Индуктор монооксигеназной системы печени



 

Изобретение относится к экспериментальной медицине, в частности к экспври ментальной фармакологии и биохимии, и может быть использовано при изучении монооксигеназной системы печени. Известно применение фенобарбитала в качестве индуктора цитохром-Р-450-зависимой монооксигеназной системы печени. Целью изобретения является снижение токсичности , устранение снотворного эффекта, повышение эффективности действия. В качестве фермент-индуцирующего средства применяют 1-оксо-3 феиил-6-хлор-2,3-дигидро-1 Н- изоиндол. Данное соединение обладает меньшей токсичностью и пониженным снотворным эффектом. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИЛЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ф ! н .". j, " ъ " (. ?Уя1:,11

„р Р

">,г»

=Ъ °, .

- " %ли

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

1 (2.1) 4770475/13 (22) 04.11.89 (46) 15.08.92. Бюл. РЖ 30 . (71) Томский медицинский институт и Томский . политехнический. институт им,С.М,Кирова(72) А.А.Бакибаев, Л,Г,Тигнибидина, В.Д.Филимонов, P.P.Àõìåäæàíîâ, Т,П,Новожеева и А.С.Саратиков (56) Лакин К.М., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ. М.; 1981, с.342.

Патент США ЬЬ 3296276, .. кл. С 07 0 209/46, 1967, (54) ИНДУКТОР МОНООКСИГЕНАЗНОЙ

СИСТЕМЫ ПЕЧЕНИ

Изобретение относится к экспериментальной медицине, а именно к экспериментальной фармакологии и биохимии и может быть использовано в научных исследованиях при изучении монооксигеназной системы печени, ответственной за окислительный метаболизм большинства чужеродных соединений и ряда эндогенных субстратов.

В литературе отсутствуют сведения о ферментиндуцирующей активности в отношении цитохром-Р-450-зависимой моноок» сигеназной системы печени структурных аналогов заявляемого соединейия. Известно применение фенобарбитала — 5-этил-5фенилбарбитуровой кислоты в качестве средства, ускоряющего метаболизм ксенобиотиков и улучшающего антитоксическую функцию печени, Это соединение является эталонным индуктором. Однако оно обладает рядом недостатков: умеренная ферментиндуцирующая активность; высокая

„,50„1754713 Al (я)ю С 07 О 209/46, С 12 и 9/02 //

// А 61 К 37/50 (57) Изобретение относится к экспериментальной медицине, в частности к экспери- - " ментальной фармакологии и биохимии, и может быть использовано при изучении монооксигеназной системы печени, Известно применение фенобарбитала в качестве индуктора цитохром-Р-450-зависимой монооксигеназной системы печени. Целью изобретения является снижение токсичности. устранение снотворного эффекта, повышение эффективности действия. В качестве фермент-индуцирующего средства применяют 1-оксо-3-фен ил-6-хлор-2,3-дигидро-1 Низоиндол. Данное соединение обладает меньшей токсичностью и пониженным снотворным эффектом. 1 табл. токсичность; выраженный снотворный эффект.

Цел ью и редполагае мого изобретения является устранение недостатков прототи- --.: па, а именно снижение токсичности, устра- 4 нение снотворного эффекта, повышение Q3 эффективности действия, как индуктора мо-, ф нооксигеназной системы печени.

Указанная цель достигается тем, что в д качестве средства, индуцирующего монооксигеназную систему печени применяют 1оксо-3-фенил-6-хлор-2,3-дигидро-1 Н-изоиндол.

Применение 1-оксо-3-фенил-б-хлор-2,3дйгидро-1Н-изоиндола стало возможным благодаоя выявленному его новому свойству: ферментиндуцирующей активности в отношении цитохром-Р-450-зависимой монооксигеназной системы печени. Данные свойства заявляемого соединения в литературе не описаны.

1754713

45

Пример. Биологические испытания проведены на белых беспородных крысахсамцах массой 180-250 r по следующим «естам; длительность гексеналового сна подопытных животных после трехкратного введения препаратов, содержание цитохрома P-450 в микросомальной фракции печени и его функциональная активность в отношении метаболизма амидопирина и анилина; тест двойной иммунодиффузии по Оухтерлони с поликлональными антителами против 2-х форм цитохрома Р-450 — форм "Ь" и

"с"; электрофореэ в полиакриламидном геле дФя определения молекулярной массы гемопротеида. Изучена также острая токсичность полученного соединения на мышах по методу 8uehby (1963), Микросомальную фракцию печени крыс получали. дифференциальным центрифугированием (Арчаков и соавт„1968), Цитохром Р-450 определяли по методу Omura u

Sato (1964) на двухлучевом спектрофотометре Хитачи-557 в сканирующем режиме, Метаболизм анилина определяли по уровню п-аминофенола, метаболизм амидопирина по скорости образования формальдегида (Каруэина, Арчаков, 1977). Электрофорез микросом в полиакриламидном геле проводили как описано ранее laemmly„1970. Содержание микросомального цитохрома

Р-450 и активность ферментов метаболизма рассчитаны на мг микросомального белка, Белок определяли по микрометоду Лоури (Кочетов, 1980}. Полученные результаты обработаны статистически по критерию Стъюдента (Лакин, 1980).

Препарат вводили крысам внутрь в виде взвеси на 1 крахмальной слизи в дозе 100 мг/кг один раз в сутки в течение 3-х дней.

Через 48 ч после последнего введения проводили гексеналовую пробу или выделяли микросомальную фракцию печени. Длительность гексеналового сна была в равной степени укорочена как под влиянием заявляемого соединения, так и базового препарата — фенобарбитала, вводимого в аналогичных условиях (100 мг/кг, 3-кратно внутрь}, что свидетельствует об усилении процесса метаболизма гексенала у животных (Лакин, Крылов, 1981}.

Заявляемое соединение вызывает более, чем 3-х кратное увеличение уровня основного гемопротеида монооксигеназной системы печени — цитохрома P-450, Фенобарбитал в аналогичных условиях увеличивает содержание цитохрома Р-450 лишь в

2,5 раза. Функциональная активность монооксигеназной системы под влиянием заявляемого соединения также существенно выше, чем при индукции фенобарбиталом (таблица 1), Тест двойной иммунодиффузии по Оухтерлони показал, что микросомы из печени крыс, получавших заявляемое соединение, взаимодействуют с антителами к форме "Ь", что характерно для индукции фенобарбиталом, и не дают преципитации с анти-"с". Электрофоретическое разделение белков микросом печени в полиакриламидном геле выявляе увеличение интенсивности окраски белка в области 53 кДа, что также характерно для индукторов фенобарбиталового типа.

Таким образом, заявляемое соединение является мощным индуктором фенобарбиталового типа, причем по силе ферментиндуцирующего действия в отношении цитохром-Р-450-зависимой монооксигеназной системы печени это соединение превосходит эталонный индуктор — фенобарбитал.

Кроме того, применение заявляемого иэоиндола в качестве индуктора устраняет недостатки фенобарбитала: в ферментиндуцирующей дозе — 100 мг/кг— он не обладает снотворным эффектом; фенобарбитал в этой дозе при однократном введении вызывает сон у 80 } животных.

Заявляемое соединение обладает значительно меньшей токсичностью, по сравнению с фенобарбиталом; ЛДю для мышей при введении внутрь составляет более

>1500 мг/кг, для фенобарбитала — 320 мг/кг.

Набл бдеНие.за животными в течение 1 месяца не вьявило каких-либо заметных отклонений в состоянии и поведении.

Использование в экспериментальной фармакологии заявляемого соединения расширит набор средств, применяемых для изучинил монооксигеназной системы печени.

В таблице отражено влияние 3-х кратного введения 1-оксо-3-фенил-б-хлор-2,3-дигидро-1Н-изоиндола и фенобарбитала на длительность гексеналового сна и некоторые показатели монооксигеназной системы ° печени крыс (средние из 5-8 определений).

Формула изобретения

Применение 1-оксо-З-фенил-6-хлор-2,3дигидро-1Н-иэоиндола в качестве индуктора монооксигенаэной системы печени.

1754713

* — различия достоверны, по сравнению с контролем, Р ф 0,05;

** — различия достоверны, по сравнению с фенобарбиталом, P 0,05

Составитель О.Минаева

Редактор Н.Киштулинец Техред М.Моргентал Корректор З.Лончакова

Заказ 2866 Тираж подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Индуктор монооксигеназной системы печени Индуктор монооксигеназной системы печени Индуктор монооксигеназной системы печени 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения новых производных пиррола общей формулыО N-Гет 0-R где А вместе с пиррольным циклом образует изоиндолиновое ядро; где А вместе с пиррольным циклом образует изоиндолиновоеядро, Гетнафтиридил, замещенный галогеном или С1-С4-алкоксигруппой R - нили изо-С1-С -алкил, возможно замещенный алкилкарбонилом алкил(диалкил)карбамоилом или 4-(Ci- С4-алкил)пиперидинилом, обладающих анксиолитическим, гипнотическим, антиконвульсивчым, антиэпилептическим и миорелаксантным действием, что может быть использовано в медицине Цель изобретения - создание новых низкотоксичных и активных веществ указанного класса Синтез ведут реакцией соответствующего спирта с диэтилхлорфосфатом в среде органического растворителя в присутствии гидрида щелочного металла при 0°С с последующей обработкой соединением ф-пы R-OMe, где Me - щелочной металл, R имеет указанные значения , в среде органического растворителя приО-20°С

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных изоиндолинона ф-лы @ где R<SB POS="POST">1</SB> - 4-фенил-1, 2, 3, 6-тетрагидро-1-пиридил, или 4-(4-фторфенил)-1, 2, 3, 6-тетрагидро-1-пиридил, или 4-фенил-1-пиперазинил, фенильное кольцо которого замещено в положении 4 атомом галогена или оксигруппой R<SB POS="POST">2</SB> - C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">2</SB> - алкоксильный радикал, или их солей, обладающих антигонистическими свойствами серотонина

Изобретение относится к способу получения новых производных изоиндолинона общей формулы О возможно замещен низшим алкокси-, низшим диалкиламино или низшим алкилкарбониламино-, или R - 3- или 4-пиперидил, замещенный алкилом или низшим алкилкарбонилом, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих анксиолитической, гипнотической , антиконвульсивной, антиэпилептической и миорелаксантной активностями , что может быть использовано в медицине

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пиррола общей ф-лы г-г

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных изоиндолинона ф-лы -Гет о-сн7сом Rt R; где Гет - нафтириднльный радикал, замещенный атомом галогена или С коксигруппой; R( и RЈ (каждый в отдельности ) - Н или С -С -алкил или вместе с атомом N, к которому они присоединены , образуют незамещенный пиперидинил или 4-(С -С -алкил), замещенные пиперазинилили пиперидинилрадикал, обладающих фармакологическими свойствами

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пиррола ф-лы I @ где А - вместе с пиррольным циклом образует изоиндолиновое ядро Гет - нафтиридильный радикал, замещенный атомом галогена R -C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">7</SB>-алкил, незамещенный или замещенный алкилкарбониламино-,алкилкарбамоильным или (4-метил-1-пиперидино)-карбонильным радикалом, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих фармакологическими свойствами

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пиррола общей ф-лы I @ где A вместе с пиррольным циклом образует изоиндолиновое ядро, Y - 0 или S, Гет - нафтиридинильный радикал, замещенный галогеном и R - C 1 -C 7-алкильный радикал, не замещенный или замещенный диалкил-C 1-C 4-амино, алкил-C 1-C 4-карбамоильным, диалкил-C 1-C 4-карбамоильным, (1-пиперазинил)-карбонильным, пиперидинокарбонильным радикалом

Изобретение относится к новым азотсодержащим гетероциклическим соединениям, обладающим биологической активностью, более конкретно к производным N-замещенного азабициклогептана

Изобретение относится к способу снижения уроня ФНОКа (фактор некроза опухолевых клеток) у млекопитающих и к соединениям и композициям, применяемым по этому способу

Изобретение относится к классу веществ, которые ингибируют действие фосфодиэстераз, в частности ФДЭ III и ФДЭ IV и образование фактора некроза опухоли А (или ФHO, а также ядерного фактора кВ (или ЯФкВ)

Изобретение относится к 1,2-бис-аддуктам стабильных нитроксидов с замещенными этиленами формулы (I), где R1-R2 обозначают алкил с 1-4 атомами углерода, Е обозначает фенил или фенил, замещенный галогеном, или Е обозначает СООН или COOR6, где R6 обозначает алкил с 1-4 атомами углерода, Т обозначает группу, необходимую для завершения пиперидинового кольца или 1,1,3,3-тетраметилизоиндолина, причем Т может быть замещен гидроксилом, оксо-, ацетамидогруппой или группой OCOR9, где R9 обозначает фенил, при условии, что соединение формулы (I) не является 1-фенил-1,2-бис(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-илокси)этаном или 1 -фенил-1,2-бис( 1,1,3,3-тетраметилизоиндолин-2-илокси)этаном

Изобретение относится к замещенным диаминокарбоновым кислотам формулы I и/или стереоизомерной форме соединения формулы (I), и/или физиологически приемлемой соли соединения формулы (I), где 1 - фенил, фенил, одно- или двукратно замещенный линейным или разветвленным (С1-С7)-алкилом, гидроксилом, группой (С1-С6)-алкил-С(O)-O-, группой (С1-С6)-алкил-О-, галогеном, CN-группой, метилендиоксогруппой; группой R4 - (R5)N-, R2, R4 и R5 являются одинаковыми или разными и означают атом водорода, (С1-С6)-алкил-; R3 и G являются одинаковыми или разными и означают: 1

Изобретение относится к новым соединениям формулы (1), где R1 и R2 - водород или R1 и R2 соединены друг с другом и вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, представляют собой о-фенилен или о-нафтилен, которые могут быть замещены; R3 - замещенный фенил; R4 - водород, алкил, фенил или бензил, R4' - водород или алкил; R5 - -СН2-, -СН2-СО-, -СО-; n = 0, 1 или 2, полученным присоединением кислоты солям указанных соединений, которые содержат атом азота, способный протонироваться

© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2013-03-26T21:12:42
Наверх