Способ получения полизамещенных эфиров 4- алкиламинобензойной кислоты

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИЗАМЕЩЕННЫХ ЭФИРОВ 4-АЛКИЛАМИНО-БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ общей формулы О X У Kjp-NH-С-0-СН-С-СН-К5 Rj 2 где R - неразветвленный Ср,Н2,., где , R, R2 и Kj выбраныиз группы, состоя1цей из водорода или -оксиалкила, X и У - одинаковые или различные - выбраны из группы , состоящей из водорода, гидроксила , кроме соединения R NHArCOOCHjCHjCKy, отличающийся тем, что подвергают взаимодействию алкиламинобензойную кислоту общей формулы соон с ПОЛИ замещенный алкйл6 зым спиртом общей формулы X 9 HO-CH-C-CH-RI RI 1 Кг сл в присутствии п-толуолсульфокислоты , или гидрида натрия, или эфирата фтористого бора, предпочтительно в органическом растворителе при 60 120°С .

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСПИЧЕ(НИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Х 9

НО- CH-С- СК-R з 2

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 2720300/23-04 (62) 2545453/23-04 (22) 08 ° 02.79 (23) 14.11.77 (46) 15.01.84.Бюл, 9 2 (72) Роберт Гордон Шеферд, Томас

Гари Майнер (CtaA) (71) Американ Цианамид Компани (CUIA) (53) 547.582.07(088.8) (56) 1. Патент СССР 9 495828, кл. С 07 С 101/62, 12.10.72, (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИЭАИЕЩЕННЫХ ЭФИРОВ 4-AJIKHJIAMHHO-БЕНЭОЙНОЙ

КИСЛОТЫ общей формулы

0 Х 9

1l 1 1

К >H Q с — ()-сн-с-сн-.К

3 1 2 где R4 — неразветвленный СдН2п+, где n=8-19, R<, R и Н выбрайй из группы, состоящей из водорода или

„.Я0„.1 А

3(59 С 07 С 101/62 // A 61 K 31/195

С -С -оксиалкила Х и У вЂ” одинако3

I вые или различные — выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, кроме соединения Р4МНАгСООСН2СН2ОНу, отличающийся тем, что подвергают взаимодействию алкиламинобензойную кислоту общей формулы

Р,,-11Н-©- ОООН с полизамаценныМ алкйловым спиртом общей формулы

:в присутствии и --толуолсульфокислоты, или гидрида натрия, или эфирата фтористого бора, предпочтительно в органическом растворителе при 60

120 С. 1068035 к» щ-©-ооон

Изобретение относится к способу получения новых производных полизамещенных эфиров 4-алкиламинобензойной кислоты общей формулы (1)

О Х И

II I к„— жн Q с — о-сн — (-сн-р, 1 3

К1 В где R4 — неразветвленный алкил СдН „+ )p где и равно 8 — 19; В, R Н выбраны из группы, состоящей из водорода или оксиалкила С -С ; Х и У— одинаковые или разные — выбраны из группы, состоящей из Водорода, Гидроксила, кроме соединения

4 " 2 2 3

30

X 9

) HO= CH= Q= СК вЂ” E 3! дециламино) бенэоат в виде твердого вещества белого цвета с т.пл.91-93оС.

Этот же самый продукт получают.в том случае, когда в качестве катализатора вместо эфирата фтористого бора применяют 5,16 г пара-толуолсульФокислоты.

60 1 2 которые обладают гиполипидемической активностью и способностью снижения уровня липидов в сыворотке крови.

Известен способ получения метапроиэводных бензойной кислоты общей формулы (II) где Š— водород окси-i низший алкил- и алкилоксигруппы;

R — водород, низший алкил;

 — аралкил, низший алкил, низ2 ший алкиларил; 35

R — водород, низший алкил, 4 аралкил, низший алкоксии т.д.

R — низший алкил, аралкил, низ5 ший алкил- арил и т.д. 40

R4è R6 вместе с атомом азота представляют собой пяти- или шестичленный насыщенный гетероцикл и т.д. или их соли, заключающийся во взаимодействии соответсвующей кислоты или ее производного со спиртом общей

Формулы R ОН, процесс проводят в присутствии сильной кислоты, в частности арил- или алкилсульфокислоты при температуре от 40 С до температуры кипения реакционной смеси (1).

Целью изобретения является получение новых соединений, обладающих .гиполипидемической активностью.

Поставленная цель достигается способом, который заключается во взаимо-5

55 действии полиЗамещенных алкиловых спиртов общей формулы (III) с 4 -аклиламинобензойными кислотами общей формулы (1У)

65, где, R, R, R+ имеют Указанные значейия.

Процесс провоцят при температуре

60-120 С предпочтительно в органическом растворителе в присутствии и-толуолсульфокислоты, или гидрида натрия, или эфирата фтористого бора.

Пример 1. 2,3-Диоксипропил4-(н -гексадециламино) бензоат.

Смесь, состоящую из 722 мл

4-(н -гексадециламино) бензойной кислоты, 736 мл глицерина и 412 мл пара-толуолсульфокислоты, нагревают в течение 4 ч при 120оС, дают ей охладиться, а затем ее обрабатывают простым эфиром и 2Ъ-ным водным раствором карбоната натрия. В результате фильтрации получают твердое вещество белого цвета, крторое перекристаллизовывают из хлороформа,что дает 2,3-диоксипропил-4-(-гексадециламина) бензоат с т.п, . 112о С, Пример 2. 2,3-Диоксипропил4- (н -гексадециламино) бензоат.

Раствор, состоящий из 11,8 4- (нгексадецилаьжно) бензойной кислоты, 1,00 г глицерина и 5,35 мл эфирата фтористого бора в 200 мл толуола, перемешивают в режиме дефлегмации в течение 48 ч. Раствор обрабатывают дополнительно 5,35 мл эфирата фтористого бора, и дефлегмация продолжается еще в течение 120 ч. Разбавление водой и хлористым метиленом с последующей фильтрацией дает 2,3-диоксипропил-4-(Н-гексадециламино)бенэоат в виде твердого вещества белого цвета. Выход целевого продукта 50%, т.пл. 112-113 С.

Пример 3. 2-Оксипропил-4-(Hгексадециламино)бензоат.

Раствор„ состоящий из 7,2 г

4-(н -гексадециламино) бензойной кислоты, 15,2 г 1,2-диоксипропана и

3,9 мл эфирата Фтористого бора перемешивают в атмосфере азота при

115 С в течение 19 ч. Раствор охлаждают, разбавляют хлористым метиленом и помещают на ночь в холодильник (морозильник) . Твердое вещество собирают, промывают гексаном и высушивают в печи, в результате получают тверцое вещество белого цвета. Его перекристаллизовывают из гексана и хроматографируют на окиси алюминия с использованием хлороформа. Этот способ дает 2-оксипропил-4-(н -гекса1068035

Пример 4. (2,2-диоксиметил-3-окси)пропил-4-(и-гексадециламино) бензоат.

Смесь, состоящую из 3,62 г 4-(н— гексилдециламино) бензойной кислоты, 5,44 пентаэритрита, 7,60 г пара-толуолсульфокислоты и 100 мл толуола, перемешивают в режиме дефлегмации в течение 3-х дней, воду, которая образуется в ходе реакции, собирают в ловушке Дина-Старка. Смесь экстра- lo гируют водным карбонатом натрия и органический слой отделяют, высушивают на безводном сульфате магния и выпаривают. Кристаллизация иэ хлороформа дает (2,2-диоксиметил-3-ок- 15 си)пропил-4-(н -гексадециламино) бензоат с выходом 55Ъ, т.пл.. 247-250 С.

Пример 5. (2,3-Диокси-l-оксиметил/пропил-4-(н-гексадециламино) бензоат.

Смесь, состоящую иэ 3,62 r 4- (н— гексадециламино) бензойной кислоты, 4,88 r меэо-эритрита, 7,60 г паратолуолсульфокислоты и .100 мп толуола, перемешивают в режиме дефлегма- 25 ции в течение 3-х дней и образующуюся воду собирают в ловушке ДинаСтарка. Смесь обрабатывают водным раствором карбоната натрия и диметоксиэтаном. Органический слой отделяют, высушивают на безводном сульфате магния и выпаривают. В результате кристаллизации иэ хлороформа получают (2,3-диокси-l-оксиметил) пропил-4-(н-гексадециламино)бенэоат в виде твердого вещества белого цвета с т.пл. 123-125ОС.

При мер б. 2, 3, 4, 5, б-Пентаоксигексил-4- (н-гексадециламино) бензоат.

Способом, описанным выше, подвергают взаимодействию 3,62 г 4-(н-гексадециламино) бензойной кислоты, 1,82 г маннита и 2,06 г пара-толуолсульфокислоты, в результате чего получают смесь из моно- и бис-ацилиро- 45 ванных продуктов. Чистый 2,3,4,5,6-пентаоксигексил-4-(н-гексадециалами но)бензоат отделяют от смеси адсорбционной хроматографией с использованием силикагеля в качестве адсорбента, Выход целевого продукта 17Ъ, т.пл. 121 — 123 С.

Пример 7. 2,3-Диоксипропил-

-4-(н-нонадециламино) бензоат.

Раствор, состоящий из 8,05 г

4- (н-нонадециламино) бензойной кислоты в 25 мл гексаметилфосфорамида, обрабатывают гидридом натрия и затем

l-хлор-2,3-пропандиолом. Получают

2,3-диоксипропил-4-(н-нонадециламино)6О бензоат в виде твердого вещества белого цвета. Выход целевого продукта

51Ъ, т,пл. 105-106 С.

Пример 8. 2,3-Диоксипропил4-(н-октиламино) бензоат. 65

Раствор, состоящий из 4- (н-октиламино) бензойной кислоты (4,97 г) в

25 мл гексаметилфосфорамида, обрабатывают гидридом натрия и затем

l-хлор-2,3-пропандиолом. Получают кристаллы белого цвета 2,3-диоксипропил-4-(н-октиламино) бензоата.

Пример 9. 2,3-Диоксипропил4-(н-тридециламино) бензоат.

Раствор, состоящий иэ 6,36 r

4-(н-тридециламино) бенэойной .кислоты в 25 мл гексаметилфосфорамида, обрабатывают гидридом натрия и

l-хлор-2,3-пропандиолом. Получают

2,3-диоксипропил-4-(н-тридециламино)бензоат в виде твердого вещества белого цвета с выходом 29Ъ, т.пл.

106-107 С.

Данные соединения обладают гиполипидемической активностью и способностью снижения уровня липидов в сыворотке крови. Эти гиполипидемические свойства полезны при лечении атеросклероза. Атеросклероз представляет собой вид артериосклероза, при котором холестерол и липоидные материалы осаждаются в виде бляшек в интиме больших и средних артерий.

Артериосклероз ассоциируется с дегенерацией стенок артерий в результате действия еще не вполне понятного механизма. Существует статистическая корреляция между гиперхолестеренемией и частотой сердечно-сосудистых заболеваний, в частности ишемическим сердечным заболеванием. Прежде уровень холестерола в крови снижали оральным введением различных веществ, которые обычно относят к гинохолестеремимическим преператам, усиливающим действия других препаратов . Такиьы типичными веществами являются лецитин, хлопковое масло и кукурузное масло. Предлагаемые соединения проявляют более сильное гипохолестереьыческое действие, нежели упомянутые выше усиливающие препараты и синтетические лекарственные средства.

Кроме того, эти соединения обладают способностью надежно и эффективно останавливать развитие атероматоэных заболеваний в аорте теплокровных животных, что дает важное дополнительное средство в борьбе с атеросклерозом.

Данные соединения являются гицолипидемическими агентами. Они, обладают гиполипидемической активностью, определенной путем следующих экспериментов на животных. Изучаемые соединения вводят оральным путем вместе с кормом группам иэ 4 крыс-самцов, вида CFE. Контрольная группа из 8-ми крыс содержится на чистом корме; испытываемые группы получают корм с добавлением предлагаемых соединений. Через б дней или 4 недели животных умерщвляют и производят оп1068035

Рбделение концентраций сыворотки-стерола в миллиграммах на 100 мл либо методом омыления и экстракции

Р.Триндера и колориметрнческого определения Златкиса либо методом экстракции Х.Х. Ле4 лера и колориметрического определения Златкиса обцим методом, соответственно измененным для целей использования с автоматическим механическим анализатором. Оценку сывороточных триглицеридов производят по автоматизированной методике

Кесслера и Ледерера.

Количество соединения в диете, В

Понижение концентрации сыворотки, % при 6-дневном испытании

Понижение концентрации сыворотки, Ъ при.

4-недельном испытании

Соединение

Стерол

Триглицерид

ТриглицеРнд. Стерол

31 57

28 45

23 23

0,03

2,3-Эпоксипропил-4- (н-гексадециламино,) бенз оат

25 47

25 40

8 26

0,1

0,03

0,01

2,3-Диоксипропил-4- (н-гексадециламино)бензоатгидрохлорид

31 68

0,1

2-Ацетокси-3-оксипропил-4— (н — гексадециламино) бензоат

15 52

15 29

0,1

0,03

2, 3- (Изопропилидендиокси) -проыил-4- (н -гексаде1иламино) бензоат

5 32

0,1

2,3-Диоксипропил-4-(н-гексадециламино)бензоат

0,10

0,071

0,03

0,01

При проведении этих испытаний соединение считается обладаюцим гиполипидемической активностью, если оно понижает концентрацию сыворотки-стерола ниже концентрации у контрольной группы и/или понижает концентрацию триглицерида ниже таковой у контрольной группы. В таблице показаны некоторые из предлагаемых соединений и степень, в которой они понижают

10 концентрацию сывороточных стеролов и триглицеридов после 6-дневного и

4-недельного периодов дозировки.

42 57

28 62

29. 45

21 24

1 19

1068035

Продолжение таблицы

Понижение концентрации сыворотки, % при 4-недельном испытании

Понижение концентрации сыворотки, % при 6-дневном испытании

Количество соединения в диете, %

Соединение

Стерол Триглиц ерид

Стерол Триглицерид

2-Фенил-1,3-диок солан-4-илметил-4- (н -гексадециламино)бензоат

17 . 50

0,1

2-Оксипропил-4-(Н.-гексадециламнно) бензоат

53.

Oil

0,03

33

0,01

2-Пропенил.2- (н-гексадециламино) бензоат

3-Оксипропил-4- (н-гексадециламино) бензоат

0,1

19

0,03

62

0,1

0,03

26

0iOl

Снижение стерола в сыворотке, %

11 9

Снижение триглицеридов в сыворотке, % 19

30 6

Аналогичные испытания проведены на мышах. Методы анализа липидов те же, что и при исследовании крыс. Результаты использования 2,3-диоксипронил-4-(н-гексадециламино)бензоата при 1-недельном испытании следующие:

Количество соединения в диете 0,1 0,03 0,01 55

Предлагаемые соединения локазывают способность останавливать развитие атероматозных заболеваний при использовании в качестве подопытных животных кроликов.Атероматозные заболевания индуцированы посредством легкого механичесКого повреждения поверхности, аорты кроликов, После введения корма с добавкой холестерола с последующим введением корма, содержащего эти соединения провЕдены гистологический и биохимический анализы аортной ткани и измерения степени и тяжести забо" леваний °

Применение 2,3-диоксипропил-4-(6 гексадециламнно) бензоата дает положительный эФфект. Количество стерола, отложившегося в аорте обработанных кроликов, уменьшается на 40% в торакальном сегменте и на 36% абдоминаль1068035

Составитель Н.Анищенко

Техред В. Далекорей Корректор И.Муска

Редактор М.Циткина

Заказ 11239/59 Тираж 410 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и отКрытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППН Патент, г.ужгород, ул.Проектная, 4 ном сегменте аорты сравнительно с контрольная кроликами ° Степень образования атероматозных повреждений, измеренная по проценту аорты, имеющей такие повреждения, снижается на 953 в торакальном сегменте и на 5

758 в абдоминальном сегменте сравнительно с контрольными кроликами.

Способность понижать уровень сывороточных липидов и уменьшать отложение липидов иа стенках аорты уве- <О личивается прямо пропорционально степени абсорбций из кищечника..Концентрация меченого радиоактивными изотопами лекарства. в токе крови, как было установлено, в 4 раза выше при

2,3-диокси-пропил-4-(н-гексадециламино) бензоате, чем при соответствующей кислоте, Предлагаемые соединения дают сравнимый эффект на сывороточных ликидах при дозах у крыс всего 0,1-0,01%.20

Следовательно, пределы доз должны составлять примерно 50 мг — 1 г/сут- и в единичной или в разделенных дозах в расчете на 50 кг веса тела человека. Эффективные пределы предлагаемых соединений должны составлять примерно 0,5 - 40 мг/кг/сутки.

Снижающие уровень липидов агенты могут приниматься орально, например с инертным разбавителем или с усваиваемым съедобным носителем, или в твердых или мягких желатиновых капсулах, или в таблетках, или же они могут приниматься непосредственно вместе с пищей, составляющей диетуЛля орального терапевтического приема предлагаемые активные соединения смешивают с эксципиентами и используют в виде таблеток, капсул, элексиров, суспензий, сиропов, облаток, жевательной резинки. Такие композиции и препараты должны содержать по крайней мере, 0,1В активного соединения. Процентное содержание в композициях и препаратах может меняться от 5 до 75% и больше от веса единицы.