Способ получения смеси изомеров 9-(2-хлорэтил)-7-нитрозо-l- гомоцитруллина и 9-(2-хлорэтил)-9-нитрозо-l-гомоцитруллина

 

Изобретение касается производных мочевины, в частности получения смеси изомеров 9-(2-хлорэтил)-7-(или 9)нитрозо-L-гомоцитруллина (I и II), применяемой в лекарственных средствах. Цель - повышение выхода целевого продукта с определенным изомерным составом. Синтез ведут обработкой в водной среде лизина КОН и сульфатом меди с последующим введением карбамоилирующего агента - 1,3-бис-(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевины при 32 - 36oC, разложением комплекса с помощью щавелевой кислоты в присутствии HCl, нитрозированием NaNO2 в HCl при pH 1 - 2. Полученную смесь изомеров разделяют в две стадии: из водно-спиртового раствора соляной кислоты с последующей нейтрализацией водным NH3 до pH 5,2 - 5,4 при минус 2 - плюс 2oC; кристаллизацией при минус 10 - минус 12oC и массовом соотношении медного комплекса, воды и спирта на первой стадии 1 : 4,5 - 5 : 2 - 2,4 и на второй - смеси изомеров, воды и спирта 1 : 3,8 - 4,2 : 1,1 - 1,3. В этом случае средний выход смеси изомеров с соотношением соединений I и II, равным 23 - 27(%) : 47 - 73(%), содержанием основного вещества 98 - 99,7% составляет 38,9%.

Изобретение относится к фармацевтической химии, конкретно к способу получения смеси изомеров 9-(2-хлорэтил)-7-нитрозо-L-гомоцитруллина (I) и 9-(2-хлорэтил)-9-нитрозо-L-гомоцитруллина (II), которая может найти применение в качестве субстанции лекарственного средства, следующих формул Известен способ получения изомера I из водного раствора смеси изомеров I и II, полученной химическим путем, после предварительного полного разложения изомера II при стоянии водного раствора смеси при комнатной температуре в течение 120 ч с выходом 62%.

Известен также региоселективный путь синтеза изомера II путем карбамоилирования медного комплекса L-лизина (VII) 0-пентахлорфенил-N-(2-хлорэтил)нитрозокарбаматом (VI) по следующей химической схеме: Получение изомера II этим способом сопряжено с большими трудностями по следующим причинам.

Медный комплекс L-лизина (VII) растворим в воде и совершенно нерастворим в каких-либо органических растворителях. Напротив, нитрокарбамат VII растворим только в органических растворителях, в которых он достаточно стабилен, но совершенно не растворяется в воде. К тому же, в водной среде он легко денитрозируется, превращаясь в исходный карбамат V.

В силу сказанного при проведении реакции карбамоилирования комплекса лизина VII нитрозокарбаматом VI в водно-органической фазе (смесь воды и диметилформамида) выход целевого продукта (изомера II) чрезвычайно низок (15 - 20%). Кроме того, ввиду разложения нитрозокарбамата VI в водной среде с превращением в исходный карбамат V наряду с основной реакцией протекает побочное карбамоилирование комплекса VII карбаматом V с образованием 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллина (VIII). Поэтому образующийся изомер II сильно загрязнен примесью последнего. Очистка изомера II от примеси сложна из-за сходства их физико-химических свойств и нестабильности изомера II в водных растворах, а поэтому приводит к большим дополнительным потерям продукта. Выход изомера II после очистки (с содержанием основного вещества не ниже 98%) составляет всего 3 - 5%.

Способ сопряжен с использованием большого количества токсических веществ (2-хлорэтилизоцианат, нитрозилбромид, нитрозные газы, бром).

Указанные недостатки делают практически неразрешимой задачу организации промышленного производства изомера II с целью получения лекарственного препарата путем механического смешения изомеров I и II в заданном соотношении.

В литературе описаны также и способы получения смеси изомеров I и II путем прямого нитрозирования 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллина (VIII) или его медного комплекса, получаемого из L-лизина, по следующим химическим схемам.

В работах [4,5 и 7] авторами не указан изомерный состав полученного продукта и ошибочно приписана смеси изомеров структура индивидуального химического соединения: в первом случае 9-(2-хлорэтил)-7-нитрозо-L-гомоцитруллина, во втором 9-(2-хлорэтил)-9-нитрозо-L-гомоцитруллина [N-(2-хлорэтилнитрозокарбамоил)-L-лизина].

Исследование изомерного состава продуктов реакции, получаемых по известным способам с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, показало, что в обоих случаях, а также при небольших, дозволенных в рамках реакции нитрозирования модификациях условий реакции (температуры, продолжительности, природы используемой кислоты), образуется смесь изомеров I и II практически постоянного состава, в которой процентное соотношение изомеров II : I изменяется о очень узких пределах 17 - 19 : 83 - 81.

Это соотношение изомеров не соответствует техническим условиям, предъявляемым к субстанции лекарственного средства (нитруллину).

Таким образом, главным принципиальным недостатком известных способов получения смеси изомеров I и II является невозможность получения с их помощью смеси с заданным соотношением изомеров I и II, отвечающих требованиям технических условий на субстанцию лекарственного средства.

Другой недостаток известных способов заключается в том, что благодаря жестким условиям выделения нестабильного целевого продукта (водный раствор с pH 6 и повышенная температура 40 - 50oC), а также ввиду осаждения его из концентрированного солевого раствора получаемая смесь изомеров загрязнена продуктами распада и минеральными солями (хлоридами аммония и натрия, содержащимися в реакционном растворе). Содержание основного вещества в получаемой известной смеси изомеров не превышает 94 - 96%, тогда как по условиям Государственной фармакопеи СССР содержание основного вещества в субстанции лекарственного средства должно быть не ниже 98%.

К недостаткам способа-прототипа можно отнести также и использование труднодоступного 2-хлорэтилизоцианата, затрудняющего организацию промышленного производства лекарственного средства.

Наиболее близким по достигаемому эффекту и сущности является способ получения смеси изомеров I и II, согласно которому L-лизина гидрохлорид обрабатывают едким кали и сульфатом меди в водной среде с последующим взаимодействием полученного медного комплекса L-лизина с карбамоилирующим агентом - 2-хлорэтилизоцианатом - при 3oC, разложением полученного медного комплекса 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллина в присутствии соляной кислоты с последующим нитрозированием 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллина избытком нитрита натрия в соляной кислоте при pH 1 - 2 и выделением целевого продукта кристаллизацией из концентрированного солевого раствора.

Целью изобретения является повышение качества и получение смеси с определенным изомерным составом.

Поставленная цель достигается тем, что гидрохлорид L-лизина обрабатывают едким кали и сульфатом меди в водной среде с последующим взаимодействием полученного медного комплекса L-лизина с карбамоилирующим агентом - 1,3-бис-(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевиной - при температуре 32 - 36oC, разложением медного комплекса 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллина щавелевой кислотой в присутствии соляной кислоты с последующим нитрозированием нитритом натрия в соляной кислоте при pH 1 - 2, полученную при этом смесь изомеров, содержащую 9-(2-хлорэтил)-7-нитрозо-L-гомоцитруллин и 9-(2-хлорэтил)-9-нитрозо-L-гомоцитруллин, подвергают выделению в две стадии из водно-спиртового раствора соляной кислоты при нейтрализации концентрированным водным аммиаком до pH 5,2 - 5,4 при температуре от минус 2 до плюс 2oC с последующей кристаллизацией при температуре от минус 10 до минус 12oC при массовом соотношении на первой стадии медного комплекса 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллина, воды и спирта, равном 1:4,5 - 5, 0 : 2,0 - 2,4, и на второй стадии - смеси изомеров : воды : спирта, равном 1:3,8 - 4,2 : 1,1 - 1,3.

Отличие предлагаемого способа от известного заключается в том, что в качестве карбамоилирующего средства используют 1,3-бис-(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевину, карбамоилирование проводят при температуре 32 - 36oC, разложение медного комплекса ведут щавелевой кислотой, полученную реакционную массу, содержащую непосредственно 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллин, обрабатывают нитрозирующим агентом, полученную при этом смесь изомеров, содержащую 9-(2-хлорэтил)-7-нитрозо-L-гомоцитруллин и 9-(2-хлорэтил)-9-нитрозо-L-гомоцитруллин, подвергают выделению в две стадии из водно-спиртового раствора соляной кислоты при нейтрализации концентрированным водным аммиаком до pH 5,2 - 5,4 при температуре от минус 2 до плюс 2oC с последующей кристаллизацией при температуре от минус 10 до плюс 12oC при массовом соотношении на первой стадии медного комплекса 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллина, воды и спирта, равном 1 : 4,5 - 5,0 : 2,0 : 2,4, и на второй стадии смеси изомеров, воды и спирта, равном 1 : 3,8 - 4,2 : 1,1 - 1,3.

Средний выход смеси изомеров I и II с соотношением изомеров II : I, равным 23 - 27 : 77 - 73(%), и содержанием основного вещества 98,0 - 99,7% составляет 38,9% (в пересчете на 100%-ное содержание 38,5%). Средний выход изомера II 9,6%.

Получение смеси изомеров производят следующим образом : L-лизин гидрохлорид (1 моль) растворяют в воде и обрабатывают водным раствором гидроксида калия (2,3 моль). К полученному раствору добавляют сульфат меди (0,5 моль) и к образовавшемуся медному комплексу L-лизина постепенно при интенсивном перемешивании и температуре 32 - 36oC приливают раствор 1 моль 1,3-бис-(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевины в изопропиловом спирте в качестве карбамоилирующего агента и водный раствор гидроксида калия (0,5 моль) для поддержания щелочной среды. Реакционную массу выдерживают 1 ч при указанной температуре и перемешивании и выпавший в осадок медный комплекс 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллина (ХЭГ) отфильтровывают и промывают водой и спиртом.

Полученную пасту комплекса далее суспендируют в строго определенном количестве воды, растворяют при добавлении эквивалентного количества соляной кислоты и в полученный раствор вносят 1,25 моль ( в пересчете на сухой медный комплекс ХЭГ) щавелевой кислоты. Оксалат меди отфильтровывают, раствор охлаждают до 0 - минус 5oC и при перемешивании добавляют к нему 2,4 моль в пересчете на сухой медный комплекс ХЭГ или 1,2 моль в пересчете на ХЭГ нитрита натрия в водном растворе, выдерживают при указанной температуре и перемешивании 1 ч. Затем из реакционной массы с помощью вакуума удаляют непрореагировавшие окислы азота, к полученному после дегазации раствору добавляют определенный объем 95%-ного спирта и нейтрализуют при температуре от минус 2 до плюс 2oC концентрированным аммиаком (25%-ный водный раствор) до pH 5,2 - 5,4. После нейтрализации густую суспензию охлаждают до температуры от минус 12 до минус 10oC и выдерживают 20 - 30 мин. Осадок отфильтровывают, тщательно промывают холодной водой и спиртом, сушат. В случае строгого соблюдения весового соотношения в реакционной массе компонентов (Cu-комплекс ХЭГ : вода : спирт), равном 1 : 4,5 - 5,0 : 2,0 - 2,4, получают смесь изомеров с соотношением изомеров II и I в пределах 20 - 23 : 80 - 77(%).

Эту смесь изомеров с целью дальнейшей корректировки изомерного состава до заданной величины и очистки от примесей суспендируют при охлаждении до минус 2 - плюс 2oC в воде, растворяют при добавлении эквивалентного количества концентрированной соляной кислоты, приливают к полученному раствору 95%-ный этиловый спирт-ректификат и нейтрализуют 25%-ным водным аммиаком до pH 5,2 - 5,4; охлаждают до минус 10 - минус 12oC, отфильтровывают осадок, промывают его водой и спиртом и высушивают в вакууме при комнатной температуре до постоянной массы. При строгом соблюдении на второй стадии выделения продукта массовых соотношений между компонентами (смесь изомеров : вода : спирт) в пределах 1 : 3,8 - 4,2 : 1,1 - 1,3 получают субстанцию лекарственного средства с заданным изомерным составом (процентное соотношение изомеров II : I = 23 - 27 : 47 - 73 и содержанием основного вещества 98,0 - 99,7%.

Выход субстанции лекарственного средства в среднем составляет 38,9% (или 38,5% в пересчете на 100%-ное содержание).

Для правильной оценки предложенного способа в сравнении с прототипом используют выход изомера II (в пересчете на 100%-содержание основного вещества), определяющего противоопухолевый эффект, и величину терапевтической дозы лекарственного средства. Как видно из приведенных далее данных, выходы изомера II, полученного указанными способами, сопоставимы, причем в предлагаемом способе он даже немного выше, чем в прототипе (9,6 и 9,5% соответственно). Более низкий средний выход смеси изомеров I и II в предлагаемом способе обусловлен необходимостью обогащения смеси изомером II за счет потери определенного количества изомера I. Как показали наши исследования, из маточных растворов, получаемых на первой и второй стадиях выделения целевого продукта, путем их упаривания в вакууме на водяной бане при температуре 40 - 50oC до 1/3 первоначального объема (условия выделения готового продукта в способе-прототипе) дополнительно получают 17 - 21% (в пересчете на исходный гидрохлорид L-лизина) смеси изомеров, содержащей до 6% изомера II.

Указанную смесь путем восстановительного денитрозирования превращают в ХЭГ и после обработки сульфатом меди выделяют медный комплекс ХЭГ, который возвращают в процесс получения субстракции лекарственного средства. Таким образом, средний выход смеси изомеров по предлагаемому способу составляет 57,9%, т.е. выше, чем в способе-прототипе.

Предлагаемый способ получения смеси изомеров - 9-(2-хлорэтил)-7-нитрозо-L-гомоцитруллина и 9-(2-хлорэтил)-9-нитрозо-L-гомоцитруллина - иллюстрируется примерами.

Пример 1. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 2 л загружают 52,0 г L-лизина гидрохлорида и 360 мл воды. При перемешивании раствора добавляют 37,2 г 85%-ного едкого кали и 36,0 г сульфата меди пятиводного, предварительно растворенного в 180 мл воды. Раствор медного комплекса L-лизина нагревают до 32oC и постепенно приливают раствор 61,6 г 1,3-бис-(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевины (БХНМ) в 310 мл изопропилового спирта и одновременно раствор 9,2 г гидроксида калия в 150 мл воды. По окончании приливания растворов реакционную массу выдерживают 1 ч при температуре 32oC и серо-голубой осадок медного комплекса 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллина отфильтровывают, промывают на фильтре водой, спиртом и снова водой, отжимают. Получают 193,3 г пасты комплекса, содержащей 72,9 г сухого медного комплекса ХЭГ. Выход 90,6% (считая на L-лизин).

Пасту медного комплекса (0,129 моль) переносят в химический стакан вместимостью 0,8 л, добавляют 215 мл воды и при перемешивании добавляют к суспензии 48,0 мл (0,566 моль) концентрированной соляной кислоты и продолжают перемешивание до полного растворения комплекса. В раствор вносят 7,3 г активного угля марки ОУ-Б (предварительно промытого кислотой), перемешивают 10 мин, добавляют 20,3 г (0,161 моль) двухводной щавелевой кислоты и при слабом перемешивании реакционную массу охлаждают до 0oC, выдерживают 30 мин и осадок оксалата меди и уголь отфильтровывают. Фильтрат переносят в химический стакан, охлаждают до температуры -2oC и при перемешивании приливают раствор 21,3 г нитрита натрия (0,309 моль) в 30 мл воды с такой скоростью, чтобы температура реакционной массы не превышала 0oC. По окончании добавления нитрита натрия дают выдержку в течение 1 ч, после чего реакционную массу переносят в круглодонную колбу, присоединяют ее к роторно-пленочному испарителю и в вакууме при комнатной температуре отгоняют нитрозные газы. К остатку добавляют 220 мл 95%-ного этилового спирта-ректификата (соотношение Cu-комплекс ХЭГ : вода : спирт : = 1 : 5 : 2,4) и полученный раствор отфильтровывают от механических примесей. Фильтрат охлаждают до температуры -2oC и при перемешивании нейтрализуют путем добавления 25%-ного водного аммиака до pH 5,2. По окончании нейтрализации доводят температуру суспензии до -10oC и выдерживают эту температуру в течение 200 мин. Осадок отфильтровывают, тщательно промывают ледяной водой и спиртом, отжимают и высушивают в вакууме при комнатной температуре до постоянной массы. Получают 39,5 г смеси изомеров I и II. Полученную смесь изомеров суспендируют в 150 мл воды и при перемешивании охлаждают до -2oC, добавляют 13,9 мл концентрированной соляной кислоты, перемешивают для полного растворения осадка, добавляют 55 мл этилового спирта-ректификата (соотношение смесь изомеров : вода : спирт = 1 : 3,8 : 1,1), доводят температуру раствора до -2oC и нейтрализуют 25%-ным водным аммиаком до pH 5,2. Смесь охлаждают до -10oC, выдерживают 20 мин. Осадок отфильтровывают, тщательно промывают ледяной водой и спиртом, сушат в вакууме при комнатной температуре. Получают 31,0 г (38,9% в пересчете на L-лизин) субстанции лекарственного средства, содержащей 98,9% основного вещества и 25,3% изомера II в смеси, по всем другим показателям качества (растворимость, цветность, содержание примесей и пр.) удовлетворяющей требованиям ВФС. Выход изомера II 9,84%.

Пример 2. Получают смесь изомеров аналогично описанному в примере 1, но нейтрализацию аммиаком для выделения смеси изомеров из реакционной массы и при переосаждении смеси изомеров на I и II стадии выделения проводят до pH 5,2 при температуре 2oC. При этом получают 31,2 г (39,2%) нитруллина с содержанием основного вещества 98,7% и содержанием изомера II, равным 9,48%.

Пример 3. Получают смесь изомеров в условиях опыта 1, но нейтрализацию аммиаком проводят до pH 5,4 при температуре -2oC при выделении субстанции нитруллина на первой и второй стадиях. Получают 31,1 г (39,8%) продукта, содержание основного вещества 98,5%, содержание изомера II 24,0%. Выход изомера II 9,55%.

Пример 4. Получают смесь изомеров в условиях опыта 1, но нейтрализацию аммиаком проводят до pH 5,4 при температуре 2oC на первой и второй стадиях выделения продукта. Получают 31,0 г (38,9%) продукта с содержанием основного вещества 98,7%, содержание изомера II 25,2%. Выход изомера II 9,8%.

Пример 5. Получают смесь изомеров в условиях опыта 1, но выдержку суспензии смеси изомеров на первой и второй стадиях выделения после нейтрализации аммиаком проводят при температуре -12oC. Получают 31,2 г смеси изомеров (39,2%) с содержанием основного вещества 98,7% и содержанием изомера II 9,44%.

Пример 6. Получают смесь изомеров в условиях опыта 1, но выдержку суспензии смеси изомеров при температуре -10oC после нейтрализации аммиаком проводят в течение 30 мин на первой и второй стадиях выделения. Получают 31,3 г (39,3%) продукта с содержанием изомера II 24,0% и основного вещества 98,4%. Выход изомера II 9,43%.

Пример 7. Смесь изомеров получают в условиях опыта 1, но пасту Cu-комплекса ХЭГ суспендируют в 180 мл воды (соотношение Cu-комплекс ХЭГ : вода : спирт = 1 : 4,5 : 2,4) на первой стадии выделения. Выход продукта составил 31,8 г (39,9%). Содержание основного вещества 98,2%, содержание изомера II 24,1%. Выход изомера II 9,61%.

Пример 8 (сравнительный). Продукт получают в условиях опыта 1, но смесь изомеров на второй стадии выделения суспендируют в 165 мл воды. Соотношение смесь изомеров : вода : спирт = 1 : 4,2 : 2,4. Получают 29,7 г (37,3%) продукта с содержанием основного вещества 99,0% и изомера II 26,8%. Выход изомера II 9,99%.

Пример 9. Продукт получают в условиях примера 1, но на первой стадии выделения перед нейтрализацией аммиаком добавляют 180 мл спирта (соотношение Cu-комплекс ХЭГ : вода : спирт = 1 : 5,0 : 2,0). Получают 32,1 г (40,3%) продукта. Содержание основного вещества 98,1%, содержание изомера II 27,47%. Выход изомера II 11,04%.

Пример 10. Смесь изомеров получают, как в примере 9, но на второй стадии выделения целевого продукта перед нейтрализацией водным аммиаком добавляют 65 мл спирта (соотношение смесь изомеров : вода : спирт = 1 : 3,8 : 1,3). Выделяют 31,8 г (40,8%) смеси изомеров с содержанием основного вещества 98,3% и изомера II 23,5%. Выход изомера II 9,58%.

Пример 11 (сравнительный). Смесь изомеров получают в условиях примера 1, но нейтрализацию солянокислого водно-спиртового раствора на первой и второй стадиях выделения проводят при температуре 5oC. Наблюдают небольшое вспенивание нейтрализуемой массы. Получают 30,5 г (38,2%) продукта с содержанием основного вещества 97,8% и содержанием изомера II 25,1%. Выход изомера II 9,58%.

Проведение процесса нейтрализации при температуре ниже -2oC затрудняет контроль за pH и является нецелесообразным.

Пример 12. Смесь изомеров получают в условиях примера 1, но выдержку после нейтрализации аммиаком на первой и второй стадиях выделения проводят 20 мин при температуре -5oC. Получают 29,1 г (36,5%) нитруллина с содержанием основного вещества 99,3% и изомера II 27,4%. Выход изомера II 10,0%. Проведение аналогичного опыта при темпратуре ниже -12oC нецелесообразно, так как нетехнологично, связано с большим расходом хладагента.

Пример 13. Смесь изомеров получают в условиях опыта 1, но нейтрализацию аммиаком на I и II стадиях выделения продукта проводят до pH 5,0. Получают смесь изомеров, загрязненную их гидрохлоридами. Содержание основного вещества 97,5%, изомера II 27,1%. Выход 27,0 г (33,9%). Выход изомера II 9,18%.

Пример 14 (сравнительный). Смесь изомеров получают в условиях примера 1, но нейтрализацию аммиаком на первой и второй стадиях выделения продукта проводят до pH 5,6. Получают 32 г (40,2%) нитруллина с содержанием основного вещества 97,7% и изомера II 23,1%. Выход изомера II 9,29%.

Пример 15. Смесь изомеров получают в условиях примера 1, но суспензию после нейтрализации аммиаком выдерживают при -5oC 30 мин на первой и второй стадиях выделения. Получают 30,7 г (38,5%) продукта с содержанием основного вещества 98,9% и изомера II 27,1%. Выход изомера II 10,43%.

Пример 16 (сравнительный). Смесь изомеров получают в условиях примера 1, но пасту медного комплекса ХЭГ суспендируют в 180 мл воды (соотношение медный комплекс ХЭГ : вода : спирт = 1 : 4,6 : 2,4 на I стадии выделения). Получают продукт с выходом 42%. Содержание основного вещества 97,4%, содержание изомера II 22,6%. Выход изомера II 9,49%.

Пример 17 (сравнительный). Смесь изомеров получают в условиях примера 1, но пасту медного комплекса ХЭГ суспендируют в 245 мл воды (соотношение Cu-комплекс ХЭГ : вода : спирт на первой стадии выделения = 1 : 5,4 : 2,4). Получают 24,2 г (30,4%) продукта с содержанием основного вещества 99,7%, содержание изомера II 28,6%. Выход изомера II 8,69%.

Пример 18 (сравнительный). Смесь изомеров получают в условиях примера 1, но на второй стадии выделения перед нейтрализацией аммиаком добавляют 45 мл спирта (на второй стадии выделения соотношение смесь изомеров : вода : спирт = 1 : 3,8 : 0,9). Получают 23,8 г (29,9%) продукта с содержанием основного вещества 99,4% и изомера II 28,8%. Выход изомера II 8,61%.

Пример 19 (сравнительный). Смесь изомеров получают в условиях примера 1, но на второй стадии выделения продукта перед нейтрализацией аммиаком добавляют 75 мл спирта (соотношение смесь изомеров : вода : спирт = 1 : 3,8 : 1,5). Получают 32,8 г (41,2%) продукта с содержанием основного вещества 96,8% и изомера II 21,9%. Выход изомера II 9,02%.

Пример 20 (сравнительный). Смесь изомеров получают в условиях примера 1, но при выделении на первой стадии перед нейтрализацией аммиаком добавляют 150 мл спирта (на первой стадии выделения соотношение Cu-комплекс ХЭГ : вода : спирт = 1 : 5,0 : 1,6). Получают продукт с выходом 24,2% и содержанием основного вещества 99,2% и изомера II 29,1%. Выход изомера II 7,04%.

Пример 21 (сравнительный). Получают смесь изомеров в условиях примера 1, но на первой стадии выделения продукта добавляют 250 мл спирта (соотношение Cu-комплекс ХЭГ : вода : спирт = 1 : 5,0 : 2,7). Получают 34,0 г (42,7%) продукта с содержанием основного вещества 96,9% и изомера II 22,1%. Выход изомера II 9,43%.

Пример 22 (сравнительный). Смесь изомеров получают в условиях примера 1, но на второй стадии выделения целевого продукта добавляют 140 мл воды (соотношение смесь изомеров : вода : спирт = 1 : 3,5 : 1,1). Получают 36,8 г (46,2%) продукта с содержанием основного вещества 97,0% и изомера II 22,4%. Выход изомера II 10,34%.

Пример 23 (сравнительный). Смесь изомеров получают в условиях примера 1, но на второй стадии выделения целевого продукта добавляют 175 мл воды (соотношение смесь изомеров : вода : спирт = 1 : 4,4 : 1,1). Получают 22,3 г (28,0%) продукта с содержанием 99,6% и изомера II 29,4%. Выход изомера II 8,23%.

Пример 24. Смесь изомеров получают в условиях опыта 1, но карбамоилирование медного комплекса L-лизина проводят при температуре 36oC. Получают 31,1 г (39,0%) продукта с содержанием основного вещества 98,4% и содержанием изомера II 25,5%. Выход изомера II 9,94%.

Пример 25 (сравнительный). Смесь изомеров получают в условиях примера 1, но карбамоилирование медного комплекса L-лизина проводят при температуре 38oC. Получают продукт с выходом 34,0%, содержанием основного вещества 97,3% и содержанием изомера II 28,0%. Выход изомера II 9,52%.

Пример 26. Смесь изомеров получают в условиях примера 1, но карбамоилирование проводят при температуре 30oC. Получают продукт с выходом 30,3%, содержанием основного вещества 98,0% и содержанием изомера II 27,7%.

Преимуществом предлагаемого способа получения смеси изомеров 9-(2-хлорэтил)-7-нитрозо-L-гомоцитруллина и 9-(2-хлорэтил)-9-нитрозо-L-гомоцитруллина заключается в том, что он позволяет производить корректировку изомерного состава и получать смесь изомеров I и II такого состава, который обладает оптимальным терапевтическим эффектом (наибольший противоопухолевый эффект при наименьшей токсичности) и соответствует техническим требованиям, предъявляемым к фармпрепарату.

Кроме того, изменение условий выделения в сторону снижения pH, температуры, введение дополнительной операции переосаждения смеси изомеров при заданных соотношениях смеси, воды и спирта и температурном режиме в процессе выделения целевого продукта, а также выделение смеси изомеров без предварительного упаривания в вакууме, т.е. из более разбавленных солевых растворов, позволяют получать смесь изомеров высокого качества: с меньшим количеством органических и минеральных примесей, с содержанием основного вещества 98,0 - 99,7% (вместо 94 - 96% в способе-прототипе), удовлетворяющую требованиям Государственной фармакопеи и Международной фармакопеи, предъявляемым к лекарственным средствам.

В предлагаемом способе упразднена технологическая стадия выделения в свободном виде и сушки 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллина, а также операция сушки медного комплекса ХЭГ, что позволило упростить и сократить продолжительность получения субстанции лекарственного средства.

Использование в предлагаемом способе в качестве карбамоилирующего агента 1,3-бис-(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевины (БХНМ) вместо 2-хлорэтилизоцианата облегчает задачу организации промышленного производства лекарственного средства, так как позволяет отказаться от труднодоступного 2-хлорэтилизоцианата и заменить его на более доступную БХНМ, которая может быть получена по известному способу из дешевого и доступного сырья (мочевина и моноэтаноламин).

Способ получения смеси изомеров 9-(2-хлорэтил)-7-нитрозо-L-гомоцитруллина и 9-(2-хлорэтил)-9-нитрозо-L-гомоцитруллина обработкой L-лизина гидрохлорида едким кали и сульфатом меди в среде воды с последующим взаимодействием полученного медного комплекса L-лизина с карбамоилирующим агентом, разложением медного комплекса 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллина в присутствии соляной кислоты, с последующим нитрозированием 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллина избытком нитрита натрия в соляной кислоте при pH 1 - 2 и выделением продукта кристаллизацией из водного раствора, отличающийся тем, что, с целью повышения ее качества, в качестве карбамоилирующего средства используют 1,3-бис-(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевину, карбамоилирование проводят при температуре 32 - 36oC, разложение медного комплекса ведут щавелевой кислотой, полученную реакционную массу, содержащую непосредственно 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллин обрабатывают нитрозирующим агентом, полученную реакционную массу, содержащую при этом смесь изомеров, содержащую 9-(2-хлорэтил)-7-нитрозо-L-гомоцитруллин и 9-(2-хлорэтил)-9-нитрозо-L-гомоцитруллин, подвергают выделению на второй стадии из водно-спиртового раствора соляной кислоты при нейтрализации концентрированным водным аммиаком до pH 5,2 - 5,4 при температуре от минус 2 до плюс 2o с последующей кристаллизацией при температуре от минус 10 до плюс 12oC при массовом соотношении на первой стадии медного комплекса 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллина, воды и спирта, равном 1 : 4,5 - 5,0 : 2,0 - 2,4, и на второй стадии смеси изомеров, воды и спирта, равном 1 : 3,8 - 4,2 : 1,1 - 1,3.

Извещение опубликовано: 27.04.1999        




 

Похожие патенты:
Изобретение относится к органическому синтезу, конкретно к усовершенствованному способу получения 1,3-бис-(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевины, которую используют в качестве противоопухолевого препарата в медицинской практике
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллина, который используется в качестве промежуточного соединения в синтезе противоопухолевых препаратов

Изобретение относится к получению тетраоксиалкилзамещенной мочевины и может быть использовано в медицине

Изобретение относится к способам получения арилмочевин общей формулы где R- CH2CH2-O, CHCH2CH2-O- R2-H, Сl, F, CF3; R3-H, CH3; R4-CH3, изо-С3Н7, трет-С4Н9, которые находят применение в качестве гербицидов

Изобретение относится к способу получения 1,1-1,6-гексаметилен-3,3,3 ,3 -тетракис(2-оксиэтил)-бисмочевины, которая может быть использована в медицине, заключающемуся во взаимодействии 1,6-гексаметилендиизоцианата с диэтаноламином в водной среде, причем диэтаноламин берут в количестве 1,001÷1,01 от стехиометрического и после проведения синтеза удаляют избыток диэтаноламина на катионообменной смоле, которую добавляют в реакционную смесь в количестве 5-10% от массы исходных компонентов при перемешивании до снижения рН реакционной смеси в интервале 7,0-7,2

Изобретение относится к способам получения биурета и циануровой кислоты термическим разложением мочевины, заключающимся в том, что продукт термического разложения мочевины охлаждается для осаждения кристаллов, которые затем растворяются в водном растворе щелочи и охлаждаются для получения биурета высокой чистоты, а после нейтрализации кислотой фильтрованного маточного раствора осаждаются кристаллы циануровой кислоты с получением суспензии кристаллов циануровой кислоты, фильтруют и промывают суспензию кристаллов циануровой кислоты, выделяя кристаллы циануровой кислоты, а также к устройствам для их осуществления

 

Наверх