Производные трифторметилкетона или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция

 

Назначение - в медицине. Сущность изобретения - производные трифторметилкетона формулы: где R₁ - низший алкил, имеющий один или два заместителя, выбранные из карбокси, этерифицированного карбокси, ди-низшего алкилкарбамоила, фенил (низший) алкил, фенильный фрагмент которого может иметь галоид, нитро или аминогруппу, а алкильный фрагмент - карбокси или этерифицированный карбокси; галоидфенил, морфолин, морфолино (низший) алкил, R² и R³ - низший алкил, Х - связь или NH или их фармацевтически приемлемые соли. Способ их получения, заключающийся в том, что реагент I: реагент II: амин: R¹NH₂, целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли; фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей эластазу лейкоцита активностью, содержащая в качестве активного ингредиента производное трифторметилкетона в количестве 1 мг-1 г в расчете на дневную дозу. 3 с. и 5 з.п. ф-лы, 4 табл.

Настоящее изобретение относится к новым производным трифторметилкетона.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым производным трифторметилкетона и его фармацевтически приемлемым солям, которые обладают активностью ингибировать лейкоцит эластазу, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их применению.

Новые производные трифторметилкетонов настоящего изобретения имеют следующую формулу (I): где R¹ является низшим алкилом, который имеет один или два заместителя, выбранных среди карбоксила, этерифицированного карбоксила и ди-(низший) алкилкарбамоила, фенил(низший)алкилом, фенильный фрагмент которого может иметь галоид, или нитро, или амино, а алкильный фрагмент которого может иметь карбоксил, или этерифицированный карбоксил, галоидфенилом, морфолино или морфолино(низшим)алкилом, R² и R³ каждый является низшим алкилом,
Х является -или -NH- и
Согласно настоящему изобретению новые производные трифторметилкетона (I) и их соли могут быть получены различными способами, которые иллюстрируются следующими реакционными схемами:
Y является

В приведенных выше формулах R_а¹ является моно- или диэтерифицированным карбокси (низшим) алкилом и R¹ является низшим алкиленом, R¹ является моно- или ди-этерифицированным карбоксилом, R¹ является низшим алкилом, и R¹ R³, каждый имеет указанные ранее значения.

Фармацевтически приемлемые соли новых производных трифторметилкетона формулы (I) могут включать соли как неорганических, так и органических оснований, такие как соли щелочного металла (например, натриевая соль, калиевая соль и т.п.), соли щелочно-земельного металла (например, соли кальция и т. п. ), аммонийные соли, этаноламинные соли, триэтиламинные соли, дициклогексиламинные соли или т.п. так и соли присоединения органических или неорганических кислот, такие как метансульфонат, гидрохлорид, сульфат, нитрат, фосфат или т.п.

Предпочтительные примеры и иллюстрации различных определений в приведенных выше описаниях, которые включены в область настоящего изобретения, более детально объясняются следующим образом.

Термин "низший" обозначает в среднем 1-6 атомов углерода, если нет других указаний.

Предпочтительными примерами "галоида" являются фтор, хлор, бром и иод.

Предпочтительные примеры "низшего алкила" могут включать остаток прямого или разветвленного алкана, имеющего 1-6 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет.-бутил, пентил, неопентил, гексил и т.п. и предпочтительно, имеющего 1-4 атома углерода.

Предпочтительные примеры "этерифицированного карбоксила" могут включать алкиловые эфиры, а именно алкоксикарбонил, такой как низший алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил и т.п.), и фенил (низший) алкиловый эфир, а именно фенил (низший "алкоксикарбонил, такой как бензилоксикарбонил и бензоил (низший) алкоксикарбонил, такой как бензоилметоксикарбонил, и т.п.

Предпочтительные примеры "низшего алкилена" могут включать метилен, этилен, пропилен, изопропилен и т.п.

Предпочтительные примеры "ди-низшего алкилкарбамоила" могут включать N, N-диметилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил и т.п.

Способы получения целевого соединения (I) или его солей настоящего изобретения объясняются более детально ниже.

При объяснении Способов 1-5 ниже солями соединений (I), (I^a - (I^f) и (II) (V) могут быть те соли, что указаны в качестве фармацевтически приемлемых солей производных трифторметилкетона (I), как было показано ранее.

(1) Cпособ 1:

Соединение (I) и его соль могут быть получены при взаимодействии соединения (II) или его соли с соединением (III) или его солью.

Реакция этого способа может быть осуществлена следующим образом.

Так, в одном случае, на первой стадии карбоксильную группу соединения (II) или его соли обычно активируют подходящим способом например, в форме галоидангидрида кислоты, азида, ангидрида кислоты или смешанного ангидрида, активированного сложного эфира и т. п. и вводят в реакцию с соединением (III), чтобы получить соединение (I), а в другом случае, соединение (II) или его соль вводят в реакцию с соединением (III) или его солью непосредственно в присутствии традиционного конденсирующего агента, такого как N, N-дициклогексилкарбодиимид, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид и т.п.

Эту реакцию предпочтительно проводят в растворителе, таком как N, N-диметилформамид, метиленхлорид, хлороформ, тетрагидрофуран, диоксан, этилацетат, метанол, вода и т.п. при охлаждении льдом до комнатной температуры, а реакцию в присутствии конденсирующего агента обычно проводят в безводных, но не критических, условиях.

(2) Способ 2:
Соединение (IV) _→ Соединение (I)
Соединение (I) и его соль могут быть получены путем окисления соединения (VI) или его соли.

Окисление проводят традиционным способом, используя окисляющий агент, который может быть применен для превращения оксиметильной группы в карбонильную группу, такой как перманганат калия, соединение хрома (например, хромовая кислота, хромат натрия, дихромовая кислота, бихромат натрия, пиридиний хлорхромат, пиридиний бихромат и т.п.) реагент Шверна (диметилсульфоксид и оксалилхлорид), реагент Джонса и т.п.

Реакцию обычно проводят в таком традиционном растворителе, как вода, ацетон, диоксан, диметилформамид, пиридин или любой другой органический растворитель, который не оказывает вредного влияния на реакцию, или в их смеси.

Эту реакцию предпочтительно проводят в достаточно мягких условиях, таких как при нагревании, при комнатной температуре или при охлаждении.

(3) Способ 3:
Соединение (I^a) _→ Соединение (I^b)
Соединение (1^в) и его соли могут быть получены при введении соединения (1^a) или его соли в реакцию деэтерификации.

Реакцию деэтерификации проводят традиционными методами, такими как гидролиз, восстановление или т.п. детали которых объяснены ниже.

1) Гидролиз.

Гидролиз предпочтительно проводят в присутствии кислоты или основания.

Подходящими кислотами являются неорганические кислоты (например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, и т.п.), органические кислоты (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, бензолсульфокислота, n-толуолсульфоновая кислота и т.п.) и т.п.

Подходящими основаниями являются неорганические основания, такие как гидроксиды щелочных или щелочно-земельных металлов или соответствующие карбонаты и бикарбонаты (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, гидроксид кальция и т.п.), гидроксид аммония и т.п. органические основания, такие как алкоксиды или феноксиды вышеупомянутых металлов (например, этоксид натрия, метоксид натрия и т.п. ), амины, такие как моно-, ди- или триалкиламины (например, метиламин, этиламин, N, N-диметил-1,3-пропандиамин, триэтиламин триметиламин и т.п.) и т.п.

Гидролиз предпочтительно проводят в относительно мягких условиях, таких как охлаждение или слабое нагревание, в растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию, например, в воде, гидрофильном растворителе, таком как спирт (например, метанол, этанол, пропанол и т.п.), ацетон, N,N-диметилформамид и т.п. В качестве растворителей также могут быть использованы вышеупомянутые жидкие кислота и основание.

Восстановление.

Восстановление, включающее химическое восстановление и каталитическое восстановление, проводят традиционным образом.

Подходящими восстанавливающими агентами, которые могут быть использованы при химическом восстановлении, являются металл (например, олово, цинк, железо и т. п.) или сочетание такого металла и/или металлического соединения (например, хлорида хрома, ацетата хрома и т.п.) и органической или неорганической кислоты (например, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, трифторуксусной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, соляной кислоты и т.п.

Подходящими катализаторами, которые могут быть использованы при каталитическом восстановлении, являются такие традиционные катализаторы, как платиновые катализаторы (например, платиновая пластина, губчатая платина, платиновая чернь, коллоидная платина, оксид платины и т.п.), палладиевые катализаторы (например, губчатый палладий, палладиевая чернь, оксид палладия, палладий на угле, коллоидный палладий и т.п.) или т.п.

Восстановление обычно проводят в растворителе, таком как вода, спирт (например, метанол, этанол и т.п.) или т.п.

Восстановление предпочтительно проводят в относительно мягких условиях, таких как охлаждение или при комнатной температуре, или при слабом нагревании.

(4) Cпособ 4:
Соединение (I^c) _→ Соединение (I^d)
Соединение (1^d) или его соль могут быть получены при восстановлении соединения (1^c) или его соли.

Восстановление, включая химическое восстановление и каталитическое восстановление, проводят традиционным образом.

Подходящие восстанавливающие агенты могут включать те же агенты, что указаны для способа 3.

Восстановление обычно проводят в растворителе, таком как вода, спирт (например, метанол, этанол и т.п.) или т.п.

Восстановление предпочтительно проводят в относительно мягких условиях, например, при охлаждении, при комнатной температуре или при слабом нагреве.

(5) Способ 5:

Соединение (1^f) и его соль могут быть получены при взаимодействии соединения (1^e) или его соли с соединением (V) или его солью.

Реакцию проводят по существу по той же методике, что и в способе 1.

Фармацевтически приемлемые соли производных трифторметилкетона (1) могут быть получены традиционным методом, например, при обработке соединения (I) кислотой или основанием. Подходящие примеры кислот или оснований могут включать те, что были приведены в качестве примеров при объяснении "Гидролиза" в Способе 3.

Исходные соединения (II) (V) каждое включают новые соединения и могут быть получены по приготовлениям, описанным здесь далее или по подобным методикам.

Целевые соединения (I), включая соединения (1^a по 1^f), и исходные соединения (II) и (IV) включают один или более изомеров благодаря асимметричным атомам углерода и все такие изомеры входят в область настоящего изобретения.

Согласно настоящему изобретению могут быть получены смеси диастереоизомеров благодаря наличию соединений, имеющих как R, так и S конфигурацию хирального центра, отмеченную в формуле, как упоминается ниже, и также могут быть получены оптически чистые соединения.

Следует отметить, что указанное оптически чистое соединение переходит в смесь указанных диастереоизомеров в водном и/или органическом растворе.

Кроме того, следует отметить, что целевое соединение (I) настоящего изобретения находится в гидратной форме в водном растворе, которая входит в область настоящего изобретения.

Производные трифторметилкетона (I) и его фармацевтически приемлемые соли обладают активностью ингибировать человеческую лейкоцит эластазу, они являются полезными в качестве ингибиторов человеческой лейкоцит эластазы для лечения или профилактики дегенеративных заболеваний, например, эмфиземы легких, атеросклероза, ревматоидного артрита, артросклероза, остеоартрита, псориаза, панкреатита, периодонтоза, фиброза легких, кистозного фиброза, хронического бронхита, бронхоэктазии, диффузных бронхиолитов, респираторных повреждений, дистрессового респираторного синдрома взрослых и т.п. а кроме того, они являются полезными для лечения или профилактики астмы, отторжения при пересадке, нефрита, пузырчатой сыпи, рассеянного внутрисосудистого тромбоза, шока, системной эриматозной волчанки, клонической болезни, ишемическо-реперфуззивной болезни (повреждения), хронического обструктивного легочного заболевания (СОРД), преждевременного разрыва мембраны (РROM), corneal sarring или пролиферации фибробласта (глазная коагуляция, ожоги, механические и химические повреждения, керато-конъюктивы т.п.) и сепсиса. Соединения по изобретению могут быть отнесены к категории низкотоксичных. Для иллюстрации полезности производных трифторметилкетона (1) и его фармацевтически приемлемых солей ниже приводятся данные фармакологических испытаний.

Тест 1: Оценка ингибирования протеазы (in vitro) (1) Метод.

Буфер, использованный в анализе, представляет собой 0,1М НЕРЕS (4)-2-оксиэтил-1-пиперазинэтансульфоновая кислота), содержащий 0,5 М NaCl, рН 7,5. Смешивают 25 мкм 2 мМ метоксисукцинил-(Ala)₂-Pro-Val-n-нитроанилида (100 мМ диметилсульфоксидного раствора разбавляют в буфере) и 50 мкл образца (10 мкл образца в органическом растворителе разбавляют в 5 раз в буфере) в ячейках и в плате на 96 микролитровых ячеек. Измеряют поглощение смеси при длине волны 415 мкл с помощью считывающего устройства для микроплат. (Корона Электрик Ко. Ибараки, Япония). После измерения прибавляют 25 мкл эластазы человеческой мокроты с концентрацией 6 мгк/мл и оставляют смесь на 30 минут при комнатной температуре. Затем измеряют поглощение при 415 нм. Определяют процент ингибирования лекарством по формуле 100 х (1 "r" имеющийся ингибитор) "r" отсутствие ингибитора), где "r" представляет собой поглощение после 30 минут инкубирования минус поглощение перед добавлением фермента. Действие ингибиторов против свиной эластазы поджелудочной железы Тип IV, 5 мкг) мл конечная концентрация) оценивают подобным образом, используя N-сукцинил-(A1а)-n-нитроанилид. НSE был получен от Элатин Продакс Компани Инк. МО, США. Все другие субстраты и протеазы были закуплены в Сигме Кемикалс Ко.

Ингибирующее действие на активность некоторых сериновых протеаз (см. табл. 1).

Тест 2: Определение активности при индуцированном эластазой заболеваний легких.

(1) Метод.

Используют хомячков под анестезией пентобарбиталом. Физиологический раствор, содержащий эластазу человеческой мокроты, вводят по капле интратрахеально через маленький надрез в области вентральной шейки, используя шприц на 1 мл иглой 27 калибра. Через 3 часа животных умерщвляли асфикцией в СО₂, трахеи каждого животного были реэкспозированы. Легкие затем промывают, используя аликвоты 2,5 мл физиологического раствора, а затем отбрасывая физиологический раствор, получая конечный объем приблизительно 1,5 мл жидкости от бронхоальвеолярных промывок (ВАС) от каждого животного.

Клетки из BAL жидкости собирают центрифугированием, а затем разбавляют дистиллированной водой до разрушения, содержание гемоглобина определяют спектрофотометрически при 541 нм.

Испытуемые лекарства растворяют в физиологическом растворе или в метилцеллюлозе и вводят по капле интратрахеально таким же образом, как было использовано для зазкапывания эластазы, за 5 минут до закапывания эластазы.

(2) Результат:
Ингибирующее действие на вызванное эластазой кровоизлияние в легкое (см. табл. 2).

Тест (3): Влияние на опухоль лапы мыши, вызванную эластазой человеческой мокроты.

(1) Материалы и методы.

Самцы мышей С57BL 7-8 недельного возраста были получены от Джапан Клир Инк.

Эластазу человеческой мокроты (НSE) покупали в Эластин Про-дактс Компани Инк. испытуемые лекарства вводили подкожно, а через 15 минут делали инъекцию НSE в правую заднюю лапу в дозе 20 мкг/участок, для контроля в левую заднюю лапу вводили физиологический раствор. Через 2 часа после инъекции НSE измеряли размер опухоли на лапе с помощью прибора для измерения толщины, рассчитывают разницу в толщине между правой и левой задними лапами.

(2) Результаты:
Влияние на опухоль лапы у мыши, вызванной эластазой (см. табл. 3).

Тест 4: Влияние на экспериментально вызванную эмфизему у хомяков.

(1) Материалы и методы:
Самцов золотистых сирийских хомяков, весящих примерно 120 г, получали от Джапан SZC Инк.

Свиную эластазу поджелудочной железы (РРЕ) покупали в Эластин Продакс Компани, Инк. Диальферин покупали в Джапа, РОш Инк.

Хомячков анестезировали интраперитонеально пентобарбиталом. Растворяли соединение примера 19 в физиологическом растворе. Суспендировали известные соединения А и В в 0,5% метилцеллюлозе. Лекарства вводили по каплям интратрахеально через полость рта, за 5 минут до закапывания 100 мкг/участок РРЕ в 0,2 мл физиологического раствора. Через 3 недели после закапывания РРЕ хомячков анастезировали пентобабриталом. Изучали механику дыхания у лежащих навзничь хомячков, используя плетисмограф с единым корпусом, постоянного объема, с переменным давлением, для измерения объема. Используют заполненный водой эзофагиальный катетер для оценки плеврального давления. Получают квазистатические кривые падения давления объем (Р Z) при интраперитонеальном введении диальферина под давлением подкожно до спонтанного подавления заполнения легких при вдохе до транспульмонарного давления (РZ) 30 см Н₂O и осторожно выдыхают до PZ-20 см Н₂О. Определяют квазистатическую податливость легких (Сst) как наклон крутого участка выдоха на Р-V кривой в области середины объема. Витальная емкость определяется как разница объема легких между ТZ С25 (объем при РZ=24 см Н₂O) и RV (объем при PZ -20 см Н₂O).

(2) Результаты.

Предварительная обработка соединением примера 19 предотвращает развитие вызванного РРЕ увеличения механики легких в дозе, зависящей таким образом, как показано в следующей таблице. Рассматривая Сst и VC величины, можно сделать вывод, что мощность соединения примера 19 превышает мощность известных соединений А и В (см. табл. 4).

Известное соединение А (Джапаниз Кокак Токкио Кохо N 61-218518):

Известное соединение В.Джапаниз Кокак Токкио Кохо N 2-256657):

Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть использованы в виде традиционных фармацевтических форм, таких как порошки, тонкие гранулы, гранулы, таблетки, драже, инъекции, ингаляции, микрокапсулы, капсулы, свечи, раствор, суспензия, эмульсия, сиропы и т.п. При желании в указанную композицию могут быть введены разбавители и дезинтеграторы (например, сахароза, лактоза, крахмал, кристаллическая целлюлоза, низшая - замещенная оксипропилцеллюлоза, синтетический силикат алюминия и т.п.), связующие агенты (например, целлюлоза, метилцеллюлоза, оксипропилцеллюлоза, оксипропилметилцеллюлоза, полипропилпирролидон, поливинилпирролидон, желатин, гуммиарабик, полиэтиленгликоль и т.п.), окрашивающие агенты, подслащиватели, смазка (например, стеарат магния и т.п.) и т.п.

Дозировка указанной композиции настоящего изобретения зависит от возраста пациента, массы его тела, состояния и т.п. и обычно ее вводят орально или ингаляцией при дневной дозе от 1 мг до 1 г в виде целевого соединения или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно 10-500 мг того же основания, при периодичности 1-3 раза в день. Типичными единичными дозами являются 5, 10, 20, 50, 100 мг и т.п. хотя они являются только примерами и не ограничиваются ими.

Следующие приготовления и примеры даны для иллюстрации настоящего изобретения.

В приготовлениях и примерах использованы следующие сокращения WS СД: 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
НОВТ: N оксибензотриазол
ДМF: N, N-диметилформамид
ДМ SO: диметилсульфоксид
Приготовление 1.

К раствору 10,86 г N-(трет.-бутоксикарбонил)-Z-велина и 12,09 г солянокислого бензилового эфира Z-пролина в 50 мл ДМГ прибавляют 6,76 г НОВТ и 7,76 г WS СД при охлаждении на ледяной бане. После 18 часов перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 400 мл этилацетата и промывают 200 мл 5%-ной водной лимонной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл). Раствор сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении, получают 20,06 г бензилового эфира N-(трет.-бутоксикарбонил)-Z-валил-Z-пролина в виде масла.

ТСХ (силикагелевая пластина с кизельгелем 60 F254, Мерк).

То же самое относится к следующим приготовлениям и Примерам, если нет других указаний).

Rf 0,62 (гексан AcOEt 2:1).

Следующие соединения были получены по методике приготовления 1.

Приготовление 2.

4-(Метоксикарбонил)фенилкарбонил-Z-валил-Z-пролин бензиловый эфир, масло.

ТСХ: Rf 0,89 (СНСl₃ MeOH 10:1).

Приготовление 3.

3(RS)-((4-Метоксикарбонил)фенилкарбонил)-Z-валил-Z-пролил)-амино-1,1,1-трифтор-2(RS)-окси-4-метилпентан. Т.пл. 64-67^oC.

ТСХ: Rf 0,63 и 0,60 (СНСl₃ MeOH 10:1).

Приготовление 4.

3/R или S/-//4-Метоксикарбонил/фенилкарбонил/-Z-валил-Z-пролил/амино-1,1,1-трифтор-2/R или S/окси-4-метилпентан.

Т.пл. 65 75^oC.

ТСХ: Rf 0,65 (СНСl₃: MeOH 10:1)
(α)²_D² 56,23^o (С 0,14, МеОН).

Приготовление 5.

3/R или S /-//4-Бензилоксикарбонилметиламинокарбонил/фенилкарбонил/-Z-валил-Z-пролил/амино-1,1,1-трифтор-2/R или S/-окси-4-метилпентан. Т. пл. 70-80^oC.

ТСХ: Rf 0,65 /CHCl₃: MeOH 10:1/.

(α)²_D² 46,59^o (C 0,165, МеОН).

Приготовление 6.

3/R или S/-//4-/Бензилоксикарбонилметиламинокарбонил/фенилкарбонил/-Z-валил-Z-пролил/амино-1,1,1-трифтор-2/R или S/окси-4-метилпентан. Т.пл. 80-90^oC.

ТСХ:Rf 0,60 /CHCl МеОН 10:1/.

(α)²_D²= -27,59° (C 0,165 МеОН).

Приготовление 7.

3/R или S/-//4-Метоксикарбонил/фенилкарбонил/-Z-валил-Z-пролил/амино-1,1,1-трифтор-2/R или S/-окси-4-метилпентан.

Т.пл. 68-85.

ТСХ: Rf 0,60 /CHCl₃ MeOH 10:1/.

(α)²_D²= -42,63° (C 0,175 МеОН/.

Приготовление 8.

Растворяют 20,0 г. бензилового эфира N-/трет.бутоксикарбонил/-Z-валил-Z-пролина в 4Н соляной кислоте в 30 мл диоксана при охлаждении на ледяной бане. После 1 часа перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь выпаривают при приниженном давлении. Остаток распыляют с эфиром, получают 14,56 г солянокислого бензилового эфира Z-валил-Z-пролина. Т.пл. 66-69^oC.

ТСХ: Rf 0,55 /CHCl₃ MeOH 10:1).

Приготовление 9.

Раствор 18,53 г. бензилового эфира N-4-/метоксикарбонил/фенилкарбонил-Z-валин-Z-пролина в 150 сл метанола гидрируют на 10%-ном палладии на угле (1,0 г) при давлении водорода 1,5 атм в течение 1,5 часов при комнатной температуре. После удаления катализатора фильтрацией фильтрат выпаривают при пониженном давлении получают 14,20 г 4-метоксикарбонил/фенилкарбонил-Z-валил-Z-пролина. Т.пл. 68-71^oC.

ТСХ: Rf 0,27 (СНСl₃ MeOH 10:1).

Приготовление 10.

К раствору 0,82 мл оксалилхлорида в 5 мл дихлорметана прибавляют 1,34 мл диметилсульфоксида и раствор 2,5 г 3-/RS/-//4-/4-метоксикарбонил/-Z-валил-Z-пролил/амино-1,1,1-трифтор-2/RS/окси-4-метилпентана в 10 мл дихлорметана при -70^oC последовательно. Здесь смесь перемешивают один час при -40^oC, прибавляют 2,63 мл триэтиламина. Смесь перемешивают еще 30 минут при той же температуре и промывают 15 мл 0,5 Н соляной кислоты и 15 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на 50 г силикагеля (хлорформ)метанол 50:1 получают 2,18 г 3/RS/-//4-/4-метоксикарбонил-фенилкарбонил/-Z-валил-Z-пролил/амино-1, - 1,1-трифтор-4-метил-2-оксопентана. Т.пл. 67-70^oC. ТСХ: Rf 0,51 (СНСl₃:MeOH 10:1).

Приготовление 11.

К раствору 2,1 г. 3/RS/-//4-/4-метоксикарбонил/-фенилкарбонил/-Z-валил-Z-пролил/амино-1,1,1-трифтор-4-метил-2-оксопентана в 40 мл метанола прибавляют 15 мл 1 Н водного гидроксида натрия при охлаждении на ледяной бане. После 2 часов перемешивания смеси при комнатной температуре выпаривают метанол. Концентрат промывают 30 мл эфира, затем подкисляют до рН 21 Н соляной кислотой. Экстрагируют водный раствор 20 мл этилацетата. Экстракт промывают 10 мл рассола, сушат над сульфатом магния, получают 1,94 г 3/RS/-//4-карбоксифенилкарбонил/-Z-валил-Z-пролил/амино-1,1,1-трифтор 4-метил-2-оксопентана. Т.пл. 215-220^oC ТСХ, Rf 0,63/СНСl₃: MeOH:AcOH 8:2:1/.

Следующие соединения были получены по подобной методике Приготовления 11.

Приготовление 12.

3/R или S/-//4-карбокси/фенилкарбонил/-Z-валил-Z-пролил/амино-1,1,1-трифтор-2/К или S/-окси-4-метилпентан/0,61 г/
Т.пл. 266-269^oC. ТСХ: Rf 0,42 (бензол:EtOA:AcOH=20:20:1/
(α)²_D²= -49,71° (C 0,1, МеОН).

Приготовление 13.

3/R или S-/-//4-/Карбокси/фенилкарбонил/-Z-валил-Z-пролил/амино-1,1,1-трифтор-2/R или S (окси-4-метилпентан. Т.пл. 265-268^oC.

ТСХ: Rf 0,40 (бензол EtOAc AcOH 20:20:1/.

(α)²_D²= -64,25° (С 0,16, МеОН).

Приготовление 14.

Прибавляют 3 мл 28%-ного раствора метоксида натрия в метаноле к раствору 3,2 г солянокислого 3/RS/-амино-1,1,1-трифтор-2/RS/-окси-4-метилпентана в 30 мл этанола при комнатной температуре. После удаления выпавшего в осадок хлористого натрия фильтрованием к фильтрату прибавляют 2,3 г (2R, 3R)-Z-винно-каменной кислоты. Смесь нагревают до тех пор, пока винно-каменная кислота не растворится, и фильтруют. Фильтрат оставляют на 5 часов при комнатной температуре. Отфильтровывают 1,94 г твердого кристаллического осадка и растворяют его в 1 Н водном гидроксиде натрия. Раствор экстрагируют 10 мл этилацетата и экстракт смешивают с 4Н соляной кислотой в этилацетате. После удаления этилацетата остаток распыляют с 10 мл диизопропилового эфира, получают 1,03 г солянокислого 3/R или S/-амино-1,1,1-трифтор-2/R или S/-4-метилпентана.

Т.пл. 165-170^oC. ТСХ: Rf 0,50/CHCl₃:MeOH 10:1/.

(α)²_D²= +11,39° (C 0,13, MeOH).

Следующее соединение было получено по методике приготовления 14.

Приготовление 15.

3/R или S/-Амино-1,1,1-трифтор-2/R или S/-4-метилпентан солянокислый. Т. пл. 165-170^oC, ТСХ: Rf 0,55/СНСl₃:MeOH 10:1/
(α)²_D²= -10,56° (C 1,05, МеОН).

Приготовление 16.

К раствору 0,4 г метил-n-бензоата в 10 мл тетрагидрофурана прибавляют 0,31 г трихлорметилхлорформата и смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. К раствору прибавляют 0,54 г. бензилового эфира Z-валина и нейтрализуют смесь триэтиламином. После перемешивания смеси в течение 30 минут при комнатной температуре смесь концентрируют при пониженном давлении и экстрагируют остаток 10 мл этилацетата. Экстракт промывают 10 мл 1Н соляной кислоты и 10 мл водного бикарбоната натрия, затем концентрируют досуха, получают 1,17 г 4-/метоксикарбонил/фениламинокарбонил-Z-валина бензилового эфира.

ТСХ: Rf 0,55/CHCl3:MeOH 10:1, объем/объем/.

Приготовление 17
Получают 0,83 г 4-/метоксикарбонил/фениламино-Z-валина из 1 г бензилового эфира 4-/метоксикарбонил/фенилкарбонил-Z-валина по методике приготовления 9.

ТСХ: Rf 0,3/СНСl₃:MeOH:H₂ 65:25:4/. Масло.

Приготовление 18.

Получают 1,0 г бензилового эфира /4-/метоксикарбонил/фениламинокарбонил/-Z-валил-Z-пролина из 0,83 г 4-/метоксикарбонил/фениламинокарбонил-Z-валина и 0,65 г гидрохлорида бензилового эфира Z-пролина по методике приготовления 1.

ТСХ: Rf 0,60 (СНСl₃:MeOH 10:1). Масло.

Приготовление 19.

Получают 0,69 г /4-/метоксикарбонил/фениламинокарбонил/-Z-валил-Z-пролина из 1,0 г бензилового эфира (4-)метоксикарбонил/фениламинокарбонил/-Z-валил-Z-пролина по методике приготовления 9.

ТСХ: Rf 0,35 (СНСl₃:MeOH:H₂O 65:25:4). Масло.

Приготовление 20.

Получают 1,03 г 3/RS/-//4-/метоксикарбонил/фениламинокарбонил/-Z-валил-Z-пропил/амино-1,1,1-трифтор-2/RS/-окси-4-метилпентана из 0,69 г /4-/метоксикарбонил/фениламинокарбонил/-Z-валил-Z-пролина и 0,37 г 3/RS/-амино-1,1,1-трифтор-2/RS/-окси-4-метилпентана гидрохлорида по методике приготовления 1.

ТСХ: Rf 0,45 (СHCl₃:MeOH 10:1). Масло.

Приготовление 21.

Получают 0,98 г 3/RS//-//4-Метоксикарбонил/фениламинокарбонил/-Z-валил-Z-пролил/амино-1,1,1-трифтор-2-оксо-4-метилпентан из 1,0 г 3/RS/-//4-метоксикарбонил/фениламинокарбонил/-Z-валил-Z-пролил/амино-1,1,1-трифтор-2/R, S/-окси-4-метилпентана по методике приготовления 10. Т.пл. 90-100^oC. ТСХ: Rf 0,5 (СНСl₃:MeOH 10:1).

Приготовление 22.

Получают 0,2 г 3/RS/-//4-карбокси/фениламинокарбонил/-Z-валил-Z-пролил/амино-1,1,1-трифтор-2-оксо-4-метилпентана из 0,3 г 3/RS/-//4-метоксикарбонил/фениламинокарбонил/-Z-валил-Z-пролил/амино/-1,1,1-трифтор-2-оксо-4-метилпентана по методике, подобной методике приготовления 11. Т.пл. 125-130^oC.

ТСХ: Rf 0,50 (СНСl₃:MeOH:H₂O 65:25:4).

Приготовление 23.

К раствору 4,35 г N-/трет.бутоксикарбонил/-Z-валина и 2,13 г триэтиламина в 40 мл сухого СН₂Cl₂ прибавляют 2,87 г изобутилхлорформата при -20^oC. После 30 минут перемешивания при этой же температуре прибавляют раствор 5,37 г бензилового эфира N-(2-инданил/глицина в 20 мл сухого СН₂Cl₂ при -20^oC. Реакционную смесь перемешивают 1 час при -10^oC, затем 4 часа при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси при пониженном давлении остаток растворяют в 100 мл этилацетата и промывают 100 мл х 2 насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с 50 г силикагеля (CHCl₃:AeOEt 10:1), получают 2,20 г N-/трет.-бутоксикарбонил/-Z-валил-N-/2-инданил/глицин бензилового эфира в виде масла.

ТСХ: Rf 0,78 (гексан:АеОЕt 2:1).

Приготовление 24
Получают 1,83 г гидрохлорида Z-валил-N-/2-инданил/глицин бензилового эфира из 2,14 г бензилового эфира N-/трет.-бутоксикарбонил/-Z-валил-N-/2-инданил/глицина по методике приготовления 8. Т.пл. 162-163^oC.

ТСХ: Rf 0,58 (СНСl₃:MeOH 10:1).

Приготовление 25.

Получают 1,24 г бензилового эфира N-/4-/метоксикарбонил/ фенилкарбонил/-Z-валил-N-/2-инданил/глицина из 1,80 г гидрохлорида бензилового эфира Z-валил-N-/2-инданил/глицина и 0,86 г монометилового эфира тетефталевой кислоты по методике приготовления 1. Т.пл. 72-76^oC.

ТСХ: Rf 0,60 (СНСl₃:MeOH 10:1).

Приготовление 26.

Получают 0,83 г. N-/4-/метоксикарбонил/фенилкарбонил/-Z-валик-N-/2-инданил/глицина и, 1,20 г N-/2-инданил/глицина из 1,20 г N-/4-/-метоксикарбонил/фенилкарбонил/-Z-валил-N-/2-инданил/глицина бензилового эфира по методике приготовления 9.

Т.пл. 163-164^oC.

ТСХ: Rf 0,48 (СНСl₃:MeOH 10:1).

Приготовление 27
Получают 1,06 г 3/RS/-//4-/метоксикарбонил/фенилкарбонил/-Z-валил-N-/2/инданил/глицин/амино-1,1,1-трифтор-2/RS/-окси-4-метилпентата из 0,80 г N-/4-/метоксикарбонил/фенилкарбонил/-Z-валил N-/2-инданил/глицина и 385 мг гидрохлорида 3-/RS/амино-1,1,1-трифтор-2/RS/-окси-4-метилпентана по методике приготовления 1.

Т.пл. 76-78^oC.

ТСХ: Rf 0,71 (СНСl₃:MeOH 10:1).

Приготовление 28.

Получают 0,84 г 3/RS/-//4-метоксикарбонил/фенилкарбонил/-Z-валил-N-/2-инданил/глицил/амино-1,1,1-трифтор-4-метил-2-оксопентана из 1,03 г. 3/RS/-//4-/метоксикарбонил/фенилкарбонил/-Z-валил-N-/2-инданил/глицил/амино-1,1,1-трифтор-2/RS/-окси-4-метилпентана по методике приготовления 10.

Т.пл. 62-64^oC.

ТСХ: Rf 0,74 (СНСl₃:MeOH 10:1).

Приготовление 29.

Получают 0,76 г 3/RS/-//4-карбоксифенилкарбонил/-Z-валил-N-/2-инданил/глицил/амино-1,1,1-трифтор-4-метил-2-оксопентана из 3/RS/-//4-/метоксикарбонил/фенилкарбонил/-Z-валил-N-(2-инданил)-глицил/амино-1,1,1-трифтор-4-метил-2-окьсопентана (0,83 г) по методике приготовления 11.

Т.пл. 84-86^oC.

ТСХ: Rf 0,15 (СНСl₃:MeOH 10:1).

Пример 1.

К смеси 66 мг n-толуолсульфоната бензилового эфира глицина и 100 мл 3/RS/-//4-карбоксифенилкарбонил/-Z-валил-Z-пролил/амино-1,1,1-трифтор-4-метил-2-оксопентана в 6 мл ДМГ прибавляют 26 мг НОВТ и 30 мг WS СД при охлаждении на ледяной бане. После 4 часов перемешивания при комнатной температуре смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 30 мл этилацетата и промывают 20 мл 5%-ной водной лимонной кислоты, 20 мл воды, 20 мл 5%-ного водного бикарбоната натрия и 20 мл рассола. Раствор сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении, получают 125 мг 2/RS/-//4-/бензилоксикарбонил/метиламинокарбонил/-фенилкарбонил/-Z-валил-Z-пролил/амино-1,1,1-трифтор-4-метил-2-оксопентана. Т.пл. 77-78^oC.

ТСХ: Rf 0,56 (СНСl₃:MeOH 10:1).

Следующие соединения были получены по методике примера 1.

Пример 2.

3/RS/-//2-/4-морфолино/этил/аминокарбонил/фенилкарбонил/-Z-валил-Z-пролил/амино-1,1,1-трифтор-4-метил-2-оксопентан. Т.пл. 98-102^oC.

ТСХ: Rf 0,24 (СНСl₃:MeOH 10:1).

Пример 3.

3/RS/-//4-//3-бензилметоксикарбонил/пропиламинокарбонил/-фенилкарбонил/-Z-валил-Z-пролиль/аминоь-1,1,1-трифтор-4-метил-2-оксопентан, т. пл. 70-73^oC.

ТСХ: Rf 0,71 (СНСl₃:MeOH 10:1).

Пример 4.

3/RS/-//4//4-морфолино/аминокарбонил/фенилкарбонил/-Z-валил-Z-пролил/амино-1,1,1-трифтор-4-метил-2-оксопентан. Т.пл. 191-193^oC.

ТСХ: Rf 0,59 (СНСl₃:MeOH 10:1).

Пример 5.

3/RS/-//4-//4-хлорбензил/аминокарбонил/фенилкарбонил/-Z-валил-Z-пролил/амино-1,1,1-трифтор-4-метил-2-оксопентан.

Т.пл. 87-89^oC.

ТСХ: Rf 0,43 (СНСl₃:MeOH 10:1).

Пример 6.

3/RS/-//4-//4-нитробензил/аминокарбонил/фенилкарбонил-Z-валил-Z-пролил/амино-1,1,1-трифтор-4-метил-2-оксопентан.

Т.пл. 94-96^oC.

ТСХ: Rf 0,57 (СНСl₃:MeOH 10:1).

Пример 7.

3/RS/-//4-//4-хлорфенил/аминокарбонил/фенилкарбонил/-Z-валил-Z-пролил/амино-1,1,1-трифтор-4-метил-2-оксопентан.

Т.пл. 71-72^oC.

ТСХ: Rf 0,79 (СНСl₃:MeOH 10:1).

Пример 8.

3/RS/-//4-///1(R)-бензилоксикарбонил/-2-фенил-этиламинокарбонил/фенилкарбонил/-Z-валик-Z-пролил/амино-1,1,1-трифтор-4-метил-2-оксопентан.

Т.пл. 65-67^oC.

ТСХ: Rf 0,82 (СНСl₃:MeOH 10:1).

Пример 9.

3/RS/-//4///1/S/-бензилоксикарбонил-2-фенил/этиламинокарбонил/фенилкарбонил/-Z-валил-Z-пролил/амино-1,1,1-трифтор-4-метил-2-оксопентан. Т.пл.108-110^oC.

ТСХ: Rf 0,82 (СНСl₃:MeOH 10:1).

Пример 10.

3/RS/-//4-//1/S/,3-бис/бензилоксикарбонил/пропил/аминокарбонил/фенилкарбонил/-Z-валил-Z-пролил/амино-1,1,1/-трифтор-4-метил-2-оксопентан. Т.пл. 58-69^oС.

ТСХ: Rf 0,83 (СНСl₃:MeOH 10:1).

Пример 11.

К раствору 0,09 мл оксалилхлорида в 2 мл дихлорметана прибавляют 0,15 мл диметилсульфоксида и раствор 0,35 г 3/R или S/-//4-/бензилоксикарбонилметиламинокарбонил/фенилкарбонил/-Z-валил-Z-пролил /амино-1,1,1-трифтор-2/R или S/-окси-4-метилпентана в 4 мл дихлорметана при 70^oС последовательно. После 1 часа перемешивания смеси при -40^oC прибавляют 0,29 мл триэтиламина. Смесь перемешивают еще 30 минут при той же температуре и промывают 15 мл 0,5 Н соляной кислоты и 15 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хpоматографией на колонке с 20 г силикагеля (хлороформ: метанол 50: 1), получают 0,22 г 3/R или S/-//4-/бензилоксикарбонилметиламинокарбонил/-фенилкарбонил/-Z-валил-Z-пропил/амино-1,1,1-трифтор-2-оксо-4-метилпентана.

Т.пл. 159-161^oC.

ТСХ: Rf 0,63 (СНСl₃:MeOH 10:1).

(α)²_D²= -39,66 (C 0,105, МеОН).

Следующее соединение было получено по методике примера 11.

Пример 12.

3/R или S/-//4-бензилоксикарбонилметиламинокарбонил/фенил-карбонил/-Z-валил-Z-пролил/амино-1,1,1-трифтор-2-оксо-4-метилпентан.

Т.пл. 141-143^oC.

ТСХ: Rf 0,68 (СНСl₃:MeOH 10:1).

(α)²_D²= -41,90° (C 0,15 МеОН).

Пример 13.

Гидрируют раствор 70 мг 3/RS/-//4-//-бензилоксикарбонил/метиламинокарбонил/фенилкарбонил/-Z-валил-Z-пролил/амино-1,1,1-трифтор-4-метил-2-оксопентана в смеси 10 мл метанола и 1 мл воды на 1,0 г 10%-ного палладия на угле при 3 атм водорода в течение 3 часов при комнатной температуре. После удаления катализатора фильтрованием фильтрат выпаривают при пониженном давлении, получают 61 мг 3/RS/-//4-карбоксиметиламинокарбонил/фенил-карбонил/-Z-валил-Z-пролил/амино-1,1,1-трифтор-4-метил-2-оксопентана.

Т.пл. 99-103^oC.

ТСХ: Rf 0,17 (СНСl₃:MeOH:AcOH 8:1:1).

Пример 14.

К раствору 120 мг 3/RS/-//4-//3-бензоилметоксикарбонил/пропиламинокарбонил/фенилкарбонил/-Z-валил-Z-пролил/амино-1,1,1-трифтор-4-метил-2-оксопентана в 5 мл уксусной кислоты прибавляют 120 мг цинкового порошка при охлаждении на ледяной бане. После 2 часов перемешивания при комнатной температуре цинк отфильтровывают. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении, получают 95 мг 3/RS/-//4-//3-карбоксипропил/аминокарбонил/фенил-карбонил/-Z-валил-Z-пролил/амино-1,1,1-трифтор-4-метил-2-оксопентана.

Т.пл. 84-86^oC. ТСХ: Rf 0,32 (СНСl₃:MeOH:AcOH 8:1:1).

Следующие соединения получают по методике примера 13.

Пример 15.

3/R или S/-//4-карбоксиметиламинокарбонил/фенилкарбонил-Z-валил-Z-пролил/амино-1,1,1-трифтор-2-оксо-4-метилпентан.

Т.пл. 75-120^oC.

ТСХ обратимая фаза RP-18 WF₂₅₄S (изготовлена Е.Мерк) Rf 0,55 (MeOH:H₂ 6: 5).

(α)²²_D/= -35,10° (C 0,105, МеОН).

Пример 16.

3/R или S/-//4-/карбоксиметиламинокарбонил/фенилкарбонил/-Z-валил-Z-пролил/амино-1,1,1-трифтор-2-оксо-метилпентан.

Т.пл. 90-110^oC.

ТСХ (RP-18 WF₂₅₄S (изготовлена Е.Мерк) Rf 0,50 (MeOH:H₂O 6:5),
(α)²_D²= -50,04° (C 0,115, MeОН).

Пример 17.

3/RS/-//4-//1/S/, 3-дикарбоксипропил/аминокарбонил/фенилкарбонил/-Z-валил-Z-пролил/амино-1,1,1-трифтор-4-метил-2-оксопентан.

Т.пл. 74-76^oC.

ТСХ: Rf 0,13 (СНСl₃:MeOH:AcOH 8:1:1).

Пример 18.

Гидрируют раствор 50 мг 3/RS/-//4-//4-нитробензил/аминокарбонил/фенилкарбонил-Z-валил-Z-пролил/амино-1,1,1-трифтор-4-метил-2-оксопентана в 10 мл метанола на 10 мг 10%-ного палладия на угле при давлении водорода 4 атм в течение 2 часов. Отфильтровывают катализатоp и выпаривают фильтрат при пониженном давлении, получают 46 мг 3/RS/-//4-//4-аминобензил/аминокарбонил/фенилкарбонил/-Z-валил-Z-пролил/амино-1,1,1-трифтор-4-метил-2-оксопентана.

Т.пл. 90-92^oC.

ТСХ: Rf 0,44 (СНСl₃:MeOH-AcOH 8:1:1).

Пример 19.

К раствору 0,50 г 3/R/-//4/-/карбоксиметиламинокарбонил/фенилкарбонил/-Z-валил-Z-пролил/амино-1,1,1-трифтор-4-метил-2-оксопентана в 10 мл воды прибавляют 0,88 мл 1Н водного гидроксида натрия при комнатной температуре. Раствор лиофилизируют, получают 0,52 г натриевой соли исходного материала. Т.пл. > 230^oC.

ТСХ: Rf 0,17 (СНСl₃:MeOH:AcOH 8:1:1).

Следующее соединение получают по методике примера 10.

Пример 20.

Натриевая соль 3/RS/-//4-//3-карбоксипропил/аминокарбонил/фенилкарбонил/-Z-валил-Z-пролил/амино-1,1,1-трифтор-4-метил-2-оксопентана. Т.пл. 66-69^oC.

Пример 21.

К раствору 80 мг 3/RS/-//4-//2-/4-морфолино/этил/аминокарбонил/фенилкарбонил/-Z-валил-Z-пролил/амино-1,1,1-трифтор-4-метил-2-оксопентана (80 мг) в 1 мл диоксана прибавляют 0,1 мл 4 Н соляной кислоты в диоксане. Смесь перемешивают при комнатной температуре 10 минут и выпаривают, получают 83 мг 3/RS/-//4-//2-/4-морфолино/этил/аминокарбонил/фенилкарбонил/-Z-валил-Z-пролил/амино-1,1,1-трифтор-4-метил-2-оксопентан гидрохлорида. Т.пл. 64-65^oC.

ТСХ: Rf 0,24 (СНСl₃:MeOH 10:1).

Пример 22.

3/RS/-//4-/бензилоксикарбонилметиламинокарбонил/фениламинокарбонил/-Z-валил-Z-пролил/амино-1,1,1-трифтор-2-оксо-4-метил-пентан (0,25 г) получают из 0,2 г 3/RS/-//4-/карбокси/фениламинокарбонил/-Z-валил-Z-пролил/амино-1,1,1-трифтор-2-оксо-4-метилпентана и 0,13 г n-толуолсульфоната бензилового эфира глицина по методике примера 1. Т.пл. 65-70^oC.

ТСХ: Rf 0,15 (СНСl₃:MeOH 10:1).

Пример 23.

Получают 0,14 г 3/RS/-//4-/карбоксиметиламинокарбонил/фениламинокарбонил/-Z-валил-Z-пролил/амино-1,1,1-трифтор-2-оксо-4-метилпентана из 0,2 г 3/R5/-//4-/бензилоксикарбонилметиламино-карбонил/фениламинокарбонил//-Z-валил-Z-пролил/амино-1,1,1-трифтор-2-окси-4-метилпентана по методике примера 13. Т.пл. 98-128^oC.

ТСХ: Rf 0,25 (СНСl₃:MeOH:H₂O 65:25:4).

Пример 24.

3/RS/-//4-диметиламинокарбонилметиламинокарбонил/фениламинокарбонил/-Z-валил-Z-пролил/амино-1,1,1-трифтор-2-оксо-4-метилпропан (0,03 г) получают из 3/RS/-//4-/карбоксиметиламинокарбонил/-фениламинокарбонил/-Z-валил-Z-пролил/амино-1,1,1-трифтор-2-оксо-4-метилпентана (0,08 г) и солянокислого диметиламина (0,012 г) по методике примера 1. Т.пл. 115-125^oС,
ТСХ: Rf 0,20 (СНСl₃:MeOH 10:1).

Пример 25.

Получают 250 мг 3/RS/-//4-//бензилоксикарбонил/метиламинокарбонил/фенилкарбонил/-Z-валил-N-/2-инданил/глицил/амино-1,1,1-трифтор-4-метил-2-оксопентана из 18 мг n-толуолсульфоната бензилового эфира глицина и 206 мг 3/RS/-//4-карбоксифенилкарбонил/-Z-валин-N-(2-инданил/глицил/амино-1,1,1-трифтор-4-метил-2-оксопентана по методике примера 1. Т.пл. 64-66^oC.

ТСХ: Rf 0,81 (СНСl₃:MeOH 10:1).

Белый порошок.

Пример 26.

Получают 195 мг 3/RS/-//4-/карбоксиметиламинокарбонил/фенилкарбонил/-Z-валил-N-/2-инданил/глицил/амино-1,1,1-трифтор-4-метил-2-оксопентана из 220 кг 3/RS/-//4-//бенззилоксикарбонил/метиламинокарбонил/-Z-валил-N-/2-инданил/глицил/амино-1,1,1-трифтор-4-метил-2-оксопентана по методике примера 13. Т.пл. 88-91^oС.

ТСХ: Rf 0,25 (СНСl₃:MeOH:AcOH 16:1:1).

Пример 27.

Получают 160 мг натриевой соли 3/RS/-//4-/карбоксиметиламинокарбонил/фенилкарбонил/-Z-валил-N-/2-инданил/глицил/амино-1,1,1-трифтор-4-метил-2-оксопентана по методике примера 19. Т.пл. 203-205^oC.

ТСХ: Rf 0,25 (СНСl₃:MeOH:AcOH 16:1:1).

Пример 28.

Получают 180 мг 3/RS/-//4-//2-/4-морфолино/этил/аминокарбонил/фенилкарбонил/-Z-валил-N-/2-инданил/глицил/амино-1,1,1-трифтор-4-метил-2-оксопентана из 46 мг 4-/2-аминоэтил/морфолина и 206 мг 3/RS/-//4-карбоксифенилкарбонил/-Z-валил-N-/2-инданил/глицил/-амино-1,1,1-трифтор-4-метил-2-оксопентана по методике примера 1. Т.пл. 76-80^oC.

ТСХ: Rf 0,38 (СНСl₃:MeOH 10:1).

Пример 29.

Получают 170 мг гидрохлорида 3/RS/-//4-//2-/4-морфолино/этил/-аминокарбонил/фенилкарбонил/-Z-валил-Z-/2-инданил-глицил/амино-1,1,1-трифтор-4-метил-2-оксопентана по методике примера 21.

Т.пл. 96-99^oC.

ТСХ: Rf 0,38 (СНСl₃:MeOH 10:1).

Пример 30.

3/RS/-//4-/этоксикарбонил/метиламинокарбонил/фенилкарбонил/-Z-валил-Z-пролил/амино-1,1,1-трифтор-4-метил-2-оксопентан получали таким же образом, как это описано в примере 1. Т.пл. 96-99^oC.

Пример 31.

К раствору 5,0 г 3/RS/-//4-/этоксикарбонил/-метиламинокарбонил/фенилкарбонил/-Z-валил-Z-валил-Z-пролил/амино-1,1,1-трифтор-4-метил-2-оксопентана в смеси 60 мг метиленхлорида, 10 мл метанола и 25 мл воды добавляли при охлаждении на водяной бане водный раствор 0,6 г гидроксида натрия в 5 мл воды. После перемешивания реакционной смеси в течение 10 минут при 0-10^oC рН ее с помощью 6 м соляной кислоты устанавливали равным 9 и промывали водный раствор 60 мл метиленхлорида. К водному раствору добавляли затем 5 г хлорида натрия и 60 мл этилацетата, подкисляли смесь 6 н соляной кислотой до рН 2, промывали этилацетатный раствор 30 мл рассола, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении до объема 20 мл. Этот сконцентрированный раствор добавляли по каплям при комнатной температуре к 225 мл изопропилового эфира. Выпадающий осадок отфильтровывали и высушивали, получая в результате 3,24 г 3/RS/-//4-/карбоксиметиламинокарбонил/фенилкарбонил/-Z-валил-Z-пролил/амино-1,1,1-трифтор-4-метил-2-оксопентана. Т.пл. 99-103^oC.

Формула изобретения

1. Производные трифторметилкетона общей формулы

где R¹ является низшим алкилом, который имеет один или два заместителя, выбранных из карбокси, этерифицированного карбокси и динизшего алкилкарбамоила; фенил(низшим)алкилом, фенильный фрагмент которого может иметь галоид, или нитро, или амино, а алкильный фрагмент может иметь карбокси или этерифицированный карбокси; галоидфенилом, морфолино, или морфолино(низшим)алкилом;
R² и R³- каждый является низшим алкилом,
Х является связью или -NH-;
Y является

и их фармацевтически приемлемые соли.

2. Производные по п.1, отличающиеся тем, что они имеют общую формулу

где R¹ является низшим алкилом, который имеет один или два заместителя, выбранных из карбоксила или этерифицированного карбоксила и динизшего алкилкарбамоила; фенил(низшим)алкилом, фенильный фрагмент которого может иметь галоид, или нитро или амино, а алкильный фрагмент может иметь карбоксил или этерифицированный карбоксил; галоидфенилом; морфолино или морфолино(низшим)алкилом,
или их фармацевтически приемлемые соли.

3. Производные по п.2, отличающиеся тем, что R¹ является низшим алкилом, который имеет карбоксил или этерифицированный карбоксил, а R² и R³ каждый низший алкил.

4. Производные по п.3, отличающиеся тем, что R¹ является карбоксиметилом, а R² и R³ каждый изопропил.

5. Производные по п.4, отличающиеся тем, что они являются 3/RS/-//4-/карбоксиметиламинокарбониламино-карбонил/-фенилкарбонил/-Z- -валил-Z-пропил/амино-1,1,1-трифтор-4-метил-2-оксопентаном.

6. Производные по п.4, отличающиеся тем, что они являются натриевой солью 3/RS/-//4-карбоксиметиламинокарбонил/фенилкарбонил/-Z-валил-Z-пропил/- амино-1,1,1-трифтор-4-метил-2-оксопентана.

7. Способ получения производных трифторметилкетона общей формулы I

или их солей,
где R¹ является фенил(низшим)алкоксикарбонил(низшим)алкилом, дифенил(низшим)алкоксикарбонил(низшим)алкилом, бензоил(низшим)алкоксикарбонил(низшим)алкилом, низшим алкоксикарбонил(низшим)алкилом, фенил(низшим)алкилом, фенильный фрагмент которого может иметь хлор, амино или нитро, фенил(низшим)алкилом, алкильный фрагмент которого имеет фенил(низший)алкоксикарбонил, галогенидфенилом, морфолино, морфолино(низшим)алкилом, моно- или дикарбоксил(низшим)алкилом, или ди(низший)алкилкарбамоил(низшим)алкилом;
R² и R³ каждый низший алкил;
Х является связью или -NH-;
Y является

отличающийся тем, что соединение общей формулы

или его соль подвергают реакции с соединением общей формулы R¹-NH₂ или его солью и в случае необходимости полученные соединения, где R¹ является фенил(низший)алкоксикарбонил(низшим)алкилом, дифенил(низший)алкоксикарбонил(низшим)алкилом, бензоил(низший)алкоксикарбонил(низшим)алкилом, низшим алкоксикарбонил(низшим)алкилом или фенил(низшим)алкилом, алкильный фрагмент которого имеет фенил(низший)алкоксикарбонил, подвергают реакции деэтерификации и в случае необходимости полученное соединение, в котором R¹ является р-нитробензилом, восстанавливают и в случае необходимости полученные соединения, в которых R¹ является HOOC-R¹_c, в которых R¹_c является низшим алкиленом, подвергают реакции с соединением общей формулы (R¹d)₂NH, в котором R¹d является низшим алкилом или его солью, полученные соединения выделяют в свободной форме или в виде соли.

8. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей эластазу лейкоцита активностью, включающая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель или эксипиент, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента содержит производное трифторметилкетона по любому из пп.1 6 в количестве 1 мг 1 г в расчете на дневную дозу.

Приоритет по признакам:
31.12.90 при R¹ низший алкил, который имеет один или два заместителя, выбранных из карбоксигруппы или этерифицированной карбоксигруппы; фенил(низший)алкил, фенильный фрагмент которого может быть замещен галоидом или нитрогруппой, а алкильный может иметь карбоксигруппу или этерифицированную карбоксигруппу; галоидфенил; морфолиногруппа; морфолино(низший)алкил; R₂ R₃ низший алкил; Х связь; Y -

16.09.91 при R₁ низший алкил, замещенный динизшим алкилкарбамоилом,

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3

RH4A - Выдача дубликата патента Российской Федерации на изобретение

Дата выдачи дубликата: 27.02.2006

Наименование лица, которому выдан дубликат:
ФУДЗИСАВА ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД (JP)

Извещение опубликовано: 20.04.2006        БИ: 11/2006

---