Способ получения производных замещенной - аминооксигидроксамоновой кислоты

 

, о fåKt ччаснаЮ к хиетенз. Е"

ОЛ ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

С04малистических

Республик (11) 59366 (61) Дополнительное к патенту

2 (51) М. Кл.

С 07 С 131/11

//А 61 К 31/15 (22) Заянлено28.05.76 (21) 2082858/

/2364205/23-04 (23) Приорите» 28.11.74 (32) 29.11.73

Государственный комитет

Совета атнннстроа СССР во делам изобретений н открытий (33) BHP (31) Р 1-528 (43) Опубликовано15.02.78 Бюллетень ¹ 6 (53) УДК 54 7.2 98 ..7 1..07(088.8) (45) Дата опубликования описания 30.01.78

И н остранцы

Лайош Кишфалуди, Лайош Данчи, Агнеш Патти, Дьердь Фекете и Иштван Сабо (ВНР) (72) Авторы изобретения

Ин остранн ое предприятие Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр PT (ВРН) (11) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЗАМНЦЕННОЙ с -АМИНООКСИГИДРОКСАМОВОИ КИСЛОТЫ

lO н о н

1 н

X и — О - С- С - N-О- (I

Изобретение относится. к способу получения новых, не описанных в литературе производных замешенной о(, -аминооксигидроксамовой кислоты, которые обладают биологиип.ской активностью и могут найти

5 применение в медицине.

В патентной и технической литературе широко DHHcoHo получение гидроксамовых, кислот взаимодействием гидроксиламннов с енрнрами карбоновых кислот, (1I

Целью изобретения является получение новых производных аминооксигидроксамовых . кислот, обладающих высокой биологической активностью.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом, который основан на известной указанной реакции.

Согласно изобретению описывается способ получения новых производных замешенной .- -аминооксигидроксамовой кислоты общей формулы I

2 где )(- циклоалкнлиденгруппа с 5-6 атомами углерода нли метиленгруппа, замешенная нитрофенил- или нитрофурилгруппой, (- алкилгруппа с 1-15 атомами углерода или незамещенная или замешенная хлором бензилгруппа

Я вЂ” водород или алкилгруппа с 1 15 атомами углерода, заключающийся в том, что соединение общей формулы II н О н

) = Й-О-с-с-О-Я т

R где Х и g имеют указанные значения, — водород или замешенная минимум од4 ним атомом галогена фе тилгруппа, подвергают взаимодействию с соединением формулы 111

HN-Î- Y где Y- имеет указанные значения, или его солью в органическом растворителе, в присутствии третичного основания при 0-40 С, 593660

В качестве органического растворителя предпочтительно используют пиридин или диметилформамид, а в качестве третичного основания - основание с основностью выше, чем у вминооксигруппы соединения формулы T например триэтиламин.

Процесс преимущественно проводят при комнатной температуре и мольном соотношении исходных реагентов, равном 1.11

Преимущественно, когда взаимодействию

» с соединением формулы ill подвергают соединение формулы I, где Я вЂ” водород, последний активируют, например, добавлением

Й,К -дициклогехсилкарбодиимида, и таким образом в реакцию с гидроксиламином 15 формулы lll вступает Й, М - дициклогексилхарбоднимидный аддукт кислоты формулы 11 (3..4 = H).

Предпочтительно также проводить процесс тахнм образом, что сначала триэтил- 20 . амин добавляют к О-замешенному гидроксиламину формулы )6, образующуюся триэтиламмониевую соль отфильтровывают и к филь ° трату добавляют соединение общей формулы 6.

Целевые продукты выделяют и очищают известными методами.

Соединения, используемые в качестве исходных веществ в данном способе, яв ляются известными, за исключением пента хлорфенилового эфира К -(5-нитрофурфу- . рнлиден )- Д- <ф-а п|ноксимасляной кислоты (получение его описано в примере 5), их .получают известными методами.

Пример 1. Й К-(Циклoпeнтилиден)-аминооксна пети+О-(4-хл о рбензил ) -гидрок;35 сила мин.

0,93 r (0,0048 моли) О-(4хлорбензип)-гидроксиламина растворяют в 10,0 см пиридина и к раствору добавляют О, 67 см (0,0048 моля) триэтиламина. Выпавший

Ю в осадок триэтиламмонийхлорид отфильтровывают и к фильтрату добавляют 0,75 г (0,0048 моля)Й; циклопентилиден)- аминооксиуксусной .кислоты. После добавления

0,99 г (0>004 8 моля) М> 8. -дициклогек45 силкарбодиимида реакционную смесь выдержи вают при комнатной температуре 16 час.

Выпавшую в осадок Й, N -дициклогексил) мочевину отфильтровывают и фильтрат упаря вают при пониженном давлении. Остаток упаривания растворяют в. 10,0 см этилацетата и экстрагируют сначала 1 н.соляной кислотой, затем водой, далее 1 М раствором бикарбоната натрия и наконец вновь водой.

Органическую фазу сушат и упаривают и ос. таток перекристаллизовывают из хлороформа.

Так получают 1,10 r (78% от теоретичес»

i кого) Ц -(М -(цнклопентилиден)-аминооксйацетил)-0-(4-хлорбен зил)-гидроксиламина с т. пл. 91-92 С..Яу - 0,65.

Вычислено, о: С 56,6; Н 5,8; 8 11,9, С » «1 О .Й СЕ

Найдено, %: С 56 3; Н 5 8; И 11,9, Аналогично получают соединения примеров 2-4 е !

Пример 2. 8-(й -(3-Нптробензаль)-а мино окс иацет ил -О-(атил )-гидро хсил а мин.

Выход 757 от теоретического, т. пл. после о перекристаллизации из этилацетата 112 114 С

Rg = 0,46.

Вычислено, ю: С 49,5; Н 4,9; М 15,7.

С Н О К

Найдейо, %: С 49,5 Н 5,1; N 15,4. .1

Пример 3. К-).К-(5-Нитрофурфурнлидеи)-аминооксиацетил -О-(бензил)-гид» роксиламин.

Выход 86% от теоретического, т. пл. после перекристаллизации из этилацетата

94-97 С. В -.0,56.

Вычислено, Ъ: С 52,6; Н 4„1; Й 13,2.

14 13 ь КЪ

Найдено, 7: С 52,3; Н 4,3; .К 13,0.

Пример 4. Ц -t g -(5«Нитрофу фурилиден)-аминоокс иацетил }-О-(}ь-додецил)-гидроксиламин.

Выход 567 от теоретического, т. пл. после перекристаллизации из этилацетата

112-114 С,Я -0,32, Вычислено, ю, С 57@5j Н 7 9 К 10 5.

Cgg Н 4 Кь

Яайдено, м.. С 57,7; Н 8,0; Н 10,2.

Пример 5. N - t. М -(5-Нитрофурфурилиден)- )) -ck-(амннооксибутирил))-О-(4-хлорбензил)-гидроксиламин.

1, 83 г (0,0037 моля) пентахлорфеннльного эфира М-(5-нитрофурфурилнден)-9- g-аминооксимасляной,кислоты растворяют в в 20,0 см диметилформамида. К раствору

3 сначала добавляют 0,73 r (0,0037 моля)

О-(4-хлорбензил)-гидроксиламнногидрохлэрида и затем 0,52 см (0,0037 моля)

3 триэтиламина.

Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре 16 час. Выпавший в осадок триэтиламмонийхлорид отфнль тровывают, фильтрат упаривают при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из этанола. Гак получают 1,05 r (75% от теоретического) М t 9--(5»

«нитрофурфурилиден)-Q-d -аминооксибутирнл)

О-(4-хлообензил»)- гидроксиламина с т. rp °

124-126 С, Rg = 0,58. 1п(.) = )45,5 С (c * 1, этанол)..

Вычислено,.%: С 50,3) Н 4,2; К11,0

С„Н.„О„К, С

Найдено, %: С 50,1; Н 4,4; и 11,2.

Использованный в качестве исходного вещества пентахлорфенильный эфир М -(5

«нитрофурфурилиден)-))-ф-аминооксимас»-.

- 93660 ляной кислоты получают следующим образом, 3, 1 0 г (0,020 моля) гидрохлорида . 3 -4-аминооксимасляной кислоты раствс - ° ряют.в 12,0 см воды. Раствор смешива,З

5 ют с 1,64 г (0,02 моля) ацетата натрия и затем с 2,84 r (0,020 моля) 5-нитрофурфурола в 15 см метанола. Реакционную смесь перемешивают, встряхивают при комнатной температуре в течение 2 час. Затем 0 продукт высаживают в осадок путем добав.ления 30,0 см воды, отфильтровывают, промывают водой и затем сушат. Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси этанола и воды. Так получают 3,72 г (77 о от теоретического) Я -(5-цитрофурфурилиден)-3-Д -аминооксимаспяпой о кислоты с т. пл. 117-118 С, 3 =- 0 77 ЗО

3 Аз = +34 (с = 1; этанол).

Вычислено, % С 44,7; Н 4,1; Й11,6. 20

С Н 0 и

Найдено, "ь.. С 44,9; Н 4,0; Й 11,5.

1,40 r (0,0058 моля) Й -(5-нитро» фурфурилиден)-о -а -аминооксимаслянойкисдоты, 1,54 r (0,0058 моля) пентахлорфе- 25 нона и 1,20 r (0,0058 моля) Й, И -дицикпогексилкарбодиимида растворяют в

20,0 см диоксана. Реакционную смесь вы3 держивают при комнатной температуре

16 час, после чего отфильтровывают выпав-30 ! шую в осадок N>N -дициклогексилмочевину. Фильтрат упаривают при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из этанола. Выход 2,33 г (82%þ от теоретического) пентахлорфенипьного эфира М -(5- 3>

9 итрофурфурилидеп )- )) -А-а мин ооксимас ля» о ной кислоты с т. пп . 100-101 С, Я 0,85. )0(.3. = +18/8(c = 1; смесь 20*7 диоксана и 83%. этанола).

Вычислено, %: С 36,7; Н 1,8; Й 5,7.

Си Н 0 МЕСЕ5

Найдено, "6: С. 36,5; Н 1,9 Й 5,7

Формула изобретения

1. Способ получения производных заме-,4 щенной сС -аминооксигидроксамовой кислоты общей формулы

Н О Н

1 р х=и — Π— б — 6 — H 0 — к

50

4 где Х - циклоалкиппденгрупла с 5-6 атомами углерода ппи метиленгруппа, замешенная нитрофенипипи нитрофурипгруяпой, У - алкилгруппа с 1-15 атомами углерода. или незамешеппая илп замешенная хлором бензилгруппа, R - водород или апкилгруппа с 1-5 атомами углерода, о т и и чаю ш и и с я тем, что, соединение обшей формулы

Н О

l х-к- о — С-а — о--в, B где Х и Я вЂ” имеют указанные значения, R — водород ипи замешенная ми4 нимум одним атомом галогена фенилгруппа,: подвергают взаимодействию с соединением формулы. где У имеет указанные значения, или его солью в органическом растворителе в присутствии третичного основания при при 0-40 С.

2. Способ по и. 1, о т и и ч а ю щ и йс я .тем, что в качестве органического растворителя используют ниридин или диметил формамид.

З.Способно пп.1 и2, отличаю шийся.тем, что в качестве третичного основания используют триэтиламин.

4 Способ по пп, 1 3, о т л и ч а ю и и и с я тем, что процесс проводят при комнатной температуре и мольном соотношении исходных реагентов, равном соответственно 1:1.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Вейганд-Хяльгетаг, Методы экспери мента в органической химии. М. Химия", 1968, с. 460.

Составитель Т. Власова

Редактор Е. Хорина ТехредА. АлатыревКорректор С. Ямалова, Заказ 273/4 Тираж 559 Подписное

UHHHHH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам. изобретений и открйтий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„д. 4/5 филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4