Производное аминобензойной кислоты или его фармацевтически приемлемая соль

 

Использование: в поиске лекарственных средств, проявляющих как антогонизм к серотонину, так и активность ускорения выделения ацетилхолина. Сущность: производное аминобензойной кислоты ф-лы , где R¹ - цианоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, галоидзамещенный низший алкил, алкинил или тетрагидро-4Н-пиран, R² - амино или ациламиногруппа, R³ - галоген, Х - группа -NH-, Z - =N-CH₃ или N(CH₃)O. Реагент 1: соответствующее производное бензойной кислоты. Реагент 2: аминопроизводное бицикло[3.2.1]октана. Условия реакции: водный раствор гидроокиси натрия, комнатная температура, в присутствии пиридина. 4 табл.

Настоящее изобретение относится к производным аминобензойной кислоты, особенно к производным аминобензойноой кислоты, полезным в качестве лекарственных средств, и к процессу их получения.

Число пациентов с неустановленными жалобами, такими как полное ощущение брюшной полости, изжога, тошнота и рвота, среди пациентов с желудочно-кишечными заболеваниями в последнее время постоянно увеличивается и в настоящее время достигает 60% или выше.

Большинство этих неустановленных (недиагностированных) жалоб вызвано функциональной аномалией пищеварительного тракта. Например, известно, что пациенты с эпигастральными неустановленными жалобами, такими как хронический гастрит, находятся в состоянии, характеризующемся замедленным освобождением желудка, в то время как пациенты с гипогастральными неустановленными жалобами, такими как синдром раздраженной толстой кишки (или слизистый колит), включая в качестве основных симптомов аномальное опорожнение и боль в животе, находятся в состоянии кишечного гиперкинеза.

Признано, что стресс и беспокойство являются причиной любых неидентифицированных жалоб, и в этом смысле неидентифицированная жалоба является одной из современных болезней.

Допаминовые антагонисты, действующие на мышцу агенты для регулирования движения гладких мышц и ускорители выделения ацетилхолина используются в настоящее время для облегчения упомянутых выше желудочно-кишечных неустановленных жалоб. Однако антагонисты допамина вызывают сильные отрицательные реакции, такие, как паркинсонизм, так что они должны использоваться с большой осторожностью, действующие на мышцу агенты для регуляции движения гладких мышц вызывают такие отрицательные реакции, как чрезмерные запоры, а ускорители выделения ацетилхолина действуют неэффективно в качестве противорвотных или антифобических седативных средств, и таким образом являются неудовлетворительными.

При данных обстоятельствах настоящие изобретатели провели исследования с целью разработки средств, которые являются эффективными при лечении всех типов пациентов с желудочно-кишечными неидентифицированными или неопределенными жалобами, не вызывая при этом каких-либо сильных отрицательных реакций, и проявляют депрессантную активность против беспокойства или страха, который почти всегда оказывается в качестве одного из причинных факторов таких пациентов.

В результате этих исследований было сделано заключение, что указанные выше требования могут быть выполнены с помощью лекарственного средства, проявляющего как антагонизм серотонина (называемого здесь ниже сокращенно "5НТ₃"), так и активность ускорения выделения ацетилхолина (называемого здесь далее сокращенно "АСh"). Поэтому были проведены дальнейшие исследования с целью нахождения соединения, обладающего обоими видами активности при вполне сбалансированном соотношении активностей, и было обнаружено, что указанная цель может быть достигнута при использовании производного аминобензойной кислоты, представленного следующей общей формулой (I) или его фармакологически приемлемой солью. Настоящее изобретение было создано на основе данных находок.

Хотя производные аминобензойной кислоты, полезные в качестве лекарственных средств, были описаны в патентной публикации Великобритании A N1593146 (1981) Бичем Гроуп Лтд. опубликована 15 июля 1981 г. N2125398 (1984). Сандон АГ, Сандонпатент-ГМБХ и Сандоц А, опубликованный 7 марта 1984 года и N2205095 (1988) Бристоль-Майерз Сквибб Ко. и Бристоль-Майерз Ко. опубликованный 30 ноября 1989 года, патенты США N4797406 (1985) Сандоц-Патент-ГМБХ и Сандоц А, опубликованный 19 марта 1991 г. Европейская патентная публикация А N189002 (1986) Сандоц АГ, опубликованная 30 июля 1986 г. N220011 (1987) Бичем Гроуп ПЛС. опубликованная 29 апреля 1987 года, и N302699 (1989) Фордонал СА и Вальтон СА, опубликованная 8 февраля 1989 г. и патентная публикация Великобритании В N2169292 (1988) Сандоц-Лтд. опубликованная 21 сентября 1988 г. соединения настоящего изобретения отличаются от них по химической структуре.

Соединение настоящего изобретения представляет собой производное аминобензойной кислоты, представленное следующими общими формулами, или его фармакологически приемлемую соль: где A атом кислорода, R¹ представляет собой цианоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкилалкил, галоидзамещенный низший алкил, алкинил или тетрагидро-4Н-пиран, R² представляет амино- или алкиламиногруппу, R³ представляет атом галогена, X представляет группу -NH-, Z представляет собой группуN-CH₃.

Фармакологически приемлемая соль согласно настоящему изобретению включает соли неорганических кислот, такие как хлоргидрат, бромгидрат, сульфат и фосфат, соли органических кислот, такие как ацетат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат и толуолсульфонат, и соли аминокислот, такие как аргининат, аспарагинат и глютаминат.

Далее, производные аминобензойной кислоты настоящего изобретения могут образовывать металлические соли, такие как натриевая, калиевая, кальциевая или магниевая соль, или могут присутствовать в виде гидрата. Фармакологически приемлемые соли настоящего изобретения включают указанные соли металлов и гидраты.

Хотя соединение настоящего изобретения может присутствовать в виде геометрических изомеров или оптических изомеров, нет необходимости говорить, что настоящее изобретение включает все изомеры.

Экспериментальный пример 1.

Антагонизм против вызванного 2-метилсеротонином сокращения или систолы подвздошной кишки.

Данный эксперимент проводился согласно методу авторов Sangeret al. (см. Eur. J. Pharmacol. 159, 113 124 (1989)). Неконцевая часть подвздошной кишки самца морской свинки Hartley суспендировалась в растворе Krebs-Hensleit (37^oC) с применением нагрузки 0,5 г к концу подвздошной кишки, и газообразная смесь, включающая 95% кислорода и 5% углекислого газа, пропускалась через раствор. Сокращение подвздошной кишки определялось изометрически. После оставления препарат подвздошной кишки стоит в течение одного или более часов без стабилизации, к раствору добавлялся раствор испытываемого соединения и через 30 минут некумулятивно добавлялся 2-метилсеротонин. Величина рА2 вычислялась на основании сдвига вправо от кривой доза-ответная реакция сокращения, вызванного 2-метилсеротонином, вызываемого испытываемым соединением, согласно методу Possumet al. (см. A.cn. Int. Pharmacodyn. 143, 299 (1963)). BRL 24682 использовалось в качестве контроля в данном эксперименте. Результаты даны в таблице 1.

Экспериментальный пример 2.

Активность против рвоты гончей собаки, вызванной цисплатином.

Использовались гончие собаки весом 7 12 кг. 3 мг/кг цисплатина (продукт Сигма) (1 мг/кг физиологического раствора) вводилось каждой собаке через вену передней лапы. Через один час после введения цисплатина контрольной группе вводился физиологический раствор (0,2 мл/кг), испытываемой группе собак вводился раствор испытываемого соединения в физиологическом растворе, каждой собаке через вену другой передней лапы. Частота рвоты, наблюдаемая на протяжении 5-часового периода от момента введения цисплатина, регистрировалась, и степень ингибирования испытываемого соединения вычислялась по следующей формуле.

Результаты даются в таблице 2.

Экспериментальный пример 3.

Активность по способствованию (вызыванию) функции опорожнения желудка.

Данный эксперимент проводился по методу Decktoret al. (см. Eur. J. Pharmacol. 147, 313 316 (1988)). Самцы крыс Fscher (вес: 160 180 г) держали в голоде в течение 18 часов перед тем, как орально каждой крысе давалось 3 мл опытного корма, включающего метилцеллюлозу, говяжий бульон, казеин, сахар и кукурузный крахмал. Через час после назначения корма желудок полностью удалялся из каждой крысы. Степень опорожнения желудка вычислялась на основании веса опытного корма, остающегося в желудке. Степень вызывания функции опорожнения желудка определялась путем сравнения степени опорожнения желудка у крыс, подвергшихся лечению, со степенью контрольных крыс, которым не назначалось какое-либо из испытываемых соединений. Каждое испытываемое соединение вводилось орально за час до введения опытного корма. В качестве контроля в данном эксперименте использовалось ВР 24682.

Результаты даны в таблице 3.

Экспериментальный пример 4.

Эффект увеличения сокращения подвздошной кишки морской свинки, вызываемого стимуляцией в электрическом поле.

Данный эксперимент проводился согласно методу Sangeret al. (см. Br. J. Pharmacol. 91, 77 89 (1987)). Продольная мышца неконцевой подвздошной кишки морской свинки отделялась и вертикально суспендировалась в растворе (37^oC) в трубке Magnus при применении нагрузки 0,5 г к концу мышцы. Через раствор пропускался смешанный газ, включающий 98% кислорода и 5% двуокиси углерода. Сокращение мышцы определялось изометрически. Для того, чтобы вызвать сокращение мышцы, к мышце применялась стимуляция в электрическом поле при использовании платинового электрода один раз в 10 секунд. Сокращение вызывалось за счет выделения ацетилхолина. После того, как мышца стабилизировалась, в трубку Magnus кумулятивно добавлялся раствор испытываемого соединения с интервалом 10 минут. Действие испытываемого соединения представлено в процентах на основе первоначального сокращения. Минимальная концентрация каждого испытываемого соединения, при которой в сокращении обнаруживалось нарастание вследствие выделения ацетилхолина, показана в таблице 4.

Из результатов приведенных выше фармакологических экспериментов можно понять, что соединения настоящего изобретения обладают антагонизмом 5-НТ₃ и активностью ускорения выделения ACh и, следовательно, эффективны в смысле способности вызывать функции желудочно-кишечного тракта, такие как функция опорожнения желудка, и полезны в качестве противорвотных средств.

Соответственно соединение настоящего изобретения действует в качестве ускорителя антагонизма 5-НТ₃ и выделения ACh, благодаря чему полезно в качестве лекарственного средства на основе этих видов активности.

Активность ускорения выделения ацетилхолина основана на 5-НТ₄ антагонистической активности соединения согласно настоящему изобретению.

Соединение настоящего изобретения является эффективным от различных болезней, и конкретные примеры болезней включают синдром раздраженной толстой кишки, пептический эзофагит, тошнота, рвота, боль в животе и вздутие живота, вызываемые хроническим гастритом, гастроптозом, синдромом пост-резекции желудка или аналогичными, желудочно-кишечные симптомы и желудочно-кишечная недостаточность, представленные заболеваниями, вызванными назначением противораковых средств или раздражением при облучении, беспокойство, мигрень, синдром потери памяти.

Кроме того, соединение настоящего изобретения является менее токсичным и в высокой степени безопасным, являясь, таким образом, ценным также в данном смысле.

Когда соединения, полученные в следующих ниже примерах 4 и 43, каждое вводилось орально крысам в течение одной недели при дозе вплоть до 30 мг/кг, не проявлялось никаких признаков токсичности.

Далее, когда указанные выше два соединения вводились каждое гончим собакам, не проявлялось никакой токсичности в дозе до 1,5 мг/кг.

Соединение настоящего изобретения назначается в качестве терапевтического и профилактического агента от указанных выше болезней в виде таблеток, порошков, гранул, капсул, сиропов и ингаляционных препаратов. Хотя доза его в заметной мере варьирует в зависимости от степени симптомов, возраста и вида болезни, доза для взрослого человека в день составляет около 0,01 1000 мг, предпочтительно 0,1 500 мг, еще предпочтительней 0,1 100 мг, которая может назначаться в виде от одной до нескольких порций в день.

Когда соединение настоящего изобретения назначается в виде инъекции, доза обычно составляет 1 3000 мкг-кг, предпочтительно примерно от 3 до 1000 мкг/кг.

Препараты согласно настоящему изобретению приготавливаются при использовании общепринятых носителей обычными способами.

Более конкретно, твердый препарат для орального введения согласно настоящему изобретению приготавливается путем добавления наполнителя и, если необходимо, связующего, дезинтегратора, смазочного агента, красящего вещества и/или корригента к активному ингредиенту к формованию полученной смеси в таблетки, таблетки с покрытием, гранулы, порошки или капсулы общепринятыми способами.

Примеры наполнителей включают лактозу, кукурузный крахмал, сахарозу, глюкозу, сорбит, кристаллическую целлюлозу и двуокись кремния, примеры связующих включают поливиниловый спирт, поливиниловый эфир, этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, камедь акации, тригакант, желатин, шеллак, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, нитрат кальция, декстрин и пектин, примеры смазочных агентов включают стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, двуокись кремния и отвержденное растительное масло, примеры окрашивающих агентов включают вещества, разрешенные авторитетными органами в качестве фармацевтических добавок, и примеры корригентов включают порошок, какао, мятную траву, ароматический порошок, мятное масло, борнеол и порошкообразную коричную кору. Конечно, таблетки и гранулы могут быть подходящим образом покрыты сахаром, желатином или аналогичными, если необходимо.

Инъекционный препарат согласно настоящему изобретению приготавливается путем добавления к нужному активному ингредиенту регулятора рН, буфера, стабилизатора и/или солюбилизирующего агента и преобразования смеси в инъекционный препарат для подкожного, внутримышечного или внутривенного введения с помощью обычного процесса.

Примеры.

Теперь будут описаны примеры согласно настоящему изобретению, хотя настоящее изобретение не ограничивается ими.

В примерах Ме представляет метильную группу и Ac ацетильную группу. ///2 Пример A.

Метил 4-ацетоамидо-5-хлор-2-(3-пентин-2-ил)окси бензоат Трифенилфосфин (146,4 г) растворялся в тетрагидрофуране (500 мл). К полученному раствору при -65^oC в струе азота, постепенно, по каплям, в указанном порядке добавлялись диэтилазокарбоксилат (97,2 г), 3-пентин-2-ол (33,2 г) и раствор метил-4-ацетоамидо-5-хлорсалицилата (80 г) в тетрагидрофуране (1,4 л). Температура реакционной смеси поднималась до комнатной температуры, и реакционная смесь перемешивалась в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удалялся при пониженном давлении. Остаток растворялся в этилацетате (200 мл) и по каплям при перемешивании добавлялся п-гексан (1: 3 л). Кристаллы, осажденные таким образом, отфильтровывались и фильтрат концентрировался в вакууме. Остаток очищался с помощью хроматографии на колонке через силикагель, давая 74,3 г целевого соединения.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDСl₃) δ млн. дол.

1,65 (д, J 5,5 Гц, 3Н), 1,82 (д, J 2,0 Гц, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 3,86 (c, 3H), 4,85, 4,94 (м. 1Н), 7,72 (шир. с. 1Н), 7,88 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н).

Пример В.

Метил 4-амино-5-хлор-2-{(3-пентин-2-ил)}окси бензоат

К суспензии метил 4-ацетоамидо-5-хлор-2-(3-фенил-2-ил)-окси бензоата (73,3 г) в метаноле (700 мл), по каплям, при 0^oC добавлялась серная кислота (73 мл). Температура реакционной смеси поднималась до комнатной температуры. После того, как реакционная смесь перемешивалась в течение ночи при комнатной температуре, реакционная смесь выливалась в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (5 л), постепенно. Кристаллы, осажденные таким образом, удалялись с помощью фильтрования, промывались водой и сушились, давая 66,5 г целевого соединения в виде бесцветных кристаллов.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDСl₃) δ млн.дол.

1,66 (д, J 6,5 Гц, 3Н), 1,81 (д, J 2,0 Гц, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 4,41 (шир. с. 2Н), 4,70 4,78 (м. 1Н), 6,53 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н).

Пример С.

4-амино-5-хлор-2-{(3-пентин-2-ил)окси}бензойная кислота

К суспензии метил 4-амино-5-хлор-2-(3-пентин-2-ил)-окси бензоата (56,0 г) в метаноле (1,3 л) добавлялся водный 5 норм. раствор гидроокиси натрия (140 мл). Получающаяся в результате смесь перемешивалась в течение 6 часов при 50^oC и затем 3 дня при комнатной температуре. К полученной смеси добавлялась вода (1 л) с последующим подкислением 2 норм. соляной кислотой. Кристаллы, полученные таким образом, удалялись с помощью фильтрования, промывались водой и сушились, давая 51,5 г целевого соединения в виде бесцветных кристаллов.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDСl₃) δ млн. дол.

1,50 (д. J 6,50 Гц, 3Н), 1,79 (д, J 2,0 Гц, 3Н), 4,81, 4,84 (м. 1Н), 6,07 (шир. с, 2Н), 6,53 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н). Т.пл. 114 116^oC.

Пример D.

(S)-4-амино-5-хлор-2-{(3-пентин-2-ил)окси}бензойная кислота

(±)-4-амино-5-хлор-2-{ (3-пентин-2-ил)окси} бензойная кислота (15,2 г) растворялась в этаноле (105 мл) и к полученному раствору при комнатной температуре добавлялся раствор (+)-дегидроабиэтиламина (17,1 г) в этаноле (15 мл). Получающаяся в результате смесь отстаивалась на столе в течение 2 часов. Кристаллы, полученные таким образом, удалялись с помощью фильтрования и перемешивались небольшим количеством этанола. Затем кристаллы растворялись в водном 1 норм. растворе гидроокиси натрия и проводилось экстрагирование дихлорметаном. Водная фаза подкислялась концентрированной соляной кислотой, затем экстрагировалась хлороформом. Органическая фаза сушилась и концентрировалась в вакууме, давая 4,23 г белых кристаллов.

Данные кристаллы растворялись в этилацетате (70 мл), и к получающемуся в результате раствору добавлялся (S)-(-)-нафтилэтиламин (2,67 мл). Смесь, полученная таким образом, отстаивалась на столе в течение 1 часа. Кристаллы, полученные таким образом, удалялись с помощью фильтрования и промывались небольшим количеством этилацетата. Затем кристаллы растворялись в 1 норм. соляной кислоте и проводилось экстрагирование хлороформом. Органическая фаза сушилась и концентрировалась в вакууме, давая 2,38 г белых кристаллов.

Вслед за этим данные кристаллы снова растворялись в этилацетате (45 мл) и к получающемуся в результате раствору добавлялся (S)-(-)-нафтилэтиламин (1,41 мл). Смесь, полученная таким образом, отстаивалась на столе в течение 1 часа. Кристаллы, осажденные таким образом, удалялись с помощью фильтрования и промывались небольшим количеством этилацетата. Затем кристаллы растворялись в 1 норм. соляной кислоте и проводилось экстрагирование хлороформом. Органическая фаза сушилась и концентрировалась в вакууме, давая 1,50 г (99,6%) целевого соединения в виде белых кристаллов.

Пример 1.

Эндо-4-амино-5-хлор-N-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1] окт-3-ил)-{(3-пентин2-ил)окси}-бензамид

400 мг 4-Амино-5-хлор-2-(3-пентин-2-ил)окси бензойной кислоты и 400 мг эндо-3-амино-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октана растворялись в 20 мл пиридина с последующим добавлением 0,38 мл 5 норм. водного раствора гидроокиси натрия при перемешивании при комнатной температуре. Полученная смесь перемешивалась в течение 10 минут с последующим добавлением 650 мг 1,3-дициклогексилкарбодиимида. Полученная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 8 часов с последующим добавлением 30 мл воды. Получающаяся в результате смесь фильтровалась для удаления нерастворимых веществ и фильтрат подщелачивался водным раствором гидроокиси натрия и экстрагировался хлороформом. Органическая фаза сушилась над безводным сульфатом магния и перегонялась для удаления растворителя. Остаток очищался с помощью хроматографии через силикагель (10% метанол/хлороформ), давая 450 мг целевого соединения в виде белых кристаллов.

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-DMМСО) δ млн. дол. 1,56, 1,65 (м, 5Н), 1,75, 1,85 (мс, 5Н), 1,95, 2,13 (м, 4Н), 2,18 (с, 3Н), 3,00, 3,13 (м, 2Н), 3,93, 4,00 (м, 1Н), 5,05, 5,13 (м, 1Н), 5,89 (шир.с, 2Н), 6,59 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 8,87 (д, J 6,0 Гц, 1Н).

Т.пл. 173 175^oC.

Пример 2.

Эндо-4-амино-5-хлор-N-[8-метил-8-азабицикло[3.2.1]-окт-3-ил)-2-{(3-пент- ин-2-ил)окси}бензамида хлоргидрат

450 мг эндо-4-амино-5-хлор-N-8-метил-(8-азабицикло(3.2.1)окт-3-)-ил-2- (3-пентин-2-ил)окси} бензамида растворялось в 5 мл этанола с последующим добавлением этанольной соляной кислоты и диэтилового эфира в указанном порядке. Осажденная таким образом соль удалялась с помощью фильтрования. Получалось 320 мг целевого соединения в виде бледно-желтых кристаллов.

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-DMСО) δ млн. дол. 1,60 (д, J 6,5 Гц, 3Н), 1,82(д. J 2,0 Гц, 3Н), 1,98 2,48 (м, 8Н), 2,64 (д, J 6,0 Гц, 5Н), 3,75 3,98 (м. 2Н), 3,95 4,05 (м. 1Н), 5,05 5,13 (м. 1Н), 5,95 (шир.с, 2Н), 6,6 (с, 1Н), 7,63 (с. 1Н), 7,92 (д. J 5,0 Гц, 1H).

Пример 3.

(-)-эндо-4-Амино-5-хлор-N-(8-метил-8-азабицикло(3.2.1)-окт-3-ил)-2-(3-пентин-2-ил)окси}бензамид.

(+)-эндо-4-амино-5-хлор-N-(8-метил-8-азабицикло(3.2.1)окт-3-ил)-2- (3-пентин-2-ил)окси}бензамид.

800 мг рацемической модификации соединения, полученного в примере 2, подвергалось жидкостной хроматографии высокой разрешающей способности (HPLC) с использованием хиральной колонки (продукт фирмы Дайцел Кемикал Индастриз, Лтд. Хиралцел Од) и растворителя в подвижной фазе (этанол:гексан:триэтиламин 20:80:0,1), давая 370 мг (-)-изомера и 300 мг (+)-изомера; (-)-изомер ¹H-ЯМР (400 МГц, CDСl₃) δ млн. дол.

1,68 1,83 (м. 5Н), 1,84 (д. J 3,0 Гц, 3Н), 1,85 1,95 (м, 3Н), 2,05 2,15 (м, 2Н), 2,20 2,29 (м. 2Н), 2,30 (с, 3Н), 3,11 3,18 (м, 2Н), 4,17 4,25 (м, 1Н), 4,35 (шир. с, 2Н), 4,93 (кв.кв. J 3,0 Гц, 7,0 Гц, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 7,98 (д, J 5,5 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н).

(+)-изомер ¹H-ЯМР (400 МГц, CDСl₃) d млн. дол.

1,66 1,79 (м, 5Н), 1,84 (д. J 3,0 Гц, 3Н), 1,85 1,94 (м. 2Н), 2,06 2,15 (м. 2Н), 2,20 2,3 (м, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 3,10 3,18 (м. 2Н), 4,16 4,24 (м, 1Н), 4,93 (кв. кв, J 3,0 Гц, 7,0 Гц, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 7,98 (д. J 5,5 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н).

Т.пл. 144 145^oC.

Пример 4.

(-)-эндо-4-Амино-5-хлор-N-(8-метил-8-азабицикло-(3.2.1)окт-3-ил)-2-(3-пентин-2-ил)окси}бензамида гидрохлорид

1,85 г (-)-эндо-4-Амино-5-хлор-N-(8-метил-8-азабицикло(3.2.1)-окт-3-ил)-2- (3-пентин-2-ил)окси}бензамида растворялось в 9 мл этанола с последующим добавлением 2,46 мл 2 норм. соляной кислоты и 90 мл воды в указанном порядке. Полученная смесь подвергалась сушке вымораживанием, давая 1,99 г целевого гидрохлорида (-)-изомера.

Mz м/z(FAB): 376 (M⁺+1 ¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-DMСО) δ млн.дол. 1,62 (д. J 6,5 Гц, 3Н), 1,84 (д. J 2,0 Гц, 3Н), 2,03 - 2,45 (м. 8Н), 2,67 (д. J 5,1 Гц, 3Н), 3,82 3,91 (м, 2Н), 4,00 4,05 (м. 1Н), 5,10 5,14 (м. 1Н), 5,96 (шир. с, 2Н), 6,63 (с. 1Н), 7,66 (с. 1Н), 7,93 (д. J 5,0 Гц, 1Н, 9,92 (с. 1Н).

Примеры 5 19.

Следующие соединения получались по способу, аналогичному способу примера 1.

Пример 5.

Эндо-4-Амино-5-хлор-N-(8-метил-8-азабицикло(3.2.1)-окт-3-ил-2- (1-пентин-3-ил)окси}бензамид

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-DMСО) δ млн.дол. 1,03 (т. J 8 Гц, 3Н, 1,52 (т. J 12,0 Гц, 2Н), 1,68 1,74 (м. 2Н), 1,84 2,12 (м. 6Н), 2,14 (с. 3Н), 3,03 (шир. с. 2Н), 3,93 4,02 (м. 1Н), 4,94 (т. J 4,0 Гц, 1Н), 5,94 (с. 2Н), 6,60 (с, 1Н), 7,67 (с. 1Н), 7,78 (д. J 6,0 Гц, 1Н).

Т.пл. 182 184^oC.

Пример 6.

Эндо-4-Амино-5-хлор-N-(8-метил-8-азабицикло(3.2.1)окт-3-ил)-2- пропаргилоксибензамид

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-DMСО) δ млн. дол. 1,50 1,70 (м. 2Н), 1,75 1,90 (м. 2Н), 1,03 2,13 (м, 4Н), 2,22 (с, 3Н), 3,10 3,20 (м. 2Н), 3,81 (т. J 2 Гц, 1Н), 3,94 4,01 (м. 1Н), 4,88 (д. J 2 Гц, 2Н), 5,99 (шир.с. 2Н), 6,52 (с. 1Н), 7,67 (с. 1Н), 7,99 (д. J 5 Гц, 1Н).

Пример 7.

Эндо-4-Амино-2-(2-бутинилокси)-5-хлор-N-(8-метил-8-азабицикло (3.2.1)окт-3-ил)бензамид

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆DMСО) δ млн.дол. 1,51 1,58 (м. 2Н), 1,75 1,83 (м. 2Н), 1,84 (т. J 2,5 Гц, 3Н), 1,95 2,10 (м. 4Н), 2,15 (с. 3Н), 3,00 3,03 (м. 2Н), 3,96 3,98 (м. 1Н), 4,82 (кв. J 2,5 Гц, 2Н), 5,97 (с. 2Н), 6,50 (с. 1Н), 7,69 (с. 1Н), 8,06 (д. J 7 Гц, 1Н).

Т.пл. 188 191^oC.

Пример 8.

Эндо-4-Амино-5-хлор-N-(8-метил-8-азабицикло(3.2.1)окт-3-ил)-2-3- пентинилокси бензамид

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-DMСО) δ млн. дол. 1,58 1,68 (м. 2Н), 1,71 (т. J 2,5 Гц, 3Н), 1,73 1,80 (м. 2Н), 1,90 2,10 (м. 4Н, 2,66 (т.кв. J 6,6, 2,5 Гц, 2Н), 3,00 3,10 (м. 2Н), 3,95 3,97 (м. 1Н), 4,12 (т. J 6,5 Гц, 2Н), 5,90 (с. 2Н), 6,49 (с. 1Н), 7,70 (с. 1Н), 7,90 (д. J 6,5 Гц, 1Н).

Пример 9.

Эндо-4-Амино-3-{ (3-бутин-2-ил)окси)} -5-хлор-N-(8-метил-8-азабицикло (3.2.1)окт-5-ил)бензамид

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-DMСО) δ млн.дол.

1,52 1,60 (м. 2Н), 1,64 (д. J 6,5 Гц, 3Н), 1,71 1,78 (м. 2Н), 1,95 2,08 (м. 4Н), 2,13 (с. 3Н), 2,97 3,03 (м. 2Н), 3,70 (д. J 3,0 Гц, 1Н), 3,93 3,99 (м. 1Н), 5,14 (д.кв. J 3,0, 6,5 Гц, 1Н), 5,97 (шир. с, 2Н), 6,59 (с. 1Н), 7,78 (с. 1Н), 7,81 (д. J 6,5 Гц, 1Н).

Пример 10.

Эндо-4-Амино-5-хлор-2-{(4-гептин-3-ил)окси}-N-(8-метил-8-азабицикло(3.2. 1)окт-3-ил)бензамид

¹H-ЯМР (400 МГц, CDСl₃) δ млн.дол.

1,10 (т. J 8,0 Гц, 3Н), 1,12 (т. J 8,0 Гц, 3Н), 1,71 2,31 (м. 12Н), 2,32 (с. 3Н), 3,16 (шир.с, 2Н), 4,20 (дд. J 4,0, 11,0 Гц, 1Н), 4,35 (шир.с, 2Н), 4,73 4,78 (м. 1Н), 6,43 (с. 1Н), 7,98 (шир.с. 1Н), 8,09 (с. 1Н).

Пример 11.

Эндо-4-Амино-5-хлор-2-{(4-гептин-2-ил)окси}-N-(8-метил-8-азабицикло(3.2. 1)окт-3-ил)бензамид

¹H-ЯМР (400 МГц, CDСl₃) δ млн.дол.

1,10 (т. J 7,5 Гц, 3Н), 1,52 (д. J 6,0 Гц, 3Н), 1,74 1,92 (м. 6Н), 2,08 2,18 (м. 3Н), 2,26 2,34 (м. 1Н), 2,33 (с. 3Н), 2,52 (А₂BCX тип, J 2,5; 7,5; 16,0 Гц, 1Н), 2,64 (А₂BX тип, J 2,5; 2,5; 16,0 Гц, 1Н), 3,20 (шир.с. 2Н), 4,16 4,24 (м. 1Н), 4,33 (шир.с. 2Н), 4,52 4,63 (м. 1Н), 6,32 (с. 1Н), 7,96 (шир.с. 1Н), 8,10 (с. 1Н).

Пример 12.

Эндо-4-Амино-5-хлор-2-{(2-гексин-4-ил)окси}-N-(8-метил-8-азабицикло(3.2. 1)окт-3-ил)бензамид

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-DMСО) δ млн.дол.

1,02 (т. J 7,5 Гц, 3Н), 1,50 1,63 (м. 2Н), 1,70 1,80 (м. 2Н), 1,83 (д. J 2,0 Гц, 3Н), 1,85 2,13 (м. 6Н), 2,16 (с. 3Н), 3,00 3,10 (м. 2Н), 3,91 4,00 (м. 1Н), 4,88 4,94 (м. 1Н), 5,92 (шир.с. 2Н), 6,58 (с. 1Н), 7,68 (с. 1Н), 7,85 (д. J 6,0 Гц, 1Н).

Пример 13.

Эндо-4-Амино-5-хлор-2-{(3-гексин-2-ил)окси}-N-(8-метил-8-азабицикло(3.2. 1)окт-3-ил)бензамид

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-DMСО+CDСl₃) δ млн. дол.

1,02 (т. J 7,5 Гц, 3Н), 1,55 1,65 (м. 5Н), 1,73 1,85 (м. 2Н), 1,95 2,10 (м. 4Н), 2,15 2,23 (м. 5Н), 3,00 3,13 (м. 2Е), 3,93 4,00 (м. 1Н), 5,12 (кв. т. J 6,5; 2,0 Гц, 1Н), 5,93 (шир.с, 2Н), 6,59 (с. 1Н), 7,69 (с. 1Н), 7,89 (д. J 6,0 Гц, 1Н).

Т.пл. 144 145^oC.

Пример 14.

Эндо-4-Амино-5-хлор-2-{ (1-гексин-3-ил)окси} -N-(8-метил-8-азабицикло (3.2.1)окт-3-ил)бензамид

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-DMСО) δ млн. дол.

0,93 (т. J 7,5 Гц, 3Н), 1,40 -1,60 (м. 4Н), 1,6 1,75 (м. 2Н), 1,80 2,22 (м. 6Н), 2,15 (с. 3Н), 3,00 (шир.с. 2Н), 3,70 (с. 1Н), 3,90 4,00 (м.1Н), 4,95 (т. J 4,0 Гц, 1Н), 5,94 (шир.с. 2Н), 6,60 (с. 1Н), 7,69 (с. 1Н), 7,76 (д. J 6,0 Гц, 1Н).

Пример 15.

Эндо-4-Амино-5-хлор-2-(2-фторэтокси)-N-(8-метил-8-азабицикло(3.2.1) окт-3-ил)бензамид

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-DMСО) δ млн. дол.

1,50 1,60 (м. 2Н), 1,62 1,75 (м. 2Н), 1,90 2,18 (м. 4Н), 2,13 (с. 3Н), 2,98 3,03 (м. 2Н), 3,95 4,00 (м. 1Н), 4,25 4,28 (м. 1Н), 4,32 4,35 (м. 1Н), 4,75 4,77 (м. 1Н), 4,88 4,90 (м. 1Н), 5,92 (шир. с, 2Н), 6,55 (с. 1Н), 7,68 (с. 1Н), 7,77 (д. J 7,0 Гц, 1Н).

Пример 16.

Эндо-4-Амино-5-хлор-2-(3-цианопропокси)-N-(8-метил-8-азабицикло (3.2.1)окт-3-ил)бензамид

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-DMСО) δ млн.дол.

1,52 1,59 (м. 2Н), 1,65 1,74 (м. 2Н), 1,95 2,15 (м. 6Н), 2,13 (с. 3Н), 2,66 (т. J 7,0 Гц, 2Н), 2,97 3,02 (м. 2Н), 3,94 3,99 (м. 1Н), 4,14 (т. J 6,0 Гц, 2Н), 5,90 (шир. с, 2Н), 6,50 (с. 1Н), 7,66 (с. 1Н), 7,80 (д. J 7,0 Гц, 1Н).

Пример 17.

Эндо-4-Амино-5-хлор-2-(1-циклопентилэтокси)-N-(8-метил-8-азабицикло (3.2.1)окт-3-ил)бензамид

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-DMСО) δ млн.дол.

1,18 1,35 (м. 5Н), 1,43 1,65 (м. 6Н), 1,66 1,83 (м. 4Н), 1,93 - 2,23 (м. 8Н), 3,01 3,13 (м. 2Н), 3,93 4,00 (м. 1Н), 4,22 4,31 (м. 1Н), 5,84 (с. 2Н), 6,56 (с. 1Н), 7,70 (с. 1Н), 7,96 (д. J 5,5 Гц, 1Н).

Пример 18.

Эндо-4-Амино-5-хлор-N-(8-метил-8-азабицикло(3.2.1)-окт-3-ил)-2-тетрагидро-4Н-пиран-4-окси-бензамид

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-DMСО) δ млн. дол.

1,53 1,80 (м. 6Н), 1,93 2,13 (м. 6Н), 2,17 (с. 3Н), 3,00 3,13 (м. 2Н), 3,38 -3,48 (м. 2Н), 3,88 3,98 (м. 3Н), 4,51 4,61 (м. 1Н), 5,85 (шир.с. 2Н), 6,62 (с. 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,85 (д. J 6,0 Гц, 1Н).

Пример 19.

Эндо-4-Амино-5-хлор-2-(4-метоксициклогексилокси)-N-(8-метил-8-азабицикло(3.2.1)окт-3-ил)бензамид

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-DMСО) δ млн. дол.

1,20 1,35 (м. 1Н), 1,43 1,68 (м. 4Н), 1,69 1,81 (м. 3Н), 1,82 - 1,91 (м. 1Н), 1,95 2,25 (м. 10Н), 3,23 (с. 3Н), 3,26 3,36 (м. 2н), 3,39 3,50 (м. 1Н), 3,91 4,00 (м. 1Н), 4,30 4,43 (м. 1Н), 5,83 (шир.с. 2Н), 6,57 (с. 1Н), 7,68 (с. 1Н), 7,85 (д. J 5,0 Гц, 1Н).

Примеры 20 34.

Следующие соединения были получены способом, аналогичным тому, который представлен в примере 2.

Пример 20
Эндо-4-Амино-5-хлор-N-(8-метил-8-азабицикло(3.2.1)-окт-3-ил)-2-{ (1-пентин-3-ил)окси}бензамида гидрохлорид

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-DMСО) δ млн.дол.

1,02 (т. J 8 Гц, 3Н), 1,82 2,12 (м. 6Н), 2,21 2,24 (м. 2Н), 2,40 2,44 (м. 2Н), 2,62 (д. J 6,0 Гц, 3Н), 3,72 (с. 2Н), 3,82 (шир.с. 2Н), 3,93 4,03 (м. 1Н), 4,93 (т. J 4,0 Гц, 1Н), 6,62 (с. 1Н), 7,60 (с. 1Н), 7,86 (д. J 5,0 Гц, 1Н).

MC m/z (FAB), 376 (M⁺+1.

Пример 21.

Эндо-4-амино-5-хлор-(8-метил-8-азабицикло(3.2.1)-окт-3-ил) -2-пропаргилоксибензамида гидрохлорид

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-DMСО) δ млн.дол.

1,90 2,10 (м. 2Н), 2,11 2,30 (м. 4Н), 2,41 2,53 (м. 2Н), 2,63 (с. 3Н), 3,72 (т. J 2,0 Гц, 1Н), 3,78 3,85 (м. 2Н), 3,94 4,03 (м. 1Н), 4,86 (д. J 2,0 Гц, 1Н), 6,01 (шир. с, 2Н), 6,53 (с. 1Н), 7,62 (с. 1Н), 8,00 (д. J 5,0 Гц, 1Н).

Т.пл. 242 245^oC.

Пример 22.

Эндо-4-Амино-2-(2-бутинилокси)-5-хлор-(8-метил-8-азабицикло(3.2.1)окт-3-ил) бензамида гидрохлорид

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-DMСО) δ млн. дол.

1,86 (шир. с, 3Н), 2,00 2,06 (м. 2H), 2,15 2,31 (м. 4Н), 2,36 2,45 (м. 2Н), 2,65 (с. 3Н), 3,80 3,88 (м. 2Н), 3,96 4,04 (м. 1Н), 4,8 (шир. с. 2Н), 6,00 (шир. с. 2Н), 6,50 (с. 1Н), 7,63 (с. 1Н), 8,05 (д. J 7,0 Гц, 1Н).

MC m/z (FAB), 362 (M⁺+1.

Т.пл. 263 265^oC.

Пример 23.

Эндо-4-Амино-5-хлор-N-(8-метил-8-азабицикло(3.2.1)окт-3-ил)-2- (3-пентинилокси)бензамида гидрохлорид

¹H-ЯМР (400 Мгц, d₆-DMСО) δ млн. дол.

1,74 (т. 2,5 Гц, 3Н), 2,06 2,15 (м. 2Н), 2,20 2,30 (м. 4Н), 2,38 - 2,46 (м. 2Н), 2,64 2,73 (м. 5Н), 3,80 3,93 (м. 2Н), 3,95 4,03 (м. 1Н), 4,10 (т. J 6,5 Гц, 2Н), 6,52 (с. 1Н), 7,65 (см. 1Н), 7,93 (д. J 7,0 Гц, 1Н).

MC m/z (FAB), 376 (M⁺+1).

Пример 24.

Эндо-4-Амино-2-{ (3-бутин-2-ил)окси} -5-хлор-N-(8-метил-азабицикло (3.2.1)окт-3-ил)бензамида гидрохлорид

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-DMСО) δ млн. дол.

1,63 (д. J 6,5 Гц, 3Н), 1,97 2,30 (м. 6Н), 2,46 2,57 (м. 2Н), 2,61 (д. J 5,0 Гц, 3Н), 3,71 (д. J 3,0 Гц, 1Н), 3,78 3,85 (м. 2Н), 3,95 4,00 (м. 1Н), 4,68 (шир. с, 2Н), 5,12 (д.кв. J 3,0, 6,5 Гц, 1Н), 6,62 (с. 1Н), 7,61 (с. 1Н), 7,88 (д. J 6,0 Гц, 1Н), 10,68 (шир. с. 1Н).

MC m/z (FAB), 362 (M⁺+1).

Т.пл. 154 158^oC.

Пример 25.

Эндо-4-Амино-5-хлор-2-[(4-гептин-3-ил)окси] -N-(8-метил-8-азабицикло (3.2.1)окт-3-ил)бензамида гидрохлорид

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-DMСО) δ млн.дол.

0,98 1,08 (м. 6Н), 1,78 2,30 (м. 10Н), 2,50 2,58 (м. 2Н), 2,63 (д. J 5,0 Гц, 3Н), 3,83 (шир. с. 2Н), 3,93 4,00 (м. 1Н), 4,90 4,96 (м. 1Н), 6,63 (с. 1Н), 7,64 (с. 1Н), 7,94 (шир. с. 1Н).

Пример 26.

Эндо-4-Амино-5-хлор-2-{ (4-гептин-2-ил)окси} -N-(8-метил-8-азабицикло (3.2.1)окт-3-ил)бензамида гидрохлорид

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-DMСО) δ млн.дол.

0,99 (т. J 7,5 Гц, 3Н), 1,40 (д. J 4,0 Гц, 3Н), 2,00 2,16 (м. 6Н), 2,18 2,30 (м. 2Н), 2,40 2,54 (м. 2Н), 2,57 2,66 (м. 2Н), 2,63 (д. J 5,0 Гц, 3Н), 3,84 (шир. с, 2Н), 3,94 3,99 (м. 1Н), 4,53 4,62 (м. 1Н), 6,56 (с. 1Н), 7,66 (с. 1Н), 7,92 (д. J 5,0 Гц, 1Н), 10,40 (шир. с. 1Н).

Пример 27.

Гидрохлорид эндо-4-амино-5-хлор-2-{ (2-гексин-4-ил)-окси)}-N-(8-метил-8-азабицикло (3.2.1)окт-3-ил)бензамида

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-DMСО) δ млн. дол.

1,01 (т. J 7,5 Гц, 3Н), 1,84 (д. J 2,0 Гц, 3Н), 1,85 2,10 (м. 6Н), 2,23 2,33 (м. 2Н), 2,39 2,50 (м. 2Н), 2,65 (д. J 6,0 Гц, 3Н), 3,81 3,88 (м. 2Н), 3,96 4,04 (м. 1Н), 4,88 4,95 (м. 1Н), 5,95 (шир. с. 2Н), 6,61 (с. 1Н), 7,63 (с. 1Н), 7,92 (д. J 6,0 Гц, 1Н).

Т.пл. 137 141^oC.

Пример 28.

Гидрохлорид эндо-4-амино-5-хлор-2-{(3-гексин-2-ил)-окси}-N-(8-метил-8-азабицикло (3.2.1)окт-3-ил)бензамида

¹H-ЯМР 400 МГц, d₆-DMСO) δ млн. дол.

1,04 (т. J 7,6 Гц, 3Н), 1,60 (д. J 6,5 Гц, 3Н), 1,98 2,33 (м. 8Н), 2,38 2,58 (м. 2Н), 2,65 (д. J 5,0 Гц, 3Н), 3,80 3,90 (м. 2Н), 3,96 4,04 (м. 1Н), 5,11 (кв. т. J 6,5, 2,0 Гц, 1Н), 5,98 (шир.с. 2Н), 6,61 (с. 1Н), 7,64 (с. 1Н), 7,94 (д. J 5,0 Гц, 1Н).

Т.пл. 134 136^oC.

Пример 29.

Гидрохлорид-эндо-4-амино-5-хлор-2-{ (1-гексин-3-ил)окси}-N- (8-метил-8-азабицикло(3.2.1)окт-3-ил)бензамида

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-DMСО) δ млн. дол.

0,93 (т. J 7,5 Гц, 3Н), 1,42 1,55 (м. 2Н), 1,67 2,15 (м. 6Н), 2,20 2,30 (м. 2Н), 2,40 2,50 (м. 2Н), 2,63 (д. J 5,0 Гц, 3Н), 3,70 (с. 1Н), 3,78 3,85 (м. 2Н), 3,95 4,02 (м. 1Н), 4,96 (т. J 4,0 Гц, 1Н), 5,20 (шир.с. 2Н), 6,62 (с. 1Н), 7,60 (с. 1Н), 7,82 (д. J 6,0 Гц, 1Н).

MC m/z (FAB), 390 (M⁺+1).

Т.пл. 138 140^oC.

Пример 30.

Гидрохлорид эндо-4-амино-5-хлор-2-(2-фторэтокси)-N-(8-метил-8-азабицикло (3.2.1)окт-3-ил)бензамида

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-DMСО), δ млн.дол.

1,94-2,23 (м. 6Н), 2,40 2,52 (м. 2Н), 2,62 (шир.с. 3Н), 3,72 3,85 (м. 2Н), 3,94 4,04 (м. 1Н), 4,26 4,29 (м. 1Н), 4,33 4,37 (м. 1Н), 4,74 4,78 (м. 1Н), 4,87 4,90 (м. 1Н), 6,04 (шир.с. 2Н), 6,51 (с. 1Н), 7,67 (с. 1Н), 7,95 (т. J 7,0 Гц, 1Н).

Т.пл. 260 262^oC.

Пример 31.

Гидрохлорид эндо-4-амино-5-хлор-2-(3-циклопропокси)-N-(8-метил-8-азабицикло (3.2.1)окт-8-ил)бензамида

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-DMСО) δ млн. дол.

2,03 2,13 (м. 6Н), 2,22 2,27 (м. 2Н), 2,38 2,46 (м. 2Н), 2,64 (д. J 5,4 Гц, 3Н), 2,68 (т. J 7,5 Гц, 2Н), 3,82 (м. 2Н), 3,94 4,00 (м. 1Н), 4,12 (т. J 6,8 Гц, 2Н), 5,93 (шир. с. 2Н), 6,52 (с. 1Н), 7,56 (с. 1Н), 7,88 (д. J 4,8 Гц, 1Н), 10,14 (шир. с. 1Н).

MC m/z (FAB), 377 (M⁺+H)⁺.

Т.пл. 130 132^oC.

Пример 32.

Гидрохлорид эндо-4-амино-5-хлор-2-(1-циклопентилэтокси)-N-(8-метил-8-азабицикло (3.2.1)окт-3-ил)бензамида

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-DMСО) δ млн.дол.

1,16 1,33 (м. 5Н), 1,43 1,65 (м. 4Н), 1,66 1,80 (м. 2Н), 1,88 - 2,08 (м. 4Н), 2,10 2,18 (м. 1Н), 2,20 2,35 (м. 2Н), 2,38 2,65 (м. 5Н), 3,79 3,86 (м. 2Н), 3,95 4,01 (м. 1Н), 4,23 4,31 (м. 1Н), 6,59 (с. 1Н), 7,65 (с. 1Н), 7,98 (д. J 5,0 Гц, 1Н), 10,55 (шир.с. 1Н).

Т.пл. 154 156^oC.

Пример 33.

Гидрохлорид эндо-4-амино-5-хлор-N-(8-метил-8-азабицикло(3.2.1)-окт-3-ил)-2- (тетрагидро-4-пиран-4-окси)бензамида

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-DMСО) δ млн.дол.

1,55 1,68 (м, 2Н), 2,01 2,12 (м. 6Н), 2,23 2,30 (м. 2Н), 2,35 - 2,45 (м. 2Н), 2,64 (д. J 5,0 Гц, 3Н), 3,38 3,48 (м, 2Н), 3,80 3,87 (м. 2Н), 3,89 4,00 (м. 3Н), 4,50 4,59 (м. 1Н), 5,88 (шир.с. 2Н), 6,63 (с. 1Н), 7,61 (с. 1Н), 7,90 (д. J 6,0 Гц, 1Н).

Т.пл. 226 228^oC.

Пример 34.

Гидрохлорид эндо-4-амино-5-хлор-2-(4-метоксициклогексилокси)-N-(8-метил-8-азабицикло (3.2.1)окт-3-ил)бензамида

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-DMСО) δ млн.дол.

1,20 1,30 (м. 1Н), 1,38 1,58 (м. 2Н), 1,80 1,75 (м. 1Н), 1,80 1,90 (м. 1Н), 1,95 2,15 (м. 7Н), 2,20 2,30 (м. 2Н), 2,35 2,45 (м. 2Н), 2,63 (с. 3Н), 3,14 3,20 (м. 1Н), 3,23 (с. 3Н), 3,80 3,88 (м. 2Н), 3,93 4,00 (м. 1Н), 4,28 4,40 (м. 1Н), 5,86 (шир. с. 2Н), 6,58 (с. 1Н), 7,61 (с. 1Н), 7,91 (д. J 5,0 Гц, 1Н).

Пример 35.

(-)-эндо-4-Амино-5-хлор-N-(8-метил-8-азабицикло(3.2.1)-окт-3-ил)- 2-{ (1-пентин-3-ил)окси}бензамид.

(+)-эндо-4-Амино-5-хлор-N-(8-метил-8-азабицикло(3.2.1)-окт-3-ил)- 2-{ (1-пентин-3-ил)окси}бензамид

Названные в заголовке соединения получались по способу, аналогичному способу примера 3.

(-) изомер
Т.пл. 179 182^oC
(+) изомер
Т.пл. 183 184^oC.

Примеры 36 38.

Следующие соединения получались по способу, аналогичному способу примера 4.

Пример 36.

Гидрохлорид (-)-эндо-4-амино-5-хлор-N-(8-метил-8-азабицикло(3.2.1)окт-3-ил)-2-(3-пентин-2-ил)окси}бензамида

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-DMСО) δ млн.дол.

1,60 (д. J 6,5 Гц, 3Н), 1,82 (д. J 2,0 Гц, 3Н), 1,95 2,09 (м. 2Н), 2,10 2,17 (м. 2Н), 2,23 2,32 (м. 2Н), 2,33 2,45 (м. 2Н), 2,65 (д. J 5,0 Гц, 3Н), 3,82 3,86 (м. 2Н), 3,98 4,03 (м. 1Н), 5,06 5,14 (м. 1Н), 5,98 (шир. с. 2Н), 6,60 (с. 1Н), 7,63 (с. 1Н), 7,92 (д. J 5,0 Гц, 1Н).

MC m/z (FAB), 376 (M⁺+1).

[α]²_D⁵ 97,25^o (c 1,09, MeOH).

Пример 37.

Гидрохлорид (-)-эндо-4-амино-5-хлор-N-(8-метил-8-азабицикло(3.2.1)окт-3-ил)-2-(1-пентин-3-ил)окси}бензамида

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-DMСО) δ млн. дол.

1,02 (т. J 8,0 Гц, 3Н), 1,82 2,12 (м. 6Н), 2,21 2,24 (м. 2Н), 2,40 2,44 (м. 2Н), 2,62 (д. J 6,0 Гц, 3Н), 3,72 (с. 2Н), 3,82 (шир.с. 2Н), 3,93 4,03 (м. 1Н), 4,93 (т. J 4,0 Гц, 1Н), 6,62 (с. 1Н), 7,60 (с. 1Н), 7,86 (д. J 5,0 Гц, 1Н).

MC m/z (FAB), 376 (M⁺+1).

[α]²_D⁵ -74,55^o (c 1,12, MeOH).

Т.пл. 144 147^oC.

Пример 38.

Гидрохлорид (+)-эндо-4-амино-5-хлор-N-(8-метил-8-азабицикло(3.2.1)окт-3-ил-2-(1-пентин-3-ил)окси}бензамида

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-DMСО) δ млн. дол.

1,02 (т. J 8,0 Гц, 3Н), 1,82 2,12 (м. 6Н), 2,21 2,24 (м. 2Н), 2,40 2,44 (м. 2Н), 2,62 (д. J 6,0 Гц, 3Н), 3,72 (с. 2Н), 3,82 (шир.с. 2Н), 3,93 4,03 (м. 1Н), 4,93 (т. J 4,0 Гц, 1Н), 6,62 (с. 1Н), 7,60(с. 1H), 7,86 (д. J 5,0 Гц, 1Н).

MC m/z (FAB), 376 (M⁺+1).

[α]²_D⁵ 76,36^o (c 1,10, MeOH).

Т.пл. 146 148^oC.

Пример 39.

Эндо-4-Амино-5-хлор-N-(8-метил-8-азабицикло(3.2.1)-окт-3-ил)-2- (4-пентин-2-ил)окси}бензамид

10 г 4-амино-5-хлор-2-{ (4-пентин-2-ил)окси} бензойной кислоты и 10 г эндо-3-амино-8-метил-8-азабицикло(3.2.1)октана растворялись в 50 мл пиридина с последующим добавлением 9,4 мл 5 норм. водного раствора гидроокиси натрия и 16,1 г дициклогексилкарболиимида в данном порядке. Полученная смесь перемешивалась при комнатной температуре на протяжении ночи с последующим добавлением воды. Осажденные нерастворимые вещества отфильтровывались, и полученный фильтрат подщелачивался 5 норм. водным раствором гидроокиси натрия и экстрагировался хлороформом. Органическая фаза промывалась насыщенным водным раствором обычной соли, сушилась над безводным сульфатом магния и концентрировалась в вакууме. Остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (10% метанол/хлороформ), давая 10,7 г целевого соединения в виде бесцветных кристаллов.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDСl₃), δ млн. дол.

1,54 (д. J 6,0 Гц, 3Н), 1,74 1,88 (м. 4Н), 2,01 2,13 (м. 3Н), 2,21 2,30 (м. 2Н), 2,30 (с. 3Н), 2,58 (A₂BX тип, J 3,0; 7,0; 17,0 Гц, 1Н), 2,58 (A₂BX тип, J 3,0; 5,0; 17,0 Гц, 1Н), 3,13 3,19 (м. 2Н), 4,18 4,23 (м. 1Н), 4,31 4,38 (шир. с. 2Н), 4,60 4,69 (м. 1Н), 6,32 (с. 1Н), 7,89 (д. J 3,0 Гц, 1Н), 8,10 (с. 1Н).

Т.пл. 208 209^oC.

Пример 40.

Эндо-4-Амино-5-хлор-N-(8-метил-8-азабицикло(3.2.1)окт-3-ил)-2- ((4-пентин-2-ил)окси)бензамида гидрохлорид

130 мг эндо-4-амино-5-хлор-N-(8-метил-8-азабицикло(3.2.1)окт-3-ил)-2- (4-пентин-2-ил)окси} бензамида растворялось в 2 мл этанола. Полученный раствор подкислялся добавлением 20% смеси соляная кислота/этанол при охлаждении льдом с последующим добавлением диэтилового эфира. Выпавшие таким образом в осадок кристаллы выделялись фильтрованием и сушились, давая 140 мг целевого соединения в виде бесцветных кристаллов.

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-DMСО) δ млн. дол.

1,41 (д. J 6,0 Гц, 3Н), 2,03 2,14 (м. 4Н), 2,21 2,29 (м. 2Н), 2,40 2,53 (м. 2Н), 2,60 2,68 (м. 5Н), 3,01 (т. J 3,0 Гц, 1H), 3,80 - 3,85 (м. 2Н), 3,98 4,00 (м. 1Н), 4,60 4,66 (м. 1Н), 6,57 (с. 1Н), 7,67 (с. 1Н), 7,86 (д. J 3,0 Гц, 1Н).

Т.пл. 139 141^oC.

Пример 41.

(+)-эндо-4-Амино-5-хлор-N-(8-метил-8-азабицикло(3.2.1)окт-3-ил)-2- (4-пентин-2-ил)окси}бензамид
(-)-эндо-4-Амино-5-хлор-N-(8-метил-8-азабицикло(3.2.1)окт-3-ил)-2- (4-пентин-2-ил)окси}бензамид

1,65 г рацемической модификации соединения подвергалось жидкостной хроматографии высокой разрешающей способности с использованием хиральной колонки (продукт Дайцел Кемикал Индастриз, Лтд. Хирацел Од) и растворителя в подвижной фазе (этанол: гексан:триэтиламин 20:80:0,1), давая 480 мг (+)-изомера и 450 мг (-)-изомера.

(+)-изомер ¹H-ЯМР (400 МГц, CDСl₃) δ млн. дол.

1,54 (д. J 6,0 Гц, 3Н), 1,71 1,83 (м. 4Н), 2,01 2,13 (м. 3Н), 2,21 2,30 (м. 2Н), 2,30 (с. 3Н), 2,58 (A₂BX тип, J 3,0 Гц, 7,0; 17,0 Гц, 1Н), 2,68 (A₂BX тип, J 3,0; 5,0; 17,0 Гц, 1Н), 3,13 3,19 (м. 2Н), 4,18 4,23 (м. 1Н), 4,35 (шир. с. 2Н), 4,64 (т.кв. J 6,0; 6,0 Гц, 1Н), 6,32 (с. 1Н), 7,89 (д. J 5,5 Гц, 1Н), 8,10 (с. 1Н).

(-)-изомер ¹H-ЯМР (400 МГц, CDСl₃) d млн. дол.

1,54 (д. J 6,0 Гц, 3Н), 1,71 1,88 (м. 4Н), 2,05 2,15 (м. 2Н), 2,20 2,30 (м. 2Н), 2,30 (с. 3Н), 2,58 (A₂BX тип, J 3,0, 7,0; 17,0 Гц, 1Н), 2,68 (A₂BX тип, J 3,0; 5,0; 17,0 Гц, 1Н), 3,13 3,19 (м. 2Н), 4,15 4,24 (м. 1Н), 4,33 (шир. с. 2Н), 4,64 (т.кв. J 6,0; 6,0 Гц, 1Н), 6,32 (с. 1Н), 7,89 (д. 5,5 Гц, 1Н), 8,11 (с. 1Н).

Пример 42.

(+)-эндо-4-амино-5-хлор-N-(8-метил-8-азабицикло(3.2.1)окт-3-ил)-2-(4-пентин-2-ил)оксо}бензамида гидрохлорид

309 мг (+)-эндо-4-амино-5-хлор-(8-метил-8-азабицикло(3.2.1)окт-3-ил)-3-((3-пентин-2-ил)оксо)бензамида растворялось в 1,5 мл этанола с последующим добавлением 0,411 мл 2 норм. соляной кислоты и 15 мл воды в указанном порядке. Полученная смесь подвергалась сушке вымораживанием, давая 333 г хлоргидрата (+)-изомера.

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-DMСО) δ млн.дол.

1,44 (д. J 6,5 Гц, 3Н), 2,07 2,17 (м. 4Н), 2,26 2,37 (м. 2Н), 2,38 2,43 (м. 2Н), 2,65 2,71 (м. 5Н), 3,00 (т. J 2,5 Гц, 1Н), 3,82 - 3,93 (м. 2Н), 4,01 4,05 (м. 1Н), 4,65 (т. кв. J 6,0; 6,0 Гц, 1Н), 5,91 (шир. с. 2Н), 6,59 (с. 1Н), 7,69 (с. 1Н), 7,88 (д. J 5,0 Гц, 1Н), 9,87 (с. 1Н).

MC m/z (FAB), 376 (M⁺+1).

Пример 43
(-)-эндо-4-Амино-5-хлор-N-(8-метил-8-азабицикло)-(3.2.1)окт-3-ил-2-((4- пентин-2-ил)окси)бензамида гидрохлорид

Целевое соединение получалось по способу, аналогичному способу примера 42.

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-DMСО) δ млн. дол.

1,42 (д. J 6,0 Гц, 3Н), 2,04 2,13 (м. 4Н), 2,23 2,27 (м. 2Н), 2,35 2,43 (м. 2Н), 2,62 2,67 (м. 5Н), 3,01 (т. J 3,0 Гц, 1Н), 3,80 - 3,84 (м. 2Н), 3,96 4,00 (м. 1Н), 4,64 (т.кв. J 6,0 Гц, 1Н), 6,57 (с. 1Н), 7,66 (с. 1Н), 7,87 (д. J 5,0 Гц, 1Н).

MC m/z (FAB), 376 (M⁺+1).

[α]²_D⁵= -8,88^o (c 1,07, MeOH).

Пример 44.

Эндо-4-Ацетамидо-2-(3-бутинилокси)-5-хлор-N-8-метил-8-азабицикло (3.2.1)окт-3-ил)бензамид

260 мг 4-ацетамидо-2-(3-бутинилокси)-5-хлор-бензойной кислоты и 216 мг эндо-3-амино-8-метил-8-азабицикло(3.2.1)-октана растворялись в 5 мл пиридина с последующим добавлением 0,2 мл 5 норм. водного раствора гидроокиси натрия и 300 мг (1,3-дициклогексилкарбодиимида в данном порядке. Полученная смесь перемешивалась при комнатной температуре на протяжении ночи с последующим добавлением воды. Нерастворимые вещества, осажденные таким образом, отфильтровывались, и фильтр подщелачивался водным раствором гидроокиси натрия и экстрагировался хлороформом. Органическая фаза промывалась насыщенным водным раствором обычной соли, сушилась над безводным сульфатом магния и концентрировалась в вакууме. Остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (10% метанол/хлороформ), давая 130 мг целевого соединения в виде бесцветных кристаллов.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDСl₃) δ млн.дол.

1,85 1,93 (м. 2Н), 2,06 (т. J 3,0 Гц, 1Н), 2,13 2,18 (м. 2Н), 2,27 (с. 3Н), 2,30 2,38 (м. 4Н), 2,78 (д. т. J 3,0; 7,0 Гц, 2Н), 3,20 - 3,28 (м. 4Н), 4,20 4,26 (м. 1Н), 4,35 (т. J 7,0 Гц, 2Н), 7,75 7,78 (м. 1Н), 8,05 8,9 (м. 1Н), 8,23 (с. 1Н), 8,33 (с. 1Н).

Пример 45.

Эндо-4-Амино-2-(3-бутинилокси)-5-хлор-N-(8-метил-8-азабицикло (3.2.1)окт-3-ил)бензамид

130 мг эндо-4-ацетамидо-2-(3-бутинилокси)-5-хлор-N-(8-метил-8-азабицикло (3.2.1)окт-3-ил)бензамида растворялось в 5 мл метанола с последующим добавлением раствора 200 мг гидроокиси натрия в 1 мл воды. Полученная смесь перемешивалась при комнатной температуре на протяжении ночи. Кристаллы, осажденные в реакционной системе, выделялись с помощью фильтрования, промывались водой и сушились, давая 120 мг целевого соединения в виде бесцветных кристаллов.

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-DMСО) δ млн. дол.

1,58 1,64 (м. 2Н), 1,70 1,75 (м. 2Н), 1,94 2,09 (м. 4Н), 2,12 (с. 3Н), 2,72 (д. т. J 3,0; 7,0 Гц, 2Н), 2,96 3,02 (м. 3Н), 3,27 3,32 (м. 2Н), 3,92 3,96 (м. 1Н), 4,17 (т. J 7,0 Гц, 2Н), 5,88 5,92 (м. 2Н), 6,50 (с. 1Н), 7,70 (с. 1Н), 7,88 (д. J 7,0 Гц, 1Н).

Пример 46.

Эндо-4-Амино-2-(3-бутинилокси)-5-хлор-N-(8-метил-8-азабицикло (3.2.1)окт-3-ил)бензамида гидрохлорид

20 мг эндо-4-амино-2-(3-бутинилокси)-5-хлор-N-(8-метил-8-азабицикло (3.2.1)окт-3-ил)бензамида растворялось в смеси, включающей 1 мл этанола и 7 мл воды, с последующим добавлением 28 мкл 2 норм. водного раствора соляной кислоты. Полученная смесь подвергалась сушке вымораживанием, давая 20 мг целевого соединения в виде бесцветных кристаллов.

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-DMСО) δ млн. дол.

2,06 2,15 (м. 4Н), 2,23 2,30 (м. 2Н), 2,31 2,40 (м. 2Н), 2,65 (с. 3Н), 2,69 (д.т. J 3,0; 7,0 Гц, 2Н), 3,01 (т. J 3,0 Гц, 1Н), 3,81 - 3,86 (м. 2Н), 3,96 4,01 (м. 1Н), 4,15 (т. 7,0 Гц, 2Н), 6,51 (с. 1Н), 7,65 (с. 1Н), 7,91 (д. J 7,0 Гц, 1Н).

MC m/z (FAB), 362 (M⁺++).

Т.пл. 226 229^oC.

Пример 47.

(S)-эндо-4-Амино-5-хлор-N-(8,8-диметил-8-азониабицикло(3.2.1)окт-3-ил)-2-(3-пентин-2-ил)окси}бензамида иодида

300 мг (S)-(-)-эндо-4-амино-5-хлор-N-(8-метил-8-азабицикло(3.2.1)окт-3-ил)-2- (3-пентин-2-ил)окси}бензамида растворялось в 2 мл этанола с последующим добавлением 0,1 мл метилиодида при комнатной температуре. После перемешивания полученного раствора в течение четырех часов осажденные кристаллы отделялись фильтрованием, промывались дважды небольшим количеством холодного этанола и сушились, давая 257 мг целевого соединения в виде белых кристаллов.

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-DMСО) δ млн.дол.

1,59 1,60 (д. 3Н), 1,82 1,83 (д. 3Н), 1,90 1,96 (м. 2Н), 2,16 - 2,20 (д. 2Н), 2,38 2,42 (м. 2Н), 2,50 2,59 (м. 2Н), 3,01 (с. 3Н), 3,12 (с. 3Н), 3,84 (шир. с. 2Н), 4,10 4,16 (дд. 1Н), 5,03 5,11 (м. 1Н), 5,99 (с. 2Н), 6,60 (с. 1Н), 7,62 (с. 1Н), 7,92 7,95 (д. 1Н). MC m/z (FAB), 390 (M⁺).

Т.пл. 195^oC (разд.).

Пример 48.

(S)-эндо-4-амино-5-хлор-N-(8-метил-8-азабицикло(3.2.1)окт-3-ил)-2-(3-пентин-2-ил)окси}бензамида 8-оксид

1,13 г (S)-эндо-4-амино-5-хлор-N-(8-метил-8-азабицикло(3.2.1)окт-3-ил)-2-{ (3-пентин-2-ил)окси} бензамида растворялось в 50 мл дихлорметана с последующим добавлением 0,81 г м-хлорнадбензойной кислоты при охлаждении льдом. Полученный раствор перемешивался в течение получаса. После завершения реакции реакционная смесь, полученная таким образом, промывалась насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором обыкновенной соли в указанном порядке, сушилась над сульфатом магния. После того, как растворитель выпаривался, остаток обрабатывался диизопропиловым эфиром, давая 0,40 г целевого соединения.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDСl₃) δ млн. дол.

1,65 1,67 (2 х д, J 6,5 Гц, 3Н), 1,83 1,84 (2 х д, J 1,5 Гц, 3Н), 1,90 2,40 (м. 6Н), 2,47 2,57 (м. 1Н), 2,79 2,86 (м. 1Н), 3,27, 3,30 (с. х 2, 3Н), 3,43, 3,66 (2 х м. 2Н), 4,30 (м. 1Н), 4,41; 4,45 (2 х шир.с. 2Н), 4,88 (м. 1Н), 6,42, 6,43 (с. х 2, 1Н), 3,08; 8,10 (2 х с. 1Н), 8,00; 8,14 (- х с шир. д. J 6,5 Гц, 1Н).

MC m/z (FAB), 392 (M⁺+1).

Пример 49.

(S)-энзо-4-Амино-5-хлор-N-(8-метил-8-азабицикло(3.2.1)окт-3-ил)-2- (3-пентин-2-ил)окси}бензамид

Целевое соединение получалось из экзо-3-аминотропана и (S)-4-амино-5-хлор-2-{ (3-пентин-2-ил)окси} бензойной кислоты по способу, аналогичному способу примера 1.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDСl₃) δ млн. дол.

1,68 (д. J 6,5 Гц, 3Н), 1,83 (д. J 2,0 Гц, 3Н), 1,73 1,88 (м. 4Н), 1,92 2,02 (м. 2Н), 2,05 2,14 (м. 2Н), 2,38 (с. 3Н), 3,32 (м. 2Н), 4,32 (м. 1Н), 4,42 (шир. с. 2Н), 4,75 4,83 (м. 1Н), 6,48 (с. 1Н), 7,64 (шир. д. J 5,0 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н).

MC m/z (FAB), 376 (M⁺+1).

Пример 50.

Гидрохлорид (S)-экзо-4-амино-5-хлор-N-(8-метил-8-азабицикло(3.2.1)окт-3-ил)-2-(3-пентин-2-ил)окси}бензамида

Целевое соединение получалось по способу, аналогичному способу примера 2.

¹H-ЯМР (400 МГц, d₆-DMСО) δ млн.дол.

1,63 (д. J 6,5 Гц, 3Н), 1,81 (д. J 1,5 Гц, 3Н), 1,88 2,25 (м. 8Н), 2,61 (д. J 6,0 Гц, 3Н), 3,85 (м. 2Н), 4,21 (м. 1Н), 4,98 (м. 1Н), 6,59 (с. 1Н), 7,64 (д. J 5,5 Гц, 1Н), 7,65 (с. 1Н), 10,94 (шир.с. 1Н).

MC m/z (FAB), 376 (M⁺+1).

Хотя данное изобретение описано указанным выше образом, должно быть очевидно, что в него могут вноситься различные видоизменения. Такие вариации не следует рассматривать как отход от идеи и объема изобретения, и все такие модификации, как являющиеся очевидными для специалистов в данной области, предназначены для включения в объем следующих пунктов формулы изобретения.

Формула изобретения

1. Производное аминобензойной кислоты общей формулы

где А кислород;
R¹ цианоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкилалкил, галоидзамещенный низший алкил, алкинил или тетрагидро-4Н-пиран;
R² амино- или ациламиногруппа;
R³ галоген;
Х группа -NH-;
Z группаN CH₃,N(СН₃)₂ илиNO(CH₃),
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представляет собой рацемическую смесь или его фармакологически приемлемую соль.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представляет собой (+)изомер или его фармакологически приемлемую соль.

4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представляет собой (-)изомер или его фармакологически приемлемую соль.

5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что в нем А кислород, R¹ алкинил, R² амино, R³ хлор, Z группаN СH₃, или его фармакологически приемлемая соль.

6. Соединение по п.1, обладающее активностью ускорения высвобождения ацетилхолина и антагонистической активностью к серотонину.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2