Клатрат гидрата азитромицина с 1,2-пропиленгликолем, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция



Клатрат гидрата азитромицина с 1,2-пропиленгликолем, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция
Клатрат гидрата азитромицина с 1,2-пропиленгликолем, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция
Клатрат гидрата азитромицина с 1,2-пропиленгликолем, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция
Клатрат гидрата азитромицина с 1,2-пропиленгликолем, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция
Клатрат гидрата азитромицина с 1,2-пропиленгликолем, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция
Клатрат гидрата азитромицина с 1,2-пропиленгликолем, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция
Клатрат гидрата азитромицина с 1,2-пропиленгликолем, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция
Клатрат гидрата азитромицина с 1,2-пропиленгликолем, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция
Клатрат гидрата азитромицина с 1,2-пропиленгликолем, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция
Клатрат гидрата азитромицина с 1,2-пропиленгликолем, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция
Клатрат гидрата азитромицина с 1,2-пропиленгликолем, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция
Клатрат гидрата азитромицина с 1,2-пропиленгликолем, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция
Клатрат гидрата азитромицина с 1,2-пропиленгликолем, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция
Клатрат гидрата азитромицина с 1,2-пропиленгликолем, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция

Владельцы патента RU 2253654:

ХАНМИ ФАРМ. КО., ЛТД. (KR)

Изобретение относится к клатрату гидрата азитромицина с 1,2-пропиленгликолем формулы (I), где m равно от 1 до 2 и n от 0,20 до 0,40. Способ получения клатрата азитромицина формулы (I) включает растворение азитромицина в ацетоне с последующим добавлением в раствор 1,2-пропиленгликоля и воды, фильтрацию образовавшихся кристаллов, промывание кристаллов водой и сушку. Также предлагается фармацевтическая композиция для лечения микробных инфекций на основе клатрата азитромицина формулы (I). Технический результат – снижение гигроскопичности азитромицина и повышение его стабильности при хранении. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 7 ил., 2 табл.

(I)

 

Область техники

Данное изобретение относится к новому клатрату гидрата азитромицина с 1,2-пропиленгликолем, способу его получения и фармацевтической композиции, содержащей клатрат.

Уровень техники

Азитромицин, 9-деоксо-9а-аза-9а-метил-9а-гомоэритромицин А (N-метил-11-аза-10-деоксо-10-дегидроэритромицин А: IUPAC) формулы (II), описанный в патентах США №№4517358 и 4474768, представляет собой полусинтетический макролидный антибиотик азалидного типа, применяемый для лечения бронхиальных инфекций, инфекций, передающихся половым путем, и дерматологических инфекций (см. Kirste and Sides. Antimicrob. Agents Chemother., 33, 1419 (1989)).

(II)

Известно, что азитромицин существует в трех формах: в безводной, форме моногидрата и дигидрата. Эти формы идентифицированы порошковой рентгенографией и дифференциальной сканирующей калориметрией.

Ангидрид азитромицина, который описан в патенте США №4517359, представляет собой не кристаллический продукт, и, таким образом, его высокая гигроскопичность делает его неприемлемым для получения фармацевтических композиций.

Далее, моногидрат азитромицина (т. пл. 136°С), описанный в патенте США №4474768 и международной публикации WO №89/00576, является кристаллическим, но также обладает гигроскопичностью, что затрудняет сохранение в нем содержания воды на постоянном уровне.

В международной публикации WO №89/000576 описан способ получения дигидрата азитромицина (т. пл. 126°С) из моногидрата азитромицина перекристаллизацией из смеси тетрагидрофурана, воды и С5-С7 алифатического углеводорода. Хотя дигидрат менее гигроскопичен по сравнению с моногидратом, содержание в нем воды должно тщательно сохраняться во время стадии вакуумной сушки при относительно низкой температуре. Такой контроль содержания воды, однако, не является достаточным для удаления токсичного алифатического углеводородного растворителя, обязательно применяемого в процессе перекристаллизации. С другой стороны, вакуумная сушка при более высокой температуре может привести к образованию дигидрата азитромицина, имеющего нежелательное содержание воды.

Следовательно, было предпринято множество попыток разработать новую кристаллическую или сольватную форму азитромицина. Например, в публикации ЕР №0984020 описан клатрат моногидрата азитромицина с изопропанолом формулы (III).

(III)

В международной публикации WO №00/32203 описан сольват с этанолом гидрата азитромицина формулы (IV)

(IV)

Однако до сих пор существует необходимость в улучшенной кристаллической форме кристалла азитромицина, подходящей для получения фармацевтических композиций.

Краткое описание изобретения

Поэтому объектом данного изобретения является новая форма азитромицина, которая может применяться для получения лекарственного средства для лечения различных микробных инфекций.

В соответствии с данным изобретением представлен новый клатрат гидрата азитромицина с 1,2-пропиленгликолем формулы (I)

(I)

где m равно от 1 до 2 и n от 0,20 до 0,40.

В данном изобретении также представлен способ получения клатрата формулы (I), включающий стадии: (1) растворения азитромицина в ацетоне с последующим добавлением в раствор 1,2-пропиленгликоля и воды с получением кристаллического продукта и (2) фильтрации образовавшихся кристаллов, промывания кристаллов водой и сушки с получением кристаллов клатрата азитромицина.

В данном изобретении также представлена фармацевтическая композиция для лечения микробных инфекций, включающая клатрат формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель.

Краткое описание чертежей

Указанные выше и другие объекты данного изобретения становятся понятны из представленного ниже описания данного изобретения в сочетании с чертежами, на которых изображено соответственно:

Фиг.1: порошковая рентгенограмма соединения в соответствии с данным изобретением.

Фиг.2: порошковая рентгенограмма моногидрата азитромицина.

Фиг.3: порошковая рентгенограмма дигидрата азитромицина.

Фиг.4: диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии соединения в соответствии с данным изобретением.

Фиг.5: диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии моногидрата азитромицина.

Фиг.6: диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии дигидрата азитромицина.

Фиг.7: сравнительные гигроскопические свойства соединения в соответствии с данным изобретением, ангидрида, моногидрата и дигидрата азитромицина.

Подробное описание изобретения

Соединение формулы (I) может быть получено (1) растворением азитромицина в подходящем количестве ацетона, предпочтительно от 2 до 10 мл ацетона на 1 г азитромицина, добавлением в полученный раствор 1,2-пропиленгликоля в количестве от 0,25 до 2,5 мл на 1 мл ацетона при температуре от комнатной температуры (К.Т.) до температуры кипения ацетона, добавлением воды в количестве от 1 до 3 мл на 1 мл ацетона, перемешиванием смеси в течение от 30 минут до 4 часов при температуре от 0°С до комнатной температуры, фильтрацией выпавших кристаллов, промыванием кристаллов водой и сушкой в течение от 12 до 24 часов при температуре от 40°С до 45°С.

1,2-Пропиленгликолевая часть клатрата в соответствии с данным изобретением по существу не токсична (LD50: 25 мл/кг при пероральном введении у крыс) и может существовать в форме рацемата, S-изомера или R-изомера.

Азитромицин, применяемый при получении клатрата в соответствии с данным изобретением, может быть безводным, моногидратом, дигидратом, клатратом азитромицина с изопропанолом или сольватом азитромицина с этанолом, известным в данной области техники, или их смесью, и он может быть получен любым способом, описанным в патентах США №№4517359 и 4474768 и заявке на патент Кореи №2001-14659.

Новое соединение клатрата в соответствии с данным изобретением плавится при температуре приблизительно 130°С, имеет эндотермический пик на диаграмме ДСК при 150,8°С и теплоемкость 104,42 Дж/г, как показано на фиг.4. Эти тепловые характеристики полностью отличаются от характеристик моногидрата (эндотермический пик 145,55°С; теплоемкость 137,7 Дж/г) или дигидрата (эндотермический пик 142,72°С; теплоемкость 160,15 Дж/г), показанных на фиг.5 и фиг.6 соответственно.

Кристаллическая структура соединения клатрата в соответствии с данным изобретением отличается от кристаллической структуры моногидрата и дигидрата, как показано на порошковых рентгенограммах на фиг.1, фиг.2 и фиг.3 соответственно.

Содержание воды в клатрате в соответствии с данным изобретением, определенное на водном анализаторе Карла-Фишера составляет от 2,3 до 4,6%, предпочтительно от 3,0 до 4,0%, более предпочтительно от 3,1 до 3,7%, а содержание 1,2-пропиленгликоля, определенное газовой хроматографией или 1Н-ЯМР спектроскопией, составляет от 2,1 до 4,1%, предпочтительно от 2,4 до 3,8%.

Клатрат формулы (I) в соответствии с данным изобретением предпочтительно имеет значение m 1,5±0,2 и значение n 0,30±0,06.

Соединение клатрата в соответствии с данным изобретением гораздо менее гигроскопично, чем безводный азитромицин или моногидрат азитромицина, и содержание в нем воды остается более или менее постоянным при хранении во влажных условиях в отличие от дигидрата азитромицина.

Соединение клатрата в соответствии с данным изобретением может применяться для получения различных фармацевтических композиций для лечения различных микробных инфекций. Такие композиции содержат клатрат в соответствии с данным изобретением вместе с фармацевтически приемлемыми наполнителями и носителями и могут вводиться перорально, инъекцией, ректально, чрескожно, трансбуккально или назально. Подходящие формы для перорального введения включают таблетки, спрессованные или покрытые оболочкой пилюли, драже, саше с порошком для восстановления, твердые или мягкие желатиновые капсулы, сиропы и эмульсии и другие. Подходящие формы для парентерального введения включают водные или неводные растворы, эмульсии; подходящие формы для ректального введения включают суппозитории с гидрофильными или гидрофобными носителями. Для местного введения данное изобретение предлагает мази или аэрозоли, известные в данной области техники; для чрескожного введения представлены подходящие системы доставки, известные в данной области техники. Для назального введения представлены подходящие аэрозольные системы доставки, известные в данной области техники.

Данное изобретение будет более понятно из представленных ниже примеров. Данные примеры иллюстрируют, но не ограничивают изобретение. Специалист в данной области техники легко поймет, что представленные определенные методы и результаты являются только иллюстративными для данного изобретения, которое более полно описано в формуле изобретения.

Пример 1

100 г ангидрида азитромицина растворяют в 300 мл ацетона и в раствор добавляют 100 мл 1,2-пропиленгликоля. Раствор перемешивают в течение 10 минут при К.Т. и в него по каплям добавляют 500 мл воды для осаждения кристаллов азитромицина. Раствор перемешивают в течение 2 часов при К.Т. и осадок фильтруют, тщательно промывают водой и затем сушат при температуре 40°С в течение 20 часов с получением 96 г клатрата гидрата азитромицина с 1,2-пропиленгликолем.

Т. пл. от 129 до 131°С.

Содержание воды, определенное водным анализатором Карла-Фишера, 3,5 мас.%, содержание 1,2-пропиленгликоля, определенное газовой хроматографией 3,3 мас.%.

Пример 2

20 г моногидрата азитромицина растворяют в 100 мл ацетона и в раствор добавляют 15 мл 1,2-пропиленгликоля. Раствор перемешивают в течение 10 минут при К.Т. и в него по каплям добавляют 200 мл воды для осаждения кристаллов азитромицина. Раствор перемешивают в течение 2 часов при температуре от 0 до 5°С и осадок фильтруют, тщательно промывают водой и затем сушат при температуре 40°С в течение 20 часов с получением 18,2 г клатрата гидрата азитромицина с 1,2-пропиленгликолем.

Т. пл. от 130 до 132°С.

Содержание воды 3,4 мас.%.

Содержание 1,2-пропиленгликоля: 3,2 мас.%.

Пример 3

20 г моногидрата азитромицина растворяют в 120 мл ацетона и в раствор добавляют 15 мл 1,2-пропиленгликоля. Раствор перемешивают в течение 10 минут при К.Т. и в него по каплям добавляют 180 мл воды для осаждения кристаллов азитромицина. Раствор перемешивают в течение 3 часов при температуре от 0 до 5°С и осадок фильтруют, тщательно промывают водой и затем сушат при температуре 40°С в течение 20 часов с получением 17,6 г клатрата гидрата азитромицина с 1,2-пропиленгликолем.

Т. пл. от 130 до 132°С.

Содержание воды 3,4 мас.%.

Содержание 1,2-пропиленгликоля 3,5 мас.%.

Пример анализа 1

Соединение, полученное в примере 1, моногидрат и дигидрат азитромицина, полученные способами, описанными в патенте США №5869629, исследуют методом дифференциальной сканирующей калориметрии (скорость нагревания 10°С/мин). Соединение в соответствии с данным изобретением, полученное в примере 1, показывает эндотермический пик при 150,8°С и теплоемкость 104,42 Дж/г, как показано на фиг.4. С другой стороны, моногидрат азитромицина показывает эндотермический пик при 145,55°С и теплоемкость 137,7 Дж/г (фиг.5), а дигидрат азитромицина показывает эндотермический пик при 142,72°С и теплоемкость 160,15 Дж/г (фиг.6).

Далее, рентгенограммы указанных выше соединений показаны на фиг.1, фиг.2 и фиг.3 соответственно. Результаты рентгенографии, представленные в таблице 1, показывают, что соединение в соответствии с данным изобретением имеет кристаллическую структуру, которая полностью отличается от структур известных соединений.

Также гигроскопические свойства соединения, полученного в примере 1 (1), дигидрата азитромицина (2), моногидрата азитромицина (3) и безводного азитромицина (4) определяют помещением каждого образца в условия относительной влажности 25%, 50%, 75% или 100% на 7 дней и измерением содержания воды в каждом образце по методу Карла Фишера. Результаты показаны в таблице 2 и на фиг.7.

Таблица 1
Облучение: Cu K-

Расхождение: 1°

Рассеяние: 1°

Восприятие: 0,15 мин		Режим работы: 40 кВ/126 мА

Способ сканирования: непрерывное

Скорость сканирования: 5°/мин

Шаг сканирования: 0,02°
2 тэта (°2θ)значение d (А)I/Io(≥2)2 тэта (°2θ)значение d (А)I/Io(≥2)
6,20014,2437318,3004,84393
7,30012,0996518,5004,79205
7,82011,29623219,0404,657312
8,22010,7474219,6604,51189
9,7409,073310019,9804,440312
10,2208,6482220,4004,349810
11,1407,93602920,8604,25498
11,9007,4308721,7404,08464
12,2207,2369622,3203,97983
12,5007,07542222,6403,92425
13,8806,37491223,2203,82752
14,6406,04561623,5403,77623
15,2205,81651223,9603,71093
15,4005,74901224,5203,62744
15,7005,6398624,7203,59853
15,9405,5554625,2603,52282
16,6205,3296625,5003,49023
16,9605,22351026,2003,39854
17,2205,1452928,4403,13572
17,4605,07501131,0802,87512
18,0604,9078233,6002,66502
Таблица 2
 (1)(2)(3)(4)
Начало3,504,58(4,1)2,30(3,2)0,22
Относительная влажность 100%4,066,11(5,2)6,29(7,2)7,00
Относительная влажность 75%3,555,10(4,6)5,41(6,6)4,33
Относительная влажность 50%3,504,25(4,6)5,13(5,6)2,85
Относительная влажность 25%3,014,20(2,5)3,35(2,3)1,11
(33%)    
Рассчитанное содержание воды (%)3,381)4,602,350,00
Найдено-рассчитано -0,37~+0,68-0,4~+1,51+1~+3,94+1,11~+7,00
(различие, %) (-2,1~+0,6)(-0,05~+4,84) 
Интервал различия (%)1,051,91(2,7)3,94(4,9)7,00
Примечание:

1) Расчет основан на m=1,5 и n=0,30 в формуле (I)

2) Числа в скобках являются значениями, полученными через 3 дня при соответствующей относительной влажности.

Таблица 2 четко показывает, что новое соединение клатрата в соответствии с данным изобретением гораздо менее гигроскопично, чем другие соединения.

Хотя варианты данного изобретения описаны и проиллюстрированы, очевидно, что могут быть сделаны различные изменения и модификации, не выходящие за объем данного изобретения, которое ограничено только объемом формулы изобретения.

1. Соединение клатрата гидрата азитромицина с 1,2-пропиленгликолем формулы (I)

(I)

где m равно от 1 до 2 и n от 0,20 до 0,40.

2. Соединение по п.1, в котором содержание воды составляет от 2,3 до 4,6% и содержание 1,2-пропиленгликоля составляет от 2,1 до 4,1%.

3. Способ получения соединения клатрата азитромицина формулы (I) по п.1, включающий стадии (1) растворения азитромицина в ацетоне с последующим добавлением в раствор 1,2-пропиленгликоля и воды с получением кристаллического продукта и (2) фильтрации образовавшихся кристаллов, промывания кристаллов водой и сушки с получением кристаллов клатрата азитромицина.

4. Способ по п.3, в котором на 1 г азитромицина применяют от 2 до 10 мл ацетона.

5. Способ по п.3, в котором на 1 мл ацетона применяют от 0,25 до 2,5 мл 1,2-пропиленгликоля.

6. Способ по п.3, в котором на 1 мл ацетона применяют от 1 до 3 мл воды.

7. Фармацевтическая композиция для лечения микробных инфекций, включающая соединение клатрата азитромицина формулы (I) по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к способу получения макролидного антибиотика широкого спектра действия - тилозина. .

Изобретение относится к способу получения фумаратной соли соединения формулы (II), где R1 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, и R2 представляет собой низшую алкильную группу, который включает в себя взаимодействие соединения формулы (I), где R1 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, с хлорформиатом.

Изобретение относится к 3’-Дездиметиламино-9-оксиимино макролидам формулы (I): в которой R представляет собой водород или метил; R 1 и R2 оба представляют собой водород или вместе образуют химическую связь; R3 представляет собой водород или линейную, или разветвленную C1-C5 алильную группу, или цепь формулы где А представляет собой водород или фенильную группу, или 5 или 6-членный гетероцикл, насыщенный или ненасыщенный и содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из C1-C5 алкильных групп или фенильных групп, Х и Y, одинаковые или различные, представляют собой О или NR4, где R4 – водород, линейная или разветвленная C1-C5 алкильная группа, бензилоксикарбонильная группа; r - целое число от 1 до 6; m - целое число от 1 до 8; n - целое число от 0 до 2; и их фармацевтически приемлемые соли; за исключением соединений оксима 3’-дездиметиламино-3’,4’-дегидроэритромицина А и 9-O-метилоксим 3’-дездиметиламино-3’4’-дегидроэритромицина А.

Изобретение относится к обогащенному троксерутину, содержащему по меньшей мере 92 мас.% 7,3',4'-тригидроксиэтилрутозида, от 2 до 4 мас.% 5,7,3',4'-тетрагидроксиэтилрутозида и от 1 до 3 мас.% 7,4'-дигидроксиэтилрутозида и способу его получения.

Изобретение относится к производным эритромицина формулы (I) в которой Y обозначает атом водорода или фтора; n обозначает целое число от 1 до 8; Z обозначает атом водорода или остаток карбоновой кислоты, и в которой пиразольный цикл замещен гетероарильным радикалом, содержащим один атом азота; а также их солевым аддуктам с килотами.

Изобретение относится к новым растворимым в воде фосфонооксиметиловым эфирам затрудненных спиртов и фенолов. .

Изобретение относится к органической химии, в частности к способам получения соединения формулы (I): в которой m означает 0, 1 или 2; n означает 0, 1, 2 или 3 и А обозначает двойную связь, В обозначает двойную или простую связь, С обозначает двойную связь, D обозначает простую связь, Е и F обозначают двойную связь; r1 обозначает Н или С1-С8алкил; r2 обозначает Н, С1-С8алкил или ОН; R3 и R4 каждый независимо друг от друга обозначают H или С1-С8алкил; R5 обозначает Н или С1-С8алкил; R6 обозначает Н; R7 обозначает ОН; R8 и R9 независимо друг от друга обозначают Н или С1-С10алкил; в свободной форме или в виде соли, заключающийся в том, что соединение формулы (II): вводят в контакт с биокатализатором, который способен избирательно окислять спирт в положении 4", с получением соединения формулы (III): в которых R1-R7, m, n, А, В, С, D, Е и F имеют те же значения, что и указанные выше для формулы (I), и соединение формулы (III) подвергают взаимодействию в присутствии восстановителя с известным амином формулы HN(R8)R9, в которой R8 и R9 имеют те же значения, что и указанные для формулы (I), с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Изобретение относится к способу получения производного 9-деоксо-9a-аза-9a-гомоэритромицина A формулы 1а или его фармацевтически приемлемой соли, включающему взаимодействие моногидрата соединения формулы 2 с н-пропиламином в изопропаноле при температуре 50-55єC и атмосферном давлении.

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и касается лечения рака у млекопитающего. .
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к способу получения иммуноглобулинового препарата. .

Изобретение относится к области медицины и касается применения NO-высвобождающего нестероидного противовоспалительного средства (НСПВС), а также его фармацевтически приемлемой соли или энантиомера для получения лекарственного средства для лечения расстройств, вызванных или опосредованных Helicobacter pylori, фармацевтического состава для применения в лечении бактериальных инфекций, включающего в качестве активного агента NO-высвобождающее НСПВС, а также аналогичного состава, дополнительно включающего ингибитор кислото-чувствительного протонного насоса.
Изобретение относится к области фармацевтики и касается суппозиториев для лечения гинекологических воспалительных заболеваний. .

Изобретение относится к органической химии, конкретно к новым антибактериальным соединениям. .

Изобретение относится к области медицины, а именно, к цефалоспориновому антибиотику – цефуроксимаксетилу, который применяется для лечения микробных инфекций. .

Изобретение относится к ветеринарии. .

Изобретение относится к соединениям 1-метилкарбапенема, которые обладают прекрасной антибактериальной активностью, к их фармакологически приемлемым сложноэфирным производным и солям, к фармацевтическим композициям, обладающим антибактериальными свойствами, которые содержат их в качестве активного ингредиента и к способу профилактики или лечения бактериальных инфекций.

© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2001-04-25 2013-03-23T06:16:40
Наверх