Способ получения пиридоиндольных производных или их солей

 

Использование: в качестве антагонистов 5-окситриптамина Сущноаь изобретения: продукт - пиридоиндопьные производные ф-пы I R I R R1-водород низший а/кип или низший алкенид R -водород низший алкип или галоген, Р3-имдазазолил, замещенный или не замещенный низшим алкилом и иминозащитной группой, или пиридил, не замещенный или замещенный низшим апкилом. или их соли. Реагент 1: соединение ф - пы И, где -имеют указанные значения R - водород и R - гидрокси или низшая алканоипоксифуппа, или R и R5 - вместе образуют дополнительную связь. Реагент 2: восстановитель химического или Каталитического характера. Условия реакции1 в среде органического растворителя где

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

° К ПАТЕНТУ

RR„О

1 где

II

Комитет Российской Федерации по патентам и товарным знакам (21) 474210б/04 (22) 26.0939 (46) 30.10.93 Бюп. Йв 39-40 (71) Фудзисава Фармасьютикал Ко, Лтд. (Jp) (72) Масаюки Като(ЗР); Киетака Ито(ЗР); Хисаси

Такасуги(ЗР) (73) Фудзисава Фармасьютикал Ко, Птд. (ip) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДОИНДОЛЬHbIX ПРОИЗВОДНЫХ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Использование: в качестве антагонистов 5-окситриптамина Сущность изобретения: продукт— пиридоиндопьные производные ф-лы

R"

1 (19) RU (11) 2001915 С1 (51) 5 С079471 04 ь I I"

R -водород, низший алкил или низший алкенил, R

1 и — водород низший алкил или галоген, R -имдазаэолил, замещенный или не замещенный низшим алкилом и иминозащитной группой или пиридил, не замещенный или замещенный низшим апкилом. или их соли. Реагент 1: соединение ф — лы II, где R -R э

4 — имеют указанные значения, R — водород и R— гидрокси или низшая алканоипоксигруппа, ипи

4 5

R u R — вместе образуют дополнительную связь.

Реагент 2: восстановитепь химического или каталитического характера. Условия реакции.. в среде органического растворителя

2001915

Изобретение относится к области получения новых производных пиридоиндольных ряда общей формулы

R1 (! д» R — водород, низшая алкильная или низшая алкенильная группа;

R — enpnpop,, низшая алкильная группа

2 или галоген, R — им11дазолил, замещенный или не замещенный заместителями, выбранными из низшей влкильной группы и иминозащитной группы, или пиридил, не замещенный или замещенный низшей алкильной группой, или их солей. являющихся антагонистаr1è 5-окситриптамина.

Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых производных пиридоиндольного ряда, обладающих ценным фармакологическим действием, Изобретение иллюстрируется следующими примерами, Пример 1. а. К раствору диизопропичампна (1,89 г) в тетрагидрофуране (30 мл) при -70 С в а гл1осфере азота добавляли ! 61 M н-бутиллнтия в гексане (11,5 ллЛ, После перамешивания при той же температуре г; течение 20 мин смесь обрабатывали раств 1-,. ом 8 9-ди гид рп-10-метил пиридо(1;2-а) нндоп-6!7Н)-о»а !Э,"9 r) в тетрагидрофуране (39 мл) в течение 75 л1ин. Смесь перемешивали при -70ОC 30 мин и в течение 20 мин по каплям доба кляли раствор 5-метил-1-трифен!1лл1ети 1 1Н ил1 1дазол-4-карбальдегидра (6,0 г) в теграгндрофуране (75 мл), Затем смесь перемс .1вали при -70 С еще 55 мин, разбавляли водой и акстрагировали хлористыл1 л1етиле ол1, Органический слой два раза прол1ывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, выпаривали в вакууме и получали 8,9-дигидро-7-((окси)(5мстил-1-т рифе нилметии-1 Н-имидазол-4«r )-м ет ил)-10-л1 ет ил и и ридо(1,2-а)и ндол-6 (7Н)-он Продукт представлял собой смесь

ДВУХ ДИВСтЕРЕОИЗОЛ1ЕРОВ. б. Полученное масло, содержащее два продукта, показывало близкие значения Rf

0,5 и 0,4 соагнетствснно при анализе методом тонкослойной хроматографии (2 смесь метанолхлпроформ). Разделение хрол1атографивй на колонке силикагеля (0,87ь смесь метанол — хлористый метилен) давало дле фракции. Перву1о злюированнуЮ фракцию, представляющую собой смесь двух продуктов. кр 1сталлизовали из смеси xho10

55 роформэтилацетат-гексан и получали один изомер с более высоким значением Rf 8,9ди гидро-6-((окси)(5-метил-1-трифен ил метил-1 Н-имидазол-4-ил)-метил)-20-метилпиридо(1,2-а)-индол-6(7Н)-она (3,8 г), который далее упоминается как иэомер А. Точка плаВления 153 — 169 С, Вторую элюированную фракцию и фильтрат первой элюированной фракции объединяли, выпаривали в вакууме и получали преимущественно другой изомер с нижним значением Rf 8,9-дигидро-7-((окси)(5-метил-1-трифенилметил-1Н-имидазол

-4-ил)метил)-10-метил пи ридо(1,2-а)индол5(7Н)-она в виде аморфного порошка (1,9 г), который далее назван как изомер В.

Пример 2. Раствор изомера А 8.9-дигиро-7-(окси)(5-метил-1-трифенилметил-1Н

-имидазол-4-ил)-метил)-10-метилпиридо(1, 2-а)индол-6(7Н)-она (0,9 r) в уксусной кислоòå и воде (в отношении 3,5;1,45 мл) перемешивали при 55 С в течение 2.5 ч. После выпаривания растворителя остаток распределяли в воде и s хлористом метилене и нейтрализовали водным раствором бикарбоната натрия с получением преципитата.

Осадок собирали с последующим промыванием водой и хлористым метиленом, что даBàëо кристаллы (0,363 г), которые обрабатывали малеиновой кислотой(0,136

r) и горячим метанолом (20 мл). Полученный раствор выпаривали в вакууме и получали масло, которое после кристаллизации иэ смеси метанол -- простой эфир давало изомер A 8,9-дигидро-7-((окси)(5-метил-1Н-имидазол-4-ил))-10-метил пиридо (1,2-а)индол-6(7Н)-она, малеат (0,45 г). Точка плавления: 189-190 С.

Пример 3, Раствор изомера В 8,9-дигидро-7-((окси)(5-метил-1-трифенилметил1 Н-имидазол-4-ил)-метил)-10-метилпи ридо (1,2-а)индол-б(7Н)-она (1,0 г) в смеси уксусная кислота — вода (4:1 40 мл) перемешивали при 45 С s течение 4 ч и затем при 60 С 2 ч, После выпаривания растворителя остаток разбавляли водой, нейтрализовали водным раствором бикарбоната натрия и три раза зкстрагировали хлористым метиленом, Органическ «е экстракты объединяли, промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали в вакууме, Очисткой остатка хроматографией на колонке силикагеля (8 смесь метанол-хлористый метилен) получали масло (0,41 г). Раствор масла(0,41 r) в метаноле(10 мл) обрабатывали малеиновой кислотой (0,155 г) и выпаривали. Полученный остаток кристаллизовали из смеси метанол-простой эфир и получали изомер В 8,9-дигидро-7- ((о к си)(5-метил-1 Н-и мида зол-4-ил)-метил)2001915

10-метилпиридо(1,2-а)индол-б(7Н)-она, малеат (0,50 г), Точка плавления: 155 — 161 С, Пример 4, Уксусный ангидрид (5 мл) добавляли к раствору 8,9-дигидро-7-((окс и)(5-м ет ил-1-т ри фени л метил-1 Н- им идазол-4-ил)-метил(-10-метилпиридо(1.2-а) индол-6(7Н)-она (4 г, смесь изомеров А и В) в пиридине (50 мл). После перемешивания в течение 20 ч при комнатной температуре раствор выпаривали в вакууме. Хроматографией на колонке силикагеля (1 смесь метанол — хлористый метилен) маслянистого остатка получали 7-((ацетокси)-(5-метил-1трифенилметил-1Н-имидаэол-4-ил)-метил)

-8,9-дигидро-метилпиридо (1,2-a) индол6(7Н)-он (4,30 г) в виде аморфного порошка.

Пример 5. К раствору 7-((ацетокси)-(5метил-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4ил)-метил)-8,9-дигидро-10-метиопиридо(1, 2-а) индол-Г(7Н)-она (4,30 r) в толуоле (60 мл) при комнатной температуре добавляли 1,8диазабицикло(5,4.0)-ундец-7-ен (5 мл). После перемешивания при 55 С в течение 6 ч раствор разбавляли охлажденной водой.

Отделенный органический слой промывали три раза водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали в вакууме. Очисткой полученного масла колоночной хроматографией на силикагеле (0,5 смесь метанолхлористый метилен) получали 8,9-дигидро-10-метил-7((5-метил1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил)-метилен)-пиридо(1,2-а)-индол-б(7Н)-îí (3.60 г) в виде аморфного порошка.

Пример б. Смесь 8,9-дигидро-10-метил-7((5-метил-1-трифенил метил-1 Н-имидазол-4-ил)-метилен)-пиридо(1,2-а) индол6(7Н)-она (2,0 r) и 10 палладия на угле (0,4 г) в смеси N,N-диглетилформамидэтанол (в отношении 6:1, 49 мл) гидрогенизировали при атмосферном давлении в течение 6 ч, После отфильтровывания катализатора фильтрат выпаривали в вакууме и получали

8,9-дигидро-10-метил-7-((5-метил-1-трифенилметил-1 Н-имидазол-4-ил)-метил) п »ридо (1,2-а)-индол-б(7Н)-она в виде масла, которое использовали в следующей реакции без очистки.

Пример 7. а. Раствор неочищенного

8,9-дигидро-10-метил-7-((5-метил-1-трифенилметил-1Н-имидаэол-4-ил)-метил)-пиридо- (1,2-а)индол-б(7Н)-она в уксусной кислоте (50 мл) и воде (15 мл) перемешивали при

45 С 2 ч. затем при 65 С 2 ч. После выпаривания растворителя остаток разбавляли водой, нейтрализовали водным раствором бикарбоната натрия и три раза экстрагировали хлористым метиленом. Органические экстракты объединяли. промывали водой и рассолом. сушили над безводным сульфа5

15

25

35 лен)-о»р»до(1,2-а)»ндол-б(7Н)-он 0.41 г) 40

TOM r.1a< t« <5I <1 вып Ipl1aaa

Л»КЗГЕЛя (В КаЧЕСтВЕ ЭЛЮЕНто <.

-6(7Н)-он (1,0 г) в виде кр< с<а«лов То ка плавления 226-229"С. б. Полученные кристаллы обрабатывал» мале»новой кислотой (0,396 г) в метаноле (30 r»n). После выпар»еания раствор»теля полученный остаток кристалл<1зояали»з смеси <летанол-простой эфир» получал<1 малеат 8,9-дигидро-10-метил-7((5-мет<1л-1Нимидазол-4-»л)-метил)-п»ридо(1,2-а)<<Идол

-6(7Н)-она (1,06 г). Точка плавления 176178" С.

Пример 8. Раствор 8,9-д<1г»дро-10-метил-7-((5-метил-1-трифе н»лметил-1 Н»м»дазол-4-»л)-метилен)-п»р»до(1.2-a)»ндол

6(7Н) она (0,9 г) в смеси уксусная кисг отав вода (4:1. 50 мл) пере лещ»вали пр» 60 С

2,5 ч. Пссле выпаривания растворителя остаток разбавляли водным раствором б»карбоната натрия и экстрагировали хлористым метиленом. Органический слой промывали водой» рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали в вакууме.

Оч» ткой остатка колонной хроматограф»ей «а силикагеле (2 смесь метанолхлороформ) с последующей перекристаллизац»ей»з смеси метанолхлороформ-гексан получали R,9-дигидро-10метил-7-((5-метил-1Н-»м»дазол-4-»л)-метиТочка плавления 252 — 255 С.

Пример 9. à. 8 Э-д»г»дро-7-((окси)(5метил-1-трифе»лметил-1 Н-и лидазол-4ил)-мет»л)-10-пропилпир»до(1.2-a) индол6(7Н)-он получали способом, аналогичным описанному в примере 1, а

Продукт представлял собой смесь двух диастерео»зомеров и использовался в следующей реакции без выделения, б. Раствор 8,9-дигидро-7-((окси)(5-метил-1-трифенил-метил-1 Н-»м»дазол-4-ил)мет»л)-10-пропилпир»до(1,2-а)»ндол-6(7H)

-она (1,65 г) в смеси уксусной кислоты» воды (4:1, 90 мл) перемешивали пр» 60 С в течение 4 ч После выпаривания растворителя остаток разбавляли водным раствором бикарбоната натрия vl три раза зкстраг»ровали хлористым метиленом. Орган»ческий слой промывали водой <1 рассолом сушили над безводным сульфатом натрия» г<ыпаривали в вакууме. Кр»сталл»«еский остаток суспендировзли в смеси метанола» хлороформа и фильтровали, Получали сд»н»зомер 8,9-дигидро-7-((окс»)(5-мст»л-1Н-»м,1дазол-4-ил)-метил)-10-проп»ло»р»до(1 2-а)2001915 индол-6(7Н)-он с верхним значением Rf npu тонкослойной хроматографии на силикагеле (ба смесь метанол — хлороформ) (0,27 г), который был идентифицирован как изомер

А, Фильтрат выпаривали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (б смесь метанол — хлористый метилен), Фракции, элюированные вначале, содержади изомер А, а фракции, элюированные позднее, содержали другой изомер 8,9-дигидро7((окси)(5-метил-1 Н-имидазол-4-ил)-метил)

-10-пропилпиридо(1,2-aj-6(7H)-он с нижним значением Rf при тонкослойной хроматографии, который был обозначен как изомер

В.

Объединенный изомер А был перекристаллизоеан из метанола и получено 326 продукта. Точка плавления: 190 — 192 С.

Изомер В перекристаллизоеывали из смеси метанол — хлороформгексан и получали 302 мг продукта. Точка плавления: 220223 С, Пример 10. 7-((ацетокси)(5-метил-1трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил)-метил)

-8.9-ди гидро-10-пропил пиридо(1,2-а)индол

-6(7Н)-он получали аналогично описанному в примере 4 е виде аморфного порошка.

Пример 11. 8,9-дигидро-7-((5-метил-1трифенилметил-1 Н-имидазол-4-ил)-метилен)-10-пропилпиридо(1,2-а)индол-б(7Н)-он получали способом, аналогичным описанному в примере 5 в виде аморфного порошка.

Пример 12. 8,9-дигидро-7-((5:метил-1трифенилметил-1Н-имидаэол-4-ил)-метил)-10-и ро пил и и ридо(1,2-а)и ндол-6(7 Н)он получали способом, аналогичным описанному в примере 6.

Пример 13. Суспензию 8,9-дигидро10-метил-7((5-метил-1 Н-имидазол-4-ил) метил)-пиридо(1,2-а)индол-б(7Н)-она (2,0 r) в метаноле (60 мл) обрабатывали хлористым водородом в этаноле и затем разбавляли горячим водным этанолом (отношение этанола к воде равно 1:4) и получали прозрачный раствор. После отфильтровывания нерастворимого материала фильтрат выпаривали при пониженном давлении до объема около 40 мл и оставляли на ночь при комнатной температуре. После фильтрации с последующей промывкой этанолом получали гидрохлорид 8,9-дигидро-10-метил-7((5-метил-1Н-имидазол-4-ил)-метил)-пиридо(1.2-в)индол-б(7Н)-она (2,10 г) в виде кристаллов. Точка плавления выше 250 С.

Пример 14. 8,9-дигидро-7-((5-метил1Н-имидазол-4-ил)метил)-10-пропилпиридо(1,2-в)индол-б(7Н)он, гидрохлорид получали способом, аналогичным описанному в

55 примере 7 (А), а затем по примеру 13. Точка плавления 193-199 С.

Пример 15. 8,9-дигидро-((оксиК1-трифенил метил-1 Н-имидазол-4-ил)-метил)-10метил пиридо(1,2-а)индол-б(7Н)-он (смесь изомеров А и B) получали способом, аналогичным описанному в примере 1, а, Пример 16, 7((ацетокси)-(1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил)-метил)-8,9-дигидро-10-метил и и ридо(1,2-а)индол-б(7Н)-он получали способом, аналогичным описанному в примере 4, Пример 17. 8,9-дигидро-10-метил-7((1-трифе нил метил-1Н-имида зол-4-ил)-метилен)-пиридо(1,2-а)индол-б(7Н)-он получали способом, аналогичным описанному в примере 5.

Точка плавления 179 — 181 С, Пример 18. 8,9-дигидро-10-метил-7f(1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил)-метил)-пиридо(1,2-а)индол-б(7Н)-он получали способом, аналогичным описанному в примере б, который использовали в следующей реакции беэ очистки, Пример 19. К смеси уксусной кислоты (50 мл) и воды (15 мл) добавляли 8,9-дигидро-10-метил-7((1-трифенил метил-1 Н-имидазол-4-ил)-метил)-пиридо-6(7Н)-она (4,93 г) и смесь перемешивали при 60 С 2 ч. После охлаждения осадок отфильтровывали.

Фильтрат нейтрализовали 8 н, водным раствором гидроокиси натрия и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Остаток кристаллизовали из смеси диизопропиловый эфир — этилацетат (в отношении 5:1 по обьему) и получали 8,9-дигидро-7((1 Н-имидазол-4-ил)-метил)-10-метилпиридо(1,2-а) индол-6(7H)-он (1,84 г). Точка плавления: 156 — 157 С, Пример 20. (+)-ди-пара-толуол-Д-винную кислоту (4,68 г) и 8,9-дигидро-10-метил7-((5-метил-1 Н-имида зол-4-ил)-метил)-пиридо (1.2 — а) индол-6(7Н)-он (3.55 r) растворяли в горячем метаноле(200 мл). После удаления растворителя (100 мл) раствор разбавляли этанолом и выдерживали при 5 С три дня.

Образовавшийся осадок собирали и промывали метанолом, Перекристаллиэацией осадка из метанола (200 мл) при 5 С получали кристаллы, которые нейтрализовали водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Хлороформный слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали в вакууме. Полученные кристаллы колоночной хроматографией на силикагеле (107; смесь метанол-хлороформ) и кристаллизовали из смеси метанол-хлороформ-гексан. После фильтрации кристаллов фильтрат выпарива2001915

10 ли в вакууме и получали (-)-8,9-дигидро-10метил-7-((5-метил-1 Н-имидазол-4-ил)-метил -пиридо(1,2-а) индол-6(7H)-он (0,4 t) с (а)д =- — 56" (С=1,0, 10,ь смесь метанола с хлороформом) в виде кристаллов. Часть кристаллов (200 мг) обрабатывали хлористоводородной кислотой в метаноле, перекристаллизовывали из смеси метанолпростой эфир и получали (+8,9-дигидро-10метил-7-(5-метил-1 Н-имида зол-4-ил)-метил)пиридо(1,2-а)индол-б(7Н)-он солянокислый (0,2 г). Точка плавления выше 250 С.

Пример 21. Гидрохлорид (+)-8.9-дигидро-10-метил-7-((5-метил-1 Н-имидазол-4

-ил)-метил)-и иридо(1,2-а)индол-б(7Н)-она получали способом, аналогичный описанному в примере 20, за исключением того, что вместо (+)-ди-пара-толуолил-Д-винной кислоты испольэовали (-)-ди-пара-толуолил-1винную кислоту.

Гидрохлорид. точка плавления выше

250 С.

Свободное основание: (а)д =+60 (С=1,0, 10% метанол-хлороформ).

Пример 22. К раствору диизопропиламина (658 мг) в тетрагидрофуране (8 мл) при -70 С в атмосфере азота добавляли 1,64

M бутиллития в гексане (3,96 мл), После перемешивания при этой температуре в течение 20 мин смесь обрабатывали раствором

8,9-ди r ид ро и и ридо(1,2-а)и ндол-6(7 Н)-он а (1,21 г) в тетрагидрофуране (12 мл) в течение

15 мин. Смесь перемешивали при -70 С 30 мин и по каплям в течение 20 мин добавляли раствор 5-метил-1-трифен илметил-1 Н-имидазол-4-карбальдегида (2,29 г) в тетрагидрофуране (20 мл). После перемешивания смеси при -70 С дальнейшие 60 мин и при комнатной температуре в течение 2 ч ее разбавляли водой и нейтрализовали водным раствором щавелевой кислоты. Отделенный органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, выпаривали в вакууме и получали 8,9-дигидро-7((окси)(5метил-1-трифенилметил-1 Н-имидазол-4ил)-метил)-пиридо(1,2-а) индол-6(7Н)-он (2,21 г) в виде аморфного порошка. Продукт являлся смесью двух диастереоизомеров.

Точка плавления 85-90 С.

Пример 23. Раствор 8,9-дигидро-7((окси)-(5-метил-1-трифенил метил-1 Н-имидазол-4-ил)-метил)-пиридо(1,2-а)индол-б(7Н)

-она (1,1 г) в смеси уксусная кислота — вода (3;1. 48 мл) перемешивали при 65 С в течение 90 мин. После выпаривания растворителя остаток разбавляли водой, нейтрализовали водным растворителем, остаток разбавляли водой, ней рализовали водным раствором кислого углекислого на5

20

30

35 не (20 мл). После перемешивания при 60 С

55 трия и экс ра. ировали хлорофорк ок1 Органический слой промывали рассолом, "ушили над безводным сульфатом натр и вь паривали в вакууме. Полученный аморфный порошок содержал два продукта, которые показали близкие значения Rf (0,3 и 0,4 соответственно) при анализе тонкослойной хроматографией (20 метанол — хлороформ), Разделение хроматографией на колонке силикагеля (10 g, смесь метанола с хлороформом) давалодве фракции. Остаток, по ученный из первой элюированной фракции, растворяли в этилацетате и обрабатывали хлористым водородом в простом эфире и получали один иэомер с верхним значением Rf 8,9-дигидро-7-((окси)(5-метил1Н-имидаэол-4-ил)-метил)-пиридо(1,2-а)индол-б (7Н)-он,гидрохлорид (86,1 мг), который назвали как иэомер А. Точка плавления; 180183" С (разлаг).

Вторую элюированную фракцию выпаривали в вакууме с последующей перекристаллизацией иэ этилацетата и получали второй иэомер с нижним значением Rf 8,9ди гидро-7-(окси)(5-метил-1Н-имидазол-4ил)-пиридо(1,2-а)индол-б(7Н)-она (45 мг), который был обозначен как изомер 8, Точка плавления; 186 — 188 С (разлагается).

Пример 24. Уксусный ангидрид (1 26 г) добавляли к раствору 8,9-дигидро-7-(окси)(5-метил)-1-трифенилметил-1Н-имида зол-4-ил)-метил)-пи ридо(1,2-а)индол-б(7Н)

-она (1,34 г, смеси изомеров А и В) в пиридив течение 2 ч раствор выпаривали в вакууме.

Полученный остаток разбавляли хлороформом и нейтрализовали водным раствором кислого углекислого натрия. Отделенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, выпаривали в вакууме и получали 7-((ацетокси)(5-метил-1-трифенилметил-1 Н-имидазол-4-ил)-метил)-8,9-дигидропиридо(1,2 — а)индол-6(7Н)-он в виде масла, которое использовали в следующей реакции без очистки.

Пример 25. K раствору 7-((ацетокси)(5-метил-1-трифенилметил-1Н-имидазол- 4ил)-метил)-8,9-дигидропиридо(1,2-а)индол6(7Н)-она в толуоле (30 мл) при комнатной температуре добавляли 1,8-диазабицикло(5,4.0)ундец-7-ен (762 мг). После перемешивания при 55 С в течение 2 ч раствор выпаривали в вакууме. Остаток разбавляли хлороформом, промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя полученный остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля (элюентом служил хлороформ) и получали 8,9-дигидро-7-((5-метил-1-трифе2001915

12 нилметил-1 Н-имидазол-4-ип)-метипен)-пи ридо(1,2-а)индол-б(7Н)-он (1,3 г).

Точка плавления 2 14 — 217 С.

Пример 26, Гидрохлорид 8,9-дигидро7-((5-метил-1н-имидазол-4-ил)-метил)-пиридо(1,2-а)индоп-б(7Н)-он получали из 8,9-дигидро-7-((5-метил-1-трифен ил мети и-1 Нимидаэол-4-ил)-метипен)-пиридо(1,2-а)индол-6(7Н)-она способом, аналогичным описанному в примере 36.

Точка плавления 262 — 264 С (разлагаетса).

Пример 27. К раствору диизопропиламина (557 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) при -70 С в атмосфере азота добавляли 1,64

М бутиллития в гексане (3.35 мл). После перемешивания при этой температуре s течение 20 мин смесь обрабатывали раствором

8.9-дигидро-10-метилпиридо(1,2-а)индол-6 (7Н)-она (995 мг) в тетрагидрофуране (10 мп) в течение 15 мин. Смесь перемешивали при

-70 С 30 мин и по каплям добавляли в течение 10 мин раствор 1-трифенилметил-1Нимидазоп-2-карбальдегида (1.69 г) в тетрагидрофуране (20 мл), После перемешивания смеси при -70 С еще 70 мин ее разбавляли охлажденной водой. нейтрализовали водным раствором щавелевой кислоты и экстрвгировали хлороформом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали в вакууме. Очистка остатка хроматографией на колонке силикагеля давала 8,9-дигидро-7((окси)(1 трифенипметил-1Н-имидаэол-2-ип)метил}10-метиппиридо(1,2-а)индол-б(7Н)-он {1,85 г).

Точка плавления 209 — 210 С (разложение), Пример 28. Раствор 8,9-дигидро-7((окси)-(1-трифенилметил-1Н-имидаэоп-2ил)-метил)-10-метил и и ридо(1,2-а)и ндоп6(7Н)-она (376 мг) в уксусной кислоте (15 мл) и воде (5 мл) перемешивали при 60 С два с половиной часа. После выпаривания растворителя остаток разбавляли водой, нейтрализовали кислым углекислым натрием и три раза экстрагировали хлороформом, Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали в вакууме. Очисткой остатка хроматографией на колонке сипикагеля (15ф, метанолхлороформ) получали с последующей перекристаллизацией иэ метанола

8,9-дигидро-7((окси){1 Н-имида зол-2-лп)-метил)-10-метил пиридо(1,2-а)индоп-6{7 Н)-оп (148 мг).

Точка плавления 199-200 С.

Пример 29. 7-((ацетокси){1-грифенипметил-1Н-имидаэол-2-ип)-метил)-8.9-дигидро-10-метил пи ридо(1,2-а)индоп-6{7 Н)-о н

55 получали способом, аналогичным описанному в примере 4, который использовали в следующей реакции беэ очистки, Пример 30. 8,9-дигидро-10-метил-7((1-трифенилметил-1 Н-имидазол-2-ил)-метипен)-пиридо(1,2-а)индоп-б(7Н)-он получали способом, аналогичным описанному в примере 5.

Точка плавления 222-224 С (с разложением), Пример 31. Смесь 8,9-дигидро-10-метил-7-((-трифенилметил-1 Н-имидазол-2-ил)

-метил ен)-и и ридо(1,2-а)индол-б(7Н)-она (950 мг), формиата аммония (573 мг) и 10 ( палладия на угле (285 мг) в уксусной кислоте (19 Mn) перемешивали при 110 С 1 ч. После отфильтровывания катализатора фильтрат выпаривали в вакууме, Остаток разбавляли хлороформом, Хпороформный слой промывали 1 н. хлористоводородной кислотой (два раза по 5 мл) и получали осадок, который собирали, промывали водой, сушили и получали гидрохлорид 8,9-дигидро-10-метил-7(1Н-имидаэоп-2-ип)-метил)-пиридо(1,2-а)индол-6(7Н)-она (445, 6 мг).

Точка плавления выше 270 С.

Пример 32. 7-((1-бензил-1Н-2,5-диметилимидазол-4-ил)-(окси)-метил)-8,9-дигидро-10-метил и иридо(1,2-а)индол-б(7Н)-он получали способом, аналогичным описанному в примере 27.

Точка плавления 121 — 124 С.

П р и м е о 33. Смесь 7 ((1-бенэип-1Н-2,5диметилимидазол-4-ил)-(окси)-метил)-8,9диr лдро-10-метил пи ридо(1,2-а)индол-б(7Н)

-она (1,70 г), формиата аммония (7,78 г) и

107(, палладия на угле (0,5 г) в уксусной кислоте (30 мп) перемешивали при 120 С 4 ч, После фильтрации катализатора фильтрат выпаривали в вакууме. Остаток разбавляли хлороформом, промывали 10 -ным водным раствором кислого углекислого натрия и сушили над безводным сульфатом магния. После испарения растворителя в вакууме остаток подвергали колоночной хроматографии на сипикагеле (10 метанол-хлороформ). Фракции, содержащие продукт, обьединяпи и выпаривали в вакууме. Остаток рекр1сталпизовали изоэтилацетата и получали 8,9-дигидро-10-метил-7-((2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил)-метил)-пиридо(1.2-а)индоп-б(7Н)-он (0,36 г).

Точка плавления 219 — 221 С.

Пример 34. а. К раствору дииэопропипамина (1,01 г) в тетрагидрофуране (15 мп) при -70 С в атмосфере азота добавляли 1,64

М бутиллития в гексане (6,1 мл). После перемешивания при той же температуре в течение 20 мин смесь обрабатывали раствором

8.9-дигидро-10-метил пиридо(1.2-а1индоп-б

2001915

14 (7H)-снэ (1 .!9 г) в гетоэгидрофуране (25 мл) в течение 20 мин Смесь перемешивали при

-70 C 30 мин, е течение 20 мин по каплям дпбэелялн оэстеор 2-метил-3-пиридинкарбэльдегиде (1,2 1 г1 в тетрэгидрофурэне (20 мл), После перемешивэния смеси при -70 С ь течение дальнейших 60 мин и при комнатной температуре е течение 1 ч смесь разбавяли водой и щавелевой кислотой стэнэвлиеэ и рН 9. Отделенчый органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, выпаривали е вакууме и получали 8,9-ди идро-7-((окси)(2метил пириди н-3-ил)-метил)-10-метил пиридо(1.2-э)и ндол-б(7Н)-он.

Продукт представлял собой смесь двух диасте реоиэо ;.еров. б, Полученное масло содержало два соединения, которые показывали близкие значения Rf (С,3 и 0 4 соответственно) при . нкослой ной хроматографии (20% смесь

=тилэц тэта и хлороформа), Разделением колоночной х1юмэтографией нэ силикагеле (20";ь этилэцетэт-хлороформ) получали две

Фракции, Твердое вещество, полученное из первой элюироеэнной фракции. обрабатывали хлористым водородом в смеси этилацетатхлороформ-эфип и получали изомер с еерхним значением й1 8,9-дигидро-7-(окси)(?-метил пиридин-3-ил)-метил)-10-метилпиридо(1.2-э)индол-б(7Н)-он солянокислый (0,45 г), который обозначили как изомер А.

Точка плавления 232 -233 Ñ (с разложением).

Вторую элюироеанную фракцию выпаривали в вакууме и обрабатывали аналогично фракции с верхним значением Rf u получали второй изомер с нижним значением R f 8,9-ди гид ро-7-((о к си)(2-метил п и ридинЗ-ил)-метил)-10-метилпиридо(1,2-а) индол-6(7H)-он солянокислый (74,3 мг), который обозначали как изомер В.

Точка плавления; 213 — 214 С (разложение).

Пример 35. Уксусный ангидрид (2,24

r) добавляли к раствору 8,9-дигидро-7-((окси)(2-метил пириди н-3-ил)-метил)-10-метилпиридо(1.2-э) индол-6(7Н)-она (1,35 г, смесь изомеоое А и B) и пиридине (20 мл). После переме иеэния при 60 С в течение 2 ч раствор выпаривали е вакууме. Остаток разбавляли хлороформом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и вь.пэривзли в вакууме. Остаток и 1,8-диазабицикло(5,4,0)ундец-7-эн (1,27 г) растворяли е толуоле (30 мл). Раствор перемешивали при 60 С 2 ч и выпаривали в вакууме. Остаток кристаллизовали из этилацетата и получали 8,9-дигидро-10-метил-7-((2-метилпиридин-3-ил)-метилен)-пиридо(1,2-а)индол-б(7Н)-он (0,92 г).

То кэ плавления 182 — 183 С

Пример 36. Смесь 8,9-дигидро-10-ме5 тил-7((2-метилпиридин-3-ил)-метилен)-пиридо(1,2-а)индол-б(7Н)-она (820 мг), формиэтэ аммония (854 мг) и 10ф, пэлладия на угле (0.3 г) е уксусной кислоте (30 мл) перемешивали при 110 С 1 ч. После отфильтрования

10 катализатора фильтрат выпаривали в вакууме. Остаток разбавляли 5 метанолом в хлороформе, промывали 5 -ным водным раствором кислого углекислого натрия и рассолом, сушили над безводным сульфа15 том магния и выпаривали в вакууме. Очисткой остатка колоночной хроматографией на силикагеле (5 метанол-хлороФорм) получали 0,7 г кристаллов, которые растворяли в смеси хлороформа и этилацетата и обра20 батыеали хлористым водородом в эфире.

Получали гидрохлорид 8,9-дигидро-10-метил-7((2-метил пиридин-3-ил)-метил)-пиридо (1.2-э)индол-б(7Н)-она (0,43 мг).

Точка плавления 237 — 239 С (разлагает25 ся).

Пример 37. 8.9-дигидро-7-((окси)(пиридин-3-ил)-метил)-10-метилпиридо(1,2-а) индол-6(7Н)-он получали способом, аналогичным изложенному в примере 27.

30 Точка плавления 83-86 С.

Пример 38. 8,9-дигидро-10-метил-7((пиридин-3-ил)-метилен)-пиридо(1,2-а)индол-б(7Н)-он получали способом, аналогичным описанному в примере 35.

35 Точка плавления 102 — 103 С, Пример 39, Раствор 8.9-дигидро-10метил-7((пирид . н-3-ил)-метилен)пи ридо (1,2-а)индол-б(7Н)-он (520 мг), муравьинокислый аммоний(567 мг) и 10 палладий на

40 угле (200 мг) в уксусной кислоте (20 мл) перемешивали при 110 С в течение 2 ч. После фильтрования катализатора, фильтрат выпаривали в вакууме, Остаток разбавляли

10 метанол-хлороформом, Раствор про45 мывали 570 водным раствором гидрокарбоната натрия и солееым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и выпаривали в вакууме, После очищения остатка путем хроматографии на

50 силикагеле (5 метанол-хлороформ), проводили перекристаллизацию иэ этилацетатного эфира и получали

8,9-дигидро-10-метил-7-((пиридин-3-ил)метил)пиридо (1,2-а)индол-б (7Н)-он (273 мг).

55 Т.пл. 158-160 С.

Пример 40, К раствору диизопропиламина (557 мг) в тетрагидрофуране (7,5 мл) при -70 С в атмосфере азота добавляли 1,64

М бутиллития в гексане (3,35 мл). После перемешивания при той же температуре в те15

2001915

16 чение 20 мин смесь обрабатывали раствором 8,9-дигидро-10-метилпиридо(1,2-а)индол-6(7Н)-она (995 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) в течение 15 мин. Смесь перемешивали при -70 С. 40 мин и в течение 15 мин по каплям добавляли раствор 2-метил-1трифенилметил-1Н-имидазол-14-карбальдегида (1,75 r) в тетрагидрофуране (20 мл).

После перемешивания смеси в течение 1 ч при -70 С и 1 ч при комнатной температуре, смесь разбавляли водой и нейтрализовали водным раствором щавелевой кислоты. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали хлороформом, Органические слои объединяли, промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния.После выпаривания растворителя в вакууме остаток подвергали хроматографии на колонке силикагеля (20% смесь этилацетата и хлороформа), Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и выпаривали в вакууме. Остаток кристаллизовали из смеси н-гексан-эфир и получали 8,9-дигидро-7((дикси)(2-метил-1-трифен ил метил-1 Н-имидаэол-4-ил)-метил)-10-метил пиридо(1,2-а)индол-6(7Н)-он (2,06 r).

Точка плавления 135 — 136 С.

Пример 41, 8,9-дигидро-7-((окси)(2-метил-1 Н-имидвзол-4-ил)-метил)-10-метил пиридо(1.2-а)индол-б(7Н)-он получали способом, аналогичным описанному в примере

28. Точка плавления110-211 С.

fl р и м е р 41, Уксусный ангидрид (1,31

r) добавляли к раствору 8,9-дигидро-7-$(oaси)(2-метил-1-трифенилметип-1 Н-и мида зол

-4-ил)-метил)-10-метилпиридо(1,2-а)индол6(7Н)-она (1,42 г) в пиридине (20 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 6 ч раствор выпаривали в вакууме. Остаток разбавляли хлороформом, промывали 57ь-ным водным раствором кислого углекислого натрия и рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. После испарения растворителя в вакууме остаток подвергали хроматографии на колонке сияикагеля (смесь 5 метанол-хлороформ).

Фракции, содержащие продукт, выпаривали в вакууме, кристаллизовали из н.гексанаэфира и получали 7-((ацетокси)(2-метил-1-трифенилметил-1 Н-имидазол-4-ил)-метил)-8,9-дигидро-10-метилпиридо(1,2-а)индол-б(7Н)-он (1,3 r), Точка плавления 183 — 188 Ñ (разлагается).

ll р и м в р 43. 8,9-дигидро-10-метил-7(2-метил-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4

-ил)-метил ен)-и и ридо(1,2-а)и н дол-6(7 Н)-о н получали способом, аналогичным описанному в примере 5, Точка плавления 232233 С (разлагается).

П;", и м е р 44, 8,9-дигидро-10-метил-7((2-мето кси-1 Н-имида зол-4-ил)-метил)пиридо (1,2-а)индол-б (7Н)-он гидрохлорид получали способом по примеру 31. Т.пл.: >

>250 С.

Пример 45, К раствору 8,9-дигидро-7((1 Н-и мида зол-4-ил)-метил)-10-метил пи ридо(1,2-а)индол-б(7Н)-она (1,4 г) в N,N-диметилформамида (14 мл) при 5 С добавляли гидрид натрия (60 в минеральном масле) (220 кг). После перемешивания при 5 С в

- ечение 1 ч по каплям добавляли в течение

10 мин при 5 С иодистый натрий (852 мг) в диметилформамиде (5 мл). Смесь перемешивали при 5 С .1 ч и при 20 С 2 ч. После в. паривания растворителя остаток разбавляли 5 / метанолом в хлороформе, Органический слой два раза промывали рассолом, суши л над безводным сульфатом магния и вь паривали в вакууме. Полученный остаток содержал два продукта., которые показали и;и тонкослойной хроматографии близкие значения Rf (0,5 и 0,4 соответственно) (20 смесь матанол-хлороформ). Pазделение хроматографией на колонке силикагеля (5 метанол-хлороформ) дало две фракции, Первую элюированную фракцию, содержащую смесь двух продуктов, концентрировали. Кристаллический остаток перекристаллизовывапи из этилацетата и получали 8,9-дигидро-10-метил-7-((метил"

1Н-имида зол-4-ил)-метил)-п и ридо(1,2-а)индол-6(7H)-он (0,4 r).

Точка плавления 99-100 С.

Второе элюирование выпаривали в вакууме и получали 8,9-дигидро-10-метил-7-((метил-1 Н-имидазол-5-ил)-метил)-пиридо(1,2-а)индол-б(7Н)-он (0,03 r).

Точка плавления 117 — 118 С, Пример 46. 8,9-дигидро-7((1,5-диметил-1 Н-и мида зол-4-ил)-метил)- i 0-м етил пиридо(1,2-а)индол-б(7Н)-он и 8,9-дигидро-7(1,4-диметил-1 Н-имидазол-4-ил)-метил- 10метилпиридо(1,2-а)индол-б(7Н)-он получали способом, аналогичным описанному в примере 45

8,9-ди ги ро-7((1,5-диметел-1 Н-им идазол-4-ил)-метил)-10-метил п и ридо(1,2-а)индо и -6(7 Н -о н.

Точка плавления: 169-170 С.

8,9-дигидро-7-((1,4-диметил-1Н-имида зол-4-ил)-метил)-10-метил и и р идо(1,2-а)и ндол-6(7H)-он.

Точка плавления: 193 — 194 С, Пример 47, К раствору дииэопропиламина (1,44 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) при -60 С в атмосфере азота добавляли 1,64

М бутиллития в гексане (6,3 мл). После перемешивания при той же температуре в тече- ° ние 30 мин смесь в течение 10 мин

2001915

55 дол-6(7Н)-он (1,87 г). обрабатывали раствором 2-хлор-8,9-дигидро-10-метилпиридо(1.2-а)-б(7Н)-она (2,0 г) в тетрагидрофуране (25 мл), Смесь перемешивали при -70 С 20 мин и в течение 10 мин по каплям добавляли раствор 5-метил-1-трифен ил-метил-1 Н-имидазол-4-ка рбал ьде гида (3,32 г) в тетрагидрофуране (45 мл). После перемешивания смеси при -70 С дальнейшие 2 ч ее разбавляли водой (70 мл) и дихлорметаном (70 мл). После нейтрализации хлористоводородной кислотой органический слой отделяли, два раэла промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и выпаривали е вакууме, Полученное масло растирали с дихлорметаном и диизопропиловым эфиром (в отношении 1:5, по объему) и получали бесцветный порошок, который содержал два диастереоизомера 2хлор-8,9-дигидро-7-((окси)(5-метил-1-трифенил метил-1 Н-имидазол-4-ил)-метил)-10-метилпиридо (1,2-а)индол-б(7Н)-она (2,24 r).

Пример 48. Раствор смеси двух диастереоизомерое 2-хлор-8,9-дигидро-7((окси)(5-метил-1-трифен илметил-1Н-имида зол-4- ил)-метил)-10-метил пиридо(1,2-а)и ндоп- 6(7Н)-она (0,50 r) в смеси уксусная кислота — вода (5:2,7 мл) перемешивали при

60 С 2 ч. После испарения растворителя остаток распределяли между водой и хлороформом, нейтрализовали водной гидроокисью натрия и получали осадок. Органический слой и осадок объединяли и хроматографироеали на сипикагеле, элюируя смесью хлороформ-метанол (О-107 по объему), и получали два изомера 2-хлор-8,9-дигидро-10-метил-7((5-метил-1Н-имидазол-4ил) метил)-пиридо(1,2-а)индол-б(7Н)-она (0.037 г) соответственно:

Иэомер А: (верхнее значение Rf на тонкослойной хроматограмме, силикагель, смесь хлороформ-метанол е отношении 9:1 по объему).

Точка плавления: 193-195 С.

Изомер В: нижнее значение Rf на тонкослойной хроматограмме.

Точка плавления 185-188 С.

Пример 49. К раствору 2-хлор-8,9-дигидро-7((окси)-(5-метил-1-трифенил метил1 Н-имидазол-4-ил)-метил}.10-метилпиридо (1.2-а)индол-б(7Н)-она (1,68 г) в дихлорметане (32 мл) добавляли пиридин (0,83 мл) и уксусный ангидрид (0,53 мл). Раствор нагревали с обратным холодильником 24 ч. После охлаждения раствор два раза промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия, выпаривали и получали 7-{(вцетокс vIX5-метил-1-трифе нил метил-1 Н-имидаэол4-ил)-метил)-2-хлор-8,9-ди гидро-10-и етилпиридо(1,2-а)индол-б(7Н)-он (1,49 г).

Пример 50, К раствору 7((ацетокси)(5-метил-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4

-ил)-метил)-2-хлор-8,9-дигидро-10-метилпиридо(1,2-а)индол-б(7Н)-она (1,40 г) в толуоле (15 мл) добавляли 1,8-диазабицикло (5,4,0)ундец-7-ен (0,37 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником 2 ч. После охлаждения раствор промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия, растирали в диизопропиловом эфире и получали 2-хлор-8,9-дигидро-10-метил-7-((5-метил-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил) метилен)-пиридо(1,2-а)индол-б(7Н)-он (1,11 r).

Точка плавления: 224 — 227 С, Пример 51. К раствору 2-хлор-8,9-дигидро-10-метил-7-((5-метил-1-трифенилметил-1 Н-имидазол-4-ил)-метилен)-пиридо(1,2-а)индол-б(7Н)-она (0.95 г) в уксусной кислоте (47,5 мл) добавляли цинковый порошок (1,09 г) и смесь нагревали с обратным холодильником 2,5 ч. Полученный осадок отфильтровывали и фильтрвт выпаривали в вакууме. Остаток разбавляли хлороформом, промывали водным бикарбонатом натрия, водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия, хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью хлороформ-метанол (от 0 до 5ь по объему) и получали 2-хлор-8,9-дигидро-10-метил-7-((5-метил-1 Н-имидаэол4-ил)-метил)-пиридо(1,2-а)индол-б(7Н)-он (0,50 г).

Точка плавления 244 — 246 С.

Пример 52. 8,9-дигидро-2.10-диметил7-((окси)(5-метил-1-трифенилметил-1Н-имида зол-4-ил)-метил)-и иридо(1,2-а)индол6(7H)-он получали способом, аналогичным таковому по пр .меру 45.

ИК-спектр (нуйол): 1765, 1615 см

Пример 53. 8,9-дигиро-2,10-диметил7-((5-метил-1Н-имида зол-4-ил)-метил)-пиридо(1,2-а)индол-б(7Н)-он получали способом, аналогичным таковому по примеру 52.

Точка плавления 255-258 С.

Пример 54. К раствору 8,9-дигидро-7((окси)-(5-метил-1-трифе нил метил-1Н-имидазол-4-ип)-метил)-10-метилпиридо(1,2-а)индол-6(7Н)-она (4,6 г) в уксусной кислоте (92 мл) добавляли 10 палпадий на угле (2,3 г) и формиат аммония (7,89 г) и смесь слабо нагревали с обратным холодильником 3 ч.

После охлаждения катализатор отфильтровали, фильтрат выпаривали и разбавляли водой (50 мл) и дииэопропиловым эфиром (50 мл). Для нейтрализации раствора добавляли водную гидроокись натрия. Выпавший осадок собирали, промывали последовательно водой и диизопропиловым эфиром и получали 8,9-дигидро-10-метил-7-((5-метил1Н-имидазол-4-ип)-метил)-пиридо(1,2-а)ин19

Точка плавления 225 — 227 С.

Пример 55. 7-((ацетокси)(5-метил-1трифе нилметил-1 Н-имидазол-4-ил)-метил)-8,9-ди гидро-10-метил и и ридо(1,2-а)и ндол-6 (7Н)-он превращали в 8,9-дигидро-10метил-7-((5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил)-пиридо(1,2-а)индол-б(7Н)-он способом, аналогичным таковому по примеру 54.

Пример 56. 8,9-дигидро-10-метил-7((5-метил-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4

-ил)-метилен)-пиридо(1,2-а)индол-б(7Н)-он обращали в 8,9-дигидро-10-метил-7-((5-метил-1 Н-имидаэол-4-ил)-метил)-пи ридо(1,2а)индол-6(7Н)-он способом, аналогичным таковому по примеру 65.

Пример 57, (+)-ди-пара-толуолил-Овинную кислоту (45,50 г) и 8,9-дигидро-10метил-7-((5-метил-1 Н-имидазол-4-ил)-метил)-пиридо(1,2-а)индол-б(7Н)-он (34,35 r) растворяли в смеси хлороформ-метанол (в отношении 3:7, 2,35 л) при 70" С. Раствор выдерживали при 5 С семь дней и получали кристаллы (31,0 г). Кристаллы (30,8 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (69 мл) при

80 С. Полученный раствор последовательно разбавляли хлороформом (69 мл) и метанолом (323 мл), затем выдерживали при 5 С пять дней и получали соль (+)-ди-парэ-толуолил-D-винной кислоты (17,75 r).

Точка плавления: 178 — 180 С.

Кристаллы растворяли в N,N-диметилформамиде (53 мл) при 80 С. Раствор разбавляли смесью 10 метанола хлороформа (180 мл) и водой (270 мл). Смесь обрабатывали 2 н.раствором водной гидроокиси натрия (14 мл) для нейтрализации соли, Органический слой промывали водой три раза, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали в вакууме. Получали (+)-8,9-дигидро-10-метил-7-(5-метил-1 Нимидааол-4-ил)-матилДпиридо (1.2-а)иидол6(7Н)-он (7,1 г), с (a)p =+ 63 (С=1,0, смесь

10 метанола с хлороформом).

Кристаллы растворяли в горячем метаноле (160 мл), содержащем 12 н. хлористоводородную кислоту (4,5 мл). После выпаривания растворителя до 70 мл, раствор разбавляли эфиром и выдерживали при 5 С два дня. Кристаллы собирали, сушили и получали гидрохлорид (+)-8,9-дигидро10-метил-7-((5-метил-1 Н-имидаэол-4-ил)-метил)-пиридо(1.2-а)индол-б(7Н)-она (7,3 г).

Точка плавления: выше 250 С.

Пример 58. 10-аллил-8,9-дигидро-7((окси)(5-метил-1-тритил-1 Н-имидазол-4ил)-метил)-пиридо(1,2-а)индол-б(7Н1-он получали способом, аналогичным таковому по примеру 62, в виде аморфного порошка.

Пример 59. 7-((ацетокси)(5-метил-1трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил)-метил) 5

-10-аллил-8,9-дигидропиридо(1,2-а)индол-б (7Н)-он получали способом, аналогичным таковому по примеру 63 в виде аморфного порошка. ИК-спектр (нуйол): 1730, 1685, 1610 см

Пример 60, 10-алкил-8,9-дигидро-7((5-метил-1-трифенил метил-1 Н-имидаэол-4

-ил)-метилен)-пи ридо(1,2-а)и ндол-6(7Н)-он получали способом, аналогичным таковому по примеру 64.

Точка плавления; 211-214 С.

Пример 61. Смесь 10-аллил-8,9-дигидро-7-((5-метил-1-трифенил-метил-1 Н-имидаэол-4-ил)-метилен)-пиридо(1,2-а)индол6(7Н)-она и цинкового порошка (2,0 г) в ук; сусной кислоте (30 мл) энергетично перемешивали при 100 С 2 ч, Добавляли цинковый порошок (1,5 г) и смесь нагревали еще 1 ч.

После охлаждения до комнатной температуры нерастворимый материал отфильтровывали и промывали уксусной кислотой, После выпаривания растворителя остаток разбавляли водой и два раза промывали толуолом.

Толуоловый слой экстрагировали 0,5 н. хлористоводородной кислотой, Объединенные водные слои нейтрализовали водным раствором бикарбоната натрия и три раза экстрагировали хлороформом, Хлороформовый слой два раза промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали в вакууме. Хроматографией (силикагель, 5 смесь метанол-хлороформ) остатка с последующей перекристаллиэацией из смеси метанол-хлороформ-гексан получали 10-аллил-8,9-дигидро-7-((5-метил-1Нимидазол-4-ил)-метил)-пиридо(1,2-а)индол

-6(7 Н)-о н О, б 3 г).

Точка плавления 215 — 217 С.

Пример 62. К раствору диизопройиламина (1.85 г) в тетрагидрофуране (15 мл) при -70 С в атмосфере азота добавляли

1,49 г бутиллития в гексане (11,5 мл). После перемешивания при той же температуре в течение 35 мин смесь обрабатывали раствором 10-этил-8,9-дигидропиридо(1,2-а)индол-6(7Н)-она (3,2 г) в тетрагидрофуране (20 мл) в течение 5 мин, Смесь перемешивали при -70 С 40 мин и по каплям в течение

30 мин добавляли раствор 5-метил-1-трифенилмет 1-1 Н-имидазол-4-карбал ьдегида (5,81 г) в тетрагидрофуране (65 мл). После перемешивания смеси при -70 С 2 ч и затем при комнатной температуре в течение 1 ч ее разбавляли охлажденной водой, нейтрализовали водным раствором щавелевой кислоты и три раза экстрагировали хлористым метиленом. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали в вакууме.

Полученное масло очищали хроматогра21

2001915

22 фией на колонке силикагеля (1 смесь метанол-хлороформ) и получали 10-этил-8,9ди г ид р о-7-((о кс и)(5-метил-1-три фе н ил м етил-1 Н-имидазол-4-ил)-метил)-пи ридо(1,2а)индол-6(7+он (6,8 г) в виде аморфного порошка.

Пример 63. Уксусный ангидрид (2,0 мл) добавляли к раствору 10-этил-8,9-дигидро-7-((окси)(5-метил-1-трифенил метил- t Нимидазол-4-ил)-метил)-пи ридо(1-2-а)индол

-6(7Н)-она (2.15 r) в пиридине (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 ч раствор выпаривали в вакууме для удаления пиридина и уксусного ангидрида. Операцию повторяли далее три раза и получали 7-((эцетокси)(5-метил-1-трифенилметил-1 Н-имидазол-4-ил)-метил)-10атил-8.9-дигидро-пиридо(1,2-а)и ндол-6(7Н)

-он в виде аморфного порошка, Этот неочищенный продукт использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.

Пример 64. К раствору 7-((ацетокси)(5-метил-1-трифенилметил-1Н-имидазол- 4ил)-метил)-10-этил-8,9-дигидропиридо(1,2а)индол-6(7Н)-она (2,06 r) в толуоле (30 мл) при комнатной температуре добавляли 1,8диазибицикло(5.4.0)ундец-7-ен (1.2 мл). floсле перемешивания при 75 С в течение 3 ч раствор разбавляли охлажденной водой, Отделенный органический слой промывали водным раствором щавелевой кислоты, водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали в вакууме.

Остаток растирали с метанолом и отфильтровывали. Получали 10-этил-8,9-дигидро-7((5-метил-1-трифе нил метил-1Н-имида зол-4и л)-мет ил е н)-пи ридо(1,2-а)и ндол-6(7 Н)-он (1,41 г).

Точка плавления 217 — 220 C.

Пример 65. Смесь 10-этил-8,9-дигидро-7-f(5-метил-1-т рифе н ил метил-1 Н-имидазол-4-ил)-метилен)-пиридо(1,2-а)индол6(7Н)-она (1.0 г), 10 палладия на угле (0.25 г) и формиатэ аммония (0,5 r) и уксусной кислоте (14 мл) перемешивали при 90 С 1 ч и 45 мин и охлаждали до комнатной температуры. После отфильтровэния катализатора фильтрат выпаривали в вакууме и остаток суспендировали в 0.5 н.хлористоаодородной кислоте. 8одный слой два раза промывали толуолом, подщелачивали водным раствором бикарбонэта натрия и три раза экстрагировали хлороформом. Хлороформный слой два раза промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, выпаривали и получали кристаллы, Перекристаллиээция из смеси хлороформметэнол давала 1О-этил-8,9-дигидро-7-((5метил-1Н-имидаэол-4-ил)-метил)-и иридо(1,2-а)индол-б(7Н}-он (0,19 г).

35 ным описанному в примере 62 в виде аморфного порошка.

Пример 69. 7-((ацетокси)-5-метил-140

5

Точка плавления 222-224 С.

Пример 66. Смесь 8.9-дигидро-10-метил-7-(диметиламинометил)-пиридо (1.2а)индол-б(7Н)-она (0,65 г) 2-метилимидазола (0,76 г) 2 н. хлористоводородной кислоты (1,27 мл) и изопропилового спирта (4 мл) нагревали при 100 С 3 ч 15 мин. После испарения растворителя полученный остаток растворяли в хлористом метилене. Раствор хлористого метилена промывали водой и рассолом, сушили над.безводным сульфатом магния и выпаривали в вакууме. Очисткой колон очной хроматографией на нейтральном глиноземе (0,5 метанол-хлористый метилен) с последующей перекристаллизацией из смеси зтилацетатгексан получали 8,9-дигидро-10-метил-7-((2-метил1 Н-имида зол-1-ил)-метил)-пи ридо(1,2-а)индол-6(7Н)-он (0,40 г).

Точка плавления 120 — 121 С.

Пример 67, Смесь 8.9-дигидро-10-метил-7-метилен-пиридо(1,2-а)индол-б(7Н)она (142 мг), 2 метилимидазола (180 Mr), изопропилового спирта (1 мл) и воды (0,4 мл) нагревали при 100 С 3 ч. Реакционную смесь очищали способом, аналогичным описанному в примере 74, и получали 8,9-дигидро-10-метил-7-{(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)

-метил)-пиридо(1,2-э)индол-б(7Н)-он (60 мг).

Точка плавления 120 — 121 С.

Пример 68. 8.9-дигидро-7-((о кси)(5-метил-1ф,N-диметилсульфамоил)-1 Н-имидээол-4-ил)-метил)-10-метил пи ридо(1,2-а)индол-6(7Н)он получали способом, аналогич(N,N-диметилсульфамоил)-1Н-имидазол-4ил)-метил-8,9-ди гидро-10-метил пи ридо(1,2-а)индол-б(7Н)-он получали способом, аналогичным таковому по примеру 63 в виде аморфного порошка.

fl р и м е р 70. 8,9-дигидро-10-метил-7((5-метил-1(й, N-диметилсульфамоил)-1Нимидазол-4-ил)-метилен)-пиридо(1,2-э)индол-6(7Н)-он получали способом. аналогичным таковому по примеру 64.

Точка плавления 200-205 С.

Пример 71. Смесь 8,9-дигидро-10-метил-7-f(5-метил-1-(N, N-диметилсул ьфа моил)

-1Н-имидазол-4-ил)метилен)пиридо(1,2-а) индол-6(7Н)-она (0,83 г), формиата аммония (0,75 r) и 10;(,-ного палладия на угле (0,1 г) в уксусной кислоте(10 мл) перемешивали при

90 С 3 ч и охлаждали до комнатной температуры. После отфильтрования катализатора фильтрат выпаривали в вакууме. Остаток подщелачивали водным раствором кислого углекислого натрия и три раза экстрагировали хлористым метиленом. Органический

2001915 слой промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали в вакууме, Хроматографией полученного масла (силикагель, 0,5 смесь метанол-хлороформ) получали три фракции.

Первые элюированные фракции содержали исходный материал (166 мг), Вторые элюированные фракции содержали 8,9-дигидро10-метил-7-((5-метил-1-(й, N-диметилсульфа моил)-1Н-имидазол-4-ил)-метил)-пиридо(1,2-а)индол-6(7Н)-он (130 мг) в виде масла.

Третьи элюированные фракции давали

8,9-дигидро-10-метил-7-((5-метил-1Н-имидэзол-4-ил)-метил)-пиридо(1,2-а)индол-6(7Н)он (90 мг), который парекристаллизовывали на метаноле и получали кристаллы (40 мг), Точка плавления; 224-226 С.

Пример 72. Смесь 8,9-дигидро-10-метил-7-((5-метил-1-(N, N-диметилсул ьфамоил)-1Н-имидазол-4-ил)-метил)-пиридо(1,2-а

)индол-6(7Н)-она (93 мг), 3 н, хлористоводородной кислоты (3 мл) и этэнола (2 мл) нагревали при 90 C два с половиной часа. После испарения растворителя остаток нейтрализовали водным раствором бикарбонатэ натрия и три раза экстра гировали хлороформом. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали в вакууме. Хроматографией остатка (растворитель 4 -я смесь метанол-хлороформ) получали 8,9-дигидро-10-метил-7-((5-метил1Н-имидаэол-4-ил)-метил}пиридо(1,2-а) индол-6(7Н)-он, (42 мг), Точка плавления

224-226 С.

Il р и м е р 73, 8,9-дигидро-7-((гидрокси)(5-метил-1-тозил-1 Н-имидазол-4-ил)-метил))-10-метил пи ридо(1,2-а)индол-б(7Н)-он получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 62, Пример 74. 7-((ацетокси)(5-метил-1-тозил-1Н-имидазол-4-ил)метил) 8,9-дигидро10-мвтилпиридо(1,2-а)индол-6(7Н)-он получали способом, аналогичным способу. описанному в примере 65.

Пример 75, 8,9-дигидро-10-метил-7((5-метил-1-тозил-1Н-имидаэол-4-ил) метилен)пиридо(1,2-а)индол-6(7Н)-он получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 64.

Пример 76. К раствору 8,9-дигидро10-метил-7-((5-метил-1-тозил-1Н-имидаэол

-4-ил)-метиле н)пи ридо(1,2-а)индол-6(7Н)она (1.0 r) в смеси тетрагидрофурана (10 мл) и метанола (10 мл) добавляли 2 н-гидроокиси натрия, Смесь нагревали при 80 С в течение 5 ч. После охлаждения реакционную смесь нейтрализовали уксусной кислотой, а затем добавляли воду (40 мп), Преципитаты отфильтровывали до получения 8,9-дигид5

55 ро-10-м е тип-7-((5-метил-1 Н-и м и да зол-4ил)метилен)пиридо(1,2-а)индол-6(7Н)-она (0,5 г).

Пример 77. 8,9-дигидро-10-метил-7((5-метил-1Н-имидаэол-4-ил)метил)-пиридо (1,2-а)индол-6(7Н)-он получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 39, Фармакологическая активность.

1) Испытываемое соединение, (1) 8,9-дигидро-7-f(1H-имидазол-4-ил)метил} 10-метилпиридо(1,2-а)индол-6(7Н)он, далее называется <оединение (1), (2) (+)-8,9-дигидро-10-метил-7-f(5-метил1Н-имидаэол-4-ил)-метил)пиридо(1,2-а)индол-6(7Н)-он, гидрохлорид далее называется соединение (2). (А) 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил) метил-4H-карбаэол4-он дигидрат гидрохлорида. Соединение патента Японии.

2) Испытания (А) Ингибирование рефлекса Бенцольда-Я риша.

Методика проведения испытаний, Самцов крыс, весивших 260-350 r. анестезировали внутрибрюшинно 1,25 г/кгуретаном. Кровяное давление и пульс регистрировали непрерывно на левой общей сонной артерии датчиком давления.

Правую бедренную вену канюлировали дпя внутривенного введения лекарства.

Крысам вводили быструю болюсную иньекцию 2-метил-5-окситриптамина (32 микрограмма/кг, внутривенно), чтобы установить контрольное понижение частоты сердечных сокращений, Когда пульс возвращался к базовой линии, крысам вводили внутривенно испытываемое соединение с последующим 5-минутным интервалом и другую болюсную иньекцию 2-метил-5-окситриптамина 32 мкг/кг внутривенно.

Соединение ЭффМт. доза ЭДэо, мкг/кг (1) 1,8 (2) 0,9 (A) 17,5 (В) Ингибировэние индуцированной цис-платиной рвоты.

Метод испытаний.

Нефиксированным биглям. весившим около 10 кг, вводили испытываемое соединение или физиологический раствор внутривенно два раза за 10 мин до и через 90 мин после принятия дозы цис-платины 3,2 мг/кг, внутривенно.

Цис-платину растворяли в 0,9 теплом физиологическом растворе соли с конечной концентрацией 3 мг/мл и испольэовали немедленно. Биглей наблюдали за появлени26

2001 915

1,1

12.6 (2) (А) (56) Патент Японии N.. 60-214784, 5 кл. С 07 D 403/06, 1985.

О „а Н

Формула изобретения

Способ получения пиридоиндольных производных общей формулы 10

Составитель И, Бочарова

Редактор Т. Пилипенко Техред М, Моргентал Корректор Л. Ливринц

Заказ 3154

Тираж Подписное

НПО "Поиск" Роспатента

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул,Гагарина, 101 ем рвоты е течение 5 ч после введения цисплатины.

Результаты испытаний.

Соединение ЭД о (мкг/кг) R где R - водород, низшая элкильная или

t низшая алкенильная группа;

R - водород, низшая алкильная группа или гэлоген:

R - имидэзолил, замещенный или не замещенный заместителями, выбранными из низшей алкильной группы и иминозащитной группы, или пиридил, не замещенный или замещенный низшей алкильной группой, или их солей, отличающийся тем, что сое динение общей формулы где R1 - R3 имеют указанные значения;

R - водород;

R - гидрокси- или низшая алканоилоксигруппа, или R u R вместе образуют

4 5 дополнительную связь, подвергают восстановлению с последующим удалением в случае необходимости иминозащитной группы у имидазолила и

2р выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, или оптических изомеров, или смеси изомеров, Приоритет по признакам:

25 27.09,88 при R - низший алкил; R - водо1 2 род; R - имидазолил, замещенный низшей алкильной группой, а также может быть за- мещен иминозащитной группой.

10.02.89 при В - низший алкил; R - водо2

30 род; R - имидазолил, который может быть замещен иминозащитной группой.