Производные -/арил(алкил, алке-нил)амино/-бензойной кислоты илифармацевтически приемлемые соли,обладающие способностью снижатьуровень липидов b сыворотке крови
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ИАТЕН.ТУ
Союз Советских
Социалистических
Республик м 803856 (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 120376 (21)2332503/23-04 (51)М. Кл.з
С 07 С 101/60
С 07 С 101/62
A 61 К 31/195 (23) Приоритет - (32) 12.03.75
Государственный комитет
СССР но делам изобретений и открытий (33) США (31) 557550
Опубликовано 07.0281 Бюллетень ¹ "
Дата опубликования описания 070281 (53) УДК 547.582 (088.8) Иностранцы
Джей Дональд Олбрайт, Томас и Роберт Гордон (CtJIA ) (72) Авторы изобретения
Гари Майнер
Шеферд
- ФЫй;" ;
Иностранная фирма
"Американ Цианамид Компани" (CLIA ) (71) Заявитель (54 ) ПРОИЗВОДНЫЕ П- (АРИЛ (АЛКИЛ, AJIKEHHJI) -АМИНО1-БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ
ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИс ОБЛАДАЮЩИЕ СПОСОБНОСТЬЮ
СНИЖАТЬ УРОВЕНЬ ЛИПИДОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВ>.
В -ООС вЂ” Q: NH- А-Н2
Изобретение относится к новым производным п-(арил(алкил, алкенил)-амино)-бензойной кислоты, которые могут найти применение в медицине для снижения уровня липидов в сыворотке крови.
Известные производные бензойной кислоты обладают аналогичной активностью
В частности, м- и п-.алкоксибензойные кислоты, их эфиры и фармацевтически приемлемые соли (1 1, 4-(моноалкнламино)-бензойные кислоты, их эфиры и фармацевтически приемлемые соли (2 ) понижают уровень липидной сыворотки млекопитающих.
Целью изобретения является расширение ассортимента средств воздействия на живой огранизм.
Предлагаются производные и-(арил(алкил, алкенил) амино)-бензойной кислоты общей формулы где R - водород, эткл, и - тиенил, d.- a va, фенил
2 или фенил, замещенный фени- . лом, децилокси-, о,п-метокси-, тридецилокси-, гептйлокси-, бензилокси-, децил-, п-хлор, п-фтор, А - СЛН2и, где и = 1-11 или
-СН=СН-СН
2 или их фармацевтически приемлемые, соли, обладающие способностью снижения уровня липидов в сыворотке крови.
Новые производные и- (арил(алкил или алкенил)-амино|-бензойной кислоты получают взаимодействием низших алкил-п-аминобензоатов с алкилирующими агентами, такими, как арилалкилили арилалкенилгалогениды, арилалканол или арилалкенол, О-сульфаты, О-тозилаты, О-трифторметилсульфона- ты, О.-метансульфонаты, в присутствии растворителя или без него при температуре от 50 до 200 С. Подходящими растворителями являются гексаметилфосфорамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, низшие спирты, хлороформ, диметилсульфоксид, бензол, ксилол, ацетонитрил. Реакцию можно проводить в присутствии эквивалентного количества основания, такого, как карбонат или бикарбонат щелочного металла, или с использованием каталитического количества мед803856 ного порошка или йодистого натрия, когда в качестве алкилирующих аген.тов применяют арилалкил- или арилалкенилгалогениды.
Пример 1. п-(Фенетиламино)— бензойная кислота.
Смесь 16,5 г этил-и-аминобензоата, 10,3 г (2-бромэтил)-бензола и
50 мл гексаметилфосфорамида нагрева-, ют на масляной бане при 115-120 С в течение 17 ч
Смесь выливают в воду со льдом и экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме до образования маслянистого продукта. Полученное масло смешивают с 200 мл раствора этанол-вода (9:1) и 20 r гидроокиси калия и смесь кипятят с обратном холодильником в течение 3,5 ч. После охлаждения смесь подкисляют концентрированной соля- 9 ной кислотой, разбавляют 150 мл воды, охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Экстракты хлороформа промывают водой, сушат нац сульфатом магния и концентриру- 2 ют в вакууме до образования клейкого вещества. Добавляют этанол, смесь охлаждают, фильтруют и получают желтые кристаллы. Маточную жидкость .охлаждают до -20 С и получают еще одну порцию кристаллов. Перекристаллизация двух порций полученных кристаллов из смеси гексан-этанол дает х<елтые кристаллы, т. пл. 123-125 C.
Перекристаллизацией из этанола получают бледно-желтые кристаллы, 35 т. пл. 1? 1-126 С.
Пример 2. п- (Децилокси)—
-бензиловый cIIIIpT, К 100 мл 1,0 М раствора бороводорода в тетрагидрофуране, охлажден- 40 ного на ледяной бане, добавляют в атмосфере азота по каплям 27,8 г п-децилоксибензойной кислоты в 300 мл тетрагидрофурана в течение 45 мин.
Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение б ч и выливают на лед, разбавляют водой и 10 мл концентрированной соляной кислоты.
Смесь фильтруют, твердое вещество пром<ывают водой и получают белые
50 кристаллы. Перекристаллизация из этайола дает белые пластины, т. пл.
57, 5-59 С.
Пример 3, о-Метансульфонат и-(децилокси)-бензиловый спирт, Смесь 15,9 г п-(децилокси)-бензилового спирта (полученного в соответствии с методикой примера 2) и
9,1 мл триэтиламина в 300 мл дихлорметана охлаждают до -15О С на соляноледяной бане. К раствору добавляют (О пс каплям 5,1 мл метансульфонилхло рида в 5 мл,цихлорметана в течение
10 мин. Смесь перемешивают при -15 С в течение 30 мин и дри -8ОС в течение 10 мин. Полученную смесь промывают 100 мл ледяной воды, 100 мл хо лодной 10%-ной соляной кислоты, 100 мл холодного насыщенного раствора бикарбоната натрия, 100 мл холодного насыщенного раствора хлорида натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния, а растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток растворяют в дихлорметане и экстрагируют насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния, концентрируют в вакууме и получают масля— нистый продукт бледно-желтого цвета.
Пример 4. и-(и-(Децилоксибензил)-амино)-бензойная кислота.
Смесь 16,5 г этил п-аминобензоата, 15,6 г п-(децилокси)-бензилового спирта О-метансульфоната (полученного в соответствии с методикой примера 3) и 50 мл гексаметилфосфорамида нагревают при 120 С в течение
22 ч . Раствор охлаждают, разбавляют
10 мл воды и 50 мл этанола и снова охлаждают. Фильтрование дает твер дое вещество, которое промывают
50 мл этанола и водой. Вторую порцию вещества получают из фильтрата. Две порции клейкого вещества нагревают с этанолом и растворитель декантируют, пока не получают 200 мл экстракта (некоторое количество нерастворимого маслянистого вещества остается). Этанольные экстракты охлаждают, фильтруют, твердое вещество промывают этанолом и получают кристаллы рыжевато-коричневого цвета. Перекристаллизация из этанола дает кристаллическое вещество не совсем белого цвета.
Полученное вещество соединяют с
50 мл этанола, 10 мл воды и б г гидроокиси калия и смесь кипятят с обратным холодильником 4 ч, затем разбавляют водой и охлаждают. Фильтрование дает твердое вещество, которое промывают водой, сушат, промывают бензолом (50 мл) и получают крисо таллы, т. пл. 130-135 С и 158-160 >С.
Перекристаллизацией из этанола и из ацетона получают белые кристаллы,* т. пл. 131-134 и 159-161 С.
Пример 5. Этил-п- ((4-бифенилметил)амино)-бензоат и п- ((4-бифенилметил)амино)-бензойная кислота.
Смесь 16,5 г этил-и-аминобензоата, 10,1 г 4-хлорметилбифенила и
50 r гексаметилфосфорамида нагревают при 120 С в течение 22 ч. Смесь охлаждают, разбавляют 18 мл воды, снова охлаждают и фильтруют. Твердое вещество промывают водой, этанолом и получают кристаллы рыжеватокоричневого цвета. Перекристаллизацией из смеси 300 мл этанола и
75 мл бензола получают рыжеватокоричневые кристаллы, т. пл.
803856
165-168О С, а из ацетона — кристаллы рыжевато-коричневого цвета, т. пл. 164-167 С.
Смесь 5 г вышеуказанного этилового эфира, 5 r гидроокиси калия ,и 100 мл раствора этанол-вода (9:1) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой, разбавляют 25 мл воды, охлаждают, фильтруют и получают бледно-желтые кристаллы, т.пл. 231-235 С. Перекристал1лизация из смеси зтанол-бензол дает о желтые кристаллы, т. пл. 234-237 С.
Пример 6. 11-Фенил-1-ундеканол.
К 200 мл 1 И раствора борана в тетрагидрофуране, охлажденного на ледяной бане, добавляют по каплям в атмосфере азота в течение 35 мин раствор 52,5 г фенилундекановой кислоты в 150 мл тетрагидрофурана. Раствор оставляют при комнатной температуре на 5,5 ч,после чего выливают на лед. К полученной смеси добавляют 8 мл концентрированной соляной кислоты и смесь разбавляют водой до 2,2 л. Смесь экстрагируют эфиром (приблизительно 500 мл) и экстракты сушат над сульфатом магния. Кон- . центрированием в вакууме получают бесцветное масло.
Пример 7. 11-Фенил — 1-ундеканол-О-метансульфонат.
К смеси 750 мл дихлорметана, 37,2 г 11-фенил-1-ундеканола (полученного в соответствии с методикой примера 6) и 32 MJ1 триэтаноламина, охлажденной на соляно-ледяной бане до — 10 С, добавляют по каплям в течео ние 15 мин 13;2 мл метансульфонилхлорида. Смесь охлаждают при (-10) (-15) С в течение 30 мин и затем промывают 300 мл холодной воды, 300 мл холодной 10%-ной соляной кислоты, 300 мл холодного 5%-ного раствора карбоната натрия и 200 мл холодного насыщенного раствора хлорида натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния, концентрируют в вакууме H получают бледно-жел ое масло.
Пример 8. п- ((11-Фенилундецил)амино)-бензойная кислота.
Смесь 16,5 г этил-п-аминобензоата, 16,3 г 11-фенилундеканол-0-метансульфоната (полученного по методике примера 7) и 50 мл гексаметилфосфорамида нагревают на масляной бане при
120 С в течение 20 ч. Смесь выливают в воду со льдом и экстрагируют хлороформом. Экстракты промывают водой 0,1 н. раствором Na0H, насыщенным раствором хлористого натрия и водой. После высушивания над сульфатом магния экстракт фильтруют через силикагель и последний промывают хлороформом. Фильтрат концентрируют в вакууме до образования масла, которое смешивают с 200 мл смеси этанол — вода (9:1), 15 r гидроокиси калия, и смесь кипятят с обратным холодильником 3,5 ч, затем подкисляют концентрированной соляной . киелотой, разбавляют 50 мл воды и охлаждают. Разбавление 100 мл этанола и 25.мл воды с последующим фильтрованием дает клейкое .вещество, которое промывают водой. Остаток растворяют в смеси гексан-этилацетат-уксусная кислота (40:5:5:2) и фильтруют через силикагель. Последний промывают тем же растворителем (2 фракции), Первую фракци1о концентрируют в вакууме до образования масла, которое перекристаллизовывают из гексана с получением бледно-желтых кристаллов, т. пл. 50-52 С. Перекристаллизация из смеси эфир-гексан (1;1). дает белые кристаллы, т. пл.532О 55 СПример 9. Этил-п-бензиламинобензоат.
Смесь 16,5 г этил-и-аминобензоата, 8,55 г бензилбромида и 45 мл гексаметилфосфорамида нагревают на масляной бане при 110 С в течение
20 ч. Смесь разбавляют водой, охлаж- дают, фильтруют,, а твердое вещество промывают водой, получая при этом рыжевато-коричневые кристаллы, т. пл. 90-93 С. Образец перекристало лизовывают из этанола с получением кристаллов рыжевато-коричневого цвета, т. пл. 96-97 С.
;I p и м е р 10. п-Бензиламинобензойная кислота.
Смесь 6,0 г этил-п-бензиламинобензоата (полученного по методике примера 9), 100 мл смеси зтанол- вода (9:1) и 6,0 г гидроокиси калия ки40 пятят с обратным холодильником
3,5 ч. Смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой, разбавляют водой, охлаждают, фильтруют, а твердое вещество промывают водой. По45 лучают кристаллы бледно-кремового цвета, т. пл. 165-168 С. Перекристаллизация из этанола дает рыжевато-коричневые кристаллы, т. пл. 167-169 С.
H p и м е р 1. Этил-и-(и-(бен 0 зилокси)бензиламино)-бензоата.
Смесь 16,5 г этил-п-аминобензоата, 11,64 г п-бензилоксибензилхлорида и 50 мл гексаметилфосфорамида нагревают на масляной бане при 110 С о в течение 20 ч. Смесь охлаждают, разбавляют 25 мл воды, снова охлаждают и полученную твердую массу разбавляют дополнительной порцией воды, чтобы иметь возможность провести фильтрование. Твердый остаток
69 промывают водой, перекристаллизовы-1 вают из этанола и получают кристал- лы не совсем белого цвета, т. пл. 144-146 С. Образец перекристаллизовывают из этанола, получая
65 кристаллы, т. пл. 146-147 С.
803856
Пример 12. п-(и-(бензилокси)бензиламино)-бензойная кислота.
Смесь 10 г этил-п-(п-(бензилокси)бензиламино)-бензоата (полученного по методике примера 11), 10 г гидроокиси калия и 200 мл смеси этанол-вода (9:1) кипятят с обратным холодильником в течение
4,5 ч. Во время нагревания смесь подкисляют концейтрированной соляной кислотой. В результате разбавления водой и фильтрования получают рыжевато-коричневые кристаллы, которые перекристаллизовывают из ледяной уксусной кислоты с получением кристаллов не совсем белого цвета, т. пл. 206-208 С.
Пример 13. п- j6 — (ч>енилгексил)амино)-бензойная кислота, Раствор 8,13 г этил — п-(6 †(фенилгексил)амино) — бензоата и 2,81 г гидроокиси калия B 90 мл 95%-ного эта- 20 иола нагревают и кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. К горячей реакционной смеси добавляют 5 мл концентрированной соляной кислоты.
Смесь охлаждают до комнатной темпера- g5 туры, добавляют 100 мл воды и снова охлаждают. Необходимый продукт собирают с помощью фильтрования, промывают водой, сушат и затем перекристаллизовывают из абсолютного спирта с получением игольчатых кристаллов рыжевато-коричневого цвета, т. пл. 126-129 С.
Пример 14. Этил-п- ((и-M|токсибензил)амино)-бензоата.
Смесь 33 г этил-п-аминобензоата, 100 мл гексаметилфосфорамида и
15,7 г и-(хлорметил)-анизола нагревают при 100-110 С в течение 22 ч.
Раствор охлаждают, разбавляют 60 мл воды, снова охлаждают, фильтруют, по- 40 лученное твердое вещество промывают зтанолом и водой и получают желтые кристаллы. Перекристаллизацией из этанола получают бледно-желтые кристаллы, т. пл. 128-130 С. 45
П р и м е. р 15. и- ((и-Метоксибензил)амино1-бензойная кислота.
Смесь 15 г этил-п- ((метоксибензил) амино)-бензоата (полученного в соответствии с методикой примера 14), 15 г гидроокиси калия и 200 мл смеси этанол-вода (9:1) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, подкисляют горячий раствор концентрированной соляной кислотой, разбавляют водой, охлаждают, фильтруют, твердое вещество промывают водой.и получают рыжевато-коричневые кристаллы,, т. пл. 208-210 С. Перекристаллизацией из этанола получают не совсем белые кристаллы, т.пл. 209- 60
210 С.
Пример 16. п-(Бензилокси)— фенэтанол.
К 120 мл 1,0 М раствора борана в тетрагидрофуране, охлажденного на ле- дяной бане, добавляют по каплям
14,5 г (п-бензилоксифенил)-уксусной кислоты в 100 мл сухого тетрагидрофурана в течение 25 мин. Через 17 ч при комнатной температуре смесь выливают на лед. После того, как лед расплавится, проводят фильтрование, получая белые кристаллы, т.пл. 7275 С.
Пример 17. и- (Бензилокси)— фенэтанол-О-метансульфонат.
К смеси 250 мл дихлорэтана, 11,42 r и-(бензилокси)-фенэтанола (полученного в соответствии с методикой примера 16) и 10,7 мл триэтиламина, охлажденной до -10 С, добавляют по каплям в течение 10 мин.
6,23 r (4,21 мл) метансульфонилхлорида в 10 мл дихлорметана. Через 45 мин смесь промывают 100 мл ледяной воды, 100 мл 10%-ного раствора соляной кислоты, 100 мл холодного насыщенного раствора бикарбоната натрия, 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме.
Масло кристаллизуется и дает белые кристаллы, т. пл. 62-65 С.
Пример 18. Зтил-п- ((и-бензклоксифенетил)амино)-бензоат.
Смесь 16,5 г этил-п-аминобензоата, 15,3 r п-(бензилокси)-фенэтанол-О-метансульфоната (полученного по методике примера 17) и 50 мл гексаметилфосфорамида нагревают на масляной бане при 110 С в течение 20 ч.
Раствор охлаждают, разбавляют 30 мл воды, 10 мл этанола, снова охлаждают, фильтруют, а твердое вещество промывают водным раствором этанола и Во дой. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают (дважды) из этанола и получают рыжевато-коричневые кристаллы, т. пл. 94-97 С. Перекристаллизацией из этанола получают рыжевато-коричневые кристаллы, т. пл. 95-97 С.
Пример 19. п- ((п-Бензилоксифенетил)амино)-бензойная кислота.
Смесь 6,0 г этил-п- ((п-бензилоксифенетил)амино)-бензоата (полученного в соответствии с методикой примера 18), 6,0 г гидроокиси калия и
100 мл смеси этанол-вода (9:1) кипятят с обратным холодильником 3,5 ч.
Горячую смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой, разбавляют водой, фильтруют, твердое вещество промывают водой и получают рыжевато-коричневые кристаллы, т. пл. 180-185 С. Перекристаллизацией из ледяной уксусной кислоты получают рыжевато-коричневые кристаллы, т. пл. 187-189 С.
Пример 20. и-(Тридецилокси)-бензиловый спирт.
К 200 мл 1,0 М раствора борана в тетрагидрофуране, охлажденного на ледяной бане, добавляют по каплям
803856 в течение 30 мин 32,0 г и-тридецилоксибензойной кислоты в 450 мл тетрагидрофурана. Вьщержав смесь в течение 22 ч при комнатной температуре, ее выливают на лед. После того, как лед растает, твердое вещество фильтруют, промывают водой и получают белые кристаллы, т. пл. 72-75 С. Пео рекристаллизация из этанола дает бе1лые кристаллы, т. пл. 74-75 С.
Пример 21. О-Метансульфонат и-(тридецилокси)бензилового спирта.
К смеси 19,1 r и-(тридецилокси)— бензилового спирта (полученного в соответствии с методикой примера 20), 9,1 мл (6,51 r) триэтиламина и 300 мл
О дихлорметана, охлажденной до -10 С, добавляют по каплям в течение 10 мин
7,5 r (5,1 мл) метансульфонилхлорида н 5 мл дихлорметана. После переме0 шивания при (-10) — (-15) С в течение 1 ч смесь промывают 100 мл ледя- 20 ной воды, 100 мл холодного 10%-ного раствора НСС, 100 мл холодного насыщенного раствора бикарбоната натрия, 100 мл холодного насыщенного раствора хлорида натрия и 100 мл холодного насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют до получения воскообразного твердого нещества. зо
Пример 22, Этил-и- ((п-тридецилоксибензил ) амино)-бенэоат.
Смесь 16,5 г этил-п-аминобензоата, 19,1 г О-метансульфоната и-(тридецилокси)-бензилового спирта (полученного в соответствии с методикой примера 21) и 50 мл гексаметило фосфораглида нагревают при 110 С в течение 20 ч. Раствор охлаждают, разбавляют 100 мл смеси этанол-вода (1:1), снова охлаждают, фильтру- 4
40 ют, а твердое вещество промывают смесью этанол-вода (1:1). водой и этанолом. Полученчый продукт перекристаллизовынают иэ смеси этанолбензол (7:3).Получают белые кристаллы, т. пл. 95-105ОС. Перекристаллиэацией из смеси этанол-бенэол (9:1) получают белые кристаллы, т. пл. 100-105О С.
П р и и е р 23. и- ((и-Тридецилоксибензил)амино) -бензойная кислота..
Смесь 7,0 г этил-и- ((п-тридецилоксибензил)амино)-бензоата (полученного н соответствии с методикой при- Б мера 22), 7,0 r гидроокиси калия и
150 мл смеси этанол-вода (9:1) кипятят с обратным холодильником 3,5 ч.
Горячий раствор подкисляют, разбавляют водой, фильтруют, а твердое ве- (p щество промывают водой, получая при этом белые кристаллы, т. пл. 110-113 С и 145-150 С. Полученный продукт нагревают с 200 мл ледяной уксусной кислоты, РаствоР охлаждают г Мльтруют 65 и получают кристаллы, т. пл. 110-112 о и 155-160 С. Фильтрат разбавляют водой. Образуются белые кристаллы (чистые по данным тонкослойной хроматографии), т. пл. 108-122 и 150-155 С, Первую порцию криста :гов растворяют в 75 мл ацетона, фильтруют, а фильтрат охлаждают и фильтруют Фильтрат разбавляют водой и получают белые кристаллы (чистые по данным тонкослойной хроматографии). Две порции чистых кристаллов объединяют, сушат в вакууме и получают белые кристаллы, т. пл. 110-112 и 155-160 С.
П р и гл е р 24. Этил-и- ((циниамил)амино)-бензоат.
Смесь 33 r этил-п-амннобензоата, 15,3 г (3-хлорпропенил)-бензола и
80 мл гексаметнлфосфорамида нагреваю ют на масляной бане при 110 С в течение 21 ч. Растнор охлаждают, разбавляют 25 мл воды, снова охлаждают, фильтруют, а твердое вещество промывают водой, получая при этом кристаллы кремового цвета, т.пл. 123131 С. Перекристаллизация из смеси этанол-бензол (9:1) дает бледно-жел-, тые кристаллы, т. пл. 135-137О С.
Перекристаллизацией из бенэола полу- чают белые кристаллы, т. пл. 135137 С.
Пример 25. и-(Циннамиламино)-бензойная кислота.
Смесь 10 г этил-и- ((циннамил)амино))-бензоата (полученного в соответствии с методикой примера 24), 10 г гидроокиси калия и 200 мл смеси этанол-вода (9:1) кипятят с обрат-ным холодильником 3 ч. Горячий раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой, разбавляют водой, охлаждают, фильтруют и получают кристаллы не совсем белого цвета. Перекристаллизацией иэ этанола получают бледно-желтые кристаллы, т. цл. 200202 С.
Пример 26. Этил-и- ((3-фенилпропил)амино)-бензоата.
Смесь 33 г этил-п-аминобенэоата, 19,9 r (3-бромпропил)-бензола и 80 мл гексаметилфосфорамида нагревают при
110ОС в течение 20 ч.. Смесь охлаждают, разбавляют 25 мл воды, снова охлаждают, разбавляют 50 мп этанола и фильтруют. Твердое вещество промывают холодной смесью этанолвода (1:1) и получают рыжевато-коо ричневые кристаллы, т. пл. 80-83 С.
Дважды проводят перекристаллизацию из этанола, получая рыжевато-коричневые кристаллы, т. пл. 87-89 С.
Пример 27. п- ((3-Фенилпропил)амино)-бенэойная кислота.
Смесь 10 г этил-п- ((3-фенилпропил)амино)-бенэоата (полученного по методике примера 26), 10 г КОН и 200 мл смеси этанол-вода (9:1) кипятят с обратным холодильником 4 ч.
Горячую смесь подкисляют концентри803856
12 рованной соляной кислотой, разбавляют водой, охлаждают, фильтруют и получают не совсем белые кристаллы
Перекристаллизацией из этанола получают кристаллы не совсем белого цвета, т. пл. 162-163 С.
Пример 28. Этил-п- ((10-фенилдецил)амино)-бензоата.
Смесь 13,2 г этил-и-аминобензоа та, 10,1 r фенилдефилхлорида, 6,0 г йодида натрия и 50 мл гексаметилфосфорамида нагревают при перемешивании на масляной бане при 110 С 22 ч.
Смесь охлаждают, разбавляют 25 мл воды, 25 мл этанола, охлаждают и фильтруют. Твердый продукт промывают водой, двумя порциями по 50 мл . этанола и получают рыжевато-коричневые кристаллы, т. пл. 70-73 С.
Перекристаллизацией из этанола получают рыжевато-коричневые кристаллы, т. пл. 74-76 С.
Пример 29. п- ((10-Фенилдецил)амино)-бензойная кислота.
Смесь 7,0 г этил-п- ((10-фенилдецил)амино)-бензоата (полученного в соответствии с методикой примера
28), 7 r гидроокиси калия и 100 мл смеси этанол-вода (9:1) кипятят с обратным холодильником 3,5 ч, Горячую смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой, разбавляют водой, охлаждают, фильтруют и получают белые кристаллы, т. пл. 80-87 C.
Перекристаллизация из этанола дает белые кристаллы, т. пл. 96-98 С.
Пример 30. Смесь 18,2 r этил-п-аминобензоата, 10,2 r йодида натрия, 10,0 г фенилпентилхлорида и 60 мл гексаметилфосфорамида нагрео вают при перемешивании при 110 С на масляной бане в течение 20 ч.
Смесь охлаждают, разбавляют 25 мл воды и 25 мл этанола, охлаждают и фильтруют. Тверцое вещество промывают 50 мл смеси этанол-вода (1:1), водой и один раз холодным этанолом, получая при этом желтые кристаллы, т. пл. 63-64 С. Перекристаллизацией из этанола получают не совсем желтые кристаллы, т. пл; 73-75 С.
Пример 31. п- ((5-Фенилпентил)амино)-бензойная кислота.
Смесь 7 г этил-и- ((5-фенилпентил)амино)-бензоата (прлученного по методике примера 46), 7 г гидроокиси калия и 100 мл смеси этанол— вода (9:1) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Горячую смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой, разбавляют водой, охлаждают и фильтруют. Твердое вещество промывают водой и получают белые кристаллы, т. пл, 141-143 С. Перекристаллизацией из этанола получают о белые кристаллы, т. пл. 142-144 С.
Пример 32. Этил-и-((8-фенилоктил)амино)-бензоат.
Смесь 14,9 г этил-и — аминобензоата
50 мл гексаметилфосфорамида, 10, 1 г
8-фенилоктилхлорида и 6,75 г йодида натрия нагревают при перемешивании на масляной бане при 110 С в те— чение 24 ч. Смесь охлаждают, разбав— ляют 50 мл воды и 25 мл этанола, охлаждают и фильтруют. Твердый продукт промывают смесью этанол- вода (1:1), водой и получают белые кристаллы, т. пл. 61-68ОС. Перекристаллизацией из этанола получают белые кристаллы, т. пл. 75-76 С.
Пример 33. п- j 8-Фенилоктил)амино1-бензоата (полученного в соответствии с методикой примера 32), 15 7 r гидроокиси калия и 100 мл смеси этанол-вода (9:1) кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Горя.чую смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой, разбавляют водой, 2О охлаждают и фильтруют. Твердый продукт промывают водой и получают не совсем белые кристаллы, т. пл. 113115 С.
Пример 34. Этил-п- ((7-фенилгептил)амино 1-бензоата.
Смесь 8,25 г зтил-п-аминобензоата, 5,06 г 7-фенилгептилхлорида, 3,6 г йодида натрия и 25 мл гексаметилфосфорамида нагревают на масляной бане при 110 С в течение 20 ч, Смесь охла>кдают, разбавляют 30 мл смеси этанол-вода (1:1), водой и получают кристаллы, т. пл. 65-67 С. Перекристаллизацией из зтанола получают белые кристаллы, т. пл. 66,5-68 С.
Пример 35. и- ((7-Фенилгептил)амино)-бензойная кислота.
Смесь 5 г этил-и- f(7-фенилгептил)амино 1-бензоата (полученного в соответствии с методикой примера 34)
QQ 5 г КОН и 50 мл смеси этанол вода (9:1) кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Горячую смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой, разбавляют водой, охлажда 5 ют и фильтруют. Твердое вещество промывают водой и получают кристаллы не совсем белого цвета, т. пл. 123о
126 С. Перекристаллизацией из зтанола получают рыжевато-коричневые крис- таллы, т. пл. 123,5-125ОC.
Пример 36. п- ((9-Фенилнонил) амино )-бензойная кислота.
Смесь 13,9 г этил-п-аминобензоата, 10 r 9-фенилнонилхлорида, 6,3 г йодида натрия и 50 мл гексаметилфосфор55 амида нагревают при 110 С в течение
20 ч. Смесь охлаждают, разбавляют
25 мл смеси этанол-вода (1:1), водой и получают не совсем белые кристаллы, т. пл. 62-65 С. (p Твердый продукт соединяют с 1,7 г гидроокиси калия, 25 мл смеси этанолвода (9:1) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником 3,5 ч. Горячую смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой, разбавляют во13
803856 дой, фильтруют, твердый продукт промывают водой и получают не совсем белые кристаллы, т. пл. 105-107С C.
Пример 37. 4-(2-Тиенил)-бутанол.
К 240 мл 1 М раствора борана в
5 тетрагидрофуране, охлажденного на ледяной бане, добавляют по каплям
20,4 г 4 †(2-тиенил)-масляной кислоты в 50 мл тетрагидрофурана. Смесь оставляют на 17 ч при комнатной температуре и выливают на лед. После отстаивания смесь экстрагируют эфиром, эфирный экстракт промывают волгой, сушат над сульфатом магния, концентрируют в вакууме и получают бледно-желтое масло. 15
Пример 38. Этил — и- j4- (2-тиенилбутил) -амино)-бензоат.
К раствору 15,6 r 4 — (2-тиенил)-бутанола и 20,9 мл (15,2 г) триэтиламина в 500 мл дихлорглетана, охлаж- QP о денному до -8 С, добавляют .по каплям 8,45 мл (12,5 г) метансульфонилхлорида в течение 10 мин. Смесь пео ремешивают при -8 С в течение 25 мин, промывают 400 мл ледяной воды, 200 мл д холодной 10%-ной НС, 200 мл холодного насыщенного раствора бикарбоната натрия и 200 мл холодного насыщенного раствора хлорида натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме до образования масла. Полученное масло соединяют с 33 г этил-п-аминобензоата и 80 мл гексаметилфосфорамида и смесь нагревают на масляной бане при
150-110 С в течение 19 ч. Раствор охлаждают, разбавляют 35 мл воды, охлаждают, добавляют 20 мл этанола и смесь фильтруют. Твердое вещество промывают смесью этанол-вода (1:1), водой и сырои продукт перекристалли- 40 зовывают из 150 мп этанола, получая при этом рыжевато-коричневые кристаллы, т. пл. 63-65 С. Перекристаллизацией из зтанола получают рыжевато-коричневые кристаллы, т. пл. 65- 4
67 С.
Пример 39. п-(4-(2-Тиенилбутил)амино1-бензойная кислота.
Смесь 7,5 г этил-и- (4-(2-тиенилбутил)амино1-бензоата (полученного по методике примера 38), 7,5 г гидроокиси калия и 150 мл смеси зтанолвода (9:1) кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, Горячую смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой, разбавляют водой, 55 охлаждают и фильтруют. Твердый продукт промывают водой и получают рыжевато-коричневые кристаллы, т.пл.137140 С. Перекристаллизацией из этанола получают кристаллы рыжевато- Я о коричневого цвета, т. пл. 139-141 С.
Пример 40. п- ((и-Фторфенетил)амино)-бензойная кислота.
Смесь 15,8 г 1-(2-хлорэтил)-4-фторбензола, 33 г этил-и-аминобензоата, 16,6 r йодида калия и 100 мл гексаметилфосфорамида нагревают при
95 С в течение 15 ч. Смесь выливают в воду и экстрагируют эфиром. Эфиррые экстракты промывают водой, су-, шат над сульфатом мг ния и концент" рируют в вакууме до образования маСла. К полученному маслу добавляют
200 мл смеси этанол-вода (9:1) и
21 г гидроокиси калия и смесь. кипятят с обратным холодильником в течение 35 ч. Смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой, разбавляют водой, охлаждают, фильтруют и
4 получают серые кристаллы. Перекристаллизацией из этанола получают светло-серые кристаллы, т. пл. 161-163 С.
Пример 41. Этил-и-(3-(0«мет оксифенил)пропиламино|-бензоат.
Смесь 14,5 г этил-п-аминобензоата, 10 r 1-бром-3-(о-метоксифенил)— пропана и 50 мл гексаметилфосфорамида нагревают при 130"С в течение
15 ч, охлаждают и разбавляют 20 мл воды. Смесь охлаждают, разбавляют
50 мл холодной смеси этанол-вода (1:1) и фильтруют. Твердое вещество промывают тремя порциями по 50 мл холодной смеси этанол-вода (1:1), водой и получают кристаллы, т.пл.106о
109 С. Перекристаллизация из этанола (100 мл) дает желтые кристаллы, т. пл. 111-113 С.
Пример 42. п-(3-(o-метоксифенил)пропиламинс -бензойная кислота.
Смесь 7,0 г этил-и-(3-(о-метоксифенил)пропиламино)бензоата (полученного по методике, описанной в примере 41), 7,0 r гидроокиси калия и
100 мл смеси этанол-вода (9:1) кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 ч, горячий раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой, разбавляют водой и охлаждают.
Смесь фильтруют, твердый продукт про- мывают водой и получают не совсем о белые кристаллы, т. пл. 155-157 С.
Перекристаллизацией из этанола получают кристаллы не совсем белого цвета, т. пл. 156-158 С.
Пример 43. 3-(п-(Бензилокси)фенил)-пропанол-О-метансульфонат.
К раствору 11,0 r 3-(п-(бензилокси)фенил )-пропанола и 10,4 мл триэтиламина в 175 мл дихлорметана, охлажденному до 10ОС, добавляют по каплям в течение 10 мин раствор
3,89 мл метансульфонилхлорида в 10 мл дихлорметана. Раствор перемешивают при -10 С в течение 30 мин, промывают 150 мл холодной воды, 75 мл холодной 10%-ной НСС, 75 мл холодного насыщенного раствора бикарбоната натрия, 75 мл холодного насыщенного раствора хлорида натрия и сушат нал суль фатом магния. Растворитель удаляют в вакууме и получают не совсем белые кристаллы, т. пл. 65-69 С.
803856
Пример 44. Этил-п- 3-(и-(бензилокси)фенил)пропиламино -бенэоат.
Смесь 1,2,8 г 3- п-(бензилокси) фенил1-пропанол-О-метансульфоната (полученного по методике примера 43), 50 мл гексаметилфосфорамида и 16,5 г этил-п-аминобензоата нагревают при
100-105 С в течение 17,5 ч. Смесь охлаждают, разбавляют 15 мл воды, 30 мл этанола и охлаждают. Для того чтобы провести фильтрование, добавляют 100 мл смеси этанол-вода (1:1), твердый продукт отфильтровывают, промывают смесью этанол-вода (1:1), водой и получают рыжевато-коричневые кристаллы, т. пл. 98-107 С. Перекристаллизацией из этанола получают свет- 15 алые рыжевато-коричневые кристаллы, т. пл. 114-116 С.
Пример 45. п- 3-(и-(Бенэилокси)фенил)пропиламино -бенэойная кислота. 2О
Смесь 8,0 г этил-п- 3-(п-(бензилокси)фенил)пропиламино) -бензоата (полученного по методике примера 44), 8 r КОН и 100 мл смеси этанол-вода (9:1) кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Горячую смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой, разбавляют водой, охлаждают, фильтруют, твердое вещество промывают водой и получают рыжевато- $Q коричневые кристаллы, т. пл, 170о
172 С. Нерекристаллизацией из этанола получают кристаллы не совсем белого цвета, т. пл. 171-172ОС.
Пример 46. 6-Фенилгексаноп. 35
К 100 мл 1 М раствора борана в тетрагидрофуране, охлажденного на ледяной бане, добавляют 19,2 г
6-фенилкапроновой кислоты в течение
30 мин. Раствор перемешивают в течение 1,5 ч и приливают к нему 100 мл 4О
1 М раствора борана в тетрагидрофуране. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь выливают на 500 г льда.
Смесь экстрагируют эфиром, экстрак- ф5 ты промывают водой, сушат над сульфатом магния, концентрируют при пониженном давлении и получают 6-фенилгексанол в виде светло-желтой жидкости. 50
Пример 47, 6-Фенилгексанол-О-метансульфонат.
Z охлажденному (-4 С) раствору
19,4 г б-фенилгексанола (полученного в соответствии с методикой,,описанной в примере 46) и 15,1 r триэтиламина в 500 мл дихлорметана добавляют по каплям в течение 5 мин
12,6 г метансульфонилхлорида. Смесь перемешивают при -10ОС в течение
30 мин, раствор тщательно промыва- 60 ют 200 мл холодной воды, 200 мл холодной 10Ъ-ной соляной кислоты, 200 мл холодного насыщенного раствора бикарооната натрия и 200 мл холодного насыщенного раствора хлорида нат- 65 рия. Органический слой сушат над сульфатом магния, растворитель удаляют при пониженном давлении и получают 6-фенилгексанол-О-метансульфонат в виде масла.
П р и м е, р 48. Этил-4-(6-(фенилгексил)амино)-бензоата.
Раствор 34,9 r этил-и-аминобензоата, 26,9 г 6-фенилгексанол-О-метансульфоната (полученного по мето— дике примера 47) и 200 мл гексаметилфосфорамида нагревают при 110 С на масляной бане в течение 20 ч. Смесь охлаждают, разбавляют 100 мл воды и фильтруют. Твердый продукт промывают 60 мл смеси этанол-вода (1:1) и получают сырой этил-4-(6-фенилгексиламино)-бенэоат. Очистка дает требуемый продукт в виде кристаллов, т. пл. 69,5-72,5 С.
Пример 49. 2 — (2-Тиенил)этанол-О-метансульфонат .
Смесь 12,8 г 2-(2-тиенил)этанола, 45.0 мл дихлорметана и 20,2 г триэтиламина охлаждают до -10 С и добавляют по каплям в течение 30 мин 12,8 r холодного метансульфонилхлорида., После перемешивания в течение 1 ч смесь промывают 300 мл холодной воды, 300 мл холодной 10Ъ-соляной кислоты, 300 мл холодного насыщенного раствора бикарбоната натрия и 300 мл холодного насыщенного раствора хлорида натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния, концентрируют в вакууме и получают требуемый продукт в виде масла.
Пример 50. Этил-4-(2-(2-тиенил)этиламино|-бензоат.
Смесь 33 г этил-п-аминобензоата, 21,8 r 2-(2-тиенил)-этанол-О-метансульфоната (полученного в соответствии с методикой, описанной в примере 49) и 100 мл гексаметилфосфорами-да нагревают на масляной бане при о
25 С в течение 16 ч. Смесь охлаждают, разбавляют 15 мл этанола и 150 мл воды. Полученную смесь экстрагируют эфиром, эфирные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом магния и I Пример 51 . 4- f2-(2-Тиенил)— -этиламино 1-бенэойная кислота. Смесь 29,7 неочищенного этил-(4†(2-тиенил)этиламино)-бензоата, 29 г гидроокиси калия и 200 мл 95%-ного этанола кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Раствор разбавляют 100 мл воды и доводят рН до 6 с помощью концентрированной соляной кислоты. Смесь охлаждают, фильтруют, 18 803856 5 l0 60 твердый продукт промывают смесью этанол-вода (1:1) и получают твердое вещество. Полученный продукт нагревают с 200 мл этанола, фильтруют, а фильтрат концентрируют. Очистка дает необходимый продукт, т. пл. 163165о Пример 52. и-Гептилоксибензиловыи спирт. К раствору 125 мл 1 M борана в тетрагидрофуране, охлажденному на ледяной бане, добавляют 19,3 г п-гептилоксибензойной кислоты в 160 мл тетрагидрофурана в течение 45 мин. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5,5 ч, выливают на лед с водой и добавляют 30 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь фильтруют, твердый продукт промывают водой и получают требуемое соединение в виде белого вязкого вещества. Пример 53. О-Метансульфонат и-гептилоксибензилового спирта. Смесь 17,7 г и-гептилоксибензилового спирта (полученного в соответствии с методикои, описанной в примере 52), 16,7 мл триэтиламина и 380 мл сухого дихлорметана охлаждают до -90 С и добавляют по каплям в течение 5 мин 6,81 мл метансульфонилхлорида. Смесь перемешивают при -9 С в течение 30 мин и раствор тщательно промывают 250 мл холодной воды, 200 мл холодной воды, 200 мл холодной 104-ной соляной кислоты, 250 мл холодного насыщенного раствора бикарбоната натрия и 200 мл холодного раствора хлорида натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния, растворитель удаляют при пониженном давлении и получают необходимый продукт в виде желтого масла. Пример 54. Этил-п-1(п-(гептилокси)бензил)амино -бензоата. Смесь 13,5 r О-метансульфоната и-(гептилокси)-бензилового спирта (полученного по методике примера 53), 14,9 г этил-и-аминобензоата и 50 мл гексаметилфосфорамида нагревают при 120 С в течение 24 ч. Смесь охлаж— дают, разбавляют 40 мл смеси этанолвода (1:1) и снова охлаждают. Фильтрование дает неочищенный продукт, который перекристаллизовывают из 95%-ного этанола и из этанола, получая белые кристаллы, плавящиеся при 111-113 С. Пример 55. и- (и-(Гептилокси)бензил )амино)-бензойная кислота. Смесь 5 г этил-п-)(и-(гептилокси)бензил)амино)-бензоата (полученного в соответствии с методикой примера 54), 1,51 r гидроокиси калия и 50 мл 953-ного этанола кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Добавляют концентрированную соляную кислоту и смесь разбавляют 150 мл воды. Охлаждение и фильтрование дают кристаллы, которые перекристаллизовывают из этанола с получением белых кристаллов, т. пл. 148152,5 С. Пример 56. п-Децилбензиловый спирт. К 69,5 мл 1 М бор-на в тетрагид» рофуране, охлажденно;о на ледяной бане, добавля>от по каплям в течение 40 мин раствор 17,2 r н-децилбензойной кислоты в 150 мл сухого тетрагидрофурана. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 ч, охлаждают, добавляют 5 мл концентрированной соляной кислоты и выливают на лед. Полученную смесь филь груют, твердое вещество промывают водой и получают белые кристаллы Пример 57. О-Метансульфонат п-децилбензилового спирта. Раствор 17,0 r п-децилбензилового спирта (полученного по методике при20 мера 56) и 14,3 мл триэтиламина в 330 мл сухого дихлорметана охлаждают до (-5) — (-9) С и к нему добавля>от по каплям при перемешивании в течение 7 мин 5,85 мл метансульфонилхлорида. Смесь перемешивают при -10 С в течение 30 мин и затем тщательно промывают 250 мл холодной воды, 200 мл холодной 10%-ной соляной кислоты, 200 мл холодного насыщенного раствора бикарбоната натрия и 200 мл > холодного насыщенного раствора хлорида натрия. Экстракт сушат над сульфатом магния, растворитель удаляют при пониженном давлении и получают бледно-желтое масло, которое твердеет при стоянии. Пример 58. Этил-и-5((II-децил)бензил1амино -бензоата. Смесь 20,7 г О-метансульфоната п-.децилбензилового спирта (получен4Q ного, как описано в примере 57) и 20,5 г этил-и-аминобензоата в 65 мл гексаметилфосфорамида нагревают при 115-124 С на масляной бане в течение 24 ч. Смесь охлаждают, раз— 45 бавляют 60 мл смеси этанол-воды (1:1), охлаждают, фильтруют и получают кристаллы кремового цвета, т. пл. 87-90 С. Пример 59. и- ((и-Децил) бензил)амино)-бензойная кислота. Смесь 10 г этил-и- Я (и-децил)бензил)амино)-бензоата (полученн>эго по методике примера 58) и 2,84 г гидроокиси калия в 90 мл 95%-ного этанола кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Затем добавляют концентрированную соляную кислоту и полученную смесь разбавляют 100 мл воды, фильтруют и получают кристаллы, которые промывают водой. Получают при этом неочищенный продукт. Перекристаллизация из этанола дает-о белые кристаллы, т . пл. 135-136 С. Пример 60. Этил- 4-(2-(с — -HB 803856 Смесь 16,3 г этил-4-(3-(и-хлорфенил)пропиламино)-бензоата, 16,3 г гидроокиси калия и 200 мл 95Ъ-ного этанола кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь разбав.ляют 100 мл воды и доводят рН раствора до 6 с помощью концентрированной соляной кислоты. Охлаждение и фильтрование дают 15 г белых кристаллов. Перекристаллизацией из эта60 Раствор 4,7 г 2-(-нафтил)-этилбромида и 6,6 r этил-п-аминобензоа.та в 50 мл гексаметилфосфорамида перемешивают при нагревании (110 С} в течение 16 ч. Смесь охлаждают, раз— бавляют 50 мл воды, фильтруют и полУчают неочищенный продукт, который "перекристаллизовывает из этанола. Перекристаллизация дает этил-4-(2†(с(-нафтил)этиламино)-бензоат в виде белых кристаллов, т. пл. 104-106 С, Пример 61. 3-(п-Хлорфенил)-пропанол-О-мезилат. Раствор 27,6 г 3-(п-хлорфенил)— -пропионовой кислоты в 50 мл сухоro тетрагидрофурана добавляют по каплям к 180 мл 1 М борана в тетрагидрофуране, охлажденного на ледяной бане. После добавления смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и выливают на лед с водой (1 л), Полученную смесь экст- 20 рагируют эфиром и эфирный экстракт концентрируют до получения 27 г продукта. Этот продукт растворяют в 600 мл дихлорметана и к раствору добавляют 30,3 г триэтиламина. К охлажденному раствору (-8 С) добавляют по каплям в течение 1 ч 19,0 г .метансульфонилхлорида. После перемешивания в течение 30 мин раствор промывают 400 мл каждого из последующих охлажденных растворов: 10:--ная соляная кислота, насыщенный раствор бикарбоната натрия и насыщенный раствор хлористого натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют до получения 35 r 3-(и-хлорфенил)-пропанол-О-мезилата. Пример 62. Этил-4-((п-хлорфенил)пропиламино)-бензоат. Раствор 49,5 r этил-4-аминобензоа-40 та, 34,9 г 3-(и-хлорфенил)-пропанол-О-мезилата в 100 мл гексаметилфосфорамида нагревают при 125-130 С в течение 16 ч. Раствор разбавляют 50 мл тетрагидрофурана и 50 мл воды. Охлаждение и фильтрование дают кристаллы, которые промывают водой„ перекристаллизовывают из этанола и получают 28,3 г светло-желтых кристаллов. Перекристаллизацией получают необходимый продукт в виде кристаллов, т. пл. 122-124 С. Пример 63. 4-(3-(п-хлорфенил)пропиламино)-бензойная кислота. 55 нола получают 8,6 r белых кристаллов, т. пл. 191-192 С. Пример 64. 4-(3-(4-Хлорфенил)пропиламино j-бензоат н О C00Na С1 Раствор 40,3 г (0,139 моль) 4-(3-(4-хлорфенил)пропиламино-бензойной кислоты, 6,23 г (0,156 моль) едкого натра и 400 мл абсолютного этанола нагревают до кипения. Приливают воду в количестве, достаточном для растворения суспендированного твердого вещества (12 мл). Раствор охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и вносят затравку . После фильтрования и вакуум-сушки получают первую порцию продукта (21,6 r) . Еще три порции выделяют при последующей упарке маточников до половины первоначального объема, охлаждении, фильтровании и затравке. Всего получают 38,1 г (0,122 моль) натриевой соли. Выход 88Ъ. Для анализа образец перекристаллизовывают из абсолютного этанола. Образец не имеет индивидуальной точки плавления, но меняет окраску в широком интервале температур и быстро разлагается с выделением газов при 360 С. Сушат его над Р>О в вакууме. Анализ указывает на отсутствие воды. После сушки образец быстро поглощает атмосферную воду. Найдено, Ъ: С 61,57; Н 5,05; и 4, 35; Н(11,41. С 6 Н Й02C! Ыа. Вычислено, Ъ: С 61,65, Н 4,85, N 4,48; О 10,26; СС 11, 37; Na 7,0. Найдено, Ъ: С 56,79; Н 4,33; N 4,02; CO 10, 59. С.<, Н NO C IN a 1,5 HgO. Вычислено, Ъ: С 56,73; Н 5,36; и 4,13; О 16,53, С(10,46; Na 6,1. Пример 65. 4- (3-(п-хлорфенил)-пропиламино -бензойная кислота. Раствор 0,2 моль 4-аминобензонитрила и 0 1 моль 3-(и-хлорфенил)-пропанолового эфира О-метансульфокислоты в 50 мн гексаметилфосфорамида нагревают 16 ч при 125 С. Продукт выделяют и гидролизуют едким калием в 95Ъ-ном этаноле. Смесь разбавляют .водой и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Смесь охлаждают, фильтруют, осадок промывают во80 3856 Соединение 12 0,1 0,1 0,1 10 0,1 36 16 0,1 0,05 13 0,1 дой. Получают 4- СЗ-(и-хлорфенил)пропиламино 1-бензойную кислоту в виде мелких кристалликов. При перекристаллизации получают белые кристаллы, . т. пл. 192-193 С. Пример 66. 4-(3-(п-Хлорфенил)пропиламино)-бензойная кислота. Раствор 0,2 моль этилового эфира n-(N-ацетиламино)-бензойной кислоты в 75 мл гексаметилфосфорамида охлаждают и вносят 0,2 моль гидрида натрия. В смесь вносят 0,2 моль гидрида натрия и 0,2 моль 3-(п-хлорфенил)-пропанолового эфира О-метансульфокислоты. Смесь нагревают 18 ч при 100 С. Продукт выделяют и гидролизуют, смешивая с раствором едкого кали в 95Ъ-ном этаноле при температуре кипения (с обратным холодильником) в течение 4 ч. Смесь разбавляют водой, подкисл яют концентрированной соляной кислотой, охлаждают, фильтруют и получа- 2О ют 4-(3-(и-хлорфенил)пропиламиноJ-бензойную кислоту. Соединения согласно изобретению обладают гиполипидемической активностью в отношении млекопитающих, дб особенно теплокровных животных. Гиполипидемическую активность определяют на животных следующим образом. Соединение согласно изобретению вводят орально вместе с пищей группами (по 4-6) крыс-самцов (CFE вид из Сагиоrth Farms). Контрольную группу (6-8 крыс) кормят пищей без добавок, а опытные группы — пищей, которая со(держит указанное количество (в вес.Ъ) соединения согласно изобретению. После 6 дней обработки определяют кон— 1 центрацию стерола в сыворотке. установлено, что соединение обладает гиполипидемической активностью, если оно снижает уровень стерола 40 сыворотки на 15Ъ или больше чем по сравнению с уровнем контрольной группы, и/или снижает уровень триглицеп-(Фенетиламино)-бензойная кислота п- (п-(Децилокси)бензил|-амино — -бензойная кислота п- ((4- Бифенилилметил) амино1-бензойная кислота Этил-п- ((4-Бифенилилметил)амино)-бензоат п- ((11-Фенилундецил)амино )-бензойная кислота и-Бензиламинобензойная кислота рида на 25Ъ или больше по сравнению с контрольными образцами. Результаты экспериментов сведены в таблицу. Соединения согласно изобретению являются полезными в качестве гиполипидемических агентов для млекопитающих при введении их в количестве 0,5- до 40 мг на 1 кг живого веса в день. Предпочтительная дозировка для достижения оптимальных результатов 2-29 мг на 1 кг живого веса в день. Таким образом, ежедневная доза, применяемая для объекта весом около 70 кг, составляет от 35 мг до. 2,8 r, предпочтительно от 140 мг .до 2,0 r. Активные соединения согласно изобретению можно вводить орально, например, с инертным разбавителем или со съедобным, усваиваемым носителем или их можно вкладывать в твердые или мягкие желатиновые капсулы, или запрессовывать в таблетки, или вводить непосредственно в пищу. Для орального терапевтического введения активные соединения согласно изобре-. тению можно соединять с носителями и использовать в виде таблеток, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, вафлей, жевательной резинки и им подобных. Такие композиции и препараты должны содержать, по крайней мере, 0,1Ъ активного соединения. Содержание его в композиции и препаратах может, конечно, варьировать и составлять 5-75Ъ или более от веса единичной дозировки. Количество активного соединения в таких терапевтических полезных композициях или препаратах должно быть таким, чтобы достигалась подходящая дозировка. Предпочтительные композиции или препараты получают так, чтобы оральная единичная дозировка содержала 10-500 мг активного соединения. Содержание, Снижение сывосоединения рот ки; Ъ в пище, Ъ ,стерол триглицерид 803856 Продолжение таблицы Соеди не ние Снижение сыворотки, Ъ Содержание соединения в пище, Ъ стерол риглицерид и-(6-(Фенилгексил)амино)-бенэойная кислота Этил-п- ((и-метоксибецзил)амино)бенэоат п- ((и-Тридецилоксибензил)амико)-бенэойная кислота 16,15 60,52 16 54 0,1 0 05 0,1 10 0,1 0,1 0 05 0,1 0,05 52 29 и-(Циннамиламино)-бензойная кислота 37 19 Транс, -втил-п- ((циннамил) амино) -бензоат Этил-и- ((3-фенилпропил)амино) -бенэоат Этил-и- ((10-фенилдецил) амино) -бен8OGT 15 011 0,1 011 0 05 0,1 0 05 21 23 11 Этил-п- ((5-фенилпентил) амино)-бенэоат 38 34 п-(4-(2-Тиенилбутил)амино)-бензойная кислота п- ((и-Фторфенетил)амино)-бензойная кислота Этил-4- б-(фенилгексил)амино)-бензоат 23 0,1 0,1 57 0,1 0,05 Этил-4- (2- (2-тиенил) этиламино)-бензоат 8 п-1(п-(Гептилокси)бензил)амино — бензойная кислота Этил-и-3-(и-(бензилокси)фенил)-пропиленнно -беннене 0,1 0,1 0,05 38 17 14 0,1 0 05 Формула изобретения Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент США 9 3716744, gp кл. 260-518, опублик. 13.02.73. 2. Патент CIQA 9 3868416, кл. 260-518, опублик. 25.02.75. 5/71 Тираж 454 Подписное ВНИИПИ Заказ 1065 Филиал ППП "Патент",г. Ужгород, ул. Проектная, 4 п- ((3-Фенилпропил)амино)-бензойная кислота 1. Производные п-(арил(алкил, алкенил)-амино)-бензойной кислоты общей формулы В -00C О ХК-Л-й g где R 1 — водород, этил, Р— тиенил, с(-нафтил, фенил или фенил, замещенный фени- лом, децилокси-, о,п-метокси-, тридецилокси-, гептилокси-, децил-, бензилоксигруппами, п-хлор, п-фтор, Л вЂ” СИН2„, где и = 1-11, или -СН=СН-СН2, или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие способностью снижать уровень лийидов в сыворотке крови. 2. Соединение по п. 1, п-(п-(децилоксибензил).амино(-бензойная кислота. 3. Соединение по п. 1, п- ((п-фенилундецил)амино)-бензойная кислота. 4. Соединение по и. 1, п-(.б-(фе45 нилгексил)амино )-бензойная кислота. 5. Соединение по п. 1, этил-(n†(циннамил)амино1-бензоат. б. Соединение по п. 1, и-(цинна- . миламино)-бензойная кислота. 5Q 7. Соединение по п. 1, этил-4-(6†(фенилгексил)амино)-бензоат. 8. Соединение по п. 1, этил-4-(2†(2-тиенил)этиламино)-бензоат. 9. Соединение по п. 1, п-(п-геп55 тилокси(бензил)амино)-бензойная кислота.
