Лечение мастита с помощью энрофлоксацина
Изобретение относится к области ветеринарии. Способ включает парентеральное введение пораженному животному энрофлоксацина. Энрофлоксацин вводят максимум дважды, причем введение энрофлоксацина осуществляют раз в день в течение двух один за другим последующих дней в количестве от 1 до 10 мг/кг в день. Способ позволяет упростить лечение мастита и повысить его эффективность.
Данное изобретение относится к упрощенному лечению мастита с помощью энрофлоксацина или ципрофлоксацина, особенно у коров.
Активное вещество энрофлоксацин с давних пор успешно применяется во многих странах для лечения бактериально обусловленных инфекционных заболеваний у животных (Baytril®). Классическая область применения включает в первую очередь респираторные и энтерические заболевания, но также успешно лечатся кожные инфекции, инфекции мочевых путей, инфекции молочных желез или инфекции суставов. При этом обычная схема лечения предусматривает многократные введения в течение от трех до пяти дней. Эксперименты по сокращению продолжительности лечения при сохранении уровня дозирования приводят в качестве требования к потере искомой терапевтической эффективности.
В патенте США 5756506 описывают лечение инфекций с помощью однократного введения фторхинолонов, таких как, например, энрофлоксацин, разумеется, здесь назначается отчетливо повышенная доза.
Неожиданно теперь оказалось, что парентерально применяемый энрофлоксацин при лечении маститов (воспалений вымени) обладает неожиданно хорошим действием, так что количество введений может сокращаться и вместе с тем упрощаться лечение.
Поэтому данное изобретение относится к применению энрофлоксацина для получения лекарственных средств для парентерального лечения бактериально обусловленных маститов путем максимально двух введений.
Кроме того, данное изобретение относится к способу лечения бактериально обусловленных маститов, по которому пораженному животному парентерально вводят энрофлоксацин максимум дважды.
Не ограничивая, таким образом, изобретение, данное неожиданное решение разъясняют с помощью следующих результатов исследования.
Из исследований сывороточной кинетики уже известно, что после введения энрофлоксацин метаболизируется до небольшой части ципрофлоксацина. Разумеется, обычно действие энрофлоксацина также фактически в основном объясняется этой молекулой, а не метаболитом ципрофлоксацина. При исследованиях антибактериальных действующих веществ в коровьем молоке после парентерального введения энрофлоксацина обнаруживают высокую антибактериальную активность (обогащение от активных в соотношении для концентрации сыворотки) при неожиданно высокой части ципрофлоксацина (в порядке 90%) и неожиданно низкой части энрофлоксацина (в порядке 10%) в молоке; это является примерно одной переменой соотношения, что ожидалось. In vitro сравнения эффективности показывают, что ципрофлоксацин при видах бактерий, которые при маститах играют важную роль в качестве возбудителя, отчетливо более эффективен, чем энрофлоксацин.
Поэтому согласно следующему варианту осуществления данное изобретение относится к применению ципрофлоксацина для получения лекарственных средств для лечения мастита.
Энрофлоксацин является фторхинолонкарбоновой кислотой с систематическим названием 1-циклопропил-7-(4-этил-1-пиперазинил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновая кислота:
Ципрофлоксацин имеет систематическое название 1-циклопропил-7-(1-пиперазинил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновая кислота:
Активные вещества могут применяться в форме своих фармацевтически приемлемых солей, а именно в форме солей неорганических кислот, таких как, например, соляная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, или органических кислот, таких как, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, винная кислота, полигидроксикарбоновые кислоты, такие как, например, глюконовая кислота, галактуроновая кислота, глюкуроновая кислота, аминокислоты, такие как, например, глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота, сульфоновые кислоты, такие как, например, метансульфоновая кислота и этансульфоновая кислота. Для солеобразования подходящими основаниями являются, например, неорганические основания, как, NaOH, КОН, Са(ОН)2, аммиак и органические основания, как, амины, например, моноалкиламины, диалкиламины и триалкиламины, замещенные амины, такие как, например, этаноламин, циклические амины, такие как, например, морфолин или пиперазин, основные аминокислоты, такие как, например, аргинин, лизин, кодеин или N-метилглюкамин. Активные вещества и их получение описывают, например, в патенте США 4670444.
Композиции для парентерального введения также в принципе известны, смотри, например, патент США 4772605, патент США 5998418, на которые здесь обязательная ссылка.
Для парентерального введения применяют эмульсии, суспензии и в частности растворы.
Предпочтительным растворителем является вода, которая, при необходимости, также может применяться в смеси с другими растворителями. К таким другим растворителям относятся: спирты, такие как, одноатомные или многоатомные первичные или вторичные или третичные спирты (например, этанол, бутанол, бензиловый спирт, гликоль, пропиленгликоль, триэтиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин, пропиленгликоль), а также N-метилпирролидон.
Однако также возможны композиции на масляной основе, причем речь идет обычно о суспензиях. В предложенных согласно изобретению композициях активные вещества находятся, в общем, в концентрациях от 0,1 до 30% масс., предпочтительно от 0,5 до 20% масс., особенно предпочтительно от 1 до 10% масс.
Применение высокочистых хинолонкарбоновых кислот при получении парентерально применяемых растворов описывают в заявке на европейский патент ЕР-А-287926, на данный документ здесь обязательная ссылка.
Могут применяться кислотные формулировки, предпочтительные значения рН находится в области от 3 до 6,5, особенно предпочтительно от 3 до 5. В качестве кислот могут применяться в принципе следующие кислоты, вышеназванные для солеобразования, предпочтительно, например, молочная кислота и глюконолактон. Растворы молочнокислых солей хинолонкарбоновых кислот, в частности ципрофлоксацин, которые пригодны для инъекционных целей, описывают в заявке на европейский патент ЕР-А-138018; следующие кислотные инфузионные растворы ципрофлоксацина описывают в заявке на европейский патент ЕР-А-219784; кислотные инфузионные растворы для энрофлоксацина описывают в патенте США 5998418; на 3 вышеупомянутые документа обязательная ссылка.
Предпочтительными являются основные композиции, которые содержат сверхэквимолярные количества оснований, такие композиции имеют рН от 8 до 12,5, предпочтительно от 9 до 12, особенно предпочтительно от 9,5 до 11,5. В качестве оснований могут применяться, например, вышеупомянутые в связи с солями основания, предпочтительно гидроксиды щелочи, как, NaOH, и в частности КОН. Кроме того, особенно предпочтительным в качестве основания является аргинин. Такие композиции более подробно описывают, например, в патенте США 4772605, на данный документ обязательная ссылка.
Кроме того, лекарственные средства могут содержать обычные вспомогательные вещества; они являются не токсичными фармацевтическими веществами, как, разбавители, загустители, ускорители поглощения, ингибиторы поглощения, замедлители кристаллизации, комплексообразователи, светостабилизаторы, антиоксиданты, консерванты. Примерами называют: в качестве загустителей метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, желатины; в качестве консервантов сложный эфир р-гидроксибензойной кислоты, фенолы, хлорбутанол, бензиловый спирт, этанол, бутанол, 1,3-бутандиол, соли хлоргексидина, бензойную кислоту и соли, сорбиновую кислоту; в качестве антиоксидантов аскорбиновую кислоту, L-цистеин, тиодипропионовую кислоту, тиомолочную кислоту, монтиоглицерин, пропилгаллат, натрий-мета-дисульфит или натрий-сульфит; в качестве комплексообразователей натриевые соли этилендиаминтетра-уксусной кислоты, фосфаты, ацетаты, цитраты; в качестве замедлителей кристаллизации поливинилпирролидон. При необходимости, возможно добавление местно-анестезирующих средств, таких как, например, гидрохлорид прокаина или гидрохлорид лидокаина. Концентрация, при необходимости, добавляемых вспомогательных веществ сильно варьируется, и в обычных формулировках может находиться в области от 0,1 до 30% масс. в расчете на общее количество вспомогательных веществ.
Для регулирования изотонного соотношения могут добавляться, например, хлористый натрий, глюкоза, фруктоза, глицерин, сорбит, манит, сахароза, ксилит или смеси данных веществ в подходящем количестве.
В принципе согласно изобретению возможно лечение бактериально обусловленных, особенно колиформных маститов у всех млекопитающих. Однако особое значение имеет лечение дающих молоко сельскохозяйственных животных, в качестве предпочтительных примеров называют: овец, коз и особенно коров. В качестве возбудителей в этой связи нужно назвать в частности следующие: Е. coli, Klebsiella ssp., Enterobacter spp., Salmonella spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Shigella spp., Edwardsiella spp., Hafnia spp., Morganella spp., Providencia spp., Yersinia spp., Staphylococcus aureus, Staphylococcus spp., Pseudomonas spp., Mycoplasma spp. или Erwinia spp., и следующие, вызываемые неколиформными бактериями инфекции молочных желез.
Введение проводят парентерально, а именно, как правило, путем инъекций, например, внутримышечно, предпочтительно внутривенно или подкожно.
При лечении активное вещество назначается в день обычно от 1 до 10 мг/кг, предпочтительно от 2 до 8 мг/кг, особенно предпочтительно от 2,5 до 7 мг/кг массы тела. Предпочтительно введение происходит в течение двух один за другим следующих дней. Обычно в день необходимо только одно введение.
К тому же хорошо лечатся часто встречающиеся смешанные инфекции и моноинфекции или смешанные инфекции, например, Е.Coli и Staphylococcus или Mycoplasma.
Примеры
Примеры композиций
Композиции следующих примеров применяются согласно изобретению. Получение известно в уровне техники.
Пример 1
100 мл содержат:
| 10,0 г | энрофлоксацина |
| 8,0 г | глюконолактона |
| 1,40 г | бензилового спирта |
| 0,1 г | сульфита натрия |
| 86,7 г | воды (для инъекционных целей) |
| рН=3,90 |
Пример 2
100 мл содержат:
| 5,0 г | энрофлоксацина |
| 3,0 г | глюконолактона |
| 1,00 г | бензилового спирта |
| 0,1 г | сульфита натрия |
| 93,6 г | воды (для инъекционных целей) |
| рН=4,40 |
Пример 3
100 мл содержат:
| 5,0 г | энрофлоксацина |
| 3,0 г | н-бутанола |
| КОН до рН 11 | |
| достаточное | |
| количество | воды (для инъекционных целей) |
Пример 4
100 мл содержат:
| 10,0 г | энрофлоксацина |
| 3,0 г | н-бутанола |
| КОН до рН 11 | |
| достаточное | |
| количество | воды (для инъекционных целей) |
Пример 5
100 мл содержат:
| 10,0 г | энрофлоксацина |
| 3,0 г | н-бутанола |
| 2,00 г | бензилового спирта |
| 20,0 г | L-аргинина |
| достаточное | |
| количество | воды (для инъекционных целей) |
Пример 6
100 мл содержат:
| 200 мг | ципрофлоксацина |
| 321,8 мг | раствора молочной кислоты |
| 900 мг | NaCl |
| 140 мг | соляной кислоты |
| достаточное | |
| количество | воды (для инъекционных целей) |
Пример 7
100 мл содержат:
| 200 мг | ципрофлоксацина |
| 372,5 мг | молочной кислоты 10% (масс./масс.) |
| 900 мг | NaCl |
| 10,4 мг | соляной кислоты |
| достаточное | |
| количество | воды (для инъекционных целей) |
| рН=3,7 |
Пример 8 100 мл содержат:
| 100 мг | ципрофлоксацина |
| 320 мг | молочной кислоты 10% (масс./масс.) |
| 625 мг | NaCl |
| достаточное | |
| количество | воды (для инъекционных целей) |
| рН=4,4 |
Пример 9
100 мл содержат:
| 42,4 мг | кальциевой соли ципрофлоксацина |
| 644 мг | молочной кислоты 2% (масс./масс.) |
| 5,06 мг | соляной кислоты |
| 520 мг | глицерина |
| достаточное | |
| количество воды | (для инъекционных целей) |
| рН=4,3 |
Пример 10
100 мл содержат:
| 254,5 мг | ципрофлоксацина × 5Н2O |
| 1284 мг | молочной кислоты 5% (масс./масс.) |
| 3,3 мг | соляной кислоты |
| 2500 мг | глюкозы |
| достаточное | |
| количество | воды (для инъекционных целей) |
| рН=4,2 |
Пример 11
100 мл содержат:
| 233 мг | кальциевая соль ципрофлоксацина |
| 277 мг | молочной кислоты 20% (масс./масс.) |
| 8,86 мл | 0,1 м соляной кислоты |
| 5000 мг | глюкозы |
| достаточное | |
| количество | воды (для инъекционных целей) |
| рН=4,6 |
Биологический пример
Клиническое исследование
В клиническом исследовании при лечении мастита эффективность энрофлоксацина (Baytril® 10% инъекционного раствора, торговый продукт) сравнивают с торговым продуктом на основе Cefquinom (Cobactan LC®), обычным для лечения мастита. Энрофлоксацин назначают внутривенно в дозировке 5 мг/кг массы тела 1 раз ежедневно в течение двух один за другим следующих дней. Cefquinom вводят внутривыменно в инфицированную долю вымени все 12 часов в течение трех один за другим следующих процессов дойки в дозировке 75 мг.
Результат
После лечения группа энрофлоксацина показывает в целом лучший уровень, чем группа, обработанная сравниваемым продуктом.
Лечение энрофлоксацином хорошо перенеслось всеми коровами.
Исследование показывает, что продукт энрофлоксацин при указанном введении подходит для лечения острого колиформного мастита дойных коров. При анализе общих и локальных симптомов, молочной продуктивности и бактериологических результатов энрофлоксацин превосходит сравниваемый продукт.
Способ лечения маститов, по которому пораженному животному парентерально вводят энрофлоксацин максимум дважды, причем введение энрофлоксацина осуществляют раз в день в течение двух один за другим последующих дней в количестве от 1 до 10 мг/кг в день.
