), Получают 0,92 r указанного соединения в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

ЯМР (CDClg) 3: 8,79 (IН, с), 7,63 (1Н, д), 6,48 (IН, д), 4,45 (2Н, т), 4,26 (2Н, т), 2,64 (2Н, т), 2 35 (2Н, т), 2 54 (ÇH, с), 1,65 (9Н, с) 45

МС (м/ е): 401 (M — Сl), 345 (100%), 205, Пример 12, 4-Хлор-5- (3,-(4-метилфенилсульфонилокси)пропиламино)-2-трет-бутил-3(2Н)пиридазинон (соединение 15)

О трет-Ви-и Cl СН2СН2(ОН 0-Ь

2,55 r пара-толуолсульфонилхлорида добавляют к раствору 3,16 r 4—

-хлор-5-(3-оксипр опиламино )-2-тр ет-бутил-З(2Н)пиридазинона, 1,44 г пиридина и 50 мл дихлорметана при перемешивании и охлаждении льдом, перемешивают при этой температуре в течение 2 ч, Затем к реакционной смеси добавляют 2,0 r пиридина и 2,5 r naра-толуолсульфонилхлорида в указанном порядке ° Полученную смесь перемешивают еще 2 ч при охлаждении льдом и ос тав ляют в т еч ение ночи в к онт ейнере со льдом„ Растворитель отгоняют, полученное бледно-желтое веще-. ство экстрагируют бензолом. Экстракт последовательно промывают разбавленной соляной кислотой, водой (дважды) и насыщенным водным раствором натрийхлорида, затем сушат над сульфатом на трия. После отг онки рас тв орителя и очистки на хроматографической колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси бензол/этилацетат (1:1, объем/объем) получают

4,67 г укаэанного соединения в виде бледно-желт ог о масл янис того в ещес TB а, ЯМР (CDC1) ) 3: 7,72-7, 26 (каждый

2Н, АВ кв.), 7,37 (IH, с), 4,60 (IН, шир. с), 4,10 (2Н„ т), 3,38 (2Н, м), 2 41 (ЗН, с), 1,96 (2Н, м), 1,60 (9Н, с).

MC (м/е): 413 (М ), 357 (100%) „

322, 1 58, 1 50.

Пример 13. 4-Хлор-5-j3-(2-н-пропил-4-цианофенокси)пропиламино -2-бутил-3(2Н)пиридаэинон (соединение 1)

О трет- Ви-N С1

l .1НСН2СН2СН20 / CN

Н вЂ” PI", 1,24 г соединения 15, полученного в примере 12, 0,53 г 2-н-пропил-4-цианофенола, 50 мг иодида натрия, 1,04 г карбоната калия и 30 мл 2-бутанона кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение

5 ч. Растворитель отгоняют, добавляют воду;к остатку. Полученную смесь экстрагируют хлороформом, Хлороформный экстракт последовательно промывают 5%-ным водным раствором гидроокиси натрия и насыщенным водным раствором натрийхлорида, сушат над сульфатом натрия, Растворитель отгоняют. Из смеси этиловый эфир/бензол/ гексан выкристаллиэовывают 0,83 г с

1577696

20 б ес цв етных к ри сталлов ук а за нного соединения с т. пл,. 96 — 97 С, ИК (КВг ) 4 yg см 1: 33451 2225, 1630 (плеч о ), 1 605-1 61 5.

ЯМР (CDC1>)3: 7 53 (!H, с), 7 42 (1Н, дв. д), 7,36 (1Н, д), 6,82 (lH, д), 4)80 (1 Н, шир. с ), 4,1 2 (2Н, т), 3 57 (2Н, м), 2 62 (2Н, т), 2,38-1,45 (4Н, м), 1,.61 (9Н, с), 10

0 95 (ЗН, т)„

МС (м/е): 402 (М ), 346, 311 (100%), 159.

Пример 1 4. 4-Хлор-5-I3-(?-н-пропил-4-(1Н-тетраэол-5-ил-фе- !5 :n c e)) пропиламино7-2-трет-бутил-3(2Н)пи-.идазинон (соединенуе 2)

О

ТРЕТ- Цц-NÌ ÃÑ! 1= -w-сн,си,сн, о „, li

Н вЂ” P!

Смесь 483 мг, с оединения 1, полученного в примере 13, 390 мл азида натрия, 385 мг аммонийхлорида и 5 мл диметилформамида перемешивают при

120ОС в течение 5 ч„ Растворитель отгоняют и к полученному остатку добавляют разбавленную соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом „

Экстракт промывают последовательно водой и насыщенным водным раствором на трийхлорида, с ушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют до получения бледно-желтого маслянистого вещества. Это маслянистое вещество обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем при элюнровании .смесью хлороформ/метанол (20:1, объем/объем) и получают 263 мг „ указанного соединения в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 189190 С.

К< (КВг) макс, см: 3300, 16I 5, l 590.

ЯМР (CDC1 - DMCO 66Я: 7,95-7,70 (2Н, м),. 7,61 (1Н, с), 6,92 (1Н, д), 4,12 (2Н, т), 3,80 (2Н, м), 2,68 ° (2Н, т ), 2,4-2,0, 1,9-1,4 (каждый

2Н, м), 0,98 (ЗН, т) .

МС (м/е) 445 (М+), 410, 354„

159, 143 (100%) .

Пример 15. 4-Хлор-5 — (3-(2-н-пропил-4-метоксикарбонилфенокси) -пропиламино) -3 (2Н) пирида зинон (соецинение 4) 55

0 !1-1 Н Сн Сн СН О -СОФе н — Рг

Смесь 2,015 r соединения 1, полученного в примере 12, 7,5 мл серной кислоты и 30 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение

9,5 ч. Метанол отгоняют и постепенно добавляют бикарбонат натрия и воду до получения бледно-коричневого остатка при охлаждении льдом для нейтрализации. Реакционную смесь экстрагируют. этилацетатом. Экстракт промывают последовательно водой и насыщенным водным раствором натрийхлорида, сушат над сульфатом натрия, растворитель отгоня!от и получают бледножелтое маслянистое вещество, которое очищают на хроматографической колонке, элюируя смесью хлороформ/метанол (3:1, объем/объем). Из полученного бесцветного маслянистого вещества, которое перекристаллизовывают из смеси хлороформ/гексан, выкристаллизовывают 660 мл бесцветных кристаллов с т„пл. 164-166 С, ИК (KBr) 4, см: 3260; 1705, l 665, 1595.

ЯМР (CDC1 ) 1: 7,78 (1Н, дв. д), 7,76 (1Н, д), 7,59 (1Н, с),, 6,76 (!Н, д), 4,99 (1Н., шир. с), 4,12 (2Н, т), 3 84 (ЗН, с), 3 59 (2Н, м), 2,63 (2Н, т), 2,45-1,40 (4Н, м), 0,95 (ЗН, т).

МС (м/е): 379 (М, 100%), 190.

Пример 16, 4-Хлор-5.-!3-(2-н-пропил-4-метоксикарбонилфенокси)-пропиламино -2-этил-3(2Н)пиридазинон (соединение 6)

О

Ц-1ч С1 !

N 1ЧНСН2СН2СН2 " C02Ne

Н вЂ” РГ

Смесь 456 мг соединения 4, полученного в примере 15, 207 мг карбоната калия, 0,5 мл этилиодида и 5 мл

N,N-диметилформамида перемешивают при 60 С в течение 2 ч. Растворитель отгоняют и добавляют воду; в результате чего получают бледно-коричневое маслянистое вещество. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом, Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия, Затем растворитель отгоняют до получения бледно-желтого маслянистого вещества. Это маслянистое вещество обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем и получают 480 мг

22

1577696

21 указанного соединения в виде бледножелтого полутвердого вещества иэ элюата смеси хлороформ/метанол (30:1, объем/объем) .

ЯМР (СРС1 1)1: 7,83 ()Н, дв. д), 7 77 (1Н, д), 7 55 (1Н, с), 6 78 (1Н, д), 4,80 (шир. с), 4,40-3,90 (4Н, м), 3,84 (ЗН, с), 3,80-3,45 (2Н, м), 2,63 (2Н, т), 2,40-2,00, 1,90-1,45 (каждый 2Н, м), 1,32 (ЗН, т), 0,96 (ЗН, т).

МС (м/е): 407 (М }, 372, 340, 187 ()OOX).

Пример 17„ 4-Хлор-5- (3-(2-н-пропил-4-карбоксифенокси)пропиламино)-2-этил-3(2Н}пиридазинон (.соединение 7) О ц — я С1

Ы- NH-CH CH2CÍ20 н, Pv

С02Ч

Смесь 370 мг соединения 6, полу- 25 ченного в примере 16, 10 мл метанола и 1,0 мл 2и. водного раствора гидроокиси натрия кипятят с обратным холодильником в течение I 5 ч. Затем добавляют еще 0,5 мл 2н„водного раствора гидроокиси натрия и дополнительно кипятят 30 мин„ После охлаждения реакционную смесь подкисляют до рН 7,0, добавляя разбавленную соляную кислдту, а затем растворитель отгоняют. Разбавленную соляную кислоту выливают в полученный остаток и полученную смесь экстрагируют этилацетатом . Экстракт промывают водой и насыщенным водным раствором 40 натрийхлорида, сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют до получения бледно-желтого твердого вещес тв а . После дв ухк ра тной п ер ек ристаллизации из смеси метанол/эФир по- 45 лучают 160 мг указанного соединения в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 164-) 650С.

ЯМР (CDC11)3: 8 0 7 7 (2H; м), 7,52 (1Н, с), 6,75 (1Н, д), 4,90 (1Н, шир. с), 4,4-3,9 (4Н, м), 3,83,3. (2Н, м), 2,63 (2Н, т), 2,3-1,5 (4Н, м), 1,32 (ЗН, .т), 0,97 (ЗН, т) .

МС (м/е): 393 (M ), 358, ) 87 ()00X).

Пример 18, 4-Хлор-5-)3-(2-н-пропил-4-карбамоилфенокси)пропиламино -?-иэопропил-3(2Н)пиридазинон (соединение 42) О ию-Гг-N С! !

) )НСН,СИ,СН;0 CONH

Н вЂ” РГ

Смесь 130 мг соединения 41, т.е.

4-хлор-5-) 3-(2-н-пропил-4-карбоксифенокси) пропиламино)-2-изопропил-3(2Н)пиридазинона, 62 г, N,N-карбонилдиимидазола и 20 мл N,N-диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем через смесь пробулькнвают аммиак в течение 10 мин при охлаждении льдом. Систему закрывают и оставляют выстаиваться при комнатной т; пературе в течение 2 ч, Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, Остаток экстрагируют хлороформом и хлороформный слой промывают последовательно водным раствором гидроокиси натрия и водным раствором разбавленной соляной .кислоты, сушат над сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют. Остаток обрабатывают этиловым эфиром и получают 20 мг указанного соединения в виде белого по- . рошка, ЯМР (СРС1)) 1: 7,89, 6,78 (каждый

1Н, АВ кв.), 7,69 (2Н, с), 6,46 (2Н, шир, с), 5,50-5,00 (2Н, м), 4,2! (2Н, т), 3,80-3,35 {2И, м), 2,63 (2Н, т), 1,85-1,15 (2Н, м), 1,30 {6Н, д), 0,93 (ЗН, т).

ИК(KBr ))yacc, см : 3350, 2950, 1610.

МС (м/е): 406 (M ), 31 2, 201 ()00X.).

Пример 9. 4-Хлор-5-j3-(2-н-пропил-4-цианофенокси}-2-оксипроп ок с и -2-из оп роп ил-3 (2H) п ирида зинон (соединение 171 ) Смесь 2, 0 г 4-хлор-5-(2-оксиранилметокси) -2-иэ опропил-3 (2Н) пиридазинона, 1,5 г 2-н-пропил-4-цианофенола, 1,35 г карбоната калия и

80 мл диэтилкетона кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. 3атем диэтилкетон отгоняют при пони11 женном давлении и полученный остаток

23

24

1577696 экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Растворитель дтгоняют.

Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя смесь бензол/этилацетат (l:1, объем/

/объем). После перекристаллизации из этилового эфира получают 1,3 r указанного соединения в виде бесцветных кристаллов с т. пл. ° 118,51?1 С.

ЯМР (CDC1)) Й 7,92 (1Н, д) „7,46 (1Н, дз. д), 7,40 (1Н, с), "6,90 (ill, д); 5 58 4 95 (1Н, м), 4 62i 06 (5Н, м), 3723.,46 (1Н, м), 2 59 (7H, т), 2,00-1,26 (2Ц, м) ь

1,42 (6Н, д)» 0,92 (ЗН, т).

MC (м/ е): 405 (М ), 328, 189 (1003), 147.

1! р и м е р 20. 4-Хлор-5-(3-(4-метипфенилсульфонилокси)-2-оксипропиламино)-2-изопропил-3(2H)пирипазинон (соединение 143)

О. 0 — Рг-N О

1 I ll

111-И:Н,СИСН,О-S 11е

К раствору 2,09 г 4-хлор-5-(2,3-диоксипропиламино) -2-изопропил-3 (2Н)пиридазинона в 1 2 мл пиридина и 20 мл дихлорметана при охлаждении льдом добавляют 1,60 г пара-толуолсульфонипхлорида, перемешивают 6 ч, а затем выстаивают в течение 2 дней в камере со льдом. Реакционную смесь подкисляют. до рН 2 разбавленной со-, ляной кислотой, а затем полученную смесь экстрагируют этилацетатом.

Экстракт промывают последовательно водой, насыщенным водным раствором, бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором натрийхлорида, сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют и полученное бесцветное маслянистое вещество очищают на хроматографической колонке с силикагелем при элюировании смесью хлороформ!метанол (25:1, объем/объем), Получают 2,45 г указанного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.

3)f

2Н, AB кв.), 7,60 (1Н, с), 5,5-4,9 (2Н, м), 4,44 (1Н, шир. с), 4,2-3,8 (ЗН, м), 3,7-3,.! (2Н, м), 2,42 (ЗН, с), 1, 29 (6Н, д).

МС (м/е): 415 (М+), 373, 200 l 58 (1 00Z), Пример 21. 4-Хлор-5-(3-(2-н-пропил-4-цианотиофенокси)-2 оксипропиламина1-2-изопропил-З(211)пиридазинон (соединение 1 53)

О о-Р -Н нсн,снсн,в (!

0Н

Смесь 1,62 г соединения 143, т.е. тозилоксипродукта, полученного в примере 20, .690 мг 2-н-пропил-4-цианотиофенола, полученного в примере 1.7, 585 мг иодида натрия, 1,35 г карбоната калия и .40 мл диВ Ъ

20 этилкетона кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель отгоняют, добавляют к остатку воду. Полученную смесь экстрагируют хлороформом, Экстракт промывают

25 последовательно 57,-ным водным раствором гидроокиси натрия, водой и насыщенным водным раствором натрийхлорида и сушат над сульфатом натрия.

Растворитель.отгоняют до получения

30 бледно-желтого маслянистого вещества. Это маслянистое вещество крис таллизуют из смеси этилацетат/этиловый эфир/бензол и получают l 1 2 г указанного соединения в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 151,5152,5 С.

ЯМР (CDC1 + DMCO-66 + ВдО): 7,67 (1Н, с), 734 (ЗН, с), 5549 (1Н, м), 4 3 3,1 (5Н, м), 2,69

40 (2Н, т), l 9 2 2 (2Н, м), 1,28 (6H, д), 0,98 (ЗН, т).

МС (м/е): 420 (M ), 343, 200, 77, 148 (100 ) .

Пример 22. 4-Хлор-5-(3-(2-н-пропил-4-карбокситиофенокси)-2-оксипропиламино1-2-изопропил-3(2Н)пиридазинон (соединение 154)

О 1ЗО-Рг-N Cl

50, 1 С02Н

NHCH СНСН„S

Смесь 1,00 г соединения 153, полученного в примере 21, 10 мл 10 н. гидроокиси натрия и 10 мл метанола кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 5,5 ч, 25! 577696 гь

Большую часть метанола отгоняют, остаток подкисляют до рН 2, постепенно добавляя концентрированную соляную кислоту при охлаждении льдом. Выпавшее в осадок вещество фильтруют и перекристаллизовывают из смеси мета нол/этиловый эфир„ Получают 950 мг указанного соединения в виде бесцветныж кристаллов в т. пл. 174174 5 С.

ЯМР (CDC1) + DNCO-й + D 0): 7,97,6 (ÇH, м), ?,27 (IH,-д), 5,5-4,8 (IН, м), .4,2-3 0 (5H, м), 2,70 (2Н, т), 1,9-1, 2 (2Н, м), 1,28 (6Н, д), 0,97 (ЗН, т).

МС (м/е): 439 (М+), 404, 362, 200 (100 ), 196, 167. (KIIr ) 0 „„. см; 3340, 3270, 1680, 1625 (плечо), 1600.

П,р и м е р 23. 4-Хлор-5-(3-(2-н-пропил-4-метоксикарбонилтиофенокси)-2-оксипропиламино) -2-изozzропил-3(2Н)пиридазинон (соединение 155)

О

ЦЯ- Д -- Ч со,ие, 1ЛННСН СНСН -S

0Н

В 730 мг соединения 154, полученного в примере 22 и растворенного в смеси 10 мл метанола и 10 мл этилацетата, вводят газообразный диазометан до тех пор, пока раствор не станет бледно-желтым. Реакционный раствор выстаивают в течение ночи, .растворитель отгоняют. Полученный твердый остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, 40 используя в качестве элюата бензол/

/этилацетат (1:1, объем/объем). После перекристаллизации из этилового эфира, н-гексана получают 420 мг укаэанного соединения в виде бесцвет- 45 о ных кристаллов с т. пл. 155-156 С.

ЯМР (CDC1 )3 : 7,9-7,7 (2Н, м), 7 68 (IН, с), 7 33 (IH д), 5 4 4 8 . (2Н, м), 4,2-3 0 (6Н, м), 3,88 (ÇH, с), 2 ° 76 (2Н, т), 1,9-1,3 (2Н, м), 50

1,30 (6Н, д), 1,00 (ЗН, т).

МС (м/е): 453 (М+), 418, 376, 210э 200 (I OOX) в 181 °

ИК (КВг ) ма„„см : 3340, 3280, 1 71 0, 1 630 (плечо), 1 605.

Пример 24. 4-Хлор-5-(3

55 -(2-н-пропил-4-метоксикарбонилфено) пропил-N-метиламино -2-из опропил-3(2Н)пиридазинон (соединение 73 }

С1, СОИ

g-СН,СН,СН,0

Ие

Н- PI

uM — Pr N

I N

K 350 мг 4-хлор -5-(3-(2-н-пропил-4-метоксикарбонилфеноксипропиламино -2-изопропил-3(2H)пиридазинона (соединение 44), растворенного в

20 мл сухого тетрагидрофурана, при охлаждении льдом добавляют 43 мг гидрида натрия (553-ная суспензия в минеральном масле), а затем 0,2 мл метилиодида. Полученную смесь перемешивают в течение 15 мин, а затем добавляют ледяную воду z» подкисляют разбавленной соляной кислотой до рН 2. Затем полученную смесь экстра" гируют этилацетатом. Экстракт промывают последовательно водой и насыщенным водным раствором натрийхлорида, сушат над сульфатом натрия. После отгонки растворителя получают 365 мг укаэанного соединения в виде бледного желтовато-оранжевого маслянистого вещества.

ЯМР (СРС1 ) Ь 7, 9-7,7 (2Н, м), 7 63 (IН, с), 6 75 (IН, д), 5 28 (I Н, гептаплет), 4 03 (2Н, т), 3 81 (3H, с), 364 (2Н, т), 308 (ЗН, с), 2,60 (2Н, т), 2,5-1,2 (4Н, м), 1,27 (6Н, д), 0,92 (ЗН, т).

МС (м/е): 435 (M ), 400, 214, 206 (1007.,).

1l р и м е р 25. 4-Хлор-5-13†(2-и-пропил-4-цианофенокси)- 2-метоксипропокси -2-изопропил-3(2Н)пирида- зинон (соединение 172) К смеси 300 мг 4-хлор-5-(3-(2-н-пропил-4-цианофенокси)-2-оксипропокси)-2 -изопропил-3 (2Н) пиридазинона (соединение I?1), добавляют 0,036 гидрида натрия (SSZ-ная суспензия в минеральном масле), полученного в примере 19, 0,13 r метилиодида и

15 мл тетрагидрофурана при охлаждении льдом и перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Затем добавляют еще О, 13 г метилиодида и О, 036 г гидI рида натрия и перемешивают в течение

О

ИЗΠ— РГ-N C о-сн снсн,-о - сх ! / g

QNe Н вЂ” Рг! 577696 экстракт промывают водой и насыщенным водным растнором натрийхлорида, а затем сушат над сульфатом натрия и упаривают. После хроматографической очистки на колойке с силикагелем из бензол/этилацетатного элюата (3:2, по объему) выделяют 69 мг укаэанного соединения в виде бледножелтого вязкого маслянистого вещества.

ЯИР (CDC1 )8: 7,70 (1Н, с), 7,57 3 (2Нв м), 6,79 (1Н, д), 5,70 (1Н, гептаплет), 4,1 -3,2 (5H„ м), 3,43 (ЗН, с), 3,18 (ЗН, с), 2,58 (2Н, т), 1,9 1 3 (2Н, м), 1 30 (6Н, д), 0,94 (ЗН, т).

MC (м/е)е 432 (M ), 214 (100%).

Пример 27. 4-Хлор-5-(3-(2-н-пропил-4-цианофенокси)-?-метокипропиламино!-2-иэопропил-3(2Н)пиридазинон (соединение 158)

С1 Щ

r хсн,снси,о

Н ОМЕ Н Р1При выделении неочищенного продукта на хроматографической колонке в примере 26 получили фракции, элюированные смесью бензол/этилацетат (1:1, объем/объем) после соединения 157, рас тн оритель отгоняют и получают

35 мг указанного соединения в виде бледно-желтого вязкого маслянистого вещества.

ЯМР (CDC1 ) 3: 7,65 (! Н, с), 7,67,3 (2Н, м), 6,84 (1Н, д), 5,5-4,8 (2Н, м), 4 2 3 3 (5Н, м), 3 50 (ЗН, с), 2,60 (2Н, т), 2,0-1,3 (2Н, м), 1,30 (6Н, д), 0,96 (ЗН, т).

МС (м/е) е 418 (M+) 383, 341, .200 (100%), 161, 158, 132.

Пример 28. 4-Хлор-5-f3-14— (f-ìетоксикарб онил-o) .-метилпропио-. н ил ) А ее ок с и1- 2-м е ток с ип р оп ил -N — ì å-! еилемино)-2-иеопропнл-3 (2Н)пирилееинон (соединение 167) 25

О

О яΠ— Рг-N С1

1 м. ж-сн снсн,о

Ие QIt 1e

CHCH2CO@Ne

2 ч. Избыток гидрида натрия разлагают при охлаждении льдом, постепенно добавляя в реакционный растнор кусочки льда. Затем реакционную смесь

5 подкисляют разбавленной соляной кислотой, тетрагидрофуран отгоняют при пониженном данлении. Остаток экстрагируит этилацетатом и полученный экстракт промывают водой и сушат над суль- !0 фатом натрия, Растворитель отгоняют и

Полученное маслянистое нещество выделяют и очищают на хроматографической е колонке с силикагелем (элюент — бенI;.oI,/ýòèëàöåòàò = 2:1, объем/объем), )!!олучают 0,17 г укаэанного соединения н виде желтого маслянистого вещества.

Я!"!Р (CDC1 )I): 7,85 (1Н, д), 7,44 (1Н, дн о д), 7,37 () Н, с), 6,87 20

,1Н, д), 554 5 51 (1Н, м), 4 43 (2H, д), 4,21 (2Н, д), 4,34-3,84, (1Н, м), 3 55 (ЗН, с), 2 69 (2Н, т), 2,04-1,14 (2Н, и), 1,34 (6Н, д), 0,93 (ЗН, т).

MC (м/е): 419 (M ), 384, 189 (!00%).

Пример 26. 4-Хлор-5-(3",(2-н-пропил-4-цианофенокси)-2-метоксипропил-М-метиламино) -2-иэonропил30

-3(2Н)пиридазинон (соединение 157)

О

1,130 — РГ-М С1 CN ж-СН,СНСН20 ! 1

1 35

Ne ONe н-Р11 Раствору 122 мг 4-хлор-5-f3-(2-н-пропил-4-цианофенокси) -2-оксипропиламино) -2-изопропил-3 (2Н)пиридазинона (соединение 145) в 5 мл сухого 40 тетрагидрофурана при перемешивании и охлаждении льдом добавляют 30 мг гидрида натрия (55%-ная суспензия н минеральном масле), а затем О,? мл метилиодида и перемешивают при О С 45 и течение 15 мин. В реакционный растнор вливают ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Полученный

K раствору 600 мг 4-хлор-5-j3-- 4-()-метоксикарбонилпропионил)фе.— нокси)-2-оксилропиламино 1-2-изопро пил-3 (2Н) пирида эинона (соединение

166) в 1

) 0 мл сухого тетрагидрофурана при перемешинании и охлаждении

29

1577696 льдом добавляют 0,12 r гидрида натрия (55 -ная суспензия в минеральном масле), а затем 0,47 метилиодида. Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч на ледяной бане. К реакционному раствору добавляют ледяную воду и подкисляют соляной кислотой, доводя рН до 7. Тетрагидрофуран отгоняют, а к остатку приливают. воду и экстрагируют этилацетатом,.Получен- ° ный экстракт промывают последовательно водой и насыщенным водным раствором натрийхлорида, сушат над сульфатом натрия и упаривают. После хроматографической очистки на колонке с силикагелем из бензол/этнлацетат0

ИЗО-Рà — Ж

Щ -СН,ССН;О СОДОМЕ

И

0 н-Рг сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют, а полученный остаток очищают .на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь 6 енз ол/ этилацетат (1: 1, по объему) . Растворитель отгоняют.

После перекристаллизаций из смеси этилацетат/этиловый эфир получают

0,52 r указанного соединения в виде бесцветных кристаллов с т. пл, 133 С. о

ЯМР (CDCj ) 8: 8,09-7,74 (2Н, м), 7,43 .(1Н, с), 6,7? (1H, д), 5,714 99 (2Н, м), 4 77 (2H, с), 4 53, 4,46 (всего 2Н, каждый с), 3,85 (ЗН«с), 272 (2Н, т), 209 — 1,49 (2H, м), 1,30 (6H, д), 1,01 (3H, т).

МС (м/е): 435 (M+), 392, 200, 165 (100 ).

Пример 30. 5 — (3-(2-н-Про45 пил-4-э токсикарбонилф енокси ) пропиламино) -2-из опроп ил — 3 (2Н) пиридазинон (соединение 63) 0 изО-Рг-N

1 1

NH СН2СН,СН,— - 0 СО,И

И вЂ” РГ

Смесь 1, 11 r диметилсульфоксида и 20 мл тетрагидрофурана охлаждают смесью сухой лед — ацетон и к нему по каплям добавляют смесь 2,24 г трифторуксусного ангидрида и 3,67 мл тетрагидрофурана. Полученную смесь перемешивают.в течение 20 мин, а затем к ней прикапывают раствор 0,93 г

4-хлор-5-(3-(2-н-пропил-4-метоксикарбонилфенокси)-2-оксипропиламино —

-2-.изопропил-3(2Н) пиридазинона(соединение 44) в 8 мл тетрагидрофурана.

Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин, Затем по каплям добавляют 1,26 г триэтиламина и перемешивают в течение 30 мин при охлаждении льдом, а затем в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляют бикарбонат натрия и тетрагидрофуран отгоняют при пониженном давлении. .Остаток экстрагируют хлороформом, экстракт промывают водой и сушат над

Смесь 0,82 r 4-хлор-5- 3-(2-н-пропил-4-этоксикарбонилфенокси ) пропиламино11 -2-из опропил-3 (2Н) пирида зиноного (1:1, по объему) элюента получают 100 мг указанного соединения в виде бледно-желтого вязкого маслянистого вещества„

ЯМР (CDCl )I1: 7,92, 6,91 (каждый

2Н, АВ кв,), 7,73 (1Н, с), 5,19 (1Н, гептаплет), 4,2-2,4 (BН, м), 3,60, 3,45, 3,18 (каждый ЗН, с), I 28 (6Н, д), 1«20 (ЗН, д).

MC (м/е): 494 (М + 1; 1 00 )«

460.

Пример 29, 4-Хлор-5-(3— (2-н-п р оп ил-4-ме ток с ик а рбо нилфенокси ) -2-окс опропиламино )-2-изопропил-3(2Н)пиридазинон (соединение 161)

1 на (соединение 64), SO мл этанола, 1,5 мл триэтиламина и 150 мг. 5 .-ного палладия на угле гидрируют при пере31

1 577696

32 мешивании при 40-50оС в течение 3 ч..

Реакционную смесь фильтруют и полученный фильтрат концентрируют. После перекристаллизации из этилового эфира получают 0,58 r укаэанного соединения в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 111-116 С.

ЯМР (CDC1>)!» : 7,89-7,72 (2Н, м), 7,50 (1 Н, д, J = 3,0 Гц)» 6»75 (1Н, д), 5»97 (1Н, шир. с), 5,63 (IН, д, J = 3,0 Гц)» 5,18 (IН, м),, 4,50-4,00 (4Н, м), 3,25 (2Н, т),, 2„59 (?Н, т), 2,14 (2Н, т), ° 1,851 05 (2Н, м), 1,28 (6Н, д), О 93 (ЗН, т), МС (м/е).: 401 (И ), 343, 194, 180, 167 (100%), 152, 125.

Пример 31. 4-Хлоп-5-.13, - T2-этил-4-(2-карбоксиэтенил)фенок си)пропиламино)-2-этил-3(2Н)пирида,зинон (соединение 93), 20

Ц-!1 С1

NH ÑH CH CH 0 СН= СНС07Н

Пример 32. 4-Хлор-5-13-55

-(2-н-бутил-4-карбамоилфенокси)пропиламино ) "2-из опроп ил-3 (2Н) пирида-. зинон (соединение 114) Смесь 1, 34 г 4-хлор-5-13-(2-этил, . -4-формилфенокси ) и рапиламино -2 -этил-3(2Н)пиридазинона (соедине, ние 92), 0,73 г малоновой кислоты, одной капли пиперидина и 12 мл пиридина нагревают приперемешивании при 100 С в течение 3 ч. После охлаждения 35 реак ционный ра ств ар п одк исляют с оляной кислотой и экстрагируют этилацетатом, Полученный экстракт дважды промьвают водой и сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют» I0 а полученный остаток кристаллизуют из смеси этилацетат/этнловый эфир и получают 1,2 r указанного соединения в виде бледно-желтых кристаллов с т. пл. 145-147 С. 45

ЯМР (СРС1 )3: 7,73 (IН, с » 7,59 (IН, д), 7,55-7,15 (2Н, м), 6,86 (IН, д}, 6,26 (IН, д), 5,92 (IН, шир..с ), 4,37-3,87 (4Н, м), 3,60 (2Н, кв), 2,69 (2Н, кв - .), 2,45-1,95 50 (2Н, м), I 31 (ЗН, т), 1.,?? !ЗН, т).

МС (м/e): 405 (М ), 370, 187 (100%).

О !!ю-!!! -!

NCH CH CH,0

Н . н — Bu

Смесь 168 мг 4-хлор-5.-{3-(2-.í-бутил-4-карбамоилфенокси)пропиламино —

-2-изопропил-3(2Н)пиридазинона (соединение 1.12), 119 мг тионилхлорида и 10 мл сухого тетрагидрофурана кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 ч . Реакционную смесь перегоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют 20 мл сухого бензола. Получен- . ную смесь снова перегоняют при пониженном давлении для удаления избытка тионилхлорида при азеотропной перегонке. Оставшееся маслянистое вещество растворяют в 10 мл сухого тетрагидрофурана и через него пропускают газообразный аммиак в течение 5 мин при охлаждении льдом„ За" тем реакционный раствор перемешивают еще в течение 15 мин. Реакционную смесь перегоняют при пониженном дав ленни, в полученный остаток выливают воду„ Полученную смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт промьвают последовательно 5%-ным водным раст-. вором гидроокиси натрия и насыщенным водным раствором натрийхлорида, сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют, а полученное бледно.желтое маслянистое вещество выкристаллиэовьвают иэ смеси метанол/ этиловый эфир. Получают !43 мг укаэанного соединения в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 172-174 С. а

ЯМР (СРС1 + DMCO-d. М: 7,8-7»5 (ЗН, м)» 6»79 (IН» д)» 7 ° 0 6»1 (2Н шир. с), 5,5-4,9 (2Н, м), 4,11 (2Н, т), 3,8-3,3 (2Н, .м), 2,&4 (2Н, т), 2,5-1,0 (6Н, м), 0,92 (3H, набл.. коллапс, т) .

ИС (м/ е): 420 (М+), 385, 368, 228, 214, 201 (100%).

Пример 33. 4-Бром-5- 3"(2-н-бутил-4-цианафенокси) пропиламино)-2-этил-3(2Н)пиридазинон (соединение 181)

Ц.- N В1"

1 ж- жнсн,сн,сн,о-!

Н В 1

Смесь 3! 6 мг 4-бром-5(3-(2-н-бутил-4-карбамоипфенокси)- пропилами1577696

34 но ) -2-этил-3 (2Н)пиридазинона (соединение 180), 174 мг пара-толуолсульфонилхлорида, 110 мг пиридина и 5 мл

N, N-диметилформамида перемешивают о

5 при 95 С в течение 1, 5 ч. Затем реакционную смесь перегоняют при пониженном давлении. В оставшееся маслянистое вещество вливают воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт ) p промывают последовательно 57.-ной разбавленной соляной кислотой, водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют до получения бледно-желтого маслянистого вещества, которое кристаллизуют из этилового эфира. Получают, 248 мг указанного соединения в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 107,5- 2р

1О8,5 С;

ЯИР (CDCl ) )3: 7, 7-7 3 (ЗН, м), 6,82 (IH, д), 5,2-4,7 (IH, м), 4,439(4Н,м),3834(2Н,м),265 (2Н, шир, т), 2,5-1,1 (6Н, м), 1,32 25 (ЗН, т), 0,93 (ЗН, набл. коллапс, т).

МС (м/е): 432 (М ), 353 (100Z)

3 27, 258, 244, 23 ), 187 .

Пример 34. Натриевая соль соединения 41 (соединение 67) 30 газо-Рг-N Gl C02NG

NCH2CH CH 0

I 1

Раствор 125 мг 4-хлор-5-(3-(2-н-пропил-4-карб ок сифе нокси ) п ропиламино)-2-изопропил-3 (2Н)пиридазинона (соединение 41) в 0,5 мл 2н. водного 40 раствора гидроокиси натрия и 2 мл воды обрабатывают с помощью абсорб" ционной хроматографии на колонке, используя 30 .см Амберлита ХАД-8. Обра3 зец адсорбируется и промывается очи- 45 ценной водой до тех пор, пока промывающий раствор не станет нейтральным, а затем его элюируют метанолом.

Растворитель отгоняют, а остаток обрабатывают 30 мл оч щ иной воды, а 50 затем фильтруют. Полученный водный раствор сушат вымораживанием и получают 72 мг указанного соединения в виде бесцветного порошка.

MC (полевая десорбция м/е): 430 (М+) ), ИК (КВг) макс э см : 3320, 1615.

Пример 35. 4-Хлор-5 †(3-(2-н-пропил-4-оксифенокси)пропиламино)-2-этил-3(2Н)пиридазинон (соединение 108) Раствор 0,35 r 4-хлор-5-р (2-н-.

-пропил-4-метоксифенокси)пропиламино) -2-этил-3(2Н)пиридазинона (соединение 82) в 10 мл метиленхлорида прикалывают к смеси 0,36 г алюминийхлорида, 0,44 г ди-н-пропилсульфида к 15 мл метиленхлорида при перемешивании и охлаждении льдом, После завершения прикапывания полученную

О смесь перемешивают при 0 С в течение 2 ч, а затем оставляют выстаиваться в течение ночи в холодильнике.

К смеси постепенно добавляют кусочки льда для разложения избытка алюминийхлорида и экстрагируют хлороформом.

Хлороформный экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия и .упаривают. После перекристаллизации из смеси этиловый эфир/и-гексан получают 0,26 г указанного соединения в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 112-112 5ОС, ЯМР (CDC1 ) : 7,62 ()Н, с), 6„826,42 (ЗН, м), 5,07 (1Н, шир. с), 4,26 (2Н, кв.), 3 95 (2Н, кв.), 3,54 (2Н, кв.), 2,52 (2Н, т), 2,351,13 (4Н, м), 1,32 (ЗН, т), 0,91 (ЗН, т)..

МС (м/е):. 365 (М ), 330, 214. (1007,), 186.

Соединения, полученные в соответствии с указанными примерами, представлены в табл. 1, причем для

ЯИР (CDCl>)о приведены только харак терис тич еск ие поглощения, а для MC п рив еде ны тол ьк о ос нов ные п ик и и указан максимальный пик.

Тестовые примеры, А. Антиаллергические активности, Основным составляющим SRS-A, который является важным медиатором для немедленной аллергии, такой как сужение бронхов при бронхиальной. астме, является лейкотриен Сq. (здесь и далее именуемый как LTC< ), лейкотриен В (здесь и далее именуемый как LTD ) или тому подобные, Соответственно антагонистические активности против SRS-А можно оценить в

1577696

0 — сокращения в тесте

Антагонизм () = — — — -=- — -- — — — --- «1 00. . сокращения в,контроле

LTC< антагонизмы за счет тестовых соединений (10 г/мл) представлены в табл. 2. 30

LTD< антагонизмы за счет тестовых соединений (10 г/мл) представлены в .,табл. 3. б. 1Г ) антагонизм в трахее морской свинки. Антагонизм для LTD определяли на извлеченной у морской свинки трахее, препарированной в виде спиральных полосок. Препараты трахеи суспендировали при натяжении I r в в а нне для î рга нов емк ос тью 1 О мл, с о, со-40 держащей 5 мкмоль индометацина, и. их инкубировали в течение 1 ч пере ред использованием. Реакцию сокращения

Антагонизм () — хΠ— % сокращения в тесте „

«100. сокращения в контроле

LTD антагонизмы те

-б естовых соеди- ванных антигеном анафилактических нений 10 г/мл) п е

) р дставлены в бронхос окращений определяли модифи" табл. 4. цированным способом Konzett and в Влияние на анафилактическое Rossler (Arch. Exp. Pharmak, 1940, сужение бронхов у пассивно сенсиби- 195, 71 ) . Сенсибилизированных морлизированной мо ской с р . " винки. ских свинок анестезировали внутривен450 г

Самцов морских свинок весом 350- ными инъекциями уретана (1 5 / ) г кг).

> г пассивно сенсибилизировали

В правую в ену вв одили к а июлю внутривенными инъекциями по 0,125 мл для последующего введения всех анти-ЕА (яичный альбумин) сыворот- агентов в трахею вв одили каки кролика (Cappe Laboratories) эа. июлю для записи, б и о щеи пульмонардень до эксперимента„Степень выэ- ной устойчиво" ти М ости. орских свинок одном из следующих тестовых опытов:

1 — способ исследования антагонистических активностей против SRS-А, полученного от сенсибилизированных морских свинок; 2 — способ исследования антагонистических активностей против LTC4, 3 — способ исследования антагонис тических актив иост ей против LTD < .

Исследовали антагонистические активности против SRS-А, используя те товые методы 1 -3.

Тестовые методики для определения антиаллергических активностей .". полученные результаты„ а. LTC< и LTD антагонизм в тра- . хее морской свинки. Антагонизм к

LTC и LTD< определяли на выделенной трахее морской свинки, препарированной на спиральные полоски. Препараты трахеи суспендировали при

20 натяжении 1 r в ванне для органов объемом 10 мл и выдерживали их в течение 1 ч перед использованием.

Реакции сокращения на LTC4 (2 х

«10 г/мл) и LTD ° (2 «! О г/мл) были получены после максимальной реакции на гистамин (10 М) . Тестовые соединения растворяли в

1ОО -ном диметилсульфоксиде и добавляли в ванну для органов (конечная концентрация 10 или 10 г/мл) за 5 мин до добавления LTC и. LTD ф ф Э а затем реакцию сокращения íà LTC

Ф и ллем.й

?ЛГ4, сравнивали с контрольными реакциями, которые получали на парных кусочках трахеи беэ добавления тестовых соединений. Сокращения, вызванные LTC< и LTD, выражали в процентах от максимальной реакции на гистамин. Антагонизм определяли следующим образом . на БТ11 (2 х 10 г/мл) получали после максимальной реакции на гистамин

-4 (I О М) . Тестовые соединения, растворенные в 100 -ном диметилсульфоксиде,,цобавляли в ванну для органов (окончательная концентрация 10 г/мл) за

30 мин до добавления LTD, а затем реакцию сокращения на LTD сравнивали с контрольной реакцией, которую получали для парных кусочков препарированной трахеи в отсутствии тестового соединения. Сокращения, вызванные LTD<, выражали как процент максимальной реакции на гистамин.

Антагонизм определяли следующим об.— разом: о

1577696

1 <Π— Е максимального бронхоспазма в тесте

Ингибирование (ы 1100, Ж максимального бронхоспаэма в контроле

Максимальный бронхоспазм опреде- ляло 4, а среднее значение ингибиляли через 20 мин после заражения FA, 20 рования сравнивали с ингибированием

Количество животных в тесте состав- FPL-55712 следующей формулы: 3 (О

Н0 0- НгСН- СН2-О О СО-„Ча

О

1 он н-р

Действие тестовых соединений представлено в табл. 5 и 6 при введении в дозах 2 мг/к г в нутрив енно .

В. Тест на острую токсичность. вызванных SRS-А, например бронхиальной астмы, аллергических ринитов и крапив ницы.

Ф ормула из об рете ния

Способ получения производных

3(2Н) пиридазинона общей формулы

R— - Я R2 1

1 I 1 12

A — СН2Х- СН2В

3 нения.

Полученные результаты представ- 40 лены в табл. 7. где Н(— водород или С «С алкил водород С < -С 8-алкил JUIpp или бром;

А — группа —. NR где Rg — водород или Г -С4-алкил, или атом кислорода, Х вЂ” группа — (СН ) „-, где п целое число о.т l до 4, -СН(ОН ) —, где R - водород или С -С -алкил, -СΠ— или простая связь, когда Х вЂ” группа -(СН )„-, где п имеет указанные значения, или.простая связь,  — кислород, сера, -О-SO<- -ОСОили простая связь, 50 искусственно вентилировали с помощью небольшого респиратора для животных, отрегулированного на объем

5 мл со скоростью 50 вдохов в 1 мин

Изменение в легочном сопротивлении измеряли преобразователем давления (Nihon Kohden, Model TP-602T), соединенным с Т-образной трубкой канюли трахеи. Возрастание иэбыточпого объема потока воздуха выражали как процент от. максимального бронхосокращения, вызванного -отключением

Тестовый метод 1. Летальную дозу определяли на самцах мышей штамма ddY: ,35 (в возрасте 4 недели) через 7 дней

I после введения тестового соедиТестовый, метод 2. Летальную дозу

1 определяли на самцах мышей штамма 45 ййУ (в возрасте 4 недели) через 7 дней после внутрибрюшинного введения тестовых соединений.

Полученные результаты приведены в табл. 8.

Из полученных результатов следует, что предлагаемые соединения оказывают заметное действие на антагонизм к SRS-А и его основных составляющих

55 ТС4 и ЬТЛ in vitro u in vivos поэтому они могут быть полезными лекарствами для профилактики и лечения различных аллергических заболеваний, трахеи, Поспе операционной подготовки животным вводили предваритель но индометацин (1, О мг/кг, 10 мин), пириламин (2 мг/кг, 6 мин) и пропранол (0,1 мг/кг, 5 мин), перед заражением ЕА (0,1 или 10 мг/кг) . Все тестовые соединения в растворе

2 мг/кг в ЭЕ-ном Tveen-80 или ЗХ-ном

PEG-400 вводили.за 1 мин до заражения ЕА. Ингибирование бронхосокращений определяли следующим образом:

157 7696

-СОНН,—, -COR(o

2О водород, С -С -алкил, или группа . -СН (СН ) „„-С 02В г где m - целое число от О до 3 р R gz в одород или

С -С,1-алкил, или У< и У вместе образуют группу

О

СОР1Ь

О.

30 e Rj Rz А и Х имеют указанные значения, -0SP О СН, 2 где R 1 — водород или С, -С вЂ”

3 алк ил, У вЂ” водород, С1-Сч-алкил, при

"3

3," условии, что, если А — группа -NH- а оба Х и В явля- . ются простой связью, У,, У1 и Уз не являются одновременно водородом, 40 отличающийся тем,что соединение формулы 1 нв

P1-И1 ) 82

N если Х вЂ” группа -CH(OR4), где Rg имеет указанные значения,  — кислород, сера, -NHили -0$0 -., если Х вЂ” группа -СО-,  — кислород или сера, У,, У одинаковые или различные, каждый водород, С -С -алкил, С -С -алк енил, гBJIQHp=

rpynna -ОВр где R з - водород или С<-С -алкилгруппа, -COzR6 где R — водород или С, -С4-алкил, группа -СН=СНСО В, где R в одо род или С < -С -алк ил, гЯ Я

-CN группа;

ИН вЂ” N где В и R < имеет укаэанные значения, Z — хлор или бром, подвергают взаимодействию с соединением формулы

НА — СН XCH20Н где А и Х. определены выше, н присутствии дегидрогалоидирующего агента до получения соединения формулы

О и ю

1 1 х л-сн -х-сн о»

1 где R, R, А и Х имеют указанные значения, с последующим взаимодействием с паратолуолсульфонилхлоридом, метансульфонилхлоридом или галоидирующим агентом в присутствии деrидрогалоидирующего агента до получения соединения формулы

-0$02СН, хлор, бром или иод которое чатем подвергают взаимодействию с соединением формулы где я у у и У имеют указанные значения, с выделением продукта в свободном виде.

)577696

1 а

Э 1 Съ!

X 1»1

I Х а!

1 о

I Х И о!

ДО

}с} л Ч} л сЪ л

1 л л

Ч}

C} О

О}

C) а

CI а о с Ъ

CI аа

5 а а ° а а а ххх

М О» а х

ОР

С}

4Ъ а

О» с } а а

if}

CO»О

»f 4»Ъ О» ! }}О }}Ъ а а а

«м

}}Ъ

Л ОХ

«а С

СЧ

° -л

С}»

О f

° а хх

СЧ

O а

« » «а а а

« а

CI f f. а ° . «

4»I СЧ «

».« f ххх

С 4 с»Ъ хх хх а а х х! I

О} Ф М О ОХ а ««(} л сЧ с 4

4ЪОХ

° «C}»

СЧ

О сЧ М л л сч

»О СЧ л -т

О:} CO

ЧЪ С Ъ Х

«4«} лC}4 Х

3 и

X и

X и

X X

u u

СЪ а сО О}

»О О»

Ф ОЪ

»О О»

О} о

СЧ

I л о

C»I о

О}

С

О} I

1 C}}

}О CO

О»

}/ъ м

»О СЧ

ВСЪ

I I Ch

СЧ I О С 4 СО М

О} О» а

Ц и

° С}

I !-4 о

CO =.4 Э

g Z ZZo" у

4 4 ь

z-!

Э Э я, х K

44 44 44 о о о

u o и

1 1

»С Ф х

СС

o . о

o o

С4 44 о о

С4 44

o o

o o

I 1

Ф Т

44 н и й й

1 х

С 4

1 I х х

l L

I х и ! 44 4»4

Г» С-!

o v ! I

Сч C»} х х х

1 I 1

С»4 СЧ С 4

1 l сч . сч о о о о о о о о о о о

44 х

Х Х Х Х Х ОГ

u v и и u v

44 х х

o v

44 44 44 х х х и и и

1 !

Ч л

u o л и

o o o

Л х Я

»4 х ю-I СЧ и и!

С}

Ф

f

Эаа

Н р

CQ

l»

1

I

I Х

1 I 1

1» !» 1

Э Э C} а а c}

f f &

1 1

I I Э

l Э Х Э

oxх и хх

cQ !

До к о

С} р

1 !

1

4».-.

1 СЧ Э

1 Ow ! и- 3

° СЪ а

CO о !

}СЪ а л о

О Э

Э f4

О

Ц C} ф

O Of

< v а с} х

Н х

О} х

»О

СЧ

CO а

« ф

C} }C f»

С.Ъ

С!

»О ч хх + м

43

157 769б

re CV СЧ

0l а (Ч (О

С Ъ а

4 ф (!

« (О

v а

Я

Н Сх м

° . (4t О

14 °

« а

СЧ

14 lC! °

Ох (t\

С4!

° о ч» о

«« (4\

М 0( ом ((»в (О

СО СО

« °

Ф СЧ

Ч» ф (O

« СЧ (4Ъ х

° 04 С 4О

v а

«« а

° Я

Г

ЦЪ

К»

V a

6 л

СЧ

t4 °

« х

1 v

«« «

uv vv

4 ° хх (О и

«а х х м

° а хх (4»

v хх! с(ЪЛ Х

° ° О\ л с!

О СЧ c0 Х

««(tl

t сЪ .

ОО л (о а ° лм ф с(Ъ 0 цЪ Ю ((Ъ Л 04 с(Ъ » «CO а а л (Ч

-о ф.ОХ0 (OX а °

СР . Ч» СЧ .

Ф (о х

СЧ л (h a лхХ

«С! 01 л а « лс»

1 (!

geo

О р

ovv

К М Ф

О)»; Ц

С(» (, ф ((Ъ а

С Ъ

Ф (t» !

С

О С3

1ч ((Ъ

С(Ъ

С \

1 ((Ъ с Ъ

СЧ

I м

СЧ

4О

СЧ

I (СЪ

СЧ (fl

СЧ

1 (Ъ

СЧ

1 Ф

V ltI ((l

Ф о

ФС-О

c» v t(t

М ф E

a»;v

CCt C f л

1 л сс

Э

:Е .

« м

Ф

Ю (»

Ф х (ъ х х х х Ь

-а l

14

Р»

I ф

СЧ

4-! и!

СЧ

1 (Ъ

Ю ()

Ю Ю о C! (с х х о (» х

Д Ю

Ю л (» o

0 0

«ц х

I I

E Е

Ф Ф а +»

& Е Н

0 х !

О, Сс! I!

Ol

Р !

at

Ю

И ф Ю 1 (4 (Ч х х (» о 1

a aV

4 ° ф а к( х хх — И

СЧ

° ((4 Я

I(" М (! 1CV

Сс! а х

Л СЧ СЧ

«

С0 0l С (О «I а «« лс --» с!

«

° v а

g °

Нх !4 (О а а х х

- (с! м ф

О м (Ч (»4 М

««а

»

° ф !

4 (» а ххх

СЧ СЧ

K Ф

Ю

V .х

«4 0 о СЧ

43 С! С 3

1 а « г - x

СЧ Я «(Ъ о

04 Х 0

Ч» Оъ

alI 1

C) (!но

СЧЯ а

O СО Е

«

В «(СЪ О

Х,О Ф !! (Ъ at СЧ н

ССЪ а «СЧ

«о

СФ -0 !. л

° 4 х «х х (Ч о

45 о t» о о о

I в

1 °, с»Ъ сЪ о z со о в ° «

ЛОЪХ « 0 ф О1 в It .». f» о Н СС о хч о сй "- н а

Оъ «ССЪ СЧ в

Х 0.Ф Х

И а «С Ъ в.» + C»I »н и «л

«ОСЪ

Ю О f

С

a . ° х ахх

СЧ» он вф С»Ъ о

СЧ в в

1 О

С» - О сЧ f». фо о в б лФХ а

С4»

«II . V.

1н ссъ

Г» CIO Х а ° О1

D СИСЧ

ОЪ х,щ и 3 н оо х в СЧ

СО в » л о х «х а C»I от н

«оохл- х

a a aC»t ф»Ф СЧ»»

»» СЧ

1» а

СЧ в

О

О в л х вСбС

I V хх сч е л

A С Ъ

° « ф ° в с ъ х х

° С»Ъ Ol

Ф .»

«Ф CO

Л ССЪ о

РЪ

Х ° а \

f в а « сч о

DZDO O: в«* аС»Ъ фб.»Л СЧ оф лсъх а «C»1

ОЪ с

ССЪ С Ъ О О

CO CCt W а в в а .л сч

СЪ в л х в СЧ л сч г СХЧ д.»

»С

»С

-Ф

«» ф

СЧ

CO бЪ о

I о

С

Оъ

D л 0

ЧР!

Ъ л

I ОЪ

D D

О1

СС\

3/Ъ л

Ch с0 о ф

+ о

СР а а

С»Ъ.уЗ с

1 х о и

8 а а а а

И х Ф о о о

I к

СЧ

I х

СЧ х

l !

СЧ о о о о о

%4 м х х о о м м сс х

o o u х

О о о о о

3-1 fE 3-1

o o o л

О х

1

Ф

Р н

1 н

CL

1»

+> а

1 f

Р.

I»

СЧ (I о СЧ

С Ъ СЪ С»Ъ л

IA

СЧ х о о а о в»0 с — о о

I О в ° а лОъХ

\О

«И» f вГн о

f СЧХ

««С"Ъ

О СО а

О «ОСЧ

Х 0 и—

» Ф» н

» «а

«о

СО «ОО л в в а х «х х

«л» сп »

О f.

aaD ««

ОХО 0Х а« ° «Ф

CO а.» \О

1577696

- х

»»

-СЪ Н

1 a a с ) х а С Ъ х

Сч» нл

С Ъ л» и с в С Ъ

СЧ ICI

v к

СЧ а х ах

СЧ

f» а в

1 л 1. со о фью@

-и-7 н

О Х б «СЪ

О СсИ с С в аО

Х»ОЪ

It X с н со х

«О 0

С0 а f л

СЪ х --х в C»t

О -Ъ

«о ф

ОХРСЪ в ф

v а

Щ а а х х а

If оо

° СО СЧ

° ю о л в н

a V х

° СЧ х х

СС ОЪ

СЧ в

С Ъ в С Ъ

С са в а

° ° а св

V IC Н Н ххах

СЧ СЧ C»I в ф в сч х.О О\ »

Р, ° » Щ

Н 1.

« ° х х

° СЧ

f»

1577696

l ,:!

СЧ

1 Ch

ЧЪ

0 а

С4\ а

° 1. 1 (.- О, 1» v v

1 В 1

Ж 44Ъ О4 о

° В

М

С% 1

1» а 1

ХХ

ССЪ СЧ

4 а

Х Х

»Р СЧ

° 4 °

Х Х

СЧ СЧ

Х Х

СЧ с41

40 С»Ъ

О4ФХ

1 ВСЧ

° О С Ъ . о сч

С Ъ

° 1 л съ о о o.aa o . Л О СЪ СЪ

1 1 ° . а В 1 ф с»Ъ I/\ Ф СЧ оф

СЧ ° а °

< СЧ о

С4Ъ а 1

1 С4Ъ

4О 4СЪ

ao Ch еъО..4 О а 1 ф

»»»» а а 1

»»»» и 44 0

1 * а

» а »

° 1

° а

»

В 1

»»» а 1

В а

0 f С» а а °

ХХХ

СЧ С Ъ

00и u1.и

V.V 0

Я С4Ъ

° а а ххх

СЧ СЧ

1 1 4 а а 1

1 1 1 ххх

» C»I Ch а х

Ch О4 Ц) ЧР \Q

1 1 1 и л о л - ф л съ

1 1 л 4 съСЪ 41Ъ

Р СЪ

° 1 л»

< С Ъ Ch

4О СЧ

° ° а л < сч

ОЪ Сч О Ф ЧЪ а 44

Р» Ф ао чэ л

Л Л сЪ а ° 1

Л С41 оф о

Р ф 1О

1 1 1 л сЧ

Сч» ° а

ОЪХХ

° ° С»Ъ С Ъ л

as ссъ

О4.

1 71 т

Ch С»1 с Ъ

1 о

С4Ъ

4I

М о сч

1-4

41I о

СЧ

° 4

1 х

СС 41

Х о. о о о и

4 4 х о

1 Ъ и й и й

IC и х х . х

1 1 1 1

СЧ Х х сч сч сч х

1 сч

СЧ о

СС Сс

A и о о о о о

СС сс х и и и

Х и сс

Х и о о л и л и о

f» 1»

al aI а а

Е 1

1 (У а

1 о х

1 о х

1 о х

1 о х л со

С41 С Ъ

СЧ C»I

Ф .Ф

1

1 00

I

ССЪ

4О

44Ъ

1 с Ъ

4О

Р » а

Ch Х а б

С4Ъ

on

ССЪ О

1 а

ЧР

1 41

0 Х

14 и Э о

4I I-O

o0aI х х с

Р1 Х 0

IL IC 41 ссъ х е1

1 41

v x

Х 41 о

aII- o

ou14 ссс и 6

0 41 а

1 1 4l

Х Х а х

4O Ch

4О С»Ъ ° д

1 1

40 и Р. сЧ а °

° Д

44Ъ

Ch

О4

Ch

О4

1577696

О1 М С Ъ СГЪ М М л О

М м cn с ъ м л с ъ с ъ

° В (C х v

° ° хх

М о

Ю с(Ъ М сч л

A ссЪ М о а

° Ф ! Г

ООCI

Ф Г х

М 10 Г

X

an

С Ъ

+ 4Й X

an сЧ

М М

Ф X ссЪ

М б

Х

CO

СО

С Ъ

X

СЧ

С Ъ

Х л

С Ъ с Ъ

X

СЧ

С Ъ

X л

4

X л

С Ъ

+ +

Л Ос о фом

an C0 с 1 и Ф Ф г м—

СЧ

Ю

ССЪ

CO

СО

1О л

1 I

СГЪ С.!

ССЪ

СО

Ю

СЧ

1 л Ф о

СЧ

С1 о о х ц

ca v

СС ф (О X

О, I

СО

СО

° Ф

С

О1

ССЪ

О1 О1 о м о

? — Ф

И

О а О ! 1 1

И И

О О О

Y х х х х х х х

o o

1 1 е э э . e э и й и й и

CC Ca K ф K K 1 (О О X О O X О б ж Х Х Х ! f (1 I 1 I ! ! 1

СЧ O . Ф < Г С4 СЧ С 4 СЧ СЧ CV СЧ

С C4 СЧ CV СЧ Пс

В(О

1 м

О O CO СО О О

О О О О О О O О О I O O О

С4 С4 Сс х х

o o o с4 х о

С4 t4 х

o o сс (4 с4 х х, х

o o o

С(44 х х

u o

С4 х

С.) Сс с4 х х х

o (u o

44 с4 44 х х х

u u u х х х

Х х х

ICf IC!

Л(Л4 Г-(o u u o

Л! Л Л4

o o u л л

o o л и

ЛI (ГI

u o u

Г(Л Л(o o o и й

k (aa

I о

2 и

Й " и й

1 ! И Г4

I о х (! 1 о о о ф ф Ф\ х х х

I о

2 о о х 2

О Л CO O O СЧ С - 4Ъ О т . Ъ: . СЪ СЪ an 4Ъ о о сч м т

Ъ О О О О О

v ф

Z Cf O

OГ

ОИи хам г(х Ef

Щ

СО Ц (C

М о о л

СО

М о о

СО

Ch

СЧ

В С

Ю о О

СО

ВС о

О

1О

М

Ю о со М м Ю с Ъ Ю г

10 г — ъ х

+ б и

СЧ

СО

С Ъ С Ъ

М М о о о о

С СЧ

М о

Ю

СЧ

С 4

М

Ю

Ю

СЧ

М

О

D сО

СО

СЧ.ВС

Ю

Ю

1О

СО

В 4

Ю

Ю

Ф л

ВС М о о

D О г сч D

С Ъ СЧ

X Х

М о с

CO л ГСЪ ЧЪ

CO ссЪ

01 а г ссъ

С0 Л

О 1 к

Ю о

D сЧ

52

1577696

С»С Ф»0 С Ъ Л С Ъ 0» Ф

С Ъ СЧ

Л СЪ C Л УЪ сЪ С-, СЧ к

С1 о

Ill

С4 к о о

Ос о

РЪ к к о о о о

Ч» сО

О ОО

Ю к о о о л

Ссс к о

D со

СЪ к о

D л

Ф к о

СС! (»I к

D о

I с Ъ

Сс) IK H о о о о

0Ъ О о

СЧ к о о к о о

О ССЪ

С»Ъ к о о

1О

04

4. ! Ъ

Ь а х а

М„

Ф A а

Х ссЪ

СЪ .Ф г

Х М

ССЪ л О

С Ъ Сс\

Ф 4.

X K

М

О со

Ф ОЪ а

X Х

СЧ СЧ

»С а

Х

ССЪ с»Ъ

X

0Ъ о а

СЧ

С 4 а

Х

СЧ л

О»

ОЪ

00 ОЪ л!

С

О С„ о а

; со сс» СО

0Ъ

Ос I

1 л

О ОЪ

С»с о

ССЪ о

C»I СО

0Ъ О ! 1

00 (Ъ о и о

t0

О) х

О»

0! о о !

О

0I I»

Х О!

СО Х

0t

О О

t0

Ц О! й

О

Ц

v сЧ

С Ъ

О» =Я

Р»

О У. СС .4»

Э

» о о

1 х х

С4 и о

1.л

СЧ х о х х

I 1 t

СЧ Ф СЧ СЧ

СЧ СЧ СЧ 04 СЧ о о о о. о о. о о о

С4 х

ef С4 l4 С4 х х х

o v u o х" х

u v х

v o

СС х о х х И «х хх х И и л о л

u u o л о с.» л л

o o

hhh

О О О О О

О) О\ О) О» СО х х х х х и

О

О) 4>

1 I 1

О О О

СО 0) Cl х х»

Ъ О Г сО 0I ° C» » «СЧ с Ъ О со .О О о л л л r сс» О С 0» О о л л л С С л СО СО к

Ю о

С Ъ С Ъ

»4 а.

0I а +

I0 Я

Ф о

O I О СО О

Сс Сс с4 С4 х х х х

o u u u л

u u o u v и й и й й

О О O О ° О с» х 2х х х 2х!

ze0 о р

О С» С» сх м ф х о о

I х х 4 Ч v o oо

Ф .с х

0I

Е

ОС»

СЪ»»

X о

ow

4 о

Е о о о

54

1577696

53 л е с сч с! сп л с» с < ) л к к о о о о

СЧ Ф

Т СО

С» м к ю о о о ф Р

СЛ В

С Ъ СЧ к к о о о о

-Ф Cta

С 1 а

Ю Ю ь +

Х X

О с Ъ

Оъ

Ф 01

+ + х х

С»

С0а (1 С ) + 0

Е Х

СС!

О О с > Ф

4. +

Й X

О\

СО СЧ с Ъ ь ь х .х г

О СЧ

0 0

Е и

Ю а0 ф о о к ц

0I V CO сС са л х е

1О

СЧ ! л сЧ О

an

О

1Г) л

Cl о о к

0I V an

0!

СС» Е

О1

СО 04

О СЧ и 1 а 1 с»а ф 01

СО Оъ СЧ

Ch СЧ

СЧ Э. л

Π— О О

О 1 К 4 О сп 0l v и СЧ Ц С0 СЧ Л

1О Са» Е л

I л О х х х х х х х х х х х

«

О и х и

О И х

y o .Ф в

Ф

«

ОС4 О

О и

I.х м «

О О

u u o

I I !

Ф Т

«

О х

«D

О Х

o o ! I

Ю

Ь Ь И

СЧ СЧ CV! о о

Е и !

СЧ СЧ и й й

Й

СЧ С 4

И Й

С4 С4

I. х х

Х Е ! I

СЧ С 4

С4

СЧ

О О

О О О О О

О О О О

О О О O О O

О О О

« х

u u

Ю СЧ х

o u u

«С4

o o м х

o o o м х и

o o

« х и х х

o o м. с х

o o х

О о. о о

1 4 rE ГС

o o o л

o o o

Г-! и и

СЧ УЧ Н

o o o

Г-! о и -4 с4

u o гМ юЧ

u u и й и й А и о о о о о о

0l 0l 0l 0l 4-Ъ 0) 0I

Е Е Й Е Е 1*» Е и и й и й

1 о о о и !"*» и "; 2 2 о о о о

2 Е Е 2 Ь» С*»

СЧ

Ю

<> -0 О О Л C0 е О О.

О О1 О1 О1 О1 Саа С0а

СЧ Р1 .Ф л О l Со О, Ю Сч

СО СО СО СО Са» СО CO СО Ф Сса Ф

4 к к к о о о о о о

О ю

СЧ С 1 С1 ь +

Х X X л в О

С Ъ 0Ъ 3

Ф

О и

М Ю

Ю л ф

РЪ

IH! о о ф л

РЪ

X ф

О

М

Ю о

О1

СС»

04 о о

0I V а0

СО Е к о

D л

СО х

« о и х

У . х и

1О

СЧ !

СЧ

СЧ к о о л ф

Э

Ю" и

1 .Ф

an

Ю л

Т

1 аСа

Т к о

D .Ф

СЧ

Ф

СС! м» к о

СО

СЧ

СЧ

М

Ю о

СЧ л Ъ

56

1577696

С1 СЪ ГЪ СГЪ

Ъ СЪ СЪ Л Л СЧ СЧ СЪ с сЪ

R д

М М М о о о ю о о

Л I

1Ъ СО CO

С4Ъ

М И о о .о л оъ

CO с Ъ

С Ъ

М М

Ю Ю о о г СЧ съ л с Ъ, С Ъ

М М о о о о о

Ф

Р \ С Ъ М о

Ю ф

СЧ

С4

М

О

Ю

»

СЧ

М М о о

o o о о ф

М

Ю

Ю О

CO С Ъ

М о о

CO гсЪ

С Ъ

°: В

Ю

СгЪ оъ г Ъ

+ б

X Е

+ + + м х м сЧ л о о в

С Ъ .Ф СсЪ а

Х _#_

ССЪ сЪ сЧ .Ф

4. + и й

Ф ф о

Ф .Ф

Ф +

K Х

СЧ г Ъ с Ъ

-Ф а4

ОЪ

С4

Caa ОЪ

Caa Oc

С4

I I ! со Ф о o cn, г л сгЪ

Ю

iо I !

СЪ сгЪ о ф

il1 г о л I сг! о\ с Ъ с!г о о

О) С4 С.4

СС «С ф X ф

СЧ

1 г»

СЧ

С

СЧ л

О1 г

CO л о

СЧ

1 .Ф

СЧ л ю о

С4 СЧ

СГ 1 о о

o o о ф (2 с 4

1 ф

ГГ

РЪ х х х х х х х х х х х х х х х х

««

О О

Х О

o o

Ъ м х х

\4

О О и

44

X о

u u

1 I

»ЪФ

« х х

О К О х

О" 3 3

» х

О О

u u

1 !.Ф и у

1 о

И х

1 1

СЧ С 4 х х И

I ! и Я

СЧ

I х. х

СЧ СЧ

I I х х х х

I I !

СЧ СЧ С 4 С 4! I I х х

I I I

СЧ С 4 С 4

I I

С 4 СЧ

I !

СЧ С4

СЧ СЧ С»

О О О О О

О О O О О О О О О О О O О Q О

«««« «И 44 С4 44 44 С4 ««44 a4 «44 t4 х х х х х х х х х х х х х х х.х х х х 2"

0 0 И 0 0 0 И И. 0 0 0 0 И И 0 O O 0 O 0! — !

l х х к к х х х х х х к х л

o o u u o

Л Л» ЛI и и л и

ЛI I

u o

)4 а

I о х

1 о

44 ф 4) 1 о

I о о

ca ca х

I о! о

I о

aal

С 4

Сг\

ОЪ о о

O Ю

С 4 С Ъ л о

С

С 4 С4. ц. 1

1 !

М Iac

Ю Ю о Ю аса

1 С Ъ CO чг СЧ г Ъ О N

44

+ Р, бМ х Х

СГ ° Caa л X л

С Ъ С: С Ъ

М

Ю

Ю, СЧ л с! ф

44

5 л

o X и

1577696

5S

ССЪ ссЪ л О л

СЧ ф !

» 1 .I и

Ю о

К) ссЪ к

Ю о

СЧ и и о о о о ф о

CO

С Ъ и о о

CV л

С Ъ кс «4 о о о о о о

CO ° СО и

C) о

СЧ

ССЪ к к о о о о о о о ф

» M к

Ю

О

I/1

С Ъ и о о и к о о о о

О ссЪ с Ъ с Ъ Р \ к о о

СЧ

СС!

И

О

О О

CO

С Ъ и о

О

О1

О с»Ъ к

СЪ

Ф

»С

СЪ

+ .

X о

Х» ссЪ

+

Е У»

Ch СЪ

О Ch .Ф с Ъ

+,1

X X

СЪ ф л

С»3 С Ъ

+ +

X Z

Ch O

M O

+ + х х

О ССЪ л О

+

Х

СЪ

О

С Ъ

С 1

СЧ

4.

Е

1 ф

С ) +

X о ссЪ

»

X

СЧ

С Ъ

»4! 1

«Ъ 4)

CI Н

IC CI ф !» д

О о о

«1 юсЪ

CO

СЧ

1 л

С»4 ф

О О

1 I. сч

О О О

1

ССЪ

О

CV о

IO О

I» » о л ф ф: ф

I 1

ССЪ О

CO CO

С Ъ

LA

Ch

I л о

МЪ иЪ л о

СЪ

Ос

CV со

Cl

lE 1

ОЪ о л

1-С

I ссЪ о о х

СЪ Cl ф ф X

Ф о о

ы

C! u ф

СО X

Cl IO

О О 1Х «1 «1 х х х.ОЪ !

И и с

У У

44

О и

I х

О С.О и

Э х х

Ч 44 с о х с х е4, Ф с

Ь Б . д

I«I Х

1 X

С 4 СЧ

I .) х

C»! . СЧ

1 х

1 х

I х

I х

СЧ х

СЧ х

СЧ

1 1

СЧ C»I

О О

\4 х и

44 44.х

o o o х о х и

М х о

44 х и х

o o

М f4 х

o o

44 \4 х х

o o

Сс « х

o o х х

o o

СЪ х х и х х и й х х х х а х х

I 1 х х л и и й и й

1 о х Ф х

I о х о о х х о о х х т ссЪ

СЧ С»4

СЧ с\ с Ъ С Ъ

СО с Ъ

СЧ с»\

С 4 СЧ

О л

СЧ С 4

CO

СЧ!

1 о

СЧ СЪ СЪ Л СЪ Л- СЪ

С Ъ х х х х х х х

О О О О О О О

О О О О О

О О С О

1577696

О . — Л ф О» С.»

N «"1 01 «0» С

N СЧ С 4 С 4 С 4

СЧ СЧ СЧ СЧ СЧ «Ч С 4 С

О4 ОО о о о о

«Ч м ф

ОО

Ю

С1 ф

«Г»

К ОС о о о о ф Ф

С 1 С 1

О4 ОС

D D о о

» ф

СЧ м

ОС о

Ф

Ф м о

«Ч

N. С 1

СЧ С 4 о

Е а

И И а а а . а а б б Е Й

Х Б

-Ф ЧС

+ б

Х Х

СЧ Ю ф ф

» + и Е

СЧ с о

Е X

v o

С»

5 и о о а о х

СГ»

«о л»»

I 1

»/1

an о1

СЧ

1 ф

СЧ

»С»

С Э о

1 }C

04 Cl х

»С»

СЧ .Ф

I о м

Э, 0» о ° о к к

Х IC

CCI Х

Э о о к

С» О»

Х СА

Э о о к

m c»

ОС Э ф X

Э о о к

c» m

c0 L

Е ф х х х х х х х х х х х х х

И о х и

«.o o u v

1 1

1 Ф

Э

X с д

v o

1 х

М х с

u v

1 I х х и

1 й

И 0» Э и

l Э х : и

С4 -О «Ч и й и й й

1 х

СЧ.1 t 1 х х х

1 1 1

N, С 1 СЧ

1 х

«4

1

С 4 С 4 х 3

1 1 I

«4 «Ч -Ф х х х

1 I 1

N N СЧ х х

С4 СЧ о (о о о с о о о о о х о с и и х о х и х о о х х

o u х о х и х х х о о о х х X

o u o х х х

О О D

K x

o u o х о х и о и и х о о х

0« л и л

o u u

Л«

o o o л

u o

Л4 л« л«

u u o л

u u

3 1 \ 4

v u л и и й у о о о

m 4 m 44 m m m m m х »4 х w х х х х х

1 1 1 4 о о о о

О» О» m О» х х х х

1 1 о о х х

1 о

О» 44

С4

«Ч М -О С» О Л СО

-Ф Ф Ф Ч О Ф с М О С» о л

»С» О л an . an «с»,с» с»

О» а

»С» с» о

«Ч

1 I

»С»

A о а о

СЧ и о о

0l

О» о

8 о

Ы б

Х м

С м

»»а

»С

СЧ О

Н о

Ф Q

СЧ О х

С4 о

CC» O о х х о .о

u o

М о о

ЧР: N о а

Э б а и 4

МЪ а

С»а м v

an а

С»

0»

К . а о

1-»

ОС о о

° ЧО

О СЧ сч а

Э

4 а

Х

О»

О И

М о о

СЧ ф ф а

Я

° л

v м о о

Э х х х

o v

1577696

ch л t бо (со л Q сч с(б in ch Об in in м

СЧ CV СЧ СЧ СЧ б с СЧ СЧ СЧ

СЧ

Ф о

A х

К ю о о о о о

К о

С!

Ch

К К о о о о а н сс(О

К о о бФ

СЧ

К о о

Ю

C)

С !

К.

Ю о

Оъ

1 ° . К о о о ю

СЧ

СЧ

К о

Ю о о

СЧ б л

С 1

X X бо л

О1

С 1 М

X X м

+ 4СЧ

+

Е

СГ\

CO

М б (л со л Э,о о о

IC C:

М ФU In л Х 01 О

CO X

СЧ

1 Ф (с(о х

CO Р(СС х

Т

СЧ о о

Ch

I л

О, Э о о

IC

6l U сс Ф х Е

Ф о ю о

Ц Об

О Ф

Об

Z 00 С0

Ф о о э х х K

CC C0 O

lO Е Е.(0l о о

10 Ц

0! V

Ф

CO X о Ф

U о

X !.б I

М

М х х

Ф Ф

X н о о и

Cl Э Э

«СЧ о о с

o o o o

1 1 I 1 б Ф

Э

Ю и

Э Ф

X X ю « о о ,o u

1 1

Т х

«

Ю и

1 х! 1

0 Ф к о

Я Я о Ф 1

CO о.

I б( о-Е

I с(о (Ю

I х

I 1 х х

I I

1 х

I 1 х

I I

СЧ СЧ

I I х

I 1

C4 CV

I х

СЧ х

М х

@ . о о

P CI О о о о о о

Ф ю о х х

u o

Э х

Ю О

« с и и и и

Ь о

Э

Ю х и

Ф

X о о х х и х

Ю х и х

Ю х и х

Ю х и

С! и

Й о и г| х о о о о о о х

Л 1 е

o o u а.

1 х

\ 1 \ 1

o o г4 и и

1б

14

I о х

S4

1(1 о

1 I о о

Сб(О( х х! о о х

1. I о о

C0 . 0! х х

1 о х

1 о о х х

1 о х

1 о о х х о х

М б а о л л л

Cl

К

Ю о

Ch сЧ о о а

Э а

° И Об б о и х

Ю о

1 х

1(X и

СЧ ! Ю

I о о

Ю И сч о

Ю а а +

И

° о

X CO и х х

Х о

«

v o

3-Е о о

I .(. о о

И

Ю о

О

СЧ .бо

00 а а

5 5 и х

° ° С 1

X X O

u o

64.

1577696 ч сч м м t«» л сч сч сч м м

СЧ « 4 М

СЧ СЧ СЧ СЧ М ОЪ ЦЪ

С Ъ М

СЧ 1

К М 4Ч о о о о о о

CO ч0

Ъ СЧ О м м

4Ч СС М о о о о о о л

О ««Ъ 0 .Й М С Ъ

СЧ М о о о о ч«Ъ С«

0 л

М С Ъ

К .Ю

C)

«Ъ м сч о о о о сч л о с Ъ С 4 сч н и о î о о о о .» .

О О сЧ

t«t

С Ъ С 4

М о о

С«ч

СЧ ч

Вс о о

««Ъ

«0

+ t б. и Е Х

Ch М

«» Ch C4

« Ъ Ф

+ -!.

X и м л сч чсъ ф б

Е

CO

«4

t«»

X

С Ъ б

»« X

Ch м

Ъ б б

Х

Ch «Ъ

Ю .сч счЪ

С 4

СЧ

«Ъ

uD

СЧ

М СЧ ч0 о о

Ч» CI о

1 IC

CO Ch Л

«Ъ Ю

О»! о

v оъ

«С

Ю

СЧ

О

С»

СЧ

С«Ъ

СЧ

1 м

С 4 р о

Ch

Э о о

Я Ц

m v

Щ

««4 Х

Э

О О Ф м 4 М

m v

ССФ O

««» X

С Ъ

ННН Х

Х Х Х Х

Х Х Х Х Х

Х Х Х

"". и .О P о

1 I

Ф

Я Х

t4 t4

О О и о

1 1

«»

О х и

Х Ф

I 1

Х Х Х

Я Я

Й и и

С 4 с4

1 1 ф Ж

I 1

СЧ СЧ

I I Э

Й и

CV СЧ Ф

Т -» т

pt4 О«4 t4

О О О ф g

I I

СЧ СЧ

С4

P О И р

t4. «4 »4

О О О

M M M

О О О

О р

И О р о

О О о о

И О

О с!

«4

Х Х . Х и

«4 44 ж

u u u сч С4 «4 «4 к

Х- Х Х

u u u u u

«4 «4 С4

Х Х Х

u u u

t4 Х и сч

Х и о

«4 Сч

u u

Х Х и Я

M х

Е Х

Х Х Х

Х Д К Х

Я

1» !»

Ф Э а а

1 1

««» и х. I

Э а!

1 1 «

С» О Э -ч и ф а

1 Е

СЪ Ф

m a

1 Х

I о я m

СЧ р « Ъ С«Ч ч0 h О» с«ч О\ су Ch (»ч Ч»Ч Ch О\

О

Сс» Ch Ю с«» CO «»ч

Д

5 ) (М

Ю о

СЧ л м

И М о о. о о м

М CO !

«Ъ ССЪ

М а СЪ

Э

+ а б

I» М

««Ъ g Ch и -э

««Ъ

CO

Ю л л 1

С«Ъ л л о

1.о х

Ф й

О СС

I 1C Ц

«m v о с«щ

««» X

Э

Н

Ф ф Э о

Э ф

«» 1. О

1- O

Х

"Я ! О=О Оф к, с 4 «-4

1577696

Г a

i !

СЧ

ГО

1

Г» М Г»

М Г» СЧ М Л. СЧ

М М

И Г СЪ И Г ф М к ь о

Г

СО

ВС

Ю

D б

X ь

СЧ

X X О

+ б

X Х л

О N

+

X и

С 1

° Ф

4X

СЧ

/.б .Х

Ol л

/ б б

X X

Г С 1

О О

Ф С 1

+ +

М О ЧВ

» б

X л о и

X

Г

М .» ь

Ch СЧ

/ ь

О о о л

СЧ

I Oa

Оа О

О и о

I(O

I о

CO и

М и

CO! 1

О сО х х х х .х х х х х х

»/ х

Ф(о о и О

l 1

Ф (4

44 х

С(Ю Ю

О D сч х х о

Э Э х

С4

С Ю Ю

Э Э СГ

x x х х

С4 С4 о о о х

СГ С(Ю Ю х

С4

Х

О

Y Y Y Y Y Y и Я

1 1 I

СЧ N N

Я й

С(СЧ СЧ и й а

I I х х !

И

Э Э а а

I I х х

I 1

СЧ N

И и

Э Э а а

I х х

С 4 СЧ

И

Э а ( х

С 4 м х

Э Ф а

1 I х х

ВЧ сч

I I

С 4 СЧ ( х

СЧ х m

1 I

С 4 СЧ

Ю Î Î D О О О О О О О О О О О О ю ю о о. С4 С( х х и О

С4 С4 х х

u o

СГ 44 х х

o o.

С4 х

o u

С4 44 44 х х

o u o

С4 С4 х

u o

N aa4 (4

О О О х

С/ х

О х х а Р» х

hi й

Й

Э а

I х и й и л

o o

ГСЪ

Ф !

%.

Q х й, й

I (»

Э а

E о о

2 х

Й Й

1

СЧ х х о о ь

N C4

N С 1 ю о

СЧ СГ и a о о ю

N СЧ N о

СЧ N сЧ

С 4 л оО о о

СЧ /Ч

М (4

И О

СЧ СЧ к к о о о о со. о

СЧ

cn c/I и

Л О о

1 1

О И ь к о о о о т к

Ю о О

CO

С Ъ иa

a/1

С 4

С4

° /\

»/

С 4

СЧ

С/1 СО

Г/\!

a/ъ л и к

Ю

D о о

» к

Ю

Ю О

axI

С 1

Ю

СЧ (С 4 к к о о о о ф СЧ аО Г с Ъ М к к о о ь о

С 4 ф л- и

С Ъ

CO и

М

lO и

1 л и чт

ВГ

Ю о

С 4

Г»

С 1 к о о

С 4 л

С Ъ к

Ю

Ю

О1

Л СЪ

D СЪ о о о

С4 м х

I б

М X л ф

М

Ъ

О л

C/a съ

СЧ

CO ЧЪ

ОР СЪ

N!

v сс

zoo

ЭPN

О С/С/ х х э х и

Э х с и к к о о о о

ЧЪ

ОЪ ф

N М к

Ю

Г О ф

М к о о

С 4 л

С Ъ !

1577696

Продолжение табл. 3

Т а б л и ц а 2

Тестовое соединение Антагонизм, %

81

99

82

100

46

73

27

28

85

25

18

FPL-55712

100

87

31

88

Таблица 3

52

90

Антаго- Тестовое низм, соедине% . ние

ТестоАнтагонизм %

91 вое с оединение

72

100

59

63.

49

30

90

61

15

98

57

62

47

5l

63

36

100

35

64

57.

101

96

35

102

66

51

103

67

104

68

57

105

10

69

106,93

70

55

107

35

56

108.94

53

83

109

40

58

110

50

82

112

100

160

76

113

100

161

77

114

162

60

78

94

163

80

116

164

23

80

74

73 !

26

29

32

37

41

100 ,95

3 ) 83

93

94

95 69

1 577696

Продолжение табл. 3

2 3 4

1 49 81 FPL-5571 2

165

150 16

166

151 47

10 152 60

153 64

167

100

119

168

140

141

169

154 20

142

155 55

156 56

171.26

143

172

144

157 62

173

145

174

146

158 93

159 44

55

147

175

17

148

Таблипа4

Антагонизм, Ж, определенный по методике

Антагонизм,, определенный по методике .

Тестовое соединеа б

FPL-55712 76

84

125

126

90

41

127

42. 128

17

63

131

69

132

59

133

98

135

105

137

109

158

79

178

179

112

63

113

180

114

181

61

115

116

117

199

118 69

200

117 96

118 91

41

Тестовое соединение

82

Т

197

198

Продолжение табл. 3

3 (4 1577696

Продолжение табл.4

Антагонизм, Е, определенный по методике

Антагонизм, 7., определенный по методике

Тестовое соединение

Тестовое соединение а б

202

120

121

122

204

96

205

123

218

124

Продолжение табл.5

Т а блица 5

Тестовое. соеди ние, 47

5l

27

31

60

18

FPL-5571 2

27

43

Та блица 6

Раствор или суспензия тестового

Тестовое соединение

Раствор или суспензия

Тестовое соединение

ИнгибиИнгибиров ание, Е рование, 70 тестового соединения соединения

6 РЕ6-400

41 Твин- 80

42 PEG-400

64 Твин-80

23

51

:" 73

65

32

26

74

5 0

П р и м е ч а н и е. Доза ЕА со=тавляла 0,1 мг/кг, Твин-80

Твин-80

Твин-80

Твин-80

Твин-80 р и м е ч а н и е. Доза ЕА составляла 10 мг/кг и каждое соединение растворяли или суспендировали в

3_#_-ндм Tween-80 (Твин-80).

85 Твин-80

101 PEG-400

102 PEG-400

103 PEG-400

1 61 Твин-80

1 62 Твин-80

1 63 Твин-80

164 Твин-80

FPL 55712 Твин-80

74 1577696

Таблица 7

Продолжение табл. 8

Летальное отношение

Доза, мг/кг!

Тестовое соединеО/2

Î/1

О/2

О/1

О/2

200

10 ние

400

О/2

О/2

О/2

О/2

О/2

О/2

О/2

О/2

О/2

400

200

13

400

400

800

?00

О/!

400

400

400

1ОО

200

800

200

400

101

800

200

400

200

Та блица 8

400

200

Доза, мг/кг

ТестоЛетальное отношение (колич ес тв о и огибших/коливое со400 едине200 ние чество в эксп ерименте ) 400

200

400

200

200

О/2 О/1

300

400

400

142

200 О/2

Î/!

О/2

О/1

200

400

400

45 145

О/2

О/1

200

?00

400

400

С ос тав ит ель А, С виридов а

Техред И.Ходавиц Корректор М„Самборская

Редактор С. Пекарь

BHHH!IH Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР. 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент". г.ужгород, ул. Гагарина,10!

Заказ 1857 Тираж 324 П одпис ное

О/2

О/2

О/2

0/1

0/2

О/1

О/2

О/! . О/2

О/1 . О/1

О/1

О/2

О/!

О/2

0/2

О/2

О/2

О/!