Способ получения производных гидроксамовой кислоты

 

Изобретение относится к получению производных гидроксамозой кисло- ;ты ф-лы СН=С

СООЭ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (gg)g С 07 C 259/06

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЬДМНМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (2 1) 4356229/04 (22) 14.07.88 (31) 8716640 (32) 15.07 ° 87 (33) GB (46) 30. 01.92. Бюл. К 4 . (71) Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед {СВ, (72) Джон Энтони Сэлмон, Вилльям

Пол Джексон (GB) (53) 547.298.71.07(088.8) (56) Патент США И 3740437, кл. С 07 С 83/10, 1977.

Патент ЕПВ И 0196Г84, кл. С 07 С 83/10, 1986. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ГИДРОКСАИОВОЙ КИСЛОТЫ

Изобретение отноСится к органической химии, а именно к.способам получения соединениий общей формулы (М

А -О cv--I .H-сн x(oH)c()R (,)

Ф где Ar - фенил, который может бытБ замещен галогеном, W - С1-С -алкил, R — С < -С g-алкил, которые обладают способностью инги" бировать липоксигеназу и циклооксигеназу и могут быть использованы в качестве ингибиторов некоторых наф тилоксипроизводных.

Цель изобретения — получение соединений формулы (l), являющихся эффективными ингибиторами липоксигеназы и циклооксигеназы.

„,Я1)„„1709904 А 3

2 (57) Изобретение относится к получению произво ных гидроксамовой кислоff,, ты ф-лы СН=С(0-Ar) -СН=СН-СН=С-ьН=

=CH-C(W) H-N(OH) COR, где Ar - фенил, который может быть замещен галогеном;

W — С -С -алкил, R — С -С -алкил, которые обладают способностью ингибировать липоксигеназу и циклооксигеназу. Цель — разработка способа получения указанных соединений. Получение ведут реакцией соответственно замещенного гидроксиламина с ацилирующим реагентом в среде органического растворителя. 1 табл..

Согласно предлагаемому способу соединения общей формулы (Е) подвергают взаимодействию с ацилирующим агентом в среде органического растворителя.

Пример 1, Получение 1с):-N-1 1-метил-3-(3-феноксифенил)-проп"2-енил) -ацетогидроксамовой кислоты.

А). Ц-1-(3-феноксифенил)-бутен-3-он.

12.мл водного раствора гидрата окиси натрия концентрацией 6,7 ь (масса/обьем) добавляют в раствор 40 г

3-феноксибензальдегида в 200 мл ацетона. Смесь перемешивают в течение

0,5 ч, а затем выливают в 2М водный раствор соляной кислоты и подвергают экстракционной обработке смесью диэтилового эфира с петролейным эфиром в соотношении 1:1. Зкстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида

1 709904 натрия, высушивают над сульфатом магния и подвергают отпарке, получив альдольный продукт. Последний растворяют в 100 мл толуола,в него добавляют

1 г и-толуолсульфокислоты. Смесь Bbl держивают на бане из водяного пара в течение 1 ч, охлаждают, промывают насыщенным водным раствором бикарбо-ната натрия и насыщенным водным раст- 10 вором хлорида натрия, высу(1!ивают над сульфатом магния и отпаривают.

Получают 39,0 г целевого продукта,, б).Я-1 †(3-Феноксифенлл)-бутен-3-оноксим. ((10,0 г продукта со стадии А и 7 г гидроксиламингидрохлорида растворяют в 50 мл метанола, В раствор добавляют

15 мл пиридина. Смесь перемешивают в течение 1 ч, отпаривают и вновь раст- 20 воряют в диэтиловом эфире, промывают

2 н, водным раствором соляной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и отпаривают. 25

Пол,-чают 10,2 г целевого продукта, В).jfj-N-(1-Метил-3-(3-феноксифенил)-проп-2-енил)-ацетолидроксамовая кислота.

Продукт со стадии Б (7,0 г) раст- 10 воряют в 50 мл ледяной уксусной кислоты. В раствор добавляют 2 г цианборгидрида натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

2 ч, В нее добавляют дополнительную 3 порцию (0,75 г) цианборгилрида натрия и перемешивают ее при комнатной температуре в течение еще 2 ч, В смесь добавляют 10 мл уксусного ангидрида и перемешивают ее в те ение 3/4 ч. (г, Затем смесь отпаривают. Остаток растворяют в диэтиловом эфире, промывают водой,. насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным вод-ным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и отпаривают. Получают N,N-диацетилового производного. Производное растворяют в

60 мл метанола. В раствор добавляют

3 г безводного карбоната калия. Смесь перемешивают в течение 0,5 ч и добавляют в нее воду, а затем 10 мл 404-ного (масса/объем) водного раствора гидрата окиси натрия. Смесь промывают диэтиловым эфиром, выливают в 2М раст вор соляной кислоты и подвергают экстракционной обработке диэтиловым эфи- ( ром. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, Bbl сушивают над сульфатом магния и оТ паривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси диэтилового эфира с петролейным эфиром в соотношении 1:1.

Получают 2,1 r целевого продукта, т.пл. 90-91 С.

Г). Возможное энантиомерное разделение (+)-Я-N-(1-метил-3-(3-феноксифенил -проп-2-енил)-ацетогидрокса1

i"IoBoй кислоты.

Для разделения применяют хиральную колонку для жидкостной хроматографии с высокой разрешающей способностью хирального типа ОВ, оборудованную

УФ-детектором с длиной волны 254 нм, в которой подвижной фазой служит смесь метанола с водой и уксусной кислотой в соотношении 65:35:0,1, содержащая щавелевую кислоту в концентрации 0,5 мМ. Раствор концентрацией 1 мгlмл продукта стадии В приготовляют в смеси, которая служит подвижной фазой, а в колонку вводят аликвоты 5 мкл. Два энантиомера разделяют с временем удержания 37 мин (изонер I, левовращающий) и 43 мин (изомер II, правовращающий). р и м е р 2. Получение (+)-(Ц--N-(1-метил-3-(3-феноксифенил)-проп-2-BI .ил(-ацетогидроксамовой кислоты и (-)-Я -N- (1-метил-3-(3-феноксифенил)-прап-2-енил)-ацетогидроксамовой кислоты .

А) . (Я ) — 1 — (3-Феноксифенил) -бутен- 3-о 4.

Процесс ведут аналогично стадии

Д в примере 1.

Б) . (+) †(C )-1-(3-Феноксифенил)-оут-1-ен-3-он.

11,9 г продукта со стадии Д растворяют в 100 мл метанола. Раствор охлаждают до -78 С. В раствор добавляют боргидрид натрия. Смесь перемешивают в течение 3 ч. В смесь дополнительно добавляют 2 г NaBH и пере Ф мешивают ее в течение 5 ч, после чего смеси дают нагреться до комнатной температуры. После выдержки B спокойном состоянии в течение ночи см=сь отпаривают, остаток разделяют между диэтиловым эфиром и водой (по

150 мл каждого), отделяют органическую фазу, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и отпаривают.

1709904

Получают 12,01 г целевого продукта, В). (+)-(E. )-1-(3-Феноксифенил)-бут-1-ен-3-илхлорацетат.

12,01 r продукта со стадии Б и 5 г

5 хлоруксуснои кислоты растворяют в хлористом метилене. В раствор добавляют 15 г 1,3-дициклогексилкарбодиимида. Смесь перемешивают в течение

5 мин. Затем добавляют 0,5 г 4-диметиламинопиридина. Доводят смесь до кипения, и перемешивают ее в течение

1 ч. В смесь добавляют 200 мл диэтилового эфира и профильтровывают ее. фильтр промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, 2М водным раствором соляной кислоты и насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом маг- . ния и отпаривают. Остаток растворяют 20 в 100 мл смеси диэтилового эфира с

I петролейным эфиром в соотношении 1:1, профильтровывают и отпаривают.

Получают 15,7 г целевого продукта.

Г) . (+) -t E. -1- (3-Феноксифенил)-бут-1-ен-3-ол и (-) -Я-1- (3-феноксифенил) -бут-1-ен-3-ол.

9,5 г продукта со стадии В растворяют в 250 мл О,IH водного раствора фосфатного буфера при рН 7 в токе ЗО азота и добавляют 150 мг липазы. По ходу реакции добавляют 1М водного раствора гидрата окиси натрия, поддерживая величину рН на уровне 7 (в течение 27 ч добавляют 14,5 мл). Ilo истечении 27 ч добавляют 250 мл хлористого метилена, смесь высушивают

1 над сульфатом магния и отпаривают.

Остаток элюируют через силикагелевую колонку, используя диэтиловый эфир. 40

Элюат., контролируют тонкослойной жид" костной хроматографией и идентичные фракции объединяют и отпаривают.

Получают 3,7 r (+)-$EJ-1-(3-феноксифенил)-бут-1-ен-3-ола Г 7 ь = о

= +8;47 (с. 2,72, этанол) и 3,7 г хирального (Q-1- (3-феноксифенил)-бут-1-ен-3-илхлорацетата. Последнее соединение растворяют в 50 мл метано50 ла, .в него добавляют 1 r безводного карбоната калия. Смесь перемешивают в течение 0,5 ч, а затем отпаривают.

Остаток разделяют между диэтиловым эфиром и водой. Органический слой

55 отделяют, промывают насыщенным вод- . ным раствором хлористого натрия и отпаривают.

Получают 2,7 г (-) - (E J-1- (3-heноксифенил) "бут-1-ен-3-ола о 1 2 б

=. -11, О (с. 2,82, этанол) .

Д) . Хиральный О, О-бис- (трет-бутоксика рбонил) -N-(1-метил-3- (3-феноксифенил) -проп-2-ен-1 "ил1 -гидроксиламин, 2,6 г (-) -Я-1- (3-феноксифенил)-бут-1-ен-3-ола со стадии Г, 2,65 г

N, О-бис- (трет-бутоксикарбонил) -гидроксиламина и 4,25 г трифенилфосфина растворяют в 30 мл толуола и охлаждао ют раствор до -78 С в токе азота.

Добавляют раствор 2,9 г диэтилазодикарбоксилата в 10 мл толуола. Смеси дают нагреться до комнатной температуры. В смесь добавляют 60 мл петролейного эфира 40/60, высадив в осадок в виде темной смолоподобной массы

Р P = О, Маточный раствор декантируют и отпаривают, получив рыжеватокоричнево-оранжевый маслоподобный продукт, который пропускают через колонку с силикагелем, элюируя хлористым метиленом. Элюат отпаривают, получив бледно-желтый маслоподобный продукт, который пропускают через вторую колонку с силикагелем, элюируя смесью диэтилового эфира с хлористым метиленом и петролейным эфиром 40/60 в соотношении 1:(1-8), Элюат отпаривают.

Получают в виде бесцветного маслоподобного материала 1,97 r целевого продукта, который предварительно высушивают в глубоком вакууме.

Е); (+)-Я-N-(1-Метил-3-(3-феноксифенил)-проп-2-енил1-ацетогидроксамовая кислота (изомер II).

1,97 r продукта со стадии Д растворяют в 12 мл хлористого метилена и добавляют в токе азота 3 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем отпаривают, получая гидроксиламин в виде вязкого рыжевато-коричнево-красного маслоподобного вещества, которое растворяют в 5 мл хлористого метилена.

Раствор 5 мл пиридина в 1О мл хлористого метилена охлаждают до -10 С ь в токе азота в течение 2 мин и добавляют 2 мл ацетилхлорида. Затем добавляют раствор рыжевато-коричнево-красного маслоподобного вещества и смесь о перемешивают в течение 1 ч при 0 С, после чего ее выливают в 204"ныи (масс/объем) раствор лимонной кисло7 1709904 В ты (100 мл) и подвергают экстракционной обработке 3 порциями по 100 мл диэтилового эфира. Объединенные экстракты промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и 2 порциями по 500 мл воды, высушивают над сульфатом натрия и отпаривают, получая бледно-желтую смолоподобную массу. Смолоподобную массу растворяют в 25 мл метанола., В раствор добавляют 1,19 г карбоната калия.

Смесь перемешивают в течение 0,5 ч, затем отпаривают, Остаток разделяют между 100 мл диэтилового эфира и

100 мл воды. Органическую фазу отделяют и подвергают экстракционной обработке 1М водным раствором гидрата окиси натрия (100 мл). Основной раствор подкисляют избытком лимонной кислоты и подвергают экстракционной обработке 2 порциями по 100 мп диэтилового эфира. Объединенные экстракты промывают 100 мл воды, высушивают над сульфатом натрия и отпаривают, получая рыжевато-коричневую смолоподобнуа массу, которую растворяют в смеси этилацетата с петролейным эфиром 40/60 в соотношении 1:2, инициировав частичную кристаллизацию„ Образовавшийся твердый материал отфильтровывают, перекристаллизовывают из смеси этилацетата с петролейным эфиром в соотношении 1:2 и высушивают в вакууме.

Получают 0,17 r бледно-кремового твердого вещества с температурой плавления 83-85О С, (Ы) = +1,3 (рацемический материал).

Фильтрат из первонач апьной операции кристаллизации отпаривают. Остаток Пропускают через колонку с силикагелем, элюируя диэтиловым эфиром, Элюат отпаривают.

Получают целевой продукт в виде бледно-желтой смолоподобной массы, которую высушивают B глубоком вакууме получив 0,32 r продукта, (с 1

= 94,8 (с. 1,00, этанол).

Анализ продукта хиральным жидкостным хроматографическим методом с высокой разрешающей способностью (стадия Г) показал наличие энантиомерного избытка 90io (соотношение между изомером II и изомером I 95:5), В соответствии с процедурами в стадиях А и Е (+)-(Е)-1=.(3-феноксифенил)-бут-1-ен-3-ол сп стадии Г подвергают конверсии в (— ) -Я -И-(1-метил-3-(3-феноксифенил)-проп-2-енил)-ацетогидроксамовую кислоту (изомер 1), (Ы), = -98 7, 96i, -ный энантиомерный избыток (соотношение между изомером I и изомером II - 98:2).

Пример 3. Получение (Ц ) †."1-11-метил-3-I3-(4-хлорфенокси)-фенил)-upon-2-енил)-ацетогидроксамовой кисло гы, A) .Я 01- (3- (4-Хлорфенокси) -фенил)-бутен-3-он, 2 мл 10 н. водного раствора гидра" та окиси натрия добавляют в раствор

3-(4-хлорфенокси)-бензальдегида (23„3 г) в 150 мл ацетона и интенсивно перемешивают. После нескольких минут перемешивания температуру повы-р шают до 32 С. Смесь оставляют на

5 мин, а затем выливают в 600 мл 2М водного раствора соляной кислоты и годвергают экстракционной обработке

200 мл смеси диэтилового эфира с петролейным эфиром в соотношении 1:1

Экстракт промывают водой и насыщеH ным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и от" паривают. Получают альдольный продукт, 30 который растворяют в 300 мл толуола.

В раствор добавляют 1 г и-толуолсульфокислоты ° Смесь выдерживают при повышенной температуре в течение 1 ч, охлаждают, промывают насыщенным водЗ ным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и отпаривают, Остаток пропускают через колонку с силикагелем, 40 элюируя смесью хлористого метилена с петролейным эфиром 40/60 (в соотношении вначале 1:1, а затем — 3;1).

Элюат отпаривают. !

Получают 19 г целевого продукта.

Б),(fj -.1-13-(4-Хлорфенокси)-Аенил)-бутен-3-оноксим.

19 г продукта со стадии А и 6,9 r гидроксиламингидрохлорида растворяют в 100 мл метанола. В раствор добавляют 20 мл пиридина. Смесь перемешивают в течение 1 ч, отпаривают,вновь растворяют в 200 мп диэтилового эфи55 ра, промывают 2н. водным раствором соляной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и отпаривают.

1 709904

Получают 20,3 г целевого продукта, сагептил)-амина. Смесь выдерживают

В). ZJ -И-(1-Метил-3-(3-(4-хлор- при 180оС в токе азота в течение фенокси1-фенил)-прап-2-енил7-ацето- 24 и. лосле охлаваения смесь обрабагидроксамовая кислота.

5 тывают 100 мл 2М водного раствора со20 г продукта. со стадии 5 раство- ляной кислоты и подвергают экстракряют в 100 мл 73ег яной уксусной кис- ционной обработке диэтиловым эфиром. лоты, В раствор добавляют 22 г циан- Экстракт промывают 2 порциями по боргидрида натрия (в виде отдельных 100 мл 2М водного раствора соляной порций и в токе азота в течение 1,5 ч)10 кислоты, 2М водного раствора гидрата

Смесь перемешивают в течение еще окиси натрия и 2 порциями по 100 мл

1,5 ч, а затем добавляют дополнитель- воды, после чего обрабатывают дрено порцию (2 r) цианборгидрида натрия. весным углем, профильтровывают через

Смесь перемешивают в течение ещ1е фильтр Кайфло и отпаривают. Остаток

0,5 ч, добавляют в нее 25 мл уксусно- 15 перегоняют под пониженным давлением. го ангидрида и перемешивают B течение Получают целевой продукт с

21 ч и отпаривают. Остаток растворя- т,кип, 130-135 С при остаточном дав" ют в 300 мл диэтилового эфира, проны- лении 10 мм рт.ст. вают 2 порциями по 250 мл водь1, на" Б) . l-Äèáðoììåòèë-3-(4-фторфеноксыщенным водным раствором бикарбоната 20 си) -бензол, натрия и насыщенным водным раствором Смесь 9,0 r продукта стадии А и хлорида натрия, высушивают над суль- 17,45 Ы вЂ” бромсукцинимида (NBS) в фатом магния и отпаривают. Получают 100 мл четыреххлористого углерода

N,N-диацетиловое производное, которое кипятят с обратным холодильником в растворяют в 100 мл метанола, добав- 25 течение 3 ч в присутствии Уф-лампы. ляют в него 10 г безводного карбоната Смесь обрабатывают 50 мг азоизобутикалия. Смесь перемешивают в течение ронитрила (AIBN) в начале кипячения, 0,5 ч и отпаривают. Остаток раство- а затем спустя 3/4 ч и 1,5 ч. Смесь ряют в 250 мл 28 водного раствора охлаждают, добавляют в нее дополнигидрата окиси натрия и промывают 2 30 тельно 2,44 г NBS и 50 мг AIBN, напорциями по 250 мл диэтилового эфира. гревают, подвергают облучению при

Основной раствор охлаждают льдом, повышенной температуре в течение величину его рН доводят до 3,0 добав- 1„5 ч, охлаждают и профильтровывают. лением концентрированной соляной кис- Остаток промывают четыреххлористым лоты и подвергают экстракционной об- 35 углеродом. Фильтрат и промывные жидработке 400 мл диэтилового эфира. кости объединяют и отпаривают.

Экстракт промывают насыщенным водным Получают оранжево-рыжевато"коричраствором хлорида натрия, высушивают невый маслоподобный продукт, который над сульфатом магния и отпаривают. высушивают под глубоким вакуумом, в

Получают 13 r целевого продукта, ко- щ0 результате чего получают 17,97 г цеторый перекристаллизовывают из смеси левого продукта. диэтилового эфира с петролейным эфиром 40/60, получая 7,4 r вещества, В) . 3- (4-Фторфенокси) -бензальдегид, т.пл. 86-87ОС, Раствор 16,04 г продукта стадии Б в смеси 100 мл этанола с 25 мл воды

-(1-метил-3-п3-74-фторфенокси7-ленив - обрабатывают 13,37 г выпавшего в оса-проп-2-енил -ацетогидроксановой д аР оната кальциЯ. Смесь кипЯтЯт ок к б кислбты. с обратным холодильником в течение д) 3-(5-Фторфенокси)-толуол. ч. После охлаждениЯ смесь филь- .

1 80 г гидрида натрия суспендируют 50 РУ . Ф льтРат отпаРивают. Остаток в 51 3 г 3-бромтолуола. В суспензию, РаствоРЯют в 100 мл 2М водного Растперемешивая, добавляют в течение вора соляной кислоты,с последующей

0,25 ч 8,40 r 4-фторфенола. Смесь экстракционной обработкой 200 мл выдерживают при 450C до прекращения диэтилового эфира. Экстракт промывают 100 мл воды, высушивают над суль После охлаждения добавляют 3 75 г ф ™ натрия и отпаривают, получив ледно-желтый маслоподобный материал, при дальнейшем охлаждении в течение который перегоняют под пониженным

10 мин добавляют 12 г трис(3,6-диок1709904

Получают 8,90 г целевого продукта о с т.кип. 100-130 С под остаточным давлением 0,2 мм рт. ст.

Г) . Я - 1- (3"(4-Фторфенокси)-фенил|-бутен-3-он.

Смесь 8,9 г продукта со стадии В с 6,84 г диметилацетилметилфосфоната, 11,37 r безводного карбоната калия и 100 мл сухого ТГФ выдерживают в токе азота при 50-55О С в течение

20 ч. Затем смесь охлаждают и профильтровывают. Остаток промывают ТГФ.

Фильтрат и промывную жидкость объединяют и отпаривают, получая бледнооранжевый маслоподобный материал, который пропускают через колонку с силикагелем, элюируя смесь диэтилового эфира с петролейным эфиром s соотношении 1:2. Элюат отпаривают и высу- 20 шивают в глубоком вакууме.

Получают 5,59 r продукта в виде очень бледно-желтого маслоподобного вязкого вещества.

Д). QEJ (3-(4-фторфенокси)-фенил)-бутен-3-оноксим.

5,59 r продукта стадии Г и 2,28 r гидроксиламиногидрохлорида растворяют в 75 мл метанола, добавляют 5,28 мл пиридина в течение 0,5 ч и смесь пе- 30 ремешивают в течение еще 0,75 ч.

Далее смесь .отпаривают, повторно растворяют в диэтиловом эфире, промывают 2 порциями по 100 мл 2М водного раствора соляной кислоты и 200 мл воды, сушают над сульфатом натрия, отпаривают и высушивают под глубоким вакуумом.

Получают 5,97 г целевого продукта в виде очень бледно-желтого вязкого 40 маслоподобного материала, который при стоянии частично кристаллизуется.

Е). jQ -М-11-(3-(4-Фторфенокси)-фенил|-бут-1-ен-3-ил -гидроксиламин, 5,92 r продукта со стадии Д и 45

9,83 г щавелевой кислоты растворяют в 50 мл метанола. В токе азота в течение 1 ч добавляют 2,74 г цианборгидрида натрия. Смесь перемешивают в течение еще 3,5 ч. Затем в нее добав- >О ляют 1,37 r цианборгидрида натрия.

Смесь перемешивают в течение 18 ч.

Затем добавляют еще 1,37 г цианборгидрида натрия. Смесь перемешивают в течение .3 ч.и отпаривают. Остаток . обрабатывают 101-ным (массг объем) водным раствором бикарбоната натрия и подвергают экстракционной обработ- i ке 3 порциями по 150 мл диэтилового эфира. Объединенные экстракты промывают 101-ным (масса/объем) водным раствором бикарбоната натрия и 2 порциями по 100 мл воды, высушивают над сульфатом натрия, отпаривают и высушивают в глубоком вакууме.

Получают 5,83 г целевого продукта.

Ж) . (Е) -N-(1-Метил-3-(3-(4-фтор" фенокси)-фенин)-лрол-2-енил1-ецетогидроксамовая кислота.

5,83 г продукта со стадии E u

3,71 г пиридина растворяют в 75 мл дихлорметана. В раствор добавляют в течение 5 мин 3 89 г хлористого ацетила. Смесь перемешивают в течение

2 ч, разбавляют 150 мл диэтилового эфира, промывают 3 порциями по 100 мл

2М водного раствора соляной кислоты, 2 порциями по 200 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 200 мл воды, высушивают над сульфатом натрия и отпаривают.

Получают в виде бледно-желтого маслоподобного материала N,N-диацетиловое производное, которое растворяют в 75 мл метанола, добавляют в него 5,91 г безводного карбоната калия, Смесь перемешивают в течение

0,5 ч и фильтруют. Фильтрат отпаривают. Получают рыжевато-коричневый маслоподобный продукт, который растворяют в 200 мл диэтилового эфира, промывают 150 мл воды и подвергают экстракционной обработке 100 мл 2М водного раствора гидрата окиси натрия, Промывные водные жидкости и экстракты объединяют и подкисляют, а затем подвергают экстракционной обработке

3 порциями по 100 мл диэтилового эфира. Экстракты промывают 150 мл воды, высушивают над сульфатом натрия и отпаривают, получая бледно-желтый маслоподобный продукт. Последний кристаллизуется при стоянии в течение ночи при температуре 0 С в присутсто вии смеси петролейного эфира 40/60 с этилацетатом. Кристаллы отфильтровывают, промывают смесью петролейного эфира 40/60 с этилацетатом, перекристаллизовывают из смеси диэтилового эфира с петролейным эфиром 40/60 и высушивают на воздухе.

Получают 3,30 г продукта с о т,пл. 81-83 С.

Для доказательства преимуществ

<-алкилированных предлагаемых соеди14

1709904 нений по сравнению с неалкилированными аналогами испытания проводили, используя в качестве известного соединение

0Н

СОСЯ

COC (с) 20 At -О (-) CH=CH-СН N(OH)COB

I где Ar

R щий ся формулы

Испытуемое животное (доза) Показатель

Крыса (50 мг/кг) 0,92

Крыса (10 мг/кг) 12,9

Морские свинки (50 мг/кг) Более 10

Крыса (50 мг/кг) 5,9

1,7

Крыса (10 мг/кг) Более 6

Морская а в качестве предлагаемого - соединение

Результаты испытаний приведены в таблице, Результаты изучения токсичности в течение 14 дней при оральном назначении предлагаемых соединений (I) на крысах.

Соединения (I) назначали орально крысам группы-Wistar при дозировках

50 и 500 мгlкг живого веса/день соответственно. При более низкой дозировке не проявились никакие клинические признаки, при более высокой. дозировке на протяжении всего перио- . да дозировки у животных наблюдались минимальная стрижка меха и усов в конце 14-дневного периода изучения и заметное снижение прибавки в весе, сопровождаемой пониженным приемом

Максимальная концентрация в плазме после перорального введения, мкг/мл

Время за которое концентрация в плазме па" дает до 504 от достигнутого после перорального введения максимальной дозы, ч пищи и, кроме того, увеличение массы печени, сопровождаемое некоторыми гистопатологическими и клиническими химическими изменениями, связанными с известными свойствами этих соединений, воздействующих на микросомальный фермент печени.

Таким образом, предложенный способ позволяет получать соединения, которые обладают высокой эффективностью при ингибировании липоксигеназы и циклооксигеназы. формула изобретения

Способ получения производных гидроксамовой кислоты общей формулы фенил, который может быть замещен галогеном, С -С4 алки

С< С -алкил, о т л и ч а ютем, что соединение общей

»-с-О-сн=сн-сн-нрн)н

I где Ar u W - имеют указанные значения

У подвергают взаимодействию с ацилирующим реагентом в среде органического растворителя.

Известное Предлагаемое соедине- соединение ние

1б

1079904

Показатель

Испытуемое животное (доза) Известное

Предлагаемое соединение соединение свинка (50 мгlкг) Время, за которое концентрация ЕТВ,1 при

in vivo поднимается до

503 от первоначального значения (перорально), ч

Крыса (1О мгlкг) 3,8

Более 8

4 снижения PIP, вызванного обработкой аэрозолем ОА (10 мг/мл) в течение 5 с через . 6 ч после введения дозы перорально

Морская свинка (50 мг/кл) 52

Ингибирование

in vitro UK о,мкМ:

5-липоксигеназы

0,06

0,08 циклооксигеназы

1,0

1,О

Составитель В.Мякушева

Техред М.дидык

Редактор Л.Пчолинская

Корректор Н.Король

Заказ 440 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. ч/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101