Способ получения производных дигидропиридина

 

Использование: в качестве антиаллергического и антивоспалительного соединения в медицине и ветеринарии. Сущность изобретения: продукт: 4-(2-хлорфенил)-5-1,4-дигидро-3- этоксикарбонил-6-метил-2-(4-Р-фенил)-5-{М-(2- -пиридил)карбамоил пиридин, указан R, выход, %. Т.пл., °С: 3,5-диметил-1,2,4-триазол-1-ил, 6, 130, (+), (2-метилимидазо 4.5-с пирид-1-ил), -. 223-225. Реагент 1: этил-2-(4-Р-бензоил -3- 2- хлорфенил)пропеноат. Реагент 2: М-(2-пиридил)-3-аминокротонамид. Условия реакции: в этаноле, в атмосфере азота при нагревании в течение 8 ч.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

4 4 О

СЛ

+-ннс

НЗС 3.о о к-с с ос,н, Я (21) 4356611/04 (22) 29,09.88 (31) 8722977 (32) 30,09;87 (33) GB (46) 30.11.92, Бюл. N. 44 (71) Пфайэер Лимитед (G e) (72) Келвин Купер, Майкл Джонатан Фрей;

Кеннет Ричардсон и Джон Стил (GB) (56) Европейский патент N 0266989, кл. С 07 D 401/12, 1987. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИГИДРОПИРИДИНА

Изобретение относится к химии азотсодержащих гетероциклических соединений, в частности к способу получения новых производных дигидропиридинов общей формулы!

R где R — 3.5-диметил-1.2,4-триазол-1-ил или

2-метилимидазол(4,5-с)пирид-1-ил, используемых для лечения аллергии и воспалительных процессов у человека и животных.

Целью изобретения является создание. на основе известных методов, способа получения новых производных дигидропиридина общей формулы I, обладающих ценными фармакологическими свойствами, Поставленная цель достигается тем, что соединение общей формул ьi II,, А2 1779250 А3

isiis С 07 D 401/12. 401/14,211/90, 498/02 (57) Использование: в качестве антиаллергического и антивоспалительного соединения в медицине и ветеринарии, Сущность изобретения: продукт: 4-(2-хлорфенил)5-1,4-дигидро-3этоксикарбонил-6-метил-2(4-R-фенил)5(Щ2-пиридил)карбамоил)пиридин, указан R, выход, %. Т.пл.. С: 3.5-диметил-1,2,4-триазол-1-ил, 6, 130, (+). (2-метилимидазо(4.5-с)пирид-1-ил), -.

223 — 225, Реагент 1: этил-2(4-R-бензоил)-3-(2хлорфенил)пропеноат. Реагент 2: N-(2-пиридил)-3-аминокротонамид. Условия реакции: в этаноле, в атмосфере азота при нагреваний в течение 8 ч. где R имеет укаэанные значения, подвергают взаимодействию с производным формулы III ô, wc H

ИЗ

Пример 1. 4-(2-Хлорфенил)-1,4-дигидро-2-(4-(3,5-диметил-1,2,4-триазол-1-ил)фе нил)-3-этоксикарбонил-6-метил-5(И-(2-пи ридил)карбамоил)пиридин (а) Этил-2-(4-(3,5-диметил-1-ил)бензоил)-3-(2-хлорфенил)пропеноат.

Смесь этил-(4-(3.5-диметил-1,2.4-триазол-1-ил)бензоил)ацетата (618 мг, 2,15 ммоля), 2-хлорбензальдегида (302 мг, 2.16 ммоля) и пиперидина (2 капли) в изопропаноле (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Летучие компоненты этой смеси удаляют путем испарении, и остаточный продукт очищают путем испарительной хроматографии (элюировани . этилацетатом). в результате чего получают

1779250 конечное желаемое соединение (600 мг, выход 68 ). (b) 4-(2-Хлорфенил)-1,4-дигидро-2-(4(3,5-диметил-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)-3-этоксикарбонил-6-метил-5-(N-(2-пиридил)карбамоил)пиридин, Смесь продукта из этапа (а) (566 мг, 1,38 моля) и N (2-пиридил)-3-аминокротонамида (245 мг, 1,38 ммоля) в этаноле (10 мл) нагревают с обратным стеканием флегмы в атмосфере азота в течение 8 часов, Растворимость отгоняют, и остаточный продукт очищают путем испарительной хроматографии (элюирование 2 диэтиламина в этилацетате), в результате чего получают конечное желаемое соединение (50 мг, 6 ) в виде белого твердого вещества, с температурой плавления 130 С, Найдено, : С 63,36; Н 5,43; и 13,96

Рассчитано, %: С 63,42; Н 5,01; N 14,32

Получают также соединение из примера 1 указанным способом с использованием

4-(2-метилимидазо(4,5-с)пирид-1-ил)бензоил ацетата вместо этил-(4-(3,5-диметил1,2.4-триазол-1-ил)бензоил)ацетата. Данные анализа этого продукта идентичны данным анализа продукта, укаэанным в примере 1, Исходный атил(4-(3,5-диметил-1,2,4триазол-1-ил)бензоил)ацетата получают следующим двухступенчатым методом; (а) 4-(3,5-диметил-1,2,4-триазол-1ил)ацетофенон.

Смесь 4-фторацетофенона (13,8 г, 100 ммолей), 3,5-диметил-1,2,4-триазола и карбоната калия (20,7, 150 ммолей) в сухом диметилформамиде (190 мл) нагревают при температуре 150 С в течение 23 часов. Наибольшую часть растворителя выпаривают при пониженном давлении и остаточный продукт выпаривания распределяют между этилацетатом и солевым раствором, Органический слой промывают (трехкратно) солевым раствором, высушивают (над сульфатом магния) и выпаривают, в результате чего остается вязкое т вердое вещество, которое очищают путем испарительной хроматографии (элюирование 5 диэтиламином в этилацетате); После перекристаллизации из смеси этилацетат/гексан получают конечное желаемое соединение (выход 42 ). (b) Желаемый сложный кетоэфир

Продукт из пункта (а) (2 r, 10 ммоль) медленно вводят в нагреваемую с обратным стеканием флегмы суспензии гидрида натрия (0,44 r 60 -ная дисперсия в минеральном масле — промывка сухим гексаном) в диэтилкарбонате (12 мл), После нагревания с обратным сгеканием флегмы в течение 1 ч, вводят дополнительную порцию гидрида

40 натрия (500 мг). и нагревание с обратным стеканием флегмы продолжают в течение двух часов. Избыток гидрида натрия разлатают в результате ввода этанола, и смесь выпаривают досуха. Остаточный продукт выпаривания растворяют в минимальном количестве 2 молярной соляной кислоты, затем распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический экстракт высуши ва ют (над сульфатом магния) и выпаривают до получения смолистого вещества. После испарительной хроматографии (элюирование этилацетатом) получают конечное желаемое соединение в виде белого твердого вещества (выход 63 ).

Спектр Н ЯМР (СОС!з) конечного сложного кетоэфира; 1,30 (ЗН, т., J = Гц) 2,47 и

2,60 (каждый ЗН, с), 4,04 (2Н, с), 4,25 (2Н, кв., J = Гц), 766 и 8 11 (каждый 2Н. д.. J = 9 Гц).

Известны различные 1,4-дигидропиридины, служащие в качестве противоишемических и противогипертонических средств.

Эти соединения способны ингибировать подвод кальция в клетки, и таким образом они проявляют активность при лечении или профилактике различных сердечных заболеваний или служат в качестве противогипертонических средств. Однако соединения, отвечающие настоящему изобретению, являются сильными .и обладающими избирательным действием антагонистами активирующего фактора тромбоцитов, и как таковые они находят терапевтическое использование в совершенно другой области, а именно — для лечения аллергических заболеваний и воспалительных процессов, таких как астма и артрит, соответственно.

Активирующий фактор тромбоцитов (PAF) (1-0-алкил-2-ацетил-Sn-глицерил-3. фосфорилхолин) является простым эфиром фосфолипидом, структура которого была впервые изучена в 1979 году. Он выделяется и взаимодействует со многими противовоспалительными клетками, тромбоцитами и почками. Кроме сильного действия скопления тромбоцитов. PAF имеет широкий спектр биологической активности, проявляемой либо непосредственно, либо за счет выделения других сильных медиаторов, таких как тромбоксан А2 или лейкотриены. В условиях "ин витро" PAF стимулирует движение и скопление нейтрофильных лейкоцитов и выделение из них повреждающих ткань ферментов и кислородных радикалов.

Эти действия способствуют активности PAF в условиях "ин виво", играя значительную роль в воспалительных и аллергических реакциях, Так, внутрикожный PAF вызывает

1779250 воспалительную реакцию, сопровождаемую болевыми ощущениями. скоплением воспалительных клеток и повышенной сосудистой проницаемостью, по сравнению с аллергической кожной реакцией. сопровождаемой действием на аллерген. Аналогично, как острый бронхостеноз, так и хронические воспалительные реакции, выявляемые аллергенами при астме, могут быть имитированы путем внутритрахеального ввода PAF.

В связи с этим, средства. которые антагониэируют действия PAF и, следовательно, препятствуют также выделению медиатора посредством PAF, смогут найти клиническое применение для лечения различных видов аллергических заболеваний, воспалительных. процессов и повышенной секреции, таких как астма. артрит, ринит, бронхит и крапивница.

Кроме укаэанных выше назначений, PAF может вызывать ряд других действий.

Так, при циркуляторном шоке, котооый характеризуется общей гипотонией, легочной гипертонией и повышенной проницаемостью легочных сосудов, данные симптомы могут быть имитированы путем вливания

PAF, Данные действия в сочетании с тем фактором, что циркулирующие количества

PAF увеличиваются в результате вливания андаксина, показывают, что PAF является основным медиатором в некоторых формах удара. Внутривенное вливание PAF дозами

20 — 200 пикомоль кг . мин в орга-1 -1 низм крыс приводит в результате к образованию черезмерных вызванных кровотечением эрозий в слизистой оболочке желудка. и таким образом PAF является самым сильным иэ когда-либо описанных ульцерогенов желудка, эндогенное выделение которого может лежать в основе или вызывать некоторые формы язвы желудка.

Псориаз является воспалительным и пролифератическим заболеванием, характеризующимся поражением кожи. PAF является про-воспалительным фактором и выделяется из пораженной кожи больных псориазом, что говорит о том, что PAF играет какую-то роль в заболевании псориазом. И, наконец, существует явное доказательство. подтверждающее значительную патофиэиологическую роль PAF в сердечно-сосудистых заболеваниях. Последние исследования, проведенные на пациентах, имеющих ангину, показали, что PAF выделяется в ходе стимуляции ритма предсердия. Инъекция

PAF в коронарную артерию свиньи вызывает продолжительное заболевание коронарного кровотока, и при инъекции его в организм морских свинок он вызывает локальный анастомоз и ишемию. Кроме того.

30 ротки теленка, рН = 7.25) и в конечном итоге

40

5

PAF инициирует образование тромбоза в премеэентериальной артерии, как при экэогенном вводе, так и при энгоденном выделении. Недавно было обнаружено, что PAF играет определенную роль в мозговой ишемии у животных при резком ударе.

Таким образом, соединения, отвечающие данному изобретению. благодаря их способности антагонизировать действия

PAF, находят полезное применение для лечения любых указанных выше заболеваний.

Активность соединений, отвечающих настоящему изобретению. проявляется по их способности ингибировать скапливающее тромбоциты действие факторов PAF в условиях "ин витра".

Испытание осуществляется следующим образом, Образцы крови. взятые либо от кролика. либо от человека, вводят в 0,1 об. буферного раствора динатрийэтилендиаминтетрауксусной кислоты и центрифугируют в течение 15 минут с образованием обогащенной тромбоцитами плазмы. Эту плазму допо> . нительно центрифугируют, в результате чего получают тромбоцитную гранулу, которую промывают буферным раствором (5 мМол, КН2РО4, 6 мМол. NazHPO4, 100 мМол.

NaCL 0.1$ глюкозы и 0.1 альбумина сывоповторно суспензируют в буферном раство. ре до концентрации 2х10 тромбоцитов/мл.

Образец (0,5 мл) предварительно инкубируют в течение двух минут при температуре

37 С в аггрегометре Патона с перемешиванием, либо лишь с одним носителем, либо с носителем, содержащим соединение, подвергаемое испытанию. PAF вводят в достаточной концентрации, чтобы достигалась максимальная степень скапливания при отсутствии подвергаемого испытанию соединения (от 10 до 10 молярная), и степень этого скапливания тромбоцитов иэмеряетс". по увеличению прозрачности раствора.

Данный эксперимент повторяют в присутствии испытываемого соединения в определенном пределе концентраций, и концентрацию соединения, необходимую для уменьшения реакции до 50О(, от максимального значения, регистрируют как величину !С5о, которая для всех соединений изобретения составляет 1-600 нМ.

Активность соединений формулы (1) демонстрируют также в условиях "ин вива" по их способности защищать мышей от летального действия инъекции PAF, Смесь PAF (50 мкг/кг ) и DL-пропронолола (5 мг/кг) в 0,9 вес./об. хлористого натрия вводят путем инъекции в организм мышей через хвостовую вену, Подвергаемые испытанию соеди1779250 нения либо вводят путем инъекции в хвостовую вену непосредственно до инъекции

PAF/ïðoïðîíîëîëà, либо вводятся орально путем кормления через желудочный зонд за два часа до инъекции PAF. Данные соединения испытывают при вводе различных доэ в группы мышей по 5 штук в группе, и дозу, которая снижает смертность до 50 $, регистрируют как Р05о величина, Все соединения при их оральном применении дают значение PD в диапазоне 0,1-100 мг/кг.

Данные соединения испытывают также на их способность снижать вызванный PAF бронхостеноз у анестезированных морских свинок, В данном испытании сопротивляемость дыхательных путей и динамическая эластичность легких рассчитываются по данным проходимости дыхательных путей и черезплеврального давления и по данным расчета дыхательного объема. Определяют бронхостеноз, вызванный PAF (100нгlкг), Спустя час после ввода начальной дозы PAF вводят подвергаемое испытанию соединение, и данное испытание повторяют. Способность данного соединения снижать бронхостенозное действие PAF on редел я ют как коэффициент, Для терапевтического использования соединения формулы(!) i обычно вводят в смеси с фармацевтическим носителем, выбор которого зависит от способа ввода препарата и обычной принятой в фармацевтике практики. Так например, они могут вводиться в органИзм орально в форме таблеток, содержащих наполнители. такие как крахмал или лактоэу, или в форме капсул, либо индивидуально, либо в смеси с наполнителями, или в форме эликсиров или суспензий, содержащих ароматиэирующие или окрашивающие вещества. Они могут быть .введены путем инъекции парэнтерально, например внутривенно, внутримускульно или подкожно, Для парэнтерального ввода они наилучшим образом используются в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества. например соли или глюкозу в количестве, достаточном для получения изотонического раствора с кровью.

Для ввода в организм человека с целью лечения или профилактики аллергических бронхиальных заболеваний и артрита, вводимые орально дозы данных соединений обычно находятся в пределах от 2 до 1000 мг в день на среднего взрослого пациента (70 кг). Так, для типичного взрослого пациента отдельные таблетки или капсулы содержат от 1 до 500 мг активного соединения, в подходящем фармацевтически пригодном

5 носителе или наполнителе, Дозы для внутривенного ввода препарата обычно находятся в пределах от 1 до 10 мг на единичную дозированную форму. Для лечения аллергических и бронхиальных повышенных реак10 тивностей ингаляция распылителя или аэрозоля является предпочтительным способом ввода препарата в организм, Дозированные количества препарата, вводимого таким образом, должны находиться в преде15 лах от 0,1 до 50 мг на единичную дозу по мере необходимости. Практически лечащий врач должен определить фактическую дозу, которая наиболее приемлема для отдельного пациента, и эта доза будет различна в

20 зависимости от возраста, веса и чувствительности каждого отдельного пациента, Указанные дозы являются примером для среднего случая, но в отдельных других случаях, безусловно, могут быть более высокие

25 или более низкие дозы, которые охватываются объемом изобретения.

Таким образом, предложенный способ позволяет получить новые соединения общей формулы I, обладающие ценными фар30 макологическими свойствами.

Формула изобретения

Способ получения производных дигидропиридина общей формулы . с

35 нн о н,с где R — 3,5-диметил-1,2,4-триазол-1-ил или

40 2-.метил имидазо(4,5-с)пи рид-1-ил, отличающийся тем, что соединение общей формулы

Wc1.0

45 О

R где R указанное значение, подвергают взаимодействию с N-(2-пиридил)-3-аминокротонамидом формулы

50 д о н NC Н

Н,с-w с выделением целевого продукта в свобод55 ном виде.