2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2



2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2

 


Владельцы патента RU 2417990:

АВЕНТИС ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ИНК. (US)

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), обладающим свойствами антагонистов рецептора простагландина D2, которые могут быть использованы при лечении прежде всего аллергических расстройств, таких как аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, атопический дерматит, бронхиальная астма, пищевая аллергия, и др. заболеваний. В формуле (I)

Cy1 - 6-членный гетероциклил, содержащий N в качестве гетероатома, 5,6-членный моноциклический или 9,10-членный бициклический гетероарил, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из N, S и О, фенил или фенил, конденсированный с 5-членным гетероциклилом, содержащим О в качестве гетероатома, каждый из которых необязательно имеет от одной до трех одинаковых или разных замещающих групп Cy1, которыми являются: (С16)-ацил, циано, карбокси, гидрокси, (С16)-алкилсульфонил, (С36)-циклоалкил, 6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из О и N, фенил, 5-членный гетероарил, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из N, S и О, Y1Y2N-, Y1Y2NC(=O)-, Y1Y2NSO2-, (С16)-алкил-SO2-N(R5)-С(=O)-, R6-C(=O)-N(R5)-, R7-NH-C(=O)-NH-; (С16)-алкоксикарбонил; (С16)-алкил, который необязательно содержит от одного до трех одинаковых или разных заместителей, которые представляют собой галоген, карбокси, циано, гидрокси, Y1Y2N-, Y1Y2N-С(=O)-, R6-C(=O)-N(R5)-, R8-SO2-N(R5)-C(=O)-, 5-членный гетероциклил, содержащий N в качестве гетероатома, 5-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N и О; или (С16)-алкоксикарбонил; а также (С16)-алкокси, который необязательно имеет от одного до трех одинаковых или разных заместителей, представляющих собой карбокси, (С16)-алкоксикарбонил, циано, 3-членный гетероциклил, содержащий О в качестве гетероатома, или 5-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N и О; где фенильные или гетероарильные фрагменты в замещающих группах Cy1 необязательно независимо имеют заместители, представляющие собой гидрокси, (С16)-алкил, (С16)-алкокси, карбокси, (С16)-алкоксикарбонил или R8-SO2-N(R5)-C(=O)-; и где циклоалкильные фрагменты в замещающих группах Cy1 необязательно независимо имеют заместители, представляющие собой (С16)-алкокси, карбокси; Cy2 - 9-членный циклоалкенил, фенил, 5,6-членный моноциклический или 9,10-членный бициклический гетероарил, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из N, S и О, или фенил, конденсированный с 5,6-членным гетероциклилом, содержащим один или два гетероатома, выбранных из N и О, каждый из которых независимо необязательно имеет от одного до трех одинаковых или разных заместителей, представляющих собой (С16)-алкокси, (С13)-алкил, гидрокси, галоген, галоген-(С16)-алкокси, нитро, Y1Y2N-; L1 - алкилен с линейной или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенный карбокси; или L1 - -CH2-(C15)галогеналкилен; L2 - связь, -О- или -СН2-О-. Другие значения радикалов указаны в формуле изобретения. 6 н. и 33 з.п. ф-лы, 4 табл.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к пиримидиновым соединениям, их получению, содержащим эти соединения фармацевтическим композициям и их фармацевтическому применению в лечении патологических состояний, на которые можно воздействовать ингибированием рецептора простагландина D2.

Показано, что локальная стимуляция аллергеном пациентов с аллергическим ринитом, бронхиальной астмой, аллергическим конъюнктивитом и атопическим дерматитом приводит к быстрому росту уровня простагландина D2 (PGD2) в назальной и бронхиальной смывной жидкости, слезах и кожной полостной жидкости. PGD2 может оказывать разное воспалительное действие, например повышать проницаемость сосудов в конъюнктиве и коже, повышать сопротивление дыхательных путей носа, сужение дыхательных путей и проникновение эозинофилов в конъюнктиву и трахеи.

PGD2 - основной продукт воздействия циклооксигеназы на арахидоновую кислоту, производимый мастоцитами при иммунологическом стимулировании [Lewis R.A., Soter N.A., Diamond P.T., Austen K.F., Oates J.A., Roberts L.J. II, prostaglandin D2 generation after activation of rat and human mast cells with anti-IgE, J. Immunol. 129, 1627-1631, 1982]. Активированные мастоциты - один из главных источников PGD2 - играют одну из ключевых ролей в возникновении аллергической реакции при таких состояниях, как астма, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, аллергический дерматит и другие заболевания [Brightling C.E., Bradding P., Pavord I.D., Wardlaw A.J., New Insights into the role of the mast cell in asthma, Clin. Exp. Allergy 33, 550-556, 2003].

Многие воздействия PGD2 опосредуются его действием на рецептор простагландина D (DP) - рецептор, связанный с G-белком, экспрессируемый на эпителии и в гладких мышцах.

При астме респираторный эпителий уже давно считается главным источником воспалительных цитокинов и хемокинов, которые определяют развитие заболевания [Holgate S., Lackie P., Wilson S., Roche W., Davies D., Bronchial Epithelium as a Key Regulator of Airway Allergen Sensisitzation and Remodelling in Asthma, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 162, 113-117, 2000]. В экспериментальной модели астмы мышей при стимулировании антигеном происходит резкая активация рецептора DP на эпителии дыхательных путей [Matsuoka T., Hirata M., Tanaka H., Takahashi Y., Murata T., Kabashima K., Sugimoto Y., Kobayashi T., Ushikubi F., Aze Y., Eguchi N., Urade Y., Yoshida N., Kimura K., Mizoguchi A., Honda Y., Nagai H., Narumiya S., Prostaglandin D2 as a mediator of allergic asthma, Science 287, 2013-2017, 2000]. У нокаутных мышей с отсутствующим рецептором DP заметно снижается гиперреактивность дыхательных путей и хроническое воспаление [Matsuoka T., Hirata M., Tanaka H., Takahashi Y., Murata T., Kabashima K., Sugimoto Y., Kobayashi T., Ushikubi F., Aze Y., Eguchi N., Urade Y., Yoshida N., Kimura K., Mizoguchi A., Honda Y., Nagai H., Narumiya S., Prostaglandin D2 as a mediator of allergic asthma, Science 287, 2013-2017, 2000] - два важнейших признака астмы человека.

Считается также, что рецептор DP задействован в аллергическом рините человека - распространенном аллергическом расстройстве, характеризующемся такими симптомами, как чихание, зуд, ринорея и заложенность носа. Местное применение PGD2 в носу вызывает зависимое от дозы увеличение заложенности носа [Doyle W.J., Boehm S., Skoner D.P., Physiologic responses to intranasal dose-response challenges with histamine, methacholine, bradykinin, and prostaglandin in adult volunteers with and without nasal allergy, J. Allergy Clin. Immunol. 86(6 Pt 1), 924-35, 1990].

ОПУБЛИКОВАННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Было показано, что антагонисты рецептора DP снижают воспаление дыхательных путей в экспериментальной модели астмы морских свинок [Arimura A., Yasui K., Kishino J., Asanuma F., Hasegawa H., Kakudo S., Ohtani M., Arita H. (2001), Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751, J. Pharmacol. Exp. Ther. 298(2), 411-9, 2001]. Таким образом, PGD2, по-видимому, действует на рецептор DP и играет важную роль в проявлении основных признаков аллергической астмы.

Было показано, что антагонисты DP могут эффективно ослаблять симптомы аллергического ринита у многих видов, в частности было показано, что они могут подавлять индуцированную антигенами заложенность носа - наиболее явный симптом аллергического ринита [Jones, T.R., Savoie, C., Robichaud, A., Sturino, C., Scheigetz, J., Lachance, N., Roy, B., Boyd, M., Abraham, W., Studies with a DP receptor antagonist in sheep and guinea pig models of allergic rhinitis, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 167, A218, 2003; и Arimura A., Yasui K., Kishino J., Asanuma F., Hasegawa H., Kakudo S., Ohtani M., Arita H. Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751. J. Pharmacol. Exp. Ther. 298(2), 411-9, 2001].

Антагонисты DP также эффективны в экспериментальных моделях аллергического конъюнктивита и аллергического дерматита [Arimura A., Yasui K., Kishino J., Asanuma F., Hasegawa H., Kakudo S., Ohtani M., Arita H. (2001), Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751, J. Pharmacol. Exp. Ther. 298(2), 411-9, 2001; и Torisu K., Kobayashi K., Iwahashi M., Nakai Y., Onoda T., Nagase T., Sugimoto I., Okada Y., Matsumoto R., Nanbu F., Ohuchida S., Nakai H., Toda M., Discovery of a new class of potent, selective, and orally active prostaglandin D2 receptor antagonists, Bioorg. & Med. Chem. 12, 5361-5378, 2004].

В настоящем документе заявители описывают новое соединение 2,6-замещенного-4-монозамещенный амино-пиримидина, обладающего ценными фармацевтическими качествами, в частности способностью связываться с рецептором DP и регулировать его функцию.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение посвящено соединению 2,6-замещенного-4-монозамещенный амино-пиримидина формулы (I)

где

(A) Cy1 - циклоалкил, гетероциклил, циклоалкенил, гетероцикленил, гетероарил, арил или полициклический алкарил, каждый из которых необязательно имеет от одной до трех одинаковых или разных замещающих групп Cy1, которыми являются

ацил, циано, галоген, нитро, карбокси, гидрокси, алкилтио, алкилсульфонил, алкилсульфинил, циклоалкил, гетероциклил, циклоалкенил, гетероцикленил, арил, гетероарил, полициклический алкарил, ароил, арилалкоксикарбонил, арилалкилтио, арилокси, арилоксикарбонил, арилсульфинил, арилсульфонил, арилтио, гетероарилокси, гетероарилалкоксикарбонил, N-метоксисульфамоил, R2-C(=N-OR3)-, Y1Y2N-, Y1Y2NC(=O)-, Y1Y2NC(=O)-O-, Y1Y2NSO2-, алкил-O-C(=O)-(C2-C6)-алкилен-Z1-, Y1Y2N-C(=O)-(C1-C6)-алкилен-Z1-, Y1Y2N-(C2-C6)алкилен-Z1-, алкил-C(=O)-N(R5)-SO2-, алкил-O-C(=O)-N(R5)-, алкил-O-C(=O)-N(R5)-SO2-, алкил-O-N(R5)-SO2-, алкил-O-N(R5)-C(=O)-, алкил-SO2-N(R5)-C(=O)-, арил-SO2-N(R5)-C(=O)-, алкил-SO2-N(R5)-, R6-C(=O)-N(R5)-, R7-NH-C(=O)-NH-;

алкенил, который необязательно замещен алкокси или гидрокси;

алкоксикарбонил, который необязательно замещен Y1Y2N-;

алкинил, который необязательно замещен алкокси или гидрокси;

алкил, который необязательно содержит от одного до трех одинаковых или разных заместителей, которые представляют собой галоген, карбокси, циано, гидрокси, Y1Y2N-, Y1Y2N-C(=O)-, H2N-C(=NH)-NH-O-, R6-C(=O)-N(R5)-, алкил-O-C(=O)-N(R5)-, алкил-SO2-N(R5)-, R8-SO2-N(R5)-C(=O)-, арил-N(R5)-C(=O)-, гетероарил-N(R5)-C(=O)-, гетероциклил-N(R5)-C(=O)-, алкоксикарбонил, циклоалкил, гетероциклил, циклоалкенил, гетероцикленил, арил, гетероарил, полициклический алкарил; алкокси, необязательно замещенный карбокси, арилом или гетероарилом; или алкоксикарбонил, который необязательно замещен Y1Y2N-; а также

алкокси, который необязательно имеет от одного до трех одинаковых или разных заместителей, представляющих собой карбокси, алкоксикарбонил, циано, галоген, -NY1Y2, Y1Y2N-C(=O)-, циклоалкил, гетероциклил, циклоалкенил, гетероцикленил, арил, гетероарил или полициклический алкарил;

где

арильные или гетероарильные фрагменты в замещающих группах Cy1 необязательно независимо имеют заместители, представляющие собой гидрокси, амино, алкил, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил или R8-SO2-N(R5)-C(=O)-;

и где

циклоалкильные, циклоалкенильные, гетероциклильные, гетероцикленильные или полициклические алкарильные фрагменты в замещающих группах Cy1 необязательно независимо имеют заместители, представляющие собой гидрокси, амино, алкил, алкокси, оксо, карбокси, алкоксикарбонил или R8-SO2-N(R5)-C(=O)-;

и, кроме того, если Cy1 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил или полициклический алкарил, каждый из которых также может быть независимо замещен оксо;

(B) Cy2 - циклоалкенил, гетероцикленил, арил, гетероарил или полициклический алкарил, каждый из которых независимо необязательно имеет от одного до трех одинаковых или разных заместителей, представляющих собой алкокси, (C1-C3)-алкил, гидрокси, циано, галоген, галогеналкокси, галогеналкил, нитро, Y1Y2N-, Y1Y2N-SO2-, арил или гетероарил, где арил необязательно замещен алкилом или гидроксиалкилом, и гетероарил необязательно замещен алкилом;

(C) L1 - алкилен с линейной или разветвленной цепью, содержащей от 1 до примерно 6 атомов углерода, необязательно замещенный карбокси или гидрокси; или

L1 - -CH2-(C1-C5)галогеналкилен, или

L1 - циклоалкилен, содержащий от 1 до примерно 7 атомов углерода и необязательно замещенный гидрокси; или

L1 и Cy2 вместе образуют арилциклоалкил или циклоалкиларил;

(D) R1 - (C1-C4)-алкилтио, Y4Y5N-; (C1-C4)-алкокси, который необязательно имеет от одного до трех заместителей в виде галогена; или (C1-C4)-алкил, который необязательно имеет от одного до трех заместителей в виде галогена, гидрокси или алкокси;

(E) L2 - связь, -O- или -CH2-O-;

и где

R2, R3, R4 и R5, каждый, независимо представляют собой H или алкил,

R6 - алкил, который необязательно имеет гидрокси- или алкоксизаместители;

R7 - H или алкил;

R8 - алкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, где арильный или гетероарильный фрагмент необязательно замещен галогеном;

Y1 и Y2, каждый, независимо представляют собой водород или алкил, который необязательно имеет от одного до трех одинаковых или разных заместителей, представляющих собой карбокси, алкоксикарбонил, алкокси, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, арил, гетероарил или полициклический алкарил; где арил или гетероарил независимо необязательно замещены гидрокси, амино, алкилом или алкокси, и где циклоалкил, гетероциклил, циклоалкенил, гетероцикленил и полициклический алкарил независимо необязательно замещены гидрокси, амино, алкилом, алкокси или оксо; или

Y1 и Y2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют азотсодержащий насыщенный трех-семичленный гетероциклил, который необязательно содержит еще один гетероатом, выбранный из O, S или NY3, где Y3 - водород или алкил, и где гетероциклил необязательно имеет от одного до трех одинаковых или разных заместителей, представляющих собой карбокси, гидрокси, гидроксиалкил, оксо, амино, алкиламино или диалкиламино;

Y4 и Y5, каждый, независимо представляют собой H или (C1-C4)-алкил;

Z1 - C(=O)-N(R4), NR4 или S(O)n; и

n - 0, 1 или 2;

при условии что если R1 - метокси, L1 - -CH2-CH2-, L2 - связь, а Cy2 - 2,4-дихлорфенил, то Cy1 не является 1-метил-2-этилоксикарбонилиндол-5-илом;

или его N-оксид, или его пролекарство в форме сложного эфира, или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата.

Другим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически эффективное количество одного или более соединений формулы (I) в смеси с фармацевтически приемлемым носителем.

Еще один аспект настоящего изобретения - способ лечения пациента, страдающего расстройствами, опосредованными PGD2, в том числе, в частности, аллергическими расстройствами (например, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, атопический дерматит, бронхиальная астма и пищевая аллергия), системным мастоцитозом, расстройствами, сопровождающимися системной активацией мастоцитов, анафилактическим шоком, бронхоконстрикцией, бронхитом, крапивницей, экземой, заболеваниями, сопровождающимися зудом (например, атопический дерматит и крапивница), заболеваниями (например, катаракта, отслоение сетчатки, воспаление, инфекция и расстройства сна), которые возникают в качестве вторичных заболеваний в результате поведения, сопровождающегося зудом (например, расчесывания и растирания), воспалением, хроническими обструктивными заболеваниями легких, ишемическими реперфузионными повреждениями, расстройствами мозгового кровообращения, хроническим ревматоидным артритом, плевритом, неспецифическим язвенным колитом и подобными заболеваниями, посредством введения такому пациенту фармацевтически эффективного количества соединения формулы (I).

ПОЛНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Используемые выше и во всем тексте описания изобретения следующие термины, если не указано иначе, имеют следующие принятые значения.

«Ацил» означает H-CO- или (алифатический или циклический остаток)-CO-. К предпочтительным ацилам относятся низшие алканоилы, содержащие низшие алкилы. Примерами ацилов являются формил, ацетил, пропаноил, 2-метилпропаноил, бутаноил, пальмитоил, акрилоил, пропиноил и циклогексилкарбонил.

«Алифатический остаток» означает алкил, алкенил или алкинил.

«Алкенил» означает линейную или разветвленную алифатическую углеводородную группу с двойной углерод-углеродной связью, имеющую от 2 до примерно 15 атомов углерода. Предпочтительный алкенил включает от 2 до примерно 12 атомов углерода. Более предпочтительный алкенил включает от 2 до примерно 4 атомов углерода. «Разветвленный» означает, что к линейной алкенильной цепи присоединена одна или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. «Низший алкенил» означает от 2 до примерно 4 атомов углерода в цепи, которая может быть линейной или разветвленной. Примерами алкенилов являются этенил, пропенил, н-бутенил, изо-бутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил, гептенил, октенил, циклогексилбутенил и деценил.

«Алкокси» означает алкил-O-. Примерами алкоксигрупп являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси и гептокси.

«Алкоксиалкилен» означает алкил-O-алкилен. Примерами алкоксиалкиленов являются метоксиметилен и этоксиметилен.

«Алкоксикарбонил» означает алкил-O-CO-. Примерами алкоксикарбонилов являются метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил.

«Алкил» означает линейный или разветвленный алифатический углеводород, имеющий от 1 до примерно 20 атомов углерода. Предпочтительный алкил включает от 1 до примерно 12 атомов углерода. Более предпочтительным является низший алкил. «Разветвленный» означает, что к линейной алкильной цепи присоединена одна или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. «Низший алкил» означает от 1 до примерно 4 атомов углерода в алкильной цепи, которая может быть линейной или разветвленной.

«Алкиламино» означает алкил-NH-. Предпочтительной алкиламиногруппой является (C1-C6)-алкиламино. Примерами алкиламиногрупп являются метиламиногруппа и этиламиногруппа.

«Алкилен» означает линейный или разветвленный бивалентный углеводород, имеющий от 1 до примерно 15 атомов углерода. Предпочтительным алкиленом является низший алкилен с количеством атомов углерода от 1 до примерно 6. Примерами алкиленов являются метилен, этилен, пропилен и бутилен.

«Алкилсульфинил» означает алкил-SO-. Предпочтительным алкилсульфинилом является (C1-C6)-алкилсульфинил. Примером алкилсульфинильной группы является CH3-SO-.

«Алкилсульфонил» означает алкил-SO2-. Предпочтительным алкилсульфонилом является (C1-C6)-алкилсульфонил. Примерами алкилсульфонилов являются CH3-SO2- и CH3CH2-SO2-.

«Алкилтио» означает алкил-S-. Примером алкилтиогруппы является CH3-S-.

«Алкинил» означает линейный или разветвленный алифатический углеводород с тройной углерод-углеродной связью, имеющий от 2 до примерно 15 атомов углерода. Предпочтительный алкинил имеет от 2 до примерно 12 атомов углерода. Более предпочтительный алкинил имеет от 2 до примерно 6 атомов углерода. «Разветвленный» означает, что к линейной алкинильной цепи присоединены одна или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. «Низший алкинил» означает от 2 до примерно 4 атомов углерода в алкинильной цепи, которая может быть линейной или разветвленной. Примерами алкинилов являются этинил, пропинил, н-бутинил, 2-бутинил, 3-метилбутинил, н-пентинил, гептинил, октинил и децинил.

«Ароил» означает арил-CO-. Примерами ароильных групп являются бензоил и 1- и 2-нафтоил.

«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, имеющую от 6 до примерно 14 атомов углерода. Предпочтительный арил имеет от 6 до примерно 10 атомов углерода. Примерами арилов являются фенил и нафтил.

«Арилалкил» означает арил-алкил-. Предпочтительный арилалкил содержит (C1-C6)-алкильный фрагмент. Примерами арилалкилов являются бензил, 2-фенетил и нафталинметил.

«Арилалкокси» означает арилалкил-O-. Примерами арилалкоксильных групп являются бензилокси- и 1- или 2-нафталинметоксигруппы.

«Арилалкоксикарбонил» означает арилалкил-O-CO-. Примерами арилалкоксикарбонильных групп являются феноксикарбонил и нафтоксикарбонил.

«Арилалкилтио» означает арилалкил-S-. Примером арилалкилтиогруппы является бензилтиогруппа.

«Арилциклоалкенил» означает конденсированные арил и циклоалкенил. Предпочтительным арилциклоалкенилом является такой, в котором арилом является фенил, а циклоалкенильное кольцо имеет от примерно 5 до примерно 7 атомов. Арилциклоалкенил связан через любой из атомов циклоалкенильного фрагмента, допускающий такую связь. Примерами арилциклоалкенилов являются 1,2-дигидронафтилен и инден.

«Арилциклоалкил» означает конденсированные арил и циклоалкил. Предпочтительным арилциклоалкилом является такой, в котором арилом является фенил, а циклоалкильное кольцо имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов. Арилциклоалкил связан через любой из атомов циклоалкильного фрагмента, допускающий такую связь. Примером арилциклоалкила является 1,2,3,4-тетрагидронафтилен.

«Арилгетероцикленил» означает конденсированные арил и гетероцикленил. Предпочтительным арилгетероцикленилом является такой, в котором арилом является фенил, а гетероцикленильное кольцо имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов. Арилгетероцикленил связан через любой из атомов гетероцикленильной группы, допускающий такую связь. Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероцикленильной части арилгетероцикленила означают, что, по меньшей мере, в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота арилгетероцикленила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероцикленильной части арилгетероцикленила также может быть окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Примерами арилгетероцикленилов являются 3H-индолинил, 1H-2-оксохинолил, 2H-1-оксоизохинолил, 1,2-дигидрохинолинил, 3,4-дигидрохинолинил, 1,2-дигидроизохинолинил и 3,4-дигидроизохинолинил.

«Арилгетероциклил» означает конденсированные арил и гетероциклил. Предпочтительным арилгетероциклилом является такой, в котором арилом является фенил, а гетероциклическое кольцо имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов. Арилгетероциклил связан через любой из атомов гетероциклильного фрагмента, допускающий такую связь. Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероциклильной части арилгетероциклила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота арилгетероциклила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероциклильной части арилгетероциклила также может быть необязательно окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Примерами арилгетероциклилов являются индолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 1H-2,3-дигидроизоиндол-2-ил, 2,3-дигидробенз[f]изоиндол-2-ил и 1,2,3,4-тетрагидробенз[g]-изохинолин-2-ил.

«Арилокси» означает арил-O-. Примерами арилоксигрупп являются феноксигруппа и нафтоксигруппа.

«Арилоксикарбонил» означает арил-O-CO-. Примерами арилоксикарбонилов являются феноксикарбонил и нафтоксикарбонил.

«Арилсульфинил» означает арил-SO-. Примерами арилсульфинилов являются фенилсульфинил и нафтилсульфинил.

«Арилсульфонил» означает арил-SO2-. Примерами арилсульфонилов являются фенилсульфонил и нафтилсульфонил.

«Арилтио» означает арил-S-. Примерами арилтиогрупп являются фенилтио- и нафтилтиогруппы.

«Соединения по настоящему изобретению» и аналогичные выражения включают описанные выше в настоящем документе соединения формулы (I), в том числе сложноэфирные пролекарства, фармацевтически приемлемые соли и сольваты, например гидраты, где это допускается контекстом. Точно так же ссылка на промежуточные соединения, вне зависимости от того, являются ли они сами предметом данного изобретения, распространяется и на их соли и сольваты, где это допускается контекстом.

«Циклоалкенил» означает неароматическую моно- или полициклическую кольцевую систему, имеющую от примерно 3 до примерно 10 атомов углерода, предпочтительно от примерно 5 до примерно 10 атомов углерода, в которой есть по меньшей мере одна двойная углерод-углеродная связь. Предпочтительные кольца кольцевых систем содержат от примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце; такие кольца предпочтительного размера также называют «низшими». Примерами моноциклических циклоалкенилов являются циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил. Примером полициклического циклоалкенила является норбороновиленил.

«Циклоалкениларил» означает конденсированные арил и циклоалкенил. Предпочтительным циклоалкениларилом является такой, в котором арилом является фенил, а циклоалкенильное кольцо имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов. Циклоалкениларил связан через любой из атомов арильного фрагмента, допускающий такую связь. Примерами циклоалкениларилов являются 1,2-дигидронафтилен и инден.

«Циклоалкенилгетероарил» означает конденсированные гетероарил и циклоалкенил. Предпочтительным является циклоалкенилгетероарил, в котором гетероарил имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце и циклоалкенил имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце. Циклоалкенилгетероарил связан через любой из атомов гетероарильной группы, допускающий такую связь. Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероарильной части циклоалкенилгетероарила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота циклоалкенилгетероарила может быть основным атомом азота. Атом азота гетероарильной части циклоалкенилгетероарила может также быть окисленным до соответствующего N-оксида. Примерами циклоалкенилгетероарилов являются 5,6-дигидрохинолил, 5,6-дигидроизохинолил, 5,6-дигидрохиноксалинил, 5,6-дигидрохиназолинил, 4,5-дигидро-1H-бензимидазолил и 4,5-дигидробензоксазолил.

«Циклоалкил» означает неароматическую моно- или полициклическую насыщенную кольцевую систему, имеющую от примерно 3 до примерно 10 атомов углерода, предпочтительно от примерно 5 до примерно 10 атомов углерода. Предпочтительные кольцевые системы содержат от примерно 5 до примерно 7 атомов в кольце; такие кольца предпочтительного размера также называют «низшими». Примерами моноциклических циклоалкилов являются циклопентил, циклогексил и циклогептил. Примерами полициклических циклоалкилов являются 1-декалин, норбороновил и адамант-(1- или 2-)ил.

«Циклоалкиларил» означает конденсированные арил и циклоалкил. Предпочтительным циклоалкиларилом является такой, в котором арилом является фенил, а циклоалкильное кольцо имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов. Циклоалкиларил связан через любой из атомов циклоалкильного фрагмента, допускающий такую связь. Примером циклоалкиларила является 1,2,3,4-тетрагидронафтилен.

«Циклоалкилен» означает бивалентную циклоалкильную группу, имеющую от примерно 4 до примерно 8 атомов углерода. Предпочтительный циклоалкилен содержит от примерно 5 до примерно 7 атомов в кольце; такие кольца предпочтительного размера также называют «низшими». Характер связывания циклоалкиленовой группы предусматривает образование 1,1-, 1,2-, 1,3- или 1,4-структур, причем, когда это применимо, стереохимическая конфигурация точек образования связей может быть цис или транс. Примерами моноциклических циклоалкиленов являются (1,1-, 1,2- или 1,3-)циклогексилен и (1,1- или 1,2-)циклопентилен.

«Циклоалкилгетероарил» означает конденсированные гетероарил и циклоалкил. Предпочтительным является циклоалкилгетероарил, в котором гетероарил имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце и циклоалкил имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце. Циклоалкилгетероарил связан через любой из атомов гетероарила, допускающий такую связь. Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероарильной части конденсированного циклоалкилгетероарила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота циклоалкилгетероарила может быть основным атомом азота. Атом азота гетероарильной части циклоалкилгетероарила может также быть окисленным до соответствующего N-оксида. Примерами циклоалкилгетероарилов являются 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил, 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалинил, 5,6,7,8-тетрагидрохиназолил, 4,5,6,7-тетрагидро-1H-бензимидазолил и 4,5,6,7-тетрагидробензоксазолил.

«Циклил» означает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил или гетероцикленил.

«Диалкиламино» означает (алкил)2-N-. Предпочтительной диалкиламиногруппой является (C1-C6алкил)2-N-. Примерами диалкиламиногрупп являются диметиламино-, диэтиламино- и метилэтиламиногруппы.

«Галоген» означает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно, фтор или хлор.

«Галогеналкокси» означает алкоксильную группу, имеющую от одной до трех галогеновых групп в качестве заместителей. Предпочтительными являются низшие алкоксильные группы, имеющие от одного до трех галогенов в качестве заместителей. Наиболее предпочтительными являются низшие алкоксильные группы, замещенные одним галогеном.

«Галогеналкил» означает алкильную группу, имеющую от одной до трех галогеновых групп в качестве заместителей. Предпочтительными являются низшие алкильные группы, имеющие от одного до трех галогенов в качестве заместителей. Наиболее предпочтительными являются низшие алкильные группы, замещенные одним галогеном.

«Галогеналкилен» означает алкилен, имеющий от одной до трех галогеновых групп в качестве заместителей. Предпочтительными являются низшие алкилены, имеющие от одного до трех галогенов в качестве заместителей. Наиболее предпочтительными являются низшие алкильные группы, замещенные одним галогеном. Примерами галогеналкиленов являются -CHF-, -CF2-, -CH2-CHF- и -CH2-CF2-.

«Гетероароил» означает гетероарил-CO-. Примерами гетероароилов являются тиофеноил, никотиноил, пиррол-2-илкарбонил, 1- и 2-нафтоил и пиридиноил.

«Гетероарил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, имеющую от примерно 5 до примерно 14 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода кольцевой системы являются гетероатомами, отличными от углерода, например азотом, кислородом или серой. Предпочтительные ароматические кольцевые системы имеют от примерно 5 до примерно 10 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов. Наиболее предпочтительны кольцевые системы размером от примерно 5 до примерно 6 атомов. Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероарила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота гетероарила может быть основным атомом азота, а также может быть необязательно окисленным до соответствующего N-оксида. Если гетероарил замещен гидроксильной группой, он также включает соответствующий таутомер, если таковой возможен для данного гетероарила. Примерами гетероарилов являются пиразинил, тиенил, изотиазолил, оксазолил, пиразолил, фуразанил, пирролил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1,2-a]пиридин, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензофуразанил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиенил, тиенопиридил, тиенопиримидил, пирролопиридил, имидазопиридил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил, бензотиазолил, фуранил, имидазолил, индолил, индолизинил, изоксазолил, изохинолинил, изотиазолил, оксадиазолил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 1,3,4-тиадиазолил, тиазолил, тиенил и триазолил.

«Гетероарилалкил» означает гетероарил-алкил-. Предпочтительный гетероарилалкил содержит C1-4алкил-фрагмент. Примером гетероарилалкила является тетразол-5-илметил.

«Гетероарилалкокси» означает гетероарил-алкил-O-.

«Гетероарилалкоксикарбонил» означает гетероарилалкил-O-CO-.

«Гетероарилциклоалкенил» означает конденсированные гетероарил и циклоалкенил. Предпочтительным является гетероарилциклоалкенил, в котором гетероарил имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце и циклоалкенил имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце. Гетероарилциклоалкенил связан через любой из атомов циклоалкенильной группы, допускающий такую связь. Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероарильной части гетероарилциклоалкенила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота гетероарилциклоалкенила может быть основным атомом азота. Атом азота гетероарильной части гетероарилциклоалкенила может также быть необязательно окисленным до соответствующего N-оксида. Примерами гетероарилциклоалкенилов являются 5,6-дигидрохинолил, 5,6-дигидроизохинолил, 5,6-дигидрохиноксалинил, 5,6-дигидрохиназолинил, 4,5-дигидро-1H-бензимидазолил и 4,5-дигидробензоксазолил.

«Гетероарилциклоалкил» означает конденсированные гетероарил и циклоалкил. Предпочтительным является гетероарилциклоалкил, в котором гетероарил имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце и циклоалкил имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце. Гетероарилциклоалкил связан через любой из атомов циклоалкильной группы, допускающий такую связь. Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероарильной части конденсированного гетероарилциклоалкила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота гетероарилциклоалкила может быть основным атомом азота. Атом азота гетероарильной части гетероарилциклоалкила может также быть необязательно окисленным до соответствующего N-оксида. Примерами гетероарилциклоалкилов являются 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил, 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалинил, 5,6,7,8-тетрагидрохиназолил, 4,5,6,7-тетрагидро-1H-бензимидазолил и 4,5,6,7-тетрагидробензоксазолил.

«Гетероарилгетероцикленил» означает конденсированные гетероарил и гетероцикленил. Предпочтительным является гетероарилгетероцикленил, в котором гетероарил имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце и гетероцикленил имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце. Гетероарилгетероцикленил связан через любой из атомов гетероцикленила, допускающий такую связь. Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероарильной или гетероцикленильной части гетероарилгетероцикленила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота гетероарилгетероцикленила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероарильной части гетероарилгетероциклила может также быть необязательно окисленным до соответствующего N-оксида. Атом азота или серы гетероарильной или гетероциклильной части гетероарилгетероциклила также может быть необязательно окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Примерами гетероарилгетероцикленилов являются 7,8-дигидро[1,7]нафтиридинил, 1,2-дигидро[2,7]-нафтиридинил, 6,7-дигидро-3H-имидазо[4,5-c]пиридил, 1,2-дигидро-1,5-нафтиридинил, 1,2-дигидро-1,6-нафтиридинил, 1,2-дигидро-1,7-нафтиридинил, 1,2-дигидро-1,8-нафтиридинил и 1,2-дигидро-2,6-нафтиридинил.

«Гетероарилгетероциклил» означает конденсированные гетероарил и гетероциклил. Предпочтительным является гетероарилгетероциклил, в котором гетероарил имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце и гетероциклил имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце. Гетероарилгетероциклил связан через любой из атомов гетероциклила, допускающий такую связь. Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероарильной или гетероциклильной части гетероарилгетероциклила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота конденсированного гетероарилгетероциклила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероарильной части гетероарилгетероциклила может также быть необязательно окисленным до соответствующего N-оксида. Атом азота или серы гетероарильной или гетероциклильной части гетероарилгетероциклила также может быть необязательно окисленным до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Примерами гетероарилгетероциклилов являются 2,3-дигидро-lH-пиррол[3,4-b]хинолин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидробенз[b][1,7]нафтиридин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидробенз[b][1,6]нафтиридин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b]индол-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[4,3-b]индол-2-ил, 2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-b]индол-2-ил, 1H-2,3,4,5-тетрагидроазепино[3,4-b]индол-2-ил, 1H-2,3,4,5-тетрагидроазепино[4,3-b]индол-3-ил, 1H-2,3,4,5-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-2-ил, 5,6,7,8-тетрагидро[1,7]нафтиридил, 1,2,3,4-тетрагидро[2,7]нафтиридил, 2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридил, 2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридил, 3,4-дигидро-2H-1-окса[4,6]диазанафталинил, 4,5,6,7-тетрагидро-3H-имидазо[4,5-c]пиридил, 6,7-дигидро[5,8]диазанафталинил, 1,2,3,4-тетрагидро[1,5]-нафтиридинил, 1,2,3,4-тетрагидро[1,6]нафтиридинил, 1,2,3,4-тетрагидро[1,7]нафтиридинил, 1,2,3,4-тетрагидро[1,8]нафтиридинил и 1,2,3,4-тетрагидро[2,6]нафтиридинил.

«Гетероарилокси» означает гетероарил-O-. Примером гетероарилоксильной группы является пиридилоксильная группа.

«Гетероцикленил» означает неароматическую моноциклическую или полициклическую углеводородную кольцевую систему, имеющую от примерно 3 до примерно 10 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода кольцевой системы является(ются) гетероатомом(ами), отличным(и) от углерода, например азотом, кислородом или серой, и которая содержит по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь или двойную углерод-азотную связь. Предпочтительные неароматические кольцевые системы имеют от примерно 5 до примерно 10 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов. Предпочтительные кольца кольцевых систем содержат от примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце; такие кольца предпочтительного размера также называют «низшими». Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероцикленила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота гетероцикленила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероцикленила также может быть необязательно окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Примерами моноциклических азагетероцикленилов являются 1,2,3,4-тетрагидрогидропиридин, 1,2-дигидропиридил, 1,4-дигидропиридил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин, 1,4,5,6-тетрагидропиримидин, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 2-имидазолинил и 2-пиразолинил. Примерами оксагетероцикленилов являются 3,4-дигидро-2H-пиран, дигидрофуранил и фтордигидрофуранил. Примером полициклического оксагетероцикленила является 7-оксабицикло[2.2.1]гептенил. Примерами моноциклических тиогетероцикленилов являются дигидротиофенил и дигидротиопиранил.

«Гетероциклениларил» означает конденсированные арил и гетероцикленил. Предпочтительным гетероциклиларилом является такой, в котором арилом является фенил, а гетероциклильное кольцо имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов. Гетероциклениларил связан через любой из атомов арила, допускающий такую связь. Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероцикленильной части конденсированного гетероциклениларила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота гетероциклениларила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероцикленильной части гетероциклениларила также может быть необязательно окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Примерами гетероциклениларилов являются 3H-индолинил, 1H-2-оксохинолил, 2H-1-оксоизохинолил, 1,2-дигидрохинолинил, 3,4-дигидрохинолинил, 1,2-дигидроизохинолинил и 3,4-дигидроизохинолинил.

«Гетероцикленилгетероарил» означает конденсированные гетероарил и гетероцикленил. Предпочтительным является гетероцикленилгетероарил, в котором гетероарил имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце и гетероцикленил имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце. Гетероцикленилгетероарил связан через любой из атомов гетероарила, допускающий такую связь. Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероарильной или гетероцикленильной части гетероцикленилгетероарила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота азагетероцикленилгетероарила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероарильной части гетероцикленилгетероарила может также быть необязательно окисленным до соответствующего N-оксида. Атом азота или серы гетероарильной или гетероциклильной части гетероцикленилгетероарила также может быть необязательно окисленным до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Примерами гетероцикленилгетероарилов являются 7,8-дигидро[1,7]нафтиридинил, 1,2-дигидро[2,7]-нафтиридинил, 6,7-дигидро-3H-имидазо[4,5-c]пиридил, 1,2-дигидро-1,5-нафтиридинил, 1,2-дигидро-1,6-нафтиридинил, 1,2-дигидро-1,7-нафтиридинил, 1,2-дигидро-1,8-нафтиридинил и 1,2-дигидро-2,6-нафтиридинил.

«Гетероциклил» означает неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, имеющую от примерно 3 до примерно 10 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода кольцевой системы является(ются) гетероатомом(ами), отличным(и) от углерода, например азотом, кислородом или серой. Предпочтительные кольцевые системы имеют от примерно 5 до примерно 10 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов. Предпочтительные кольца кольцевых систем содержат от примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце; такие кольца предпочтительного размера также называют «низшими». Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероциклила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота гетероциклила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероциклила также может быть необязательно окислен до соответствующих N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Примерами моноциклических гетероциклилов являются пиперидинил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,3-диоксоланил, 1,4-диоксанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил и тетрагидротиопиранил.

«Гетероциклиларил» означает конденсированные арил и гетероциклил. Предпочтительным гетероциклиларилом является такой, в котором арилом является фенил, а гетероциклильное кольцо имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов. Гетероциклиларил связан через любой из атомов арильного фрагмента, допускающий такую связь. Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероциклильной части гетероциклиларила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота гетероциклиларила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероциклильной части гетероциклиларила также может быть необязательно окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Примерами гетероциклиларилов являются индолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 1H-2,3-дигидроизоиндол-2-ил, 2,3-дигидробенз[f]изоиндол-2-ил и 1,2,3,4-тетрагидробенз[g]-изохинолин-2-ил.

«Гетероциклилгетероарил» означает конденсированные гетероарил и гетероциклил. Предпочтительным является гетероциклилгетероарил, в котором гетероарил имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце и гетероциклил имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце. Гетероциклилгетероарил связан через любой из атомов гетероциклила, допускающий такую связь. Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероарильной или гетероциклильной части гетероциклилгетероарила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота гетероциклилгетероарила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероарильной части гетероциклилгетероарила может также быть необязательно окисленным до соответствующего N-оксида. Атом азота или серы гетероарильной или гетероциклильной части гетероциклилгетероарила также может быть необязательно окисленным до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Примерами гетероциклилгетероарилов являются 2,3-дигидро-1H-пиррол[3,4-b]хинолин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидробенз[b][1,7]нафтиридин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидробенз[b][1,6]нафтиридин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b]индол-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[4,3-b]индол-2-ил, 2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-b]индол-2-ил, 1H-2,3,4,5-тетрагидроазепино[3,4-b]индол-2-ил, 1H-2,3,4,5-тетрагидроазепино[4,3-b]индол-3-ил, 1H-2,3,4,5-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-2-ил, 5,6,7,8-тетрагидро[1,7]нафтиридил, 1,2,3,4-тетрагидро[2,7]нафтиридил, 2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридил, 2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридил, 3,4-дигидро-2H-1-окса[4,6]диазанафталинил, 4,5,6,7-тетрагидро-3H-имидазо[4,5-c]пиридил, 6,7-дигидро[5,8]диазанафталинил, 1,2,3,4-тетрагидро[1,5]-нафтиридинил, 1,2,3,4-тетрагидро[1,6]нафтиридинил, 1,2,3,4-тетрагидро[1,7]нафтиридинил, 1,2,3,4-тетрагидро[1,8]нафтиридинил и 1,2,3,4-тетрагидро[2,6]нафтиридинил.

«Гидроксиалкил» означает HO-алкилен-. Примерами гидроксиалкилов являются HO-CH2- и HO-CH2-CH2-.

«Полициклический алкарил» означает полициклическую кольцевую систему, имеющую по меньшей мере одно ароматическое кольцо, конденсированное с по меньшей мере одним неароматическим кольцом, которое может быть насыщенным или ненасыщенным, и может также содержать в кольцевой системе один или несколько гетероатомов, таких как азот, кислород или сера. Примерами полициклических алкарилов являются арилциклоалкенил, арилциклоалкил, арилгетероцикленил, арилгетероциклил, циклоалкениларил, циклоалкиларил, циклоалкенилгетероарил, циклоалкилгетероарил, гетероарилциклоалкенил, гетероарилциклоалкил, гетероарилгетероцикленил, гетероарилгетероциклил, гетероциклениларил, гетероцикленилгетероарил, гетероциклиларил и гетероциклилгетероарил. Предпочтительными полициклическими алкарильными группами являются бициклические системы, состоящие из одного ароматического кольца, слитого с одним неароматическим кольцом, которые также могут содержать в кольцевой системе один или несколько гетероатомов, таких как азот, кислород или сера.

«Пациент» означает человека и других млекопитающих.

Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемые пролекарства» означает пролекарства соединений по настоящему изобретению, которые по компетентному медицинскому заключению являются подходящими для использования в контакте с тканями пациентов, при этом нежелательная токсичность, раздражение, аллергическая реакция находятся в пределах разумного соотношения пользы и риска, а также являются эффективными для применения по назначению соединений по изобретению. Термин «пролекарство» означает соединения, которые превращаются in vivo в исходное соединение по изобретению, например, в результате гидролиза в крови. Функциональные группы, которые могут подвергаться быстрым превращениям посредством метаболического распада in vivo, образуют класс групп, способных вступать в реакцию с карбоксильной группой соединений по изобретению. К ним относятся, в частности, такие группы, как алканоил (например, ацетил, пропаноил, бутаноил и им подобные), незамещенный или замещенный ароил (например, бензоил или замещенный бензоил), алкоксикарбонил (например, этоксикарбонил), триалкилсилил (например, триметил- или триэтилсилил) и сложные моноэфиры, образуемые дикарбоновыми кислотами (например, сукцинил). Вследствие легкости, с которой подверженные метаболическому распаду группы соединений по изобретению расщепляются in vivo, соединения с такими группами действуют как пролекарства. Соединения с подверженными метаболическому распаду группами обладают тем преимуществом, что они могут проявлять повышенную биодоступность в результате более высокой растворимости и/или скорости всасывания исходного соединения благодаря наличию подверженной метаболическому распаду группы. Подробное обсуждение можно найти в работах Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier (1985); Methods in Enzymology; K. Widder et al., Ed., Academic Press, 42, 309-396 (1985); A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bandaged, ed., Chapter 5; "Design and Applications of Prodrugs" 113-191 (1991); Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8, 1-38, (1992); J. Pharm. Sci., 77, 285 (1988); Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et al., 32, 692 (1984); Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella, 14 A.C.S. Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, которые в силу ссылки на них включаются в настоящий документ.

«Сложноэфирное пролекарство» означает соединение, которое может превращаться in vivo в ходе метаболических процессов (например, посредством гидролиза) в соединение формулы (I). Например, сложный эфир соединения формулы (I), содержащего гидроксильную группу, может посредством гидролиза превращаться в организме в исходную молекулу. В альтернативном случае сложный эфир соединения формулы (I), содержащего карбоксильную группу, в процессе гидролиза может превращаться in vivo в исходную молекулу. Примерами сложноэфирных пролекарств являются

1-этоксикарбонилоксиэтиловый эфир 3-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойной кислоты и его энантиомеры;

1-этоксикарбонилоксиэтиловый эфир 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовой кислоты и его энантиомеры;

2-диметиламиноэтиловый эфир 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовой кислоты;

метиловый эфир (3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенокси)уксусной кислоты.

«Фармацевтически приемлемые соли» означает нетоксичные, неорганические и органические соли соединений по изобретению, образованные путем присоединения кислоты или основания. Эти соли могут быть получены in situ на конечной стадии выделения и очистки соединений.

Примером N-оксида является

[2-метокси-6-(1-оксипиридин-3-ил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин.

«Сольват» означает соединение по изобретению, физически связанное с одной или несколькими молекулами растворителя. К физическому связыванию относится, в частности, образование водородной связи. В определенных случаях сольват можно будет выделить, например, когда одна или более молекул растворителя включены в кристаллическую решетку твердого кристаллического вещества. Термин «сольват» распространяется как на фазу раствора, так и на изолируемые сольваты. Типичными сольватами являются гидраты, этаноляты и метаноляты.

К подходящим сложным эфирам соединений формулы (I), содержащим гидроксильную группу, относятся, например, ацетаты, цитраты, лактаты, тартраты, малонаты, оксалаты, салицилаты, пропионаты, сукцинаты, фумараты, малеаты, метилен-бис-b-гидроксинафтоаты, гентисаты, изетионаты, ди-пара-толуолтартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, пара-толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы и хинаты.

Подходящими сложными эфирами соединений формулы (I), содержащих карбоксильную группу, являются, например, описанные в F.J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, page 379.

Особенно полезный класс сложных эфиров соединений формулы (I), содержащих гидроксильную группу, может быть образован из кислотных фрагментов из числа описанных в работе Bundgaard et al., J. Med. Chem., 1989, 32, page 2503-2507, и включать в себя замещенные (аминометил)бензоаты, например диалкиламинометилбензоаты, в которых две алкильные группы могут быть соединены и/или разделены атомом кислорода либо атомом азота с необязательным заместителем, например алкилированым атомом азота, особенно (морфолинометил)бензоаты, например 3- или 4-(морфолинометил)бензоаты, и (4-алкилпиперазин-1-ил)бензоаты, например 3- или 4-(4-алкилпиперазин-1-ил)бензоаты.

Некоторые из соединений по изобретению являются основными, и такие соединения применимы в форме свободных оснований или в форме их фармацевтически приемлемых солей, образованных при добавлении кислоты.

Соли, образованные путем присоединения кислоты, представляют собой более удобную для использования форму, и на практике использование соединения в форме соли по сути равносильно его использованию в форме свободного основания. Кислотами, которые могут использоваться для получения солей, образованных при добавлении кислоты, предпочтительно являются такие, которые при смешивании со свободным основанием образуют фармацевтически приемлемые соли, то есть соли, анионы которых нетоксичны для пациента при фармацевтических дозах таких солей, так что полезные ингибирующие эффекты, присущие свободному основанию, не подавляются побочными эффектами, характерными для анионов. Хотя предпочтительными являются фармацевтически приемлемые соли названных основных соединений, все соли, образованные путем присоединения кислоты, могут использоваться в качестве источников соединения в форме свободного основания, даже если определенная соль сама по себе нужна только в качестве промежуточного продукта, например, когда соль образуется только для очистки и идентификации или когда она используется в качестве промежуточного соединения при получении фармацевтически приемлемой соли посредством ионного обмена. В частности, соли, образованные путем присоединения кислот, могут быть получены независимой реакцией очищенного соединения в форме свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой и выделением полученной таким образом соли. Фармацевтически приемлемые соли по изобретению включают соли, образованные из минеральных и органических кислот. Примерами солей добавления кислоты являются гидробромиды, гидрохлориды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валераты, олеаты, пальмитаты, хинаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, фосфаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, нафтилаты, мезилаты, глюкогептонаты, лактиобионаты, сульфаматы, малонаты, салицилаты, пропионаты, метилен-бис-β-гидроксинафтоаты, гентисаты, изетионаты, ди-пара-толуоилтартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, пара-толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы и лаурилсульфонаты. См., например, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977), включенную в данное описание в качестве ссылки.

Если соединение по изобретению замещено кислотным фрагментом, могут получаться соли, образующиеся при добавлении основания, которые являются просто более удобной формой применения, и на практике использование солевой формы по сути равносильно его использованию в форме свободной кислоты. К основаниям, которые могут использоваться для приготовления солей, образующихся при добавлении основания, предпочтительно относятся такие, которые при смешивании со свободной кислотой образуют фармацевтически приемлемые соли, то есть соли, катионы которых нетоксичны для пациента при фармацевтических дозах таких солей, и полезные ингибирующие эффекты, присущие свободному основанию, не подавляются побочными эффектами, приписываемыми катионам. Соли, образованные путем присоединения основания, можно также получить независимым образом в результате реакции очищенного соединения в его кислой форме с подходящим органическим или неорганическим основанием, образующимся из солей щелочных или щелочноземельных металлов, и выделением полученной таким образом соли. К солям, образующимся при добавлении основания, относятся фармацевтически приемлемые соли металлов и аминов. К подходящим солям металлов относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния и алюминия. Предпочтительными являются соли натрия и калия. Подходящие неорганические соли, образующиеся при добавлении основания, получают из оснований металлов, к которым относятся гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид алюминия, гидроксид лития, гидроксид магния, гидроксид цинка и им подобные. Подходящие аминные соли, образующиеся при добавлении основания, получают из аминов, основность которых достаточна для образования стабильной соли, и предпочтительно из аминов, часто используемых в медицинской химии по причине их низкой токсичности и пригодности для использования в медицинских целях. Аммиак, этилендиамин, N-метилглюкамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, диэтаноламин, прокаин, N-бензилфенетиламин, диэтиламин, пиперазин, трис(гидроксиметил)аминометан, гидроксид тетраметиламмония, триэтиламин, дибензиламин, эфенамин, дегидроабиэтиламин, N-этилпиперидин, бензиламин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, основные аминокислоты, например лизин и аргинин, и дициклогексиламин.

Будучи полезными сами по себе в качестве активных соединений, соли соединений по изобретению полезны для очистки соединений, например, за счет использования разницы в растворимости солей и исходных соединений, побочных продуктов и/или исходных материалов при помощи известных специалистам методов.

Очевидно, что соединения по изобретению могут содержать асимметричные центры. Эти асимметричные центры могут независимо быть в R- или в S-конфигурации. Для специалиста в области очевидно, что определенные соединения по изобретению могут также проявлять геометрическую изомерию. Следует понимать, что настоящее изобретение распространяется на отдельные геометрические изомеры и стереоизомеры и их смеси, в том числе рацемические смеси соединений с приведенной выше формулой (I). Такие изомеры можно выделить из смесей при помощи известных методов или их модификаций. Одним из средств разделения смесей изомеров являются методы хиральной хроматографии. В качестве альтернативного средства разделения смесей изомеров можно использовать методы хиральной перекристаллизации. Отдельные изомерные соединения можно также получать с использованием, когда это возможно, хиральных предшественников.

Что касается более подробного описания предпочтительных соединений по изобретению, одним из частных воплощений данного изобретения является соединение формулы (I), где R1 - амино, диметиламино, метокси, этокси, этил, метилтио, метиламино или 2,2,2-трифторэтокси; или его N-оксид, или его сложноэфирное пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

Еще одним частным воплощением данного изобретения является соединение формулы (I), где Cy1 - фенил, бензимидазолил, бензо[1,3]диоксолил, бензотиазолил, бензо[b]тиофенил, 1H-бензотриазолил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксанил, 2,3-дигидробензофуранил, 3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазинил, фуранил, имидазолил, 1H-индазолил, индолинил, индолил, изохинолинил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, 2-оксо-1H-пиридинил, фенил, пиразолил, пиридил, тиазолил, хинолинил, тиенил или пиперидинил, каждый из которых необязательно независимо имеет от одной до трех одинаковых или разных замещающих групп Cy1; или его N-оксид, или его сложноэфирное пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

Еще одним частным воплощением данного изобретения является соединение формулы (I), где Cy1 - фенил, бензимидазол-2-ил, бензимидазол-5-ил, бензо[1,3]диоксол-5-ил, бензотиазол-6-ил, бензо[b]тиофен-2-ил, бензо[b]тиофен-3-ил, 1H-бензотриазол-6-ил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил, 2,3-дигидробензофуран-5-ил, 3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-7-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, имидазол-1-ил, 1H-индазол-6-ил, индолин-5-ил, индол-3-ил, индол-5-ил, индол-6-ил, изохинолин-5-ил, изоксазол-4-ил, [1,2,4]оксадиазол-5-ил, [1,3,4]оксадиазол-2-ил, оксазол-5-ил, 2-оксо-1H-пиридин-5-ил, фенил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, тиазол-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-6-ил, хинолин-8-ил, тиен-2-ил, тиен-3-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых необязательно имеет от одной до трех одинаковых или разных замещающих групп Cy1; или его N-оксид, или его сложноэфирное пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

Еще одним частным воплощением данного изобретения является соединение формулы (I), где Cy2 - фенил, циклогексенил, бензо[1,3]диоксолил, бензофуранил, 2,3-дигидробензофуранил, 3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазинил, бензо[b]тиофенил, имидазолил, индолил, изохроманил, фенил, нафталинил, пиридил или тиенил, каждый из которых необязательно имеет от одного до трех одинаковых или разных заместителей, которыми являются алкокси, (C1-C3)-алкил, гидрокси, циано, галоген, галогеналкокси, галогеналкил, нитро, Y1Y2N-, Y1Y2N-SO2-, арил или гетероарил, где арил необязательно замещен алкилом или гидроксиалкилом и где гетероарил необязательно замещен алкилом; или его N-оксид, или его сложноэфирное пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

Еще одним частным воплощением данного изобретения является соединение формулы (I), где Cy2 - фенил, циклогекс-1-енил, бензо[1,3]диоксол-5-ил, бензофуран-6-ил, 2,3-дигидробензофуран-2-ил, 3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-2-ил, бензо[b]тиофен-2-ил, имидазол-4-ил, 1H-индол-3-ил, 1H-индол-5-ил, нафталин-2-ил, изохроман-1-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил или тиен-2-ил, каждый из которых необязательно имеет от одного до трех одинаковых или разных заместителей, которыми являются алкокси, (C1-C3)-алкил, гидрокси, циано, галоген, галогеналкокси, галогеналкил, нитро, Y1Y2N-, Y1Y2N-SO2-, арил или гетероарил, где арил необязательно замещен алкилом или гидроксиалкилом и где гетероарил необязательно замещен алкилом; или его N-оксид, или его сложноэфирное пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

Еще одним частным воплощением данного изобретения является соединение формулы (I), где: L1 - -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(OH)-, -CH(CO2H)-CH2-, -CH2-CF2-, или или его N-оксид, или его сложноэфирное пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

Еще одним частным воплощением данного изобретения является соединение формулы (I), где L1 и Cy2 вместе образуют индан-1-ил или индан-2-ил; или его N-оксид, или его сложноэфирное пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

Еще одним частным воплощением данного изобретения является соединение формулы (I), где L1 - -CH2-CH2-; или его N-оксид, или его сложноэфирное пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

Еще одним частным воплощением данного изобретения является соединение формулы (I), где L1 - -CH2-CF2-; или его N-оксид, или его сложноэфирное пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

Еще одним частным воплощением данного изобретения является соединение формулы (I), где Cy1 - незамещенный фенил или фенил, имеющий от одной до трех одинаковых или разных замещающих групп, которыми являются

ацил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, карбокси, циано, галоген, гетероароил, гетероцикленил, гидрокси, нитро, R2-C(=N-OR3)-, Y1Y2N-, Y1Y2NC(=O)-, Y1Y2NC(=O)-O-, Y1Y2NSO2-,

Y1Y2N-C(=O)-(C1-C6)-алкилен-Z1-, алкил-C(=O)-N(R5)-SO2-, алкил-O-C(=O)-N(R5)-, алкил-O-C(=O)-N(R5)-SO2-, алкил-O-N(R5)-C(=O)-, алкил-O-N(R5)-SO2-, алкил-SO2-N(R5)-C(=O)-, арил-SO2-N(R5)-C(=O)-, алкил-SO2-N(R5)-, R6-C(=O)-N(R5)-, алкил-NH-C(=O)-NH-;

алкокси, которые необязательно имеют от одного до трех одинаковых или разных заместителей, которыми являются карбоксильная группа или гетероарил; или

алкил, который необязательно имеет от одного до трех одинаковых или разных заместителей, которыми являются галоген, карбокси, арил, гетероарил, полициклический арил, циано, гидрокси, Y1Y2N-, H2N-C(=NH)-NH-O-, R6-C(=O)-N(R5)-, R6-N(R5)-C=O)-, алкил-O-C(=O)-N(R5)-, алкил-SO2-N(R5)-, R8-SO2-N(R5)-C(=O)-, H2N-C(=NH)-NH-O-; или алкоксильная группа, которая необязательно замещена карбоксильной группой или гетероарилом;

где

арильные или гетероарильные фрагменты в замещающих группах необязательно независимо имеют заместители, которыми являются гидрокси, амино, алкил, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил или R8-SO2-N(R5)-C(=O)-;

и где

гетероцикленильные или полициклические алкарильные фрагменты в замещающих группах необязательно независимо имеют заместители, которыми являются гидрокси, амино, алкил, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, R8-SO2-N(R5)-C(=O)- или оксо;

или его N-оксид, или его сложноэфирное пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

Еще одним частным воплощением данного изобретения является соединение формулы (I), где Cy1 - бензимидазол-2-ил, бензимидазол-5-ил, бензо[1,3]диоксол-5-ил, бензотиазол-6-ил, бензо[b]тиофен-2-ил, бензо[b]тиофен-3-ил, 1H-бензотриазол-6-ил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил, 2,3-дигидробензофуран-5-ил, 3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-7-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, имидазол-1-ил, 1H-индазол-6-ил, индолин-5-ил, индол-3-ил, индол-5-ил, индол-6-ил, изохинолин-5-ил, изоксазол-4-ил, [1,2,4]оксадиазол-5-ил, [1,3,4]оксадиазол-2-ил, оксазол-5-ил, 2-оксо-1H-пиридин-5-ил, фенил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, тиазол-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-6-ил, хинолин-8-ил, тиен-2-ил, тиен-3-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых необязательно имеет от одной до трех одинаковых или разных замещающих групп, которыми являются низший алканоил, низший алкокси, карбокси, циано, галоген, R2-C(=N-OR3)-, Y1Y2N-, Y1Y2NC(=O)-, гетероарил, либо низший алкил, необязательно замещен одной-тремя одинаковыми или разными группами, в которые входят галоген, карбокси, гетероарил, гидрокси или Y1Y2N-; где гетероарильные фрагменты в замещающих группах необязательно независимо имеют заместители в виде гидроксильных, амино, алкильных или алкоксильных групп; или его N-оксид, или его сложноэфирное пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

Еще одним частным воплощением данного изобретения является соединение формулы (I), где Cy1 - бензимидазол-2-ил, бензимидазол-5-ил, бензо[1,3]диоксол-5-ил, бензотиазол-6-ил, бензо[b]тиофен-2-ил, бензо[b]тиофен-3-ил, 1H-бензотриазол-6-ил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил, 2,3-дигидробензофуран-5-ил, 3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-7-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, имидазол-1-ил, 1H-индазол-6-ил, индолин-5-ил, индол-3-ил, индол-5-ил, индол-6-ил, изохинолин-5-ил, изоксазол-4-ил, [1,2,4]оксадиазол-5-ил, [1,3,4]оксадиазол-2-ил, оксазол-5-ил, 2-оксо-1H-пиридин-5-ил, фенил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, тиазол-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-6-ил, хинолин-8-ил, тиен-2-ил, тиен-3-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых необязательно имеет от одной до трех одинаковых или разных замещающих групп, которыми являются формил, ацетил, метокси, карбокси, циано, хлор, метил, -CHF2-, оксазол-5-ил, тетразол-5-ил, HO2C-CH2-, HOCH2-, HO-CH(CH3)-, H-C(=N-OH)-, H-C(=N-OCH3)-, CH3-C(=N-OH)-, CH3-C(=N-OCH3)-, H2N-CH2-, CH3NHCH2-, CH3OCH2CH2NHCH2-, CH3NH-C(=O)-, или или его N-оксид, или его сложноэфирное пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

Еще одним частным воплощением данного изобретения является соединение формулы (I), где Cy1 - фенил или фенил, имеющий от одной до трех одинаковых или разных замещающих групп, которыми являются формил, ацетил, метокси, хлор, фтор, гидрокси, нитро, циано, карбокси, CH3O-CH=CH-, CH3-SO-, CH3SO2-, CH3CH2SO2-, HO2C-CH2-O-, HO2C-C(CH3)2-O-, 5-амино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил, 3-метилизоксазол-5-ил, 3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил, 5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил, 2-метил-2H-тетразол-5-ил, 1-метил-1H-тетразол-5-ил, 5-метил-2H-[1,2,4]триазол-3-ил, 3H-[1,3,4]оксадиазол-2-он, оксазол-5-ил, тетразол-5-ил, 1H-тетразол-5-илметил, 1-метил-1-(1H-тетразол-5-ил)этил, 3H-[1,3,4]оксадиазол-2-он, H-C(=N-OH)-, CH3-C(=N-OH)-, H2N-, (CH3)2N-, CH3OCH2CH2NH-, HOCH2CH2NH-, HO2C-CF2-, CH3CH2SO2NHC(=O)-C(CH3)2-, PhCH2SO2NHC(=O)-C(CH3)2-, CH3CH2SO2NHC(=O)-CF2-, H2N-C(=O)-, CH3NHC(=O)-, (CH3)2NC(=O)-, (CH3)2NCH2CH2NH-C(=O)-, HO2CCH2NH-C(=O)-, HO2CCH(CH3)NH-C(=O)-, HO2CCH(CH{CH3}2)NH-C(=O)-, HO2CCH(CH2CH{CH3}2)NH-C(=O)-, CH3CH2NH-C(=O)-O-, H2N-SO2-, CH3NHSO2-, CH3CH2NHSO2-, (CH3)2CHNH-SO2-, CH3CH2NH-C(=O)-CH2-O-, (CH3)2CHNH-C(=O)-CH2-O-, (CH3)2NCH2CH2NH-C(=O)-C(CH3)2-O-, CH3-C(=O)-NH-SO2-, CH3CH2-O-C(=O)-NH-, CH3-O-C(=O)-NH-SO2-, CH3-O-N(CH3)-C(=O)-, CH3-O-NH-SO2-, CH3-SO2-NH-C(=O)-, CH3-SO2-N(CH3)-C(=O)-, CH3-SO2-NH-, CH3-C(=O)-NH-, CH3O-CH2-C(=O)-NH-, CH3CH2NH-C(=O)-NH-, HO2C-CH2CH2-, HO2C-CH(CH3)-, HO2C-C(CH3)2-, HO2C-CH2-O-CH2-, бензил, NC-CH2-, HOCH2-, HOCH2CH2-, HO-CH(CH3)-, HO-C(CH3)2-, H2NCH2-, (CH3)2NCH2CH2NHCH2-, HO2C-CH(CH2Ph)-NHCH2-, HO2C-CH(CH2OH)-NHCH2-, H2N-C(=NH)-NH-O-CH2-, CH3OCH2-C(=O)-NH-CH2-, HOCH2-NH-C(=O)-CH2-, CH3-C(=O)-NH-CH2-, CH3-C(=O)-NH-CH2CH2-, HOCH2CH2-NH-C(=O)-CH2CH2-, CH3-O-C(=O)-NH-CH2-, CH3SO2-NH-CH2-, H2N-C(=NH)-NH-O-CH2-, или ; или его N-оксид, или его сложноэфирное пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

Еще одним частным воплощением данного изобретения является соединение формулы (I), где Cy2 - циклогекс-1-енил; или его N-оксид, или его сложноэфирное пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

Еще одним частным воплощением данного изобретения является соединение формулы (I), где Cy2 - нафтил или фенил, каждый из которых необязательно имеет от одного до трех одинаковых или разных заместителей, которыми являются алкокси, (C1-C3)-алкил, гидрокси, циано, галоген, галогеналкокси, галогеналкил, нитро, Y1Y2N-, Y1Y2N-SO2-, арил или гетероарил, где арил необязательно замещен алкилом или гидроксиалкилом и где гетероарил необязательно замещен алкилом; или его N-оксид, или его сложноэфирное пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

Еще одним частным воплощением данного изобретения является соединение формулы (I), где Cy2 - нафтил или фенил, каждый из которых необязательно имеет от одного до трех одинаковых или разных заместителей, которыми являются метокси, этокси метил, этил, бром, хлор, фтор, F2HCO-, F3CO-, F3C-, амино, H2N-SO2-, циано, гидрокси, нитро или 5-метил[1,3,4]оксадиазол-2-ил; или его N-оксид, или его сложноэфирное пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

Еще одним частным воплощением данного изобретения является соединение формулы (I), где Cy2 - бензо[1,3]диоксол-5-ил, 1H-индол-3-ил, 1H-индол-5-ил, имидазол-4-ил, 1H-индол-3-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил или тиен-2-ил, каждый из которых необязательно имеет от одного до трех одинаковых или разных заместителей, которыми являются алкокси, галоген или гидрокси; или его N-оксид, или его сложноэфирное пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

Еще одним частным воплощением данного изобретения является соединение формулы (I), где L2 - связь.

Еще одним частным воплощением данного изобретения является соединение формулы (II)

где Cy1 и Cy2 описаны выше, или его N-оксид, или его сложноэфирное пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

Еще одним частным воплощением данного изобретения является соединение формулы (II), где Cy1 - незамещенный фенил или фенил, имеющий от одной до трех одинаковых или разных замещающих групп, которыми являются:

ацил, алкилсульфонил, карбокси, циано, галоген, гетероарил, гидрокси, гетероциклил, R2-C(=N-OR3)-, Y1Y2N-, Y1Y2NC(=O)-, Y1Y2NC(=O)-O-, Y1Y2N-SO2-, Y1Y2N-C(=O)-(C1-C6)-алкилен-Z1-, алкил-C(=O)-N(R5)-SO2-, алкил-O-C(=O)-N(R5)-SO2-, алкил-O-N(R5)-SO2-, алкил-SO2-N(R5)-C(=O)-, алкил-SO2-N(R5)-, R6-C(=O)-N(R5)-, алкил-NH-C(=O)-NH-;

алкенил, который необязательно замещен алкоксильной группой;

алкоксильная группа, которая необязательно замещена карбоксильной группой или гетероарилом; или

алкил, который необязательно замещен галогеном, карбокси, циано, гетероарилом, гидрокси, R6-C(=O)-N(R5)-, R8-SO2-N(R5)-C(=O)-; или алкоксильной группой, которая необязательно замещена карбоксильной группой;

где

гетероциклические фрагменты в замещающих группах необязательно независимо имеют заместители, которыми являются гидрокси, амино, алкил, алкокси, оксо, карбокси, алкоксикарбонил или R8-SO2-N(R5)-C(=O)-; и

гетероарильные фрагменты в замещающих группах необязательно независимо имеют заместители, которыми являются гидрокси, амино, алкил, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил или R8-SO2-N(R5)-C(=O)-;

или его N-оксид, или его сложноэфирное пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

Еще одним частным воплощением данного изобретения является соединение формулы (II), где Cy1 - незамещенный фенил или фенил, имеющий от одной до трех одинаковых или разных замещающих групп, которыми являются формил, ацетил, циано, метокси, хлор, фтор, гидрокси, карбокси, 5-амино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил, 3-метил-изоксазол-5-ил, 3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил, 5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил, 2-метил-2H-тетразол-5-ил, 5-метил-2H-[1,2,4]триазол-3-ил, оксазол-5-ил, тетразол-5-ил, 1H-тетразол-5-илметил, 1-метил-1-(1H-тетразол-5-ил)этил, H2N-, CH3-NHC(=O)-, CH3CH2NH-C(=O)-O-CH3O-CH=CH-, CH3SO2-, CH3CH2SO2-, HO2C-CH2-O-, HO2C-C(CH3)2-O-, H-C(=N-OH)-, CH3-C(=N-OH)-, CH3OCH2CH2NH-, H2N-SO2-, CH3NHSO2-, CH3CH2NHSO2-, (CH3)2CHNH-SO2-, CH3CH2NH-C(=O)-CH2-O-, (CH3)2CHNH-C(=O)-CH2-O-, CH3-C(=O)-NH-SO2-, CH3-O-C(=O)-NH-SO2-, CH3-O-NH-SO2-, CH3-SO2-NH-C(=O)-, CH3-SO2-N(CH3)-C(=O)-, CH3-SO2-NH-, CH3-C(=O)-NH-, CH3O-CH2-C(=O)-NH-, CH3CH2NH-C(=O)-NH-, HO2C-CH2CH2-, HO2C-CH(CH3)-, HO2C-C(CH3)2-, HO2C-CH2-O-CH2-, HOCH2-, HO-CH(CH3)-, HO-C(CH3)2-, NC-CH2-, CH3OCH2-C(=O)-NH-CH2-, HO2C-CF2-, CH3CH2SO2NHC(=O)-C(CH3)2-, PhCH2SO2NHC(=O)-C(CH3)2-, CH3CH2SO2NHC(=O)-CF2-, или или его N-оксид, или его сложноэфирное пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

Еще одним частным воплощением данного изобретения является соединение формулы (II), где Cy1 - бензимидазол-2-ил, бензимидазол-5-ил, бензо[1,3]диоксол-5-ил, бензотиазол-6-ил, бензо[b]тиофен-2-ил, бензо[b]тиофен-3-ил, 1H-бензотриазол-6-ил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил, 2,3-дигидробензофуран-5-ил, 3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-7-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, имидазол-1-ил, 1H-индазол-6-ил, индолин-5-ил, индол-3-ил, индол-5-ил, индол-6-ил, изохинолин-5-ил, изоксазол-4-ил, [1,2,4]оксадиазол-5-ил, [1,3,4]оксадиазол-2-ил, оксазол-5-ил, 2-оксо-1H-пиридин-5-ил, фенил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, тиазол-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-6-ил, хинолин-8-ил, тиен-2-ил, тиен-3-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых необязательно имеет от одной до трех одинаковых или разных замещающих групп, которыми являются:

ацил, карбокси, гетероарил, R2-C(=N-OR3)-, Y1Y2NC(=O)-; или

алкил, который необязательно замещен карбоксильной группой, гетероарилом или гидроксильной группой;

где

гетероарильные фрагменты в замещающих группах могут быть необязательно независимо замещены гидрокси, амино, алкилом или алкокси,

или его N-оксид, или его сложноэфирное пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

Еще одним частным воплощением данного изобретения является соединение формулы (II), где Cy1 - бензимидазол-2-ил, бензимидазол-5-ил, бензо[1,3]диоксол-5-ил, бензотиазол-6-ил, бензо[b]тиофен-2-ил, бензо[b]тиофен-3-ил, 1H-бензотриазол-6-ил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил, 2,3-дигидробензофуран-5-ил, 3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-7-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, имидазол-1-ил, 1H-индазол-6-ил, индолин-5-ил, индол-3-ил, индол-5-ил, индол-6-ил, изохинолин-5-ил, изоксазол-4-ил, [1,2,4]оксадиазол-5-ил, [1,3,4]оксадиазол-2-ил, оксазол-5-ил, 2-оксо-1H-пиридин-5-ил, фенил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, тиазол-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-6-ил, хинолин-8-ил, тиен-2-ил, тиен-3-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых необязательно имеет от одной до трех одинаковых или разных замещающих групп, которыми являются формил, ацетил, метил, метокси, карбокси, оксазол-5-ил, тетразол-5-ил, HO2C-CH2-, HOCH2-, HO-CH(CH3)-H-C(=N-OH)-, H-C(=N-OCH3)-, CH3-C(=N-OH)-, CH3-C(=N-OCH3)-, CH3NH-C(=O)-, или ; или его N-оксид, или его сложноэфирное пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

Еще одним частным воплощением данного изобретения является соединение формулы (II), где Cy2 - нафтил или фенил, каждый из которых необязательно имеет от одного до трех одинаковых или разных заместителей, которыми являются алкокси, (C1-C3)-алкил, гидрокси, циано, галоген, галогеналкокси, галогеналкил, нитро, Y1Y2N-, Y1Y2N-SO2-, арил или гетероарил, где арил необязательно замещен алкилом или гидроксиалкилом и где гетероарил необязательно замещен алкилом; или его N-оксид, или его сложноэфирное пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

Еще одним частным воплощением данного изобретения является соединение формулы (II), где Cy2 - нафтил или фенил, каждый из которых необязательно имеет от одного до трех одинаковых или разных заместителей, которыми являются метокси, метил, этил, циано, бром, хлор, фтор, F2HCO-, F3CO-, F3C-, нитро или 5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил; или его N-оксид, или его сложноэфирное пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

Еще одним частным воплощением данного изобретения является соединение формулы (II), где Cy2 - циклогекс-1-енил, бензо[1,3]диоксол-5-ил, бензофуран-6-ил, 2,3-дигидробензофуран-2-ил, 3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-2-ил, бензо[b]тиофен-2-ил, имидазол-4-ил, 1H-индол-3-ил, 1H-индол-5-ил, нафталин-2-ил, изохроман-1-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил или тиен-2-ил; или его N-оксид, или его сложноэфирное пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

Еще одним частным воплощением данного изобретения является соединение формулы (II), где Cy2 - бензо[1,3]диоксол-5-ил, 2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил, пиридин-4-ил или тиен-2-ил; или его N-оксид, или его сложноэфирное пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

Еще одним частным воплощением данного изобретения является соединение формулы (II), где Cy1 - фенил, который необязательно имеет от одной до трех одинаковых или разных замещающих групп, которыми являются:

ацил, карбокси, циано, галоген, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, R2-C(=N-OR3)-, Y1Y2NC(=O)-, Y1Y2NC(=O)-O-, алкил-O-C(=O)-N(R5)-SO2-, алкил-SO2-N(R5)-C(=O)-;

алкоксильная группа, которая необязательно замещена карбоксильной группой или гетероарилом; или

алкил, который необязательно замещен галогеном, карбокси, гетероарилом, гидрокси, R6-C(=O)-N(R5)-, R8-SO2-N(R5)-C(=O)-; или алкоксильной группой, которая необязательно замещена карбоксильной группой;

где

гетероциклические фрагменты в замещающих группах необязательно независимо имеют заместители, которыми являются гидрокси, амино, алкил, алкокси, оксо, карбокси, алкоксикарбонил или R8-SO2-N(R5)-C(=O)-;

гетероарильные фрагменты в замещающих группах необязательно независимо имеют заместители, которыми являются гидрокси, амино, алкил, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил или R8-SO2-N(R5)-C(=O)-;

или его N-оксид, или его сложноэфирное пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

Еще одним частным воплощением данного изобретения является соединение формулы (II), где Cy1 - фенил, который необязательно имеет от одной до трех одинаковых или разных замещающих групп, которыми являются формил, метокси, карбокси, хлор, фтор, циано, тетразол-5-ил, 1H-тетразол-5-илметил, HO2C-CH2-O-, HO2C-C(CH3)2-O-, H-C(=N-OH)-, CH3NHC(=O)-, CH3CH2NH-C(=O)-O-, CH3-O-C(=O)-NH-SO2-, CH3-SO2-NH-C(=O)-, HO2C-CH(CH3)-, HO2C-C(CH3)2-, HO2C-CH2-O-CH2-, HOCH2-, HO2C-CF2-, CH3CH2SO2NHC(=O)-C(CH3)2-, PhCH2SO2NHC(=O)-C(CH3)2-, CH3CH2SO2NHC(=O)-CF2-, или или его N-оксид, или его сложноэфирное пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

Еще одним частным воплощением данного изобретения является соединение формулы (II), где Cy1 представляет собой

или его N-оксид, или его сложноэфирное пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

Еще одним частным воплощением данного изобретения является соединение формулы (II), где Cy1 - 1H-бензотриазол-6-ил, 1H-индазол-6-ил, индол-5-ил, индол-6-ил, 2-оксо-1H-пиридин-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-3-ил, тиен-2-ил, тиен-3-ил или 1-пиперидин-1-ил, каждый из которых необязательно имеет от одного до трех одинаковых или разных заместителей, которыми являются ацил, карбокси, тетразол-5-ил; R2-C(=N-OR3)-, Y1Y2NC(=O)-; или алкил, который необязательно замещен карбоксильной или гидроксильной группой; или его N-оксид, или его сложноэфирное пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

Еще одним частным воплощением данного изобретения является соединение формулы (II), где Cy1 - 1H-бензотриазол-6-ил, 1H-индазол-6-ил, индол-5-ил, индол-6-ил, 2-оксо-1H-пиридин-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-3-ил, тиен-2-ил, тиен-3-ил или 1-пиперидин-1-ил, каждый из которых необязательно имеет от одного до трех одинаковых или разных заместителей, которыми являются формил, карбокси, тетразол-5-ил, H-C(=N-OH)-, CH3-C(=N-OH)-, CH3-NH-C(=O)-, HO2C-CH2- или HO-CH2-.

Еще одним частным воплощением данного изобретения является соединение формулы (II), где Cy1 представляет собой

или его N-оксид, или его сложноэфирное пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

Еще одним частным воплощением данного изобретения является соединение формулы (II), где Cy2 - 4-хлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,6-дифторфенил, 2-фтор-6-хлорфенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 4-фторфенил, 2-фтор-4-трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 4-нитрофенил, 2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил или 4-трифторметоксифенил; или его N-оксид, или его сложноэфирное пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

Еще одним частным воплощением данного изобретения является соединение формулы (I), представляющее собой:

3-{6-[2-(3-фтор-4-метоксифенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензонитрил,

[6-(3-аминофенил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин,

3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензолсульфонамид,

3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}-N-метилбензолсульфонамид,

N-этил-3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензолсульфонамид,

N-метоксикарбонил-3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензолсульфонамид,

[6-(3-аминофенил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-трифторметоксифенил)этил]амин,

N-(3-{2-метокси-6-[2-(4-трифторметоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)ацетамид,

N-(3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)ацетамид,

этиловый эфир (3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты,

3-{6-[2-(2,4-дифторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойную кислоту,

5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-карбоновую кислоту,

5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-карбальдегид,

4-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-карбальдегид,

[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин,

[2-метокси-6-(5-метилтиофен-2-ил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин,

[2-(4-метоксифенил)этил]-[2-метокси-6-(1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил]амин,

(6-изохинолин-5-ил-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амин,

(5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-ил)метанол,

(3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-ил)метанол,

(3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)метанол,

(3-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)метанол,

[2-(4-метоксифенил)этил]-(2-метокси-6-хинолин-6-илпиримидин-4-ил)амин,

[2-(4-метоксифенил)этил]-(2-метокси-6-хинолин-3-илпиримидин-4-ил)амин,

[6-(1H-индол-5-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин,

N-(2-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)метансульфонамид,

4-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензамид,

[2-метокси-6-(1-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин,

(6-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амин,

1-(4-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)этанон,

[6-(3-метансульфонилфенил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин,

[6-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин,

[2-метокси-6-(4-морфолин-4-илфенил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин,

[6-(4-диметиламинофенил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин,

2,2′-диметокси-N*6*,N*6′*-бис-[2-(4-метоксифенил)этил]-[4,4′]бипиримидинил-6,6′-диамин,

[2-метокси-6-(5-оксазол-5-илтиофен-2-ил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин,

[2-метокси-6-(3-оксазол-5-илфенил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин,

[6-(5-дифторметилтиофен-2-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин,

[2-(4-метоксифенил)этил]-[2-метокси-6-(5-пирролидин-1-илметилтиофен-2-ил)пиримидин-4-ил]амин,

6-{4-фтор-3-[(2-метоксиэтиламино)метил]фенил}-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амин,

4-[2-(3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензиламино)этил]фенол,

N-(2-фтор-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензил)-N',N'-диметилэтан-1,2-диамин,

[6-(1H-бензимидазол-5-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин,

[6-(1H-бензотриазол-5-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин,

6-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}-3H-бензоксазол-2-он,

[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-[6-(3,4-диметоксифенил)-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил]амин,

3-{6-[2-(3,4-диметоксифенил)этиламино]-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил}бензойную кислоту,

[2-(4-метоксифенил)этил]-[6-(3-метоксифенил)-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил]амин,

[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-[6-(3,4-диметоксифенил)-2-изопропоксипиримидин-4-ил]амин,

[6-(3,4-диметоксифенил)-2-этоксипиримидин-4-ил]-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]амин,

[2-этил-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин,

6-(3-метоксифенил)-N*4*-[2-(4-метоксифенил)этил]-N*2*,N*2*-диметилпиримидин-2,4-диамин,

2-фтор-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензойную кислоту,

3-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойную кислоту,

2-метокси-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензойную кислоту,

[2-метокси-6-(1-оксипиридин-3-ил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин,

[2-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)этил]-[2-метокси-6-(1-оксипиридин-3-ил)пиримидин-4-ил]амин,

этиловый эфир 2-(3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты,

метиловый эфир (3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенокси)уксусной кислоты,

метиловый эфир (3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенокси)уксусной кислоты,

метиловый эфир (5-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}-2-оксо-2H-пиридин-1-ил)уксусной кислоты,

(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенокси)ацетонитрил,

(3-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенокси)ацетонитрил,

2-(3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенокси)-2-метилпропионовую кислоту,

(3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенокси)уксусную кислоту,

(5-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}-2-оксо-2H-пиридин-1-ил)уксусную кислоту,

2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенокси)-2-метилпропионовую кислоту,

2-хлор-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензойную кислоту,

[2-(4-метоксифенил)этил]-{2-метокси-6-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]пиримидин-4-ил]амин,

[2-(4-метоксифенил)этил]-{2-метокси-6-[3-(1H-тетразол-5-илметил)фенил]пиримидин-4-ил]амин,

{2-метокси-6-[4-метокси-3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]пиримидин-4-ил}-[2-(4-метоксифенил)этил]амин,

N-(3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензоил)метансульфонамид,

3-{6-[2-(3,4-диметоксифенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}-N-(2-пирролидин-1-илэтил)бензамид,

оксим 2-фтор-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензальдегида,

оксим 3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензальдегида,

оксим 2-метокси-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензальдегида,

оксим 3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-карбальдегида,

оксим 1-(5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-ил)этанона,

оксим 5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-карбальдегида,

[6-(3-аминометил-4-фторфенил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин,

N-(2-фтор-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензил)-2-метоксиацетамид,

[2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)-2-метилпропил]амин,

[2-(2-хлор-6-фторфенил)этил]-[6-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил]амин,

5-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил}-1H-пиридин-2-он,

5-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}-1H-пиридин-2-он,

5-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}-1-(5-оксо-4,5-дигидро-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)-1H-пиридин-2-он,

3-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}феноксиметил)-4H-[1,2,4]оксадиазол-5-он,

3-(3-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензил)-4H-[1,2,4]оксадиазол-5-он,

3-(3-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}феноксиметил)-4H-[1,2,4]оксадиазол-5-он,

3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензойную кислоту,

3-{2-метокси-6-[2-(4-трифторметоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензойную кислоту,

[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-(2-метокси-6-тиофен-2-илпиримидин-4-ил)амин,

[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-(6-фуран-2-ил-2-метоксипиримидин-4-ил)амин,

(6-бифенил-4-ил-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]амин,

3-{6-[2-(4-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойную кислоту,

3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензамид,

1-(3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)этанон,

3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенол,

2-фтор-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензальдегид,

3-{6-[2-(3,4-диметоксифенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойную кислоту,

3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-карбальдегид,

1-(5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-ил)этанона,

3-{6-[2-(4-хлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойную кислоту,

[2-метокси-6-(6-метоксипиридин-3-ил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин,

3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенол,

[2-(4-метоксифенил)этил]-(2-метокси-6-пиридин-6-илпиримидин-4-ил)амин,

2-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенол,

(3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)ацетонитрил,

3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензонитрил,

3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензальдегид,

3-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензальдегид,

3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойную кислоту,

[2-метокси-6-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин,

2-метокси-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензальдегид,

этиловый эфир 2-хлор-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензойной кислоты,

{2-метокси-6-[3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)фенил]пиримидин-4-ил}-[2-(4-метоксифенил)этил]амин,

{2-метокси-6-[3-(5-метил-2H-[1,2,4]триазол-3-ил)фенил]пиримидин-4-ил}-[2-(4-метоксифенил)этил]амин,

{2-метокси-6-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]пиримидин-4-ил}-[2-(4-метоксифенил)этил]амин,

{2-метокси-6-[3-(5-метил-2H-пиразол-3-ил)фенил]пиримидин-4-ил}-[2-(4-метоксифенил)этил]амин,

[2-(3-фтор-4-метоксифенил)этил]-{2-метокси-6-[3-(2H-тетразол-5-ил)фенил]пиримидин-4-ил}амин,

1-этил-3-(3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)мочевину,

этиловый эфир 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты,

[2-(4-хлорфенил)-1-метилэтил]-[6-(3,4-диметоксифенил)-2-метоксипиримидин-4-ил]амин,

[2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-нитрофенил)этил]амин,

[2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-трифторметоксифенил)этил]амин,

[2-(2-хлор-6-фторфенил)этил]-[2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амин,

[2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-(2-тиофен-2-илэтил]амин,

3-{2-[2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]этил}-1H-индол-5-ол,

[2-(6-метокси-1H-индол-3-ил)этил]-[2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амин,

[2-(5-метокси-1H-индол-3-ил)этил]-[2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амин,

[2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-(2-пиридин-3-илэтил)амин,

[2-(4-аминофенил)этил]-[2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амин,

(4-метоксибензил)-[2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амин,

[2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-(3-фенилпропил)амин,

[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]-[2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амин,

(2S)-2-[2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]-3-(4-метоксифенил)пропионовую кислоту,

[2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин,

[2-метокси-6-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин,

(2-метокси-6-оксазол-5-илпиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амин, пример 45;

3-{6-[2-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойную кислоту,

[2-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)этил]-(2-метокси-6-пиридин-3-илпиримидин-4-ил)амин,

N-(3-{6-[2-(4-дифторметоксифенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)ацетамид,

[2-(4-дифторметоксифенил)этил]-[6-(3-метансульфонилфенил)-2-метоксипиримидин-4-ил]амин,

3-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенол,

[2-(2,4-дихлорфенил)этил]-(2-метил-6-{3-[1-метил-1-(1H-тетразол-5-ил)этил]фенил}пиримидин-4-ил)амин,

[2-метокси-6-(2-метоксибензилокси)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин,

2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)пропионовую кислоту,

2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовую кислоту,

1-этоксикарбонилоксиэтиловый эфир 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовой кислоты,

2-диметиламиноэтиловый эфир 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовой кислоты,

(5-{6-[2-(2-фтор-4-трифторметилфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}-1H-индол-3-ил)уксусную кислоту,

[6-(1H-индол-6-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]аммоний,

[6-(1H-индазол-6-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин,

3-{6-[2-(2,6-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойную кислоту,

2-метокси-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензонитрил,

(3-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензилокси)уксусную кислоту,

этиловый эфир (3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензоиламино)уксусной кислоты,

(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензоиламино)уксусную кислоту,

(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фениловый эфир этилкарбаминовой кислоты,

5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-карбоновую кислоту,

метиламид 5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-карбоновой кислоты,

метиловый эфир (3-{6-[2-(3,4-диметоксифенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-илокси}бензойной кислоты,

N-[2-(3-{6-[2-(2-фтор-4-трифторметилфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)этил]-2-метоксиацетамид,

N-[2-(3-{6-[2-(2-фтор-4-трифторметилфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)этил]ацетамид,

[2-(2-фтор-4-трифторметилфенил)этил]-[2-метокси-6-(3-оксиранилметоксифенил)пиримидин-4-ил]амин,

2-{3-[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтиламино)-2-метоксипиримидин-4-ил]фенил}-2-метилпропионовую кислоту,

2-[3-(2-метокси-6-{2-[4-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)фенил]этиламино}пиримидин-4-ил)фенил]-2-метилпропионовую кислоту,

5-(3-{6-[2-(3,4-дифторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}феноксиметил)-1-этил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он,

2-(2-фтор-5-{2-метокси-6-[2-(4-трифторметоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовую кислоту,

2-(3-{2-метокси-6-[(тиофен-3-илметил)амино]пиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовую кислоту,

2-(3-{6-[(бензо[b]тиофен-2-илметил)амино]-2-метилпиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовую кислоту,

1-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}-пиперидин-3-карбоновую кислоту,

1-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)циклопентанкарбоновую кислоту,

2-морфолин-4-илэтиловый эфир 3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойной кислоты,

2-(4-метилпиперазин-1-ил)этиловый эфир 3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойной кислоты,

этиловый эфир 3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойной кислоты,

(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)метанол,

(3'-хлор-4'-{2-[6-(3-гидроксиметилфенил)-2-метоксипиримидин-4-иламино]этил}бифенил-3-ил)метанол,

метиловый эфир 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовой кислоты,

4-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)тетрагидропиран-4-карбоновую кислоту,

N-[4-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)тетрагидропиран-4-карбонил]метансульфонамид,

этиловый эфир 4-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты,

[2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2,2-дифторацетил]амид (3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)дифторуксусной этансульфокислоты,

этиловый эфир (3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)дифторуксусной кислоты,

(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)ацетонитрил,

(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)дифторацетонитрил,

[2-(2,4-дихлорфенил)этил]-(6-{3-[дифтор-(1H-тетразол-5-ил)метил]фенил}-2-метоксипиримидин-4-ил)амин,

2-{3-[6-(индан-1-иламино)-2-метоксипиримидин-4-ил]фенил}-2-метилпропионовую кислоту,

2-{3-[6-(индан-2-иламино)-2-метоксипиримидин-4-ил]фенил}-2-метилпропионовую кислоту,

N-[4-(3-{2-метокси-6-[2-(4-трифторметоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)тетрагидропиран-4-карбонил]метансульфонамид,

метиловый эфир 4-(3-{2-метокси-6-[2-(4-трифторметоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты,

2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксиметилпиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовую кислоту,

2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-гидроксиметилпиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовую кислоту,

5-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}тиофен-2-карбоновую кислоту,

5-{2-метокси-6-[2-(4-трифторметоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}-2,3-дигидробензофуран-2-карбоновую кислоту,

2,3-дигидроксипропиловый эфир 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовой кислоты,

2-(3-{6-[(2,3-дигидробензофуран-2-илметил)амино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовую кислоту,

2-(3-{6-[(изохроман-1-илметил)амино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовую кислоту,

2-(3-{2-метокси-6-[(4-метил-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-2-илметил)амино]пиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовую кислоту,

2-(3-{6-[(бензофуран-5-илметил)амино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовую кислоту,

N-(6-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензотиазол-2-ил)ацетамид,

[2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионил]амид этансульфоновой кислоты,

N-[2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионил]-C-фенилметансульфонамид,

2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метил-1-морфолин-4-илпропан-1-он,

2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-N-(тетрагидропиран-4-ил)изобутирамид,

2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-N-(1H-тетразол-5-ил)изобутирамид,

[2-(2,4-дихлорфенил)этил]-{2-метокси-6-[3-(2H-тетразол-5-ил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-ил}амин,

1-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}-пиперидин-4-карбоновую кислоту,

2-(2-хлор-5-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)пропан-2-ол или

2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}-4-фторфенил)-2-метилпропионовую кислоту,

или его N-оксид, или его сложноэфирное пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

Еще одним частным воплощением данного изобретения является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, представляющая собой:

3-{6-[2-(3-фтор-4-метоксифенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензонитрил, пример 1;

[6-(3-аминофенил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин, пример 2;

3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензолсульфонамид, пример 3;

3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}-N-метилбензолсульфонамид, пример 4(a);

N-этил-3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензолсульфонамид, пример 4(b);

N-метоксикарбонил-3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензолсульфонамид, пример 4(c);

[6-(3-аминофенил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-трифторметоксифенил)этил]амин, пример 5;

N-(3-{2-метокси-6-[2-(4-трифторметоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)ацетамид, пример 6(a);

N-(3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)ацетамид, пример 6(b);

этиловый эфир (3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты, пример (6c);

3-{6-[2-(2,4-дифторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойную кислоту, пример 7;

трифторацетат 5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-карбоновой кислоты, пример 8(a);

5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-карбальдегид, пример 8(b);

4-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-карбальдегид, пример 8(c);

[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин, пример 8(d);

[2-метокси-6-(5-метилтиофен-2-ил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин, пример 8(e);

[2-(4-метоксифенил)этил]-[2-метокси-6-(1H-пиразол-4-илпиримидин-4-ил]амин, пример 8(f);

(6-изохинолин-5-ил-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амин, пример 8(g);

(5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-ил)метанол, пример 9(a);

(3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-ил)метанол, пример 9(b);

(3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)метанол, пример 9(c);

(3-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)метанол, пример 9(d);

[2-(4-метоксифенил)этил]-(2-метокси-6-хинолин-6-илпиримидин-4-ил)амин, пример 10(a);

[2-(4-метоксифенил)этил]-(2-метокси-6-хинолин-3-илпиримидин-4-ил)амин, пример 10(b);

[6-(1H-индол-5-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин, пример 10(c);

N-(2-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)метансульфонамид, пример 10(d);

4-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензамид, пример 10(e);

[2-метокси-6-(1-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин, пример 10(f);

(6-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амин, пример 10(g);

1-(4-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)этанон, пример 10(h);

[6-(3-метансульфонилфенил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин, пример 10(i);

[6-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин, пример 10(j);

[2-метокси-6-(4-морфолин-4-илфенил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин, пример 10(k);

[6-(4-диметиламинофенил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин, пример 10(l);

2,2′-диметокси-N*6*,N*6′*-бис-[2-(4-метоксифенил)этил]-[4,4′]бипиримидинил-6,6′-диамин, пример 10(m);

[2-метокси-6-(5-оксазол-5-илтиофен-2-ил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин, пример 11(a);

[2-метокси-6-(3-оксазол-5-илфенил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин, пример 11(b);

[6-(5-дифторметилтиофен-2-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин, пример 12;

[2-(4-метоксифенил)этил]-[2-метокси-6-(5-пирролидин-1-илметилтиофен-2-ил)пиримидин-4-ил]амин, пример 13(a);

гидрохлорид 6-{4-фтор-3-[(2-метоксиэтиламино)метил]фенил}-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амина, пример 13(b);

гидрохлорид 4-[2-(3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензиламино)этил]фенола, пример 13(c);

гидрохлорид N-(2-фтор-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензил)-N',N'-диметилэтан-1,2-диамина, пример 13(d);

[6-(1H-бензоимидазол-5-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин, пример 14(a);

[6-(1H-бензотриазол-5-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин, пример 14(b);

6-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}-3H-бензоксазол-2-он, пример 14(c);

гидрохлорид 3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенола, пример 15(a);

гидрохлорид 3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойной кислоты, пример 15(b);

гидрохлорид 3-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойной кислоты, пример 15(c);

гидрохлорид 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовой кислоты; пример 15(d);

[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-[6-(3,4-диметоксифенил)-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил]амин, пример 16(a);

3-{6-[2-(3,4-диметоксифенил)этиламино]-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил}бензойную кислоту, пример 16(b);

[2-(4-метоксифенил)этил]-[6-(3-метоксифенил)-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил]амин, пример 16(c);

[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-[6-(3,4-диметоксифенил)-2-изопропоксипиримидин-4-ил]амин, пример 17(a);

[6-(3,4-диметоксифенил)-2-этоксипиримидин-4-ил]-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]амин, пример 17(b);

[2-этил-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин, пример 18;

гидрохлорид 6-(3-метоксифенил)-N*4*-[2-(4-метоксифенил)этил]-N*2*,N*2*-диметилпиримидин-2,4-диамина, пример 19;

2-фтор-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензойную кислоту, пример 20(a);

3-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойную кислоту, пример 20(b);

2-метокси-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензойную кислоту, пример 20(c);

[2-метокси-6-(1-оксипиридин-3-ил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин, пример 21(a);

[2-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)этил]-[2-метокси-6-(1-оксипиридин-3-ил)пиримидин-4-ил]амин, пример 21(b);

этиловый эфир 2-(3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты, пример 22(a);

метиловый эфир (3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенокси)уксусной кислоты, пример 22(b);

метиловый эфир (3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенокси)уксусной кислоты, пример 22(c);

метиловый эфир (5-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}-2-оксо-2H-пиридин-1-ил)уксусной кислоты, пример 22(d);

(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенокси)ацетонитрил, пример 22(e);

(3-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенокси)ацетонитрил, пример 22(f);

2-(3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенокси)-2-метилпропионовую кислоту, пример 23(a);

(3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенокси)уксусную кислоту, пример 23(b);

(5-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}-2-оксо-2H-пиридин-1-ил)уксусную кислоту, пример 23(c);

2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенокси)-2-метилпропионовую кислоту; пример 23(d);

гидрохлоридную соль 2-хлор-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензойной кислоты, пример 23(e);

[2-(4-метоксифенил)этил]-{2-метокси-6-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]пиримидин-4-ил]амин, пример 24(a);

гидрохлорид [2-(4-метоксифенил)этил]-{2-метокси-6-[3-(1H-тетразол-5-илметил)фенил]пиримидин-4-ил]амина, пример 24(b);

{2-метокси-6-[4-метокси-3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]пиримидин-4-ил}-[2-(4-метоксифенил)этил]амин, пример 24(c);

N-(3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензоил)метансульфонамид, пример 25(a);

3-{6-[2-(3,4-диметоксифенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}-N-(2-пирролидин-1-илэтил)бензамид, пример 25(b);

оксим 2-фтор-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензальдегида, пример 26(a);

оксим 3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензальдегида, пример 26(b);

оксим 2-метокси-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензальдегида, пример 26(c);

оксим 3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-карбальдегида, пример 26(d);

оксим 1-(5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-ил)этанона, пример 26(e);

оксим 5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-карбальдегида, пример 26(f);

гидрохлорид [6-(3-аминометил-4-фторфенил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин, пример 27;

гидрохлорид N-(2-фтор-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензил)-2-метоксиацетамида, пример 28;

[2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)-2-метилпропил]амин, пример 29;

[2-(2-хлор-6-фторфенил)этил]-[6-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил]амин, пример 30;

5-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил}-1H-пиридин-2-он, пример 31;

5-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}-1H-пиридин-2-он, пример 32;

5-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}-1-(5-оксо-4,5-дигидро-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)-1H-пиридин-2-он, пример 33;

гидрохлорид 3-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}феноксиметил)-4H-[1,2,4]оксадиазол-5-она, пример 34(a);

гидрохлорид 3-(3-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензил)-4H-[1,2,4]оксадиазол-5-она, пример 34(b);

гидрохлорид 3-(3-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}феноксиметил)-4H-[1,2,4]оксадиазол-5-она, пример 34(c);

3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензойную кислоту, пример 35(a);

3-{2-метокси-6-[2-(4-трифторметоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензойную кислоту, пример 35(b);

[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-(2-метокси-6-тиофен-2-илпиримидин-4-ил]амин, пример 35(c);

[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-(6-фуран-2-ил-2-метоксипиримидин-4-ил]амин, пример 35(d);

(6-бифенил-4-ил-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]амин, пример 35(e);

гидрохлорид 3-{6-[2-(4-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойной кислоты, пример 35(f);

3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензамид, пример 35(g);

1-(3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)этанон, пример 35(h);

3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенол, пример 35(i);

2-фтор-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензальдегид, пример 35(j);

3-{6-[2-(3,4-диметоксифенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойную кислоту, пример 35(k);

3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-карбальдегид, пример 35(l);

1-(5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-ил)этанона, пример 35(m);

гидрохлорид 3-{6-[2-(4-хлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойной кислоты, пример 35(n);

[2-метокси-6-(6-метоксипиридин-3-ил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин, пример 35(o);

3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенола, пример 35(p);

[2-(4-метоксифенил)этил]-(2-метокси-6-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амин, пример 35(q);

2-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенол, пример 35(r);

(3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)ацетонитрил, пример 35(s);

3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензонитрил, пример 35(t);

3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензальдегид, пример 35(u);

3-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензальдегид, пример 35(v);

3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойную кислоту, пример 35(w);

[2-метокси-6-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин, пример 35(x);

2-метокси-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензальдегид, пример 35(y);

этиловый эфир 2-хлор-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензойной кислоты, пример 35(z);

{2-метокси-6-[3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)фенил]пиримидин-4-ил}-[2-(4-метоксифенил)этил]амин, пример 36;

{2-метокси-6-[3-(5-метил-2H-[1,2,4]триазол-3-ил)фенил]пиримидин-4-ил}-[2-(4-метоксифенил)этил]амин, пример 37;

{2-метокси-6-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]пиримидин-4-ил}-[2-(4-метоксифенил)этил]амин, пример 38;

{2-метокси-6-[3-(5-метил-2H-пиразол-3-ил)фенил]пиримидин-4-ил}-[2-(4-метоксифенил)этил]амин, пример 39;

[2-(3-фтор-4-метоксифенил)этил]-{2-метокси-6-[3-(2H-тетразол-5-ил)фенил]пиримидин-4-ил}амин, пример 40;

1-этил-3-(3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)мочевину, пример 41;

этиловый эфир 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты; пример 42;

[2-(4-хлорфенил)-1-метилэтил]-[6-(3,4-диметоксифенил)-2-метоксипиримидин-4-ил]амин, пример 43(a);

[2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-нитрофенил)этил]амин, пример 43(b);

[2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-трифторметоксифенил)этил]амин, пример 43(c);

гидрохлорид [2-(2-хлор-6-фторфенил)этил]-[2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амина, пример 43(d);

гидрохлорид [2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-(2-тиофен-2-илэтил]амина, пример 43(e);

3-{2-[2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]этил}-1H-индол-5-ол, пример 43(f);

гидрохлорид [2-(6-метокси-1H-индол-3-ил)этил]-[2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амина, пример 43(g);

гидрохлорид [2-(5-метокси-1H-индол-3-ил)этил]-[2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амина, пример 43(h);

гидрохлорид [2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-(2-пиридин-3-илэтил)амина, пример 43(i);

гидрохлорид [2-(4-аминофенил)этил]-[2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амина, пример 43(j);

гидрохлорид (4-метоксибензил)-[2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амина, пример 43(k);

гидрохлорид [2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-(3-фенилпропил)амина, пример 43(l);

[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]-[2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амин, пример 43(m);

(2S)-2-[2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]-3-(4-метоксифенил)пропионовую кислоту, пример 43(n);

[2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин, пример 43(o);

[2-метокси-6-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин, пример 44;

(2-метокси-6-оксазол-5-илпиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амин, пример 45;

3-{6-[2-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойную кислоту, пример 46(a);

гидрохлорид [2-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)этил]-(2-метокси-6-пиридин-3-илпиримидин-4-ил)амина, пример 46(b);

гидрохлорид N-(3-{6-[2-(4-дифторметоксифенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)ацетамида, пример 46(c);

гидрохлорид [2-(4-дифторметоксифенил)этил]-[6-(3-метансульфонилфенил)-2-метоксипиримидин-4-ил]амина, пример 46(d);

3-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенол, пример 46(e);

гидрохлорид [2-(2,4-дихлорфенил)этил]-(2-метил-6-{3-[1-метил-1-(1H-тетразол-5-ил)этил]фенил}пиримидин-4-ил)амина, пример 47;

гидрохлорид [2-метокси-6-(2-метоксибензилокси)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амина, пример 48;

гидрохлорид 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)пропионовой кислоты; пример 49(a);

2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовую кислоту; пример 49(b);

гидрохлорид 1-этоксикарбонилоксиэтилового эфира 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовой кислоты; пример 50;

дигидрохлорид 2-диметиламиноэтилового эфира 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовой кислоты; пример 51;

(5-{6-[2-(2-фтор-4-трифторметилфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}-1H-индол-3-ил)уксусную кислоту, пример 52;

трифторацетат [6-(1H-индол-6-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]аммония, пример 53(a);

[6-(1H-индазол-6-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин, пример 53(b);

3-{6-[2-(2,6-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойную кислоту, пример 53(c);

натриевую соль [2-(4-метоксифенил)этил]-{2-метокси-6-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]пиримидин-4-ил]амина, пример 54;

2-метокси-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензонитрил, пример 55;

(3-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензилокси)уксусную кислоту, пример 56;

2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионат натрия; пример 57;

этиловый эфир (3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензоиламино)уксусной кислоты, пример 58;

(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензоиламино)уксусную кислоту, пример 59;

(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фениловый эфир этилкарбаминовой кислоты, пример 60;

5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-карбоновую кислоту, пример 61;

трифторацетат метиламида 5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-карбоновой кислоты, пример 62;

метиловый эфир (3-{6-[2-(3,4-диметоксифенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-илокси}бензойной кислоты, пример 63;

N-[2-(3-{6-[2-(2-фтор-4-трифторметилфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)этил]-2-метоксиацетамид, пример 64;

гидрохлорид N-[2-(3-{6-[2-(2-фтор-4-трифторметилфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)этил]ацетамида, пример 65;

[2-(2-фтор-4-трифторметилфенил)этил]-[2-метокси-6-(3-оксиранилметоксифенил)пиримидин-4-ил]амин, пример 66;

2-{3-[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтиламино)-2-метоксипиримидин-4-ил]фенил}-2-метилпропионовую кислоту, пример 67;

2-[3-(2-метокси-6-{2-[4-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)фенил]этиламино}пиримидин-4-ил)фенил]-2-метилпропионовую кислоту, пример 68;

5-(3-{6-[2-(3,4-дифторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}феноксиметил)-1-этил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он, пример 69;

2-(2-фтор-5-{2-метокси-6-[2-(4-трифторметоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовую кислоту, пример 70;

2-(3-{2-метокси-6-[(тиофен-3-илметил)амино]пиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовую кислоту, пример 71;

2-(3-{6-[(бензо[b]тиофен-2-илметил)амино]-2-метилпиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовую кислоту, пример 72;

1-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}пиперидин-3-карбоновую кислоту, пример 73;

гидрохлорид 1-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)циклопентанкарбоновой кислоты; пример 74;

2-морфолин-4-илэтиловый эфир 3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойной кислоты, пример 75;

2-(4-метилпиперазин-1-ил)этиловый эфир 3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойной кислоты, пример 76;

этиловый эфир 3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойной кислоты, пример 77;

(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)метанол, пример 78(a);

(3'-хлор-4'-{2-[6-(3-гидроксиметилфенил)-2-метоксипиримидин-4-иламино]этил}бифенил-3-ил)метанол, пример 78(b);

метиловый эфир 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовой кислоты; пример 79;

4-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)тетрагидропиран-4-карбоновую кислоту; пример 80(a);

N-[4-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)тетрагидропиран-4-карбонил]метансульфонамид; пример 80(b);

этиловый эфир 4-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты; пример 80(c);

(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)дифторуксусную кислоту, пример 81(a);

[2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2,2-дифторацетил]амид этансульфоновой кислоты; пример 81(b);

этиловый эфир (3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)дифторуксусной кислоты, пример 81(c);

(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)ацетонитрил, пример 82(a);

(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)дифторацетонитрил, пример 82(b);

[2-(2,4-дихлорфенил)этил]-(6-{3-[дифтор-(1H-тетразол-5-ил)метил]фенил}-2-метоксипиримидин-4-ил)амин, пример 82(c);

2-{3-[6-(индан-1-иламино)-2-метоксипиримидин-4-ил]фенил}-2-метилпропионовую кислоту, пример 83(a);

2-{3-[6-(индан-2-иламино)-2-метоксипиримидин-4-ил]фенил}-2-метилпропионовую кислоту, пример 83(b);

N-[4-(3-{2-метокси-6-[2-(4-трифторметоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)тетрагидропиран-4-карбонил]метансульфонамид, пример 84(a);

метиловый эфир 4-(3-{2-метокси-6-[2-(4-трифторметоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты; пример 84(b);

2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксиметилпиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовую кислоту; пример 85;

2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-гидроксиметилпиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовую кислоту; пример 86;

5-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}тиофен-2-карбоновую кислоту, пример 87;

гидрохлорид 5-{2-метокси-6-[2-(4-трифторметоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}-2,3-дигидробензофуран-2-карбоновой кислоты, пример 88;

2,3-дигидроксипропиловый эфир 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовой кислоты; пример 89;

2-(3-{6-[(2,3-дигидробензофуран-2-илметил)амино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовую кислоту, пример 90;

2-(3-{6-[(изохроман-1-илметил)амино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовую кислоту, пример 91;

2-(3-{2-метокси-6-[(4-метил-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-2-илметил)амино]пиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовую кислоту, пример 92;

2-(3-{6-[(бензофуран-5-илметил)амино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовую кислоту, пример 93;

N-(6-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензотиазол-2-ил)ацетамид, пример 94;

[2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионил]амид этансульфоновой кислоты; пример 95(a);

N-[2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионил]-C-фенилметансульфонамид; пример 95(b);

2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метил-1-морфолин-4-илпропан-1-он; пример 95(c);

2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-N-(тетрагидропиран-4-ил)изобутирамид; пример 95(d);

2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-N-(1H-тетразол-5-ил)изобутирамид; пример 95(e);

[2-(2,4-дихлорфенил)этил]-{2-метокси-6-[3-(2H-тетразол-5-ил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-ил}амин, пример 96;

1-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}-пиперидин-4-карбоновую кислоту, пример 97;

2-(2-хлор-5-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)пропан-2-ол, пример 98; или

гидрохлорид 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}-4-фторфенил)-2-метилпропионовой кислоты; пример 99.

Еще одним частным воплощением данного изобретения является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, представляющая собой:

N-метоксикарбонил-3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензолсульфонамид, пример 4(c);

3-{6-[2-(2,4-дифторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойную кислоту, пример 7;

трифторацетат 5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-карбоновой кислоты, пример 8(a);

5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-карбальдегид, пример 8(b);

(5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-ил)метанол, пример 9(a);

(3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)метанол, пример 9(c);

[2-(4-метоксифенил)этил]-(2-метокси-6-хинолин-6-илпиримидин-4-ил)амин, пример 10(a);

[2-(4-метоксифенил)этил]-(2-метокси-6-хинолин-3-илпиримидин-4-ил)амин, пример 10(b);

[6-(1H-индол-5-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин, пример 10(c);

[6-(1H-бензотриазол-5-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин, пример 14(b);

гидрохлорид 3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенола, пример 15(a);

гидрохлорид 3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойной кислоты, пример 15(b);

гидрохлорид 3-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойной кислоты, пример 15(c);

гидрохлорид 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовой кислоты; пример 15(d);

2-фтор-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензойную кислоту, пример 20(a);

3-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойную кислоту, пример 20(b);

2-метокси-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензойную кислоту, пример 20(c);

метиловый эфир (3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенокси)уксусной кислоты, пример 22(b);

метиловый эфир (3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенокси)уксусной кислоты, пример 22(c);

(3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенокси)уксусную кислоту, пример 23(b);

(5-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}-2-оксо-2H-пиридин-1-ил)уксусную кислоту, пример 23(c);

2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенокси)-2-метилпропионовую кислоту; пример 23(d);

гидрохлоридную соль 2-хлор-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензойной кислоты, пример 23(e);

[2-(4-метоксифенил)этил]-{2-метокси-6-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]пиримидин-4-ил]амин, пример 24(a);

гидрохлорид [2-(4-метоксифенил)этил]-{2-метокси-6-[3-(1H-тетразол-5-илметил)фенил]пиримидин-4-ил]амина, пример 24(b);

{2-метокси-6-[4-метокси-3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]пиримидин-4-ил}-[2-(4-метоксифенил)этил]амин, пример 24(c);

N-(3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензоил)метансульфонамид, пример 25(a);

оксим 3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензальдегида, пример 26(b);

оксим 3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-карбальдегида, пример 26(d);

оксим 1-(5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-ил)этанона, пример 26(e);

оксим 5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-карбальдегида, пример 26(f);

гидрохлорид 3-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}феноксиметил)-4H-[1,2,4]оксадиазол-5-она, пример 34(a);

гидрохлорид 3-(3-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензил)-4H-[1,2,4]оксадиазол-5-она, пример 34(b);

гидрохлорид 3-(3-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}феноксиметил)-4H-[1,2,4]оксадиазол-5-она, пример 34(c);

3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензойную кислоту, пример 35(a);

гидрохлорид 3-{6-[2-(4-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойной кислоты, пример 35(f);

3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенол, пример 35(i);

3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-карбальдегид, пример 35(l);

гидрохлорид 3-{6-[2-(4-хлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойной кислоты, пример 35(n);

3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензонитрил, пример 35(t);

3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензальдегид, пример 35(u);

гидрохлорид 3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойной кислоты, пример 35(w);

[2-(3-фтор-4-метоксифенил)этил]-{2-метокси-6-[3-(2H-тетразол-5-ил)фенил]пиримидин-4-ил}амин, пример 40;

[2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-нитрофенил)этил]амин, пример 43(b);

[2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин, пример 43(o);

гидрохлорид [2-(2,4-дихлорфенил)этил]-(2-метил-6-{3-[1-метил-1-(1H-тетразол-5-ил)этил]фенил}пиримидин-4-ил)амина, пример 47;

гидрохлорид 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)пропионовой кислоты; пример 49(a);

(5-{6-[2-(2-фтор-4-трифторметилфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}-1H-индол-3-ил)уксусную кислоту, пример 52;

трифторацетат [6-(1H-индол-6-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]аммония, пример 53(a);

[6-(1H-индазол-6-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин, пример 53(b);

3-{6-[2-(2,6-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойную кислоту, пример 53(c);

натриевую соль [2-(4-метоксифенил)этил]-{2-метокси-6-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]пиримидин-4-ил]амина, пример 54;

(3-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензилокси)уксусную кислоту, пример 56;

(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензоиламино)уксусную кислоту, пример 59;

(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фениловый эфир этилкарбаминовой кислоты, пример 60;

трифторацетат метиламида 5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-карбоновой кислоты, пример 62;

1-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}-пиперидин-3-карбоновую кислоту, пример 73;

4-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)тетрагидропиран-4-карбоновую кислоту; пример 80(a);

N-[4-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)тетрагидропиран-4-карбонил]метансульфонамид; пример 80(b);

(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)дифторуксусную кислоту, пример 81(a);

[2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2,2-дифторацетил]амид этансульфоновой кислоты; пример 81(b);

[2-(2,4-дихлорфенил)этил]-(6-{3-[дифтор-(1H-тетразол-5-ил)метил]фенил}-2-метоксипиримидин-4-ил)амин, пример 82(c);

N-[4-(3-{2-метокси-6-[2-(4-трифторметоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)тетрагидропиран-4-карбонил]метансульфонамид, пример 84(a);

[2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионил]амид этансульфоновой кислоты; пример 95(a);

N-[2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионил]-C-фенилметансульфонамид; пример 95(b);

2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метил-1-морфолин-4-илпропан-1-он; пример 95(c);

2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-N-(тетрагидропиран-4-ил)изобутирамид; пример 95(d);

2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-N-(1H-тетразол-5-ил)изобутирамид; пример 95(e); или

[2-(2,4-дихлорфенил)этил]-{2-метокси-6-[3-(2H-тетразол-5-ил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-ил}амин, пример 96.

Соединения по изобретению, а также используемые для их получения промежуточные и исходные вещества, называются в соответствии с номенклатурой ИЮПАК, в которой характеристические группы при наименовании имеют следующий приоритет по убыванию старшинства: кислоты, сложные эфиры, амиды и т.д. Или же соединения называются с помощью программы AutoNom 4 (Beilstein Information Systems, Inc.). Например, соединение формулы (I), где R1 - метокси, L1 - этилен, L2 - связь, Cy1 - 3-(2H-тетразол-5-ил)фенил, Cy2 - 3-фтор-4-метоксифенил, то есть соединение, имеющее следующую структуру:

называется [2-(3-фтор-4-метоксифенил)этил]-{2-метокси-6-[3-(2H-тетразол-5-ил)фенил]пиримидин-4-ил}амин.

Тем не менее считается, что, если для какого-либо из соединений, представленного как структурной формулой, так и номенклатурным названием, имеется несоответствие между структурной формулой и номенклатурным названием, правильной необходимо считать структурную формулу.

Соединения по изобретению проявляют активность в качестве антагонистов рецептора простагландина D2 и могут использоваться как активные фармакологические вещества. Соответственно, они включаются в фармацевтические композиции и используются в лечении пациентов, страдающих определенными медицинскими расстройствами.

Соединения, на которые распространяется настоящее изобретение, являются антагонистами рецептора простагландина D2 согласно тестам, описанным в литературе, а также описанным в приведенном ниже разделе о фармакологических тестах, результаты которых, как считается, коррелируют с фармакологическим действием в организме человека и других млекопитающих. Таким образом, в еще одном осуществлении настоящего изобретения представлены соединения по изобретению и содержащие их композиции, которые могут использоваться в лечении пациентов, страдающих заболеваниями, которые можно облегчить введением антагониста PGD2, или подверженных таким заболеваниям. Например, соединения по изобретению могут использоваться для лечения разнообразных расстройств, опосредованных PGD2, в том числе, в частности, аллергического расстройства (например, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, атопический дерматит, бронхиальная астма и пищевая аллергия), системного мастоцитоза, расстройств, сопровождающихся системной активацией мастоцитов, анафилактического шока, бронхоконстрикции, бронхита, крапивницы, экземы, заболеваний, сопровождающихся зудом (например, атопический дерматит и крапивница), заболеваний (например, катаракта, отслоение сетчатки, воспаление, инфекция и расстройства сна), которые возникают в качестве вторичных заболеваний в результате поведения, сопровождающегося зудом (например, расчесывание и растирание), воспаления, хронических обструктивных заболеваний легких, ишемического реперфузионного повреждения, расстройства мозгового кровообращения, хронического ревматоидного артрита, плеврита, неспецифического язвенного колита и подобных заболеваний.

Кроме того, соединения по изобретению могут использоваться для комбинированной терапии с:

(i) антигистаминами, например фексофенадином, лоратадином и цитиризином, для лечения аллергического ринита;

(ii) антагонистами лейкотриена, например монтелукастом и зафируластом для лечения аллергического ринита, ХОЗЛ, аллергического дерматита, аллергического конъюнктивита и т.д. - точную информацию см. в WO 01/78697 A2;

(iii) бета-агонистами, например альбутеролом, сальбутеролом и тербуталином, для лечения астмы, ХОЗЛ, аллергического дерматита, аллергического конъюнктивита и т.д.;

(iv) антигистаминами, например фексофенадином, лоратадином и цитиризином, для лечения астмы, ХОЗЛ, аллергического дерматита, аллергического конъюнктивита и т.д.;

(v) ингибиторами PDE4 (фосфодиэстеразы 4), например рофлумиластом и циломиластом, для лечения астмы, ХОЗЛ, аллергического дерматита, аллергического конъюнктивита и т.д.; или

(vi) с антагонистами TP (рецептора тромбоксана A2) или антагонистами CrTh2 (молекулы, гомологичной рецептору хемоаттрактанта, экспрессируемой на Th2 клетках), например раматробраном (BAY-u3405), для лечения ХОЗЛ, аллергического дерматита, аллергического конъюнктивита и т.д.

Особым осуществлением терапевтических методов по изобретению является лечение аллергического ринита.

Еще одним особым осуществлением терапевтических методов по изобретению является лечение бронхиальной астмы.

В соответствии с еще одним пунктом изобретения предлагается метод лечения пациента (человека или животного), страдающего заболеваниями, которые могут быть облегчены введением антагониста рецептора простагландина D2, или подверженного таким заболеваниям, например состояниям, описанным выше, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по изобретению или содержащей его композиции. Под «эффективным количеством» подразумевается количество соединения по изобретению, которое эффективно в качестве антагониста рецептора простагландина D2 и поэтому способно дать желаемый терапевтический эффект.

Включенные здесь ссылки на лечение распространяются как на профилактическую терапию, так и на лечение установленных состояний.

Настоящее изобретение распространяется также на фармацевтические композиции, включающие по меньшей мере одно соединение по изобретению в смеси с фармацевтически приемлемым носителем.

На практике соединения по изобретению могут вводиться в виде фармацевтически приемлемых лекарственных форм человеку и другим животным посредством местного или системного введения, в том числе перорального, ингаляционного, ректального, назального, буккального, сублингвального, вагинального, кишечного, парентерального (в том числе подкожного, внутримышечного, внутривенного, внутрикожного, интратекального и эпидурального), интрацистернального и внутрибрюшинного. Следует принимать во внимание, что предпочтительный способ введения может варьироваться, например, в зависимости от состояния пациента.

«Фармацевтически приемлемыми лекарственными формами» называются лекарственные формы соединения по изобретению, которые включают, например, таблетки, драже, порошки, эликсиры, сиропы, жидкие составы, в том числе суспензии, спреи, ингаляторы, таблетки, лепешки, эмульсии, растворы, гранулы, капсулы и суппозитории, также жидкие составы для инъекций, в том числе липосомные препараты. Общее описание методов и составов можно найти в последнем издании Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA.

Особым аспектом данного изобретения является соединение по изобретению, которое должно вводиться в форме фармацевтической композиции. В соответствии с настоящим изобретением фармацевтические композиции состоят из соединений по изобретению и фармацевтически приемлемых носителей.

Фармацевтически приемлемые носители имеют в своем составе по меньшей мере один из компонентов, которыми являются фармацевтически приемлемые носители, разбавители, покрытия, адъюванты, вспомогательные вещества или наполнители, такие как консерванты, заполнители, разрыхлители, смачивающие вещества, эмульгаторы, стабилизаторы эмульсии, суспендирующие вещества, изотонические вещества, подсластители, вкусовые добавки, ароматизаторы, красители, бактерицидные средства, противогрибковые средства, другие терапевтические вещества, смазывающие вещества, вещества, замедляющие или ускоряющие всасывание, и дозирующие вещества, в зависимости от особенностей способа введения и лекарственной формы.

Примерами суспендирующих веществ являются этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант или смеси этих веществ.

Примерами бактерицидных и противогрибковых веществ, предотвращающих действие микроорганизмов, являются парабены, хлорбутанол, фенол, сорбиновая кислота и подобные им вещества.

Примерами изотонических веществ являются сахара, хлорид натрия и подобные им вещества.

Примерами веществ, замедляющих и продлевающих всасывание, являются моностеарат алюминия и желатин.

Примерами веществ, ускоряющих и стимулирующих абсорбцию, являются диметилсульфоксид и его аналоги.

Примерами разбавителей, растворителей, носителей, солюбилизирующих добавок, эмульгаторов и стабилизаторов эмульсии являются вода, хлороформ, сахароза, этанол, изопропиловый спирт, этиловый эфир угольной кислоты, этилацетат, бензиловый спирт, тетрагидрофурфуриловый спирт, бензилбензоат, полиолы, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, глицерин, полиэтиленгликоли, диметилформамид, Tween® 60, Span® 60, цетостеариловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат и лаурилсульфат натрия, сложные эфиры сорбитана и жирных кислот, растительные масла (такие, как хлопковое масло, арахисовое масло, масло ростков пшеницы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло) и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат и ему подобные, или подходящие смеси этих соединений.

Примерами формообразующих наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция и дикальцийфосфат.

Примерами разрыхлителей являются крахмал, альгиновые кислоты и некоторые сложные силикаты.

Примерами смазывающих веществ являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоли с высоким молекулярным весом.

Выбор фармацевтически приемлемого носителя, в целом, определяется в соответствии с химическими свойствами активного соединения, такими как растворимость, способ введения и меры предосторожности, которые необходимо соблюдать в фармацевтической практике.

Фармацевтические композиции по изобретению, пригодные для перорального применения, могут представлять собой дозированные формы, такие как твердые лекарственные формы, такие как капсулы, облатки или таблетки, каждая из которых содержит определенное количество активного ингредиента, либо такие как порошки или гранулы, или жидкие лекарственные формы, такие как растворы или суспензии в водной или неводной жидкой среде, или жидкие эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле. Активный ингредиент также необязательно имеет форму болюса, электуария или пасты.

«Твердая лекарственная форма» означает лекарственную форму соединения по изобретению в виде твердого вещества, например капсулы, таблетки, пилюли, порошки, драже или гранулы. В таких лекарственных формах соединение по изобретению добавлено в по меньшей мере один традиционно используемый инертный наполнитель (или носитель), например цитрат натрия или дикальцийфосфат, или (a) наполнители или добавки, такие как, например, крахмал, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, (b) связующие вещества, например карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и камедь, (c) увлажняющие вещества, такие как, например, глицерин, (d) разрыхлители, такие как, например, агар-агар, карбонат кальция, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные сложные силикаты и Na2CO3, (e) растворы-замедлители, такие как, например, парафин, (f) ускорители абсорбции, такие как, например, четвертичные аммониевые соединения, (g) увлажняющие вещества, такие как, например, цетиловый спирт и глицеринмоностеарат, (h) адсорбенты, такие как, например, каолин или бентонит, (i) смазывающие вещества, такие как, например, тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, (j) замутняющие компоненты, (k) буферные вещества и агенты, замедленно высвобождающие соединение(я) по изобретению в определенной части кишечного тракта.

Таблетка может быть приготовлена прессованием или формовкой и необязательно имеет один или несколько вспомогательных компонентов. Прессованные таблетки можно получать прессованием в подходящем аппарате активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, которая необязательно может быть смешана со связующим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным или диспергирующим веществом. Могут использоваться такие инертные наполнители, как лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, дикальцийфосфат, и разрыхлители, такие как крахмал, альгиновые кислоты, и определенные сложные силикаты, смешанные со смазывающими веществами, такими как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Смесь порошкообразных соединений, смоченную инертным жидким разбавителем, можно формовать на подходящем автомате для получения формованных таблеток. Таблетки необязательно имеют покрытия или насечки, а также необязательно имеют композицию, обеспечивающую медленное или контролируемое выделение содержащегося в них активного ингредиента.

Твердые составы также могут использоваться в качестве наполнителей в желатиновых капсулах с мягким или твердым наполнением с использованием таких инертных наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и подобных им веществ.

В случае необходимости, а также для более эффективного распространения соединения могут быть микроинкапсулированными в системах медленного или направленного высвобождения, такими как биосовместимые, биоразлагаемые полимерные матрицы (например, сополимер d,l-лактида с гликолидом), липосомы и микросферы для подкожного и внутримышечного инъецирования методом, называемым подкожной или внутримышечной инъекцией замедленного всасывания, обеспечивающей медленное высвобождение соединения(ий) в течение 2 недель или дольше. Соединения могут быть стерилизованы, например, фильтрацией через задерживающий бактерии фильтр или добавлением стерилизующих веществ в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены в стерильной воде или другой стерильной инъецируемой среде непосредственно перед применением.

«Жидкая лекарственная форма» означает форму активного соединения, которая вводится пациенту в жидкой форме, например в виде фармацевтически приемлемых эмульсий, растворов, суспензий, сиропов и эликсиров. Помимо активных соединений, жидкие лекарственные формы могут содержать обычно применяемые в данной области инертные разбавители, такие как растворители, солюбилизирующие вещества и эмульгаторы.

Водные суспензии могут содержать эмульгаторы или вещества, способствующие образованию суспензии.

Фармацевтические композиции, пригодные для местного применения, - это композиции в форме, допускающей местное введение пациенту. Композиции необязательно имеют форму мазей для местного применения, бальзамов, порошков, спреев и ингаляторов, гелей (на водной или спиртовой основе), кремов, обычно используемых в данной области, или быть включенными в матричную основу для применения в качестве пластыря, обеспечивающего контролируемое высвобождение соединения через кожный барьер. В форме мази активные ингредиенты могут использоваться с парафиновыми или водорастворимыми основами. В альтернативном варианте активные ингредиенты могут иметь форму крема с масляно-водной основой. Композиции, предназначенные для местного применения через глаза, представляют собой глазные капли, в которых активный ингредиент растворен или взвешен в подходящем носителе, как правило, водном растворителе. Композиции, предназначенные для местного применения через слизистую рта, включают таблетки, имеющие в своем составе активный ингредиент во вкусовой добавке, как правило, сахарозе и камеди или трагаканте; пастилки, имеющие в своем составе активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и камедь; и составы для полоскания рта, имеющие в своем составе активный ингредиент в подходящем жидком носителе.

Масляная фаза эмульсионных фармацевтических композиций может быть получена обычным способом из известных ингредиентов. Эта фаза необязательно имеет в своем составе только эмульгатор (также называемый эмульгирующим веществом), однако желательно, чтобы в нее также входил по меньшей мере один эмульгатор, содержащий жир или масло, или эмульгатор, содержащий и жир, и масло. В конкретном осуществлении изобретения в композицию включен гидрофильный эмульгатор наряду с липофильным эмульгатором, который действует как стабилизатор. Эмульгатор(ы) вместе со стабилизатором(ами) или без него образуют эмульгирующийся воск, а вместе с маслом и жиром образуют эмульгирующуюся основу мази, которая является масляной диспергированной фазой кремовых составов.

При необходимости водная фаза кремовой основы может включать, например, не менее 30 мас.%/мас. многоатомного спирта, то есть спирта с двумя или более гидроксильными группами, например пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннитол, сорбитол, глицерин или полиэтиленгликоль (в том числе PEG 400) и их смеси. Композиции для местного применения могут, если нужно, иметь в своем составе соединение, стимулирующее всасывание или проникновение активного ингредиента через кожу или другие обработанные зоны.

Выбор подходящих масел или жиров для использования в композиции зависит от требуемых свойств. Желательно, чтобы крем был нежирным, некрасящим и смываемым продуктом подходящей консистенции, не допускающей утечки из тюбиков или других емкостей. Могут использоваться линейные или разветвленные одно- или двухосновные алкиловые эфиры, такие как диизопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или смесь эфиров с разветвленной цепью, известная как Crodamol CAP. Они могут использоваться отдельно или в смесях в зависимости от требуемых свойств. В качестве альтернативы могут использоваться липиды с высокой температурой плавления, такие как белый мягкий парафин и/или жидкий парафин или другие минеральные масла.

Фармацевтическими композициями для ректального или вагинального введения называются составы, форма которых допускает ректальное или вагинальное введение пациенту и которые содержат по меньшей мере одно соединение по изобретению. Суппозитории представляют собой одну из форм таких композиций, которую можно получить смешиванием соединений по изобретению с подходящими нераздражающими инертными эксципиентами или носителями, например с маслом какао, полиэтиленгликолем или восковой основой суппозитория, которые находятся в твердом состоянии при обычных температурах, но становятся жидкими при температуре тела и поэтому плавятся при ректальном или вагинальном введении и высвобождают активный ингредиент.

Фармацевтические композиции, вводимые посредством инъекции, могут вводиться внутримышечно, внутривенно, внутрибрюшинно и/или подкожно. Композиции по изобретению готовят в жидких растворах, в частности в физиологически совместимых буферах, таких как раствор Ханка или раствор Рингера. Кроме того, композиции могут быть приготовлены в твердой форме и растворены или суспендированы непосредственно перед применением. Возможны также лиофилизированные формы. Композиции являются стерильными и включают эмульсии, суспензии, водные и неводные растворы для инъекций, которые могут содержать суспендирующие вещества, загустители и антиоксиданты, буферы, бактериостаты и добавки, делающие состав изотоническим, и имеют правильно подобранный уровень pH, соответствующий показателю крови пациента, которому будет вводиться препарат.

Фармацевтическими композициями по изобретению, пригодными для назального или ингаляционного введения, называются составы, форма которых пригодна для введения пациенту назально или ингаляционно. Композиция может содержать носитель в форме порошка с размером частиц, например, в диапазоне от 1 до 500 микрон (в том числе с размерами частиц в диапазоне от 20 до 500 микрон с шагом 5 микрон, то есть с размерами 30 микрон, 35 микрон и т.д.). К подходящим композициям с жидким носителем для применения, например, в качестве спрея или капель для носа относятся водные или масляные растворы активного ингредиента. Составы, пригодные для аэрозольного введения, могут быть получены в соответствии с традиционными методами и вводиться другими терапевтическими веществами. Для введения композиций по изобретению в качестве ингаляционной терапии могут использоваться дозирующие ингаляторы.

Действительная дозировка активного ингредиента(ов) в составах по изобретению может варьироваться с целью получения количества активного ингредиента(ов), эффективного для получения желаемого терапевтического эффекта для определенного состава и метода его введения пациенту. Поэтому дозировка, выбираемая для каждого пациента, зависит от множества факторов, таких как желаемый терапевтический эффект, способ введения, желаемая длительность лечения, этиология и тяжесть заболевания, состояние пациента, вес, пол, диета и возраст, тип и эффективность каждого активного ингредиента, скорости абсорбции, метаболизм и/или выделение и других факторов.

Полная дневная доза соединений по изобретению, вводимая пациенту в виде одной или нескольких доз, может составлять, например, от примерно 0,001 до примерно 100 мг/кг веса тела в день, предпочтительно от 0,01 до 10 мг/кг/день. Например, для взрослого дозы, как правило, составляют от примерно 0,01 до примерно 100, предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 10 мг/кг веса тела в день при ингаляции, от примерно 0,01 до примерно 100, предпочтительно от 0,1 до 70, желательно от 0,5 до 10 мг/кг веса тела в день при оральном введении, и от примерно 0,01 до примерно 50, предпочтительно от 0,01 до 10 мг/кг веса тела в день при внутривенном введении. Процентное содержание активного ингредиента может быть разным, но оно должно обеспечивать получение оптимальной дозировки. Лекарственные формы композиций могут содержать дробные единицы дозы, позволяющие получить желаемую дневную дозу. Очевидно, что возможно почти одновременное введение нескольких стандартных доз. Введение доз может быть настолько частым, насколько необходимо для достижения желаемого терапевтического эффекта. Некоторые пациенты могут быстро реагировать на большие или меньшие дозы, и для них может оказаться адекватной низкая поддерживающая доза. Для других пациентов может потребоваться длительное лечение с интенсивностью от 1 до 4 доз в день в соответствии с физиологическими потребностями каждого пациента. Само собой разумеется, для других пациентов может потребоваться не более одной или двух доз в день.

Стандартные дозы композиций могут быть получены любым из традиционно используемых в фармацевтике методов. Такие методы включают стадию связывания активного ингредиента с носителем, состоящим из одного или нескольких вспомогательных ингредиентов. Как правило, композиции получают однородным и необратимым связыванием активного ингредиента с жидкими носителями, или мелкозернистыми твердыми носителями, или обоими, с последующим формованием продукта, если это необходимо.

Композиции могут быть в упаковках по одной дозе или по несколько доз, например, в герметизированные сосуды и пузырьки с эластичными пробками и могут храниться в лиофилизированном состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед применением. Индивидуальные растворы для инъекций и суспензий могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул или таблеток описанных выше типов.

Соединения по изобретению могут быть получены посредством применения или адаптации известных методов, под которыми подразумеваются методы, использовавшиеся прежде либо описанные в литературе, например описанные в работе R.C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989.

В описанных ниже реакциях может возникать необходимость защитить реакционные функциональные группы, например гидроксильные, амино-, имино-, тио- или карбоксильные группы, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях в случаях, когда они должны остаться в конечном продукте. Обычные защитные группы могут использоваться в соответствии с общепринятой методикой, например, см. T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999. К подходящим аминозащитным группам относятся сульфонил (например, тозил), ацил (например, бензилоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил) и алкиларил (например, бензил), которые можно удалить гидролизом или гидрогенолизом. Другими подходящими аминозащитными группами является трифторацетил [-C(=O)CF3], который можно удалить катализируемым основаниями гидролизом, или твердофазная полимерно-связанная бензильная группа, такая как связанная с полимером Меррифильда 2,6-диметоксибензильная группа (линкер Элмана) или 2,6-диметокси-4-[2-(полистирилметокси)этокси]бензил, который можно удалить кислотно-катализируемым гидролизом, например трифторуксусной кислотой.

Соединение формулы (I), где R1, Cy1, Cy2, L1 и L2 определены выше, можно получить в результате реакции соединения формулы (III), где L2, R1 и Cy1 определены выше, а X1 - галоген, предпочтительно хлор, или трифлатная группа, с амином формулы (IV), где L1 и Cy2 определены выше.

Реакцию удобно проводить, например, в присутствии подходящего основания, такого как бикарбонат натрия, в инертном растворителе, например 1-метил-2-пирролидинон, при температуре около 160°C.

Соединение формулы (I), где L2 - связь, а R1, Cy1, Cy2 и L1 определены выше, можно также получить в результате реакции соединения формулы (V), где R1, L1 и Cy2 определены выше, а X2 - галоген, предпочтительно хлор, или трифлатная группа, с бороновой кислотой формулы (VI) или эфиром пинакола и бороновой кислоты формулы (XVII), где Cy1 определено выше.

Реакцию сочетания удобно проводить, например, в присутствии комплексного металлического катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и Cs2CO3, в инертном растворителе, таком как водный диметиловый эфир этиленгликоля, при температуре около 100°C. Эту реакцию также удобно проводить в микроволновой печи при температуре около 140°C. Реакцию сочетания также можно провести в присутствии комплекса 1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) дихлорида в DCM и Cs2CO3, в инертном растворителе, таком как водный ацетонитрил, при температуре до примерно температуры кипения.

Соединение формулы (I), где L2 - -CH2-O-, а R1, Cy1, Cy2 и L1 определены выше, можно также получить в результате реакции соединения формулы (V), где R1, L1 и Cy2 определены выше, а X3 - галоген, предпочтительно хлор, или трифлатная группа, с соединением формулы (XIV), где Cy1 определено выше. Реакцию можно провести в присутствии гидрида натрия в инертном растворителе, например диметилформамиде, при температуре вплоть до температуры кипения.

Соединение формулы (I), где L2 - -O-, R1 - (C1-C4)-алкилтио или (C1-C4)-алкил, который необязательно имеет от одного до трех одинаковых или разных заместителей, которыми являются галоген, гидроксильная или алкоксильная группа, Cy1, Cy2 и L1 определены выше, также может быть получено в результате реакции соединения формулы (XV), где Cy1 определен выше, а X4 - галоген, предпочтительно хлор, или трифлатная группа, с соединением формулы (XVI), где Cy1 определен выше. Реакцию удобно провести, например, в присутствии подходящего основания, такого как бикарбонат натрия или Cs2CO3, в инертном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре вплоть до температуры кипения.

Соединение формулы (I), где L2 - -O-, R1 - -NY4Y5 или (C1-C4)-алкокси, который необязательно имеет в качестве заместителей от одного до трех галогенов, Cy1, Cy2 и L1 определены выше, также можно получить (i) окислением соответствующего соединения формулы (I), где R1 - метилтиогруппа, окислителем, таким как 3-хлорпероксибензойная кислота, в инертном растворителе, таком как DCM, при температуре около комнатной, и (ii) последующей реакцией с алкоксидом щелочного металла, таким как алкоксид натрия или HN4Y5, в инертном растворителе.

Соединение формулы (I), где L2 - связь, Cy1 - азотсодержащий гетероциклил, соединенный с пиримидиновым кольцом через атом азота в кольце, где Cy1 необязательно имеет от одной до трех одинаковых или разных замещающих групп Cy1, определенных выше, а L1, Cy2 и R1 определены выше, можно получить в результате реакции соответствующего соединения формулы (V), где R1, L1 и Cy2 определены выше, а X2 - галоген, предпочтительно хлор, с соответствующим соединением формулы (XVIII), где Cy1 определен выше.

Реакцию удобно проводить, например, в присутствии подходящего основания, такого как бикарбонат натрия или K2CO3, в инертном растворителе, таком как 1-метил-2-пирролидинон, при температуре около 140°C.

Соединения по изобретению также можно получать превращением одних соединений по изобретению в другие.

Так, например, соединение формулы (I), где группа Cy1 замещена карбоксильной группой, можно получить гидролизом соответствующих сложных эфиров. Гидролиз удобно проводить в форме щелочного гидролиза при помощи основания, например гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид лития, или карбоната щелочного металла, например K2CO3, в присутствии смеси воды и органического растворителя, такого как диоксан, THF или метанол, при температуре от примерно температуры окружающей среды до примерно температуры кипения. Гидролиз сложных эфиров также можно проводить в виде кислотного гидролиза при помощи неорганических кислот, таких как соляная кислота, в присутствии смеси воды и инертного органического растворителя, такого как диоксан или THF, при температуре от примерно 50°C до 80°C.

Другие соединения формулы (I), в которых группа Cy1 замещена карбоксильной группой, можно получить катализируемым кислотами удалением трет-бутильной группы соответствующих трет-бутиловых сложных эфиров в стандартных условиях реакции, например в результате реакции с трифторуксусной кислотой при температуре около комнатной.

Другие соединения формулы (I), в которых группа Cy1 замещена карбоксильной группой, можно получить гидрогенизацией соответствующих бензиловых эфиров. Реакцию можно провести в присутствии формиата аммония и подходящего металлического катализатора, например палладия, нанесенного на инертный носитель, такой как углерод, предпочтительно в таком растворителе, как MeOH или EtOH, и при температуре около температуры кипения. Реакцию также можно провести в присутствии подходящего металлического катализатора, например платины или палладия, который необязательно может быть нанесен на инертный носитель, такой как углерод, предпочтительно в таком растворителе, как MeOH или EtOH.

Другие соединения формулы (I), в которых группа Cy1 замещена карбоксильной группой, можно получить окислением соответствующих соединений формулы (I), в которых группа Cy1 замещена формильной группой. Реакцию можно провести с помощью моногидрата дигидрофосфата натрия и хлорита натрия при температуре около комнатной.

Еще одним примером взаимного превращения соединений является соединение формулы (I), в котором группа Cy1 замещена Y1Y2N-C(=O)-группой, которое можно получить сочетанием соединений формулы (I), в которых группа Cy1 замещена карбоксильной группой, с амином формулы Y1Y2NH, с получением амидной связи посредством стандартных методов связывания пептидов. Примеры включают (i) связывание в присутствии гексафторфосфата O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония и триэтиламина (или диизопропилэтиламина) в THF (или диметилформамиде) при комнатной температуре, (ii) связывание в присутствии карбодиимида, например дициклогексилкарбодиимида, в присутствии триэтиламина, (iii) обработку 1-гидроксибензотриазолом и карбодиимидом, таким как 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, в инертном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре около комнатной. Сочетание можно также провести в ходе реакции соединений формулы (I), в которых группа Cy1 замещена карбоксильной группой, с N-оксидом гексафторфосфата N-{(диметиламино)(1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-1-ил)метилен}-N-метилметанаминия в присутствии подходящего основания, такого как диизопропилэтиламин, в инертном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре около комнатной, с последующей реакцией с амином формулы Y1Y2NH (для получения соединений формулы (I), в которых группа Cy1 замещена H2N-C(=O)-группой, можно использовать хлорид аммония).

Еще одним примером взаимного превращения соединений является соединение формулы (I), в котором группа Cy1 замещена алкил-SO2-NH-C(=O)-группой, которое можно получить сочетанием соединений формулы (I), в которых группа Cy1 замещена карбоксильной группой, с алкилсульфонамидом формулы алкил-SO2-NH2, с получением амидной связи посредством стандартных процедур связывания пептидов.

Еще одним примером взаимного превращения соединений является соединение формулы (I), в котором группа Cy1 замещена R6-C(=O)-N(R5)-группой, которое может быть получено в результате реакции соединений формулы (I), в которых группа Cy1 замещена HN(R5)-группой, с хлорангидридом формулы R6-C(=O)-Cl в инертном растворителе, таком как DCM, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, при температуре около 0°C.

Еще одним примером взаимного превращения соединений являются соединения формулы (I), в которых группа Cy1 замещена Y1Y2NSO2-группой, которые можно получить (i) в результате реакции соединений формулы (I), в которых группа Cy1 замещена H2N-группой, с нитритом натрия в присутствии соляной кислоты при температуре около 0°C с последующей обработкой образовавшейся соли диазония с диоксидом серы в присутствии хлорида меди, (ii) последующей обработкой получившихся соединений формулы (I), в которых группа Cy1 замещена Cl-SO2-группой, амином формулы Y1Y2NH при температуре около 0°C.

Еще одним примером взаимного превращения соединений являются соединения формулы (I), в которых группа Cy1 замещена алкокси-C(=O)-NH-SO2-группой, которые можно получить в результате реакции соединений формулы (I), в которых группа Cy1 замещена H2N-SO2-группой, с алкилхлорформиатом в присутствии гидрида натрия в инертном растворителе, таком как THF, при температуре около 0°C.

Еще одним примером взаимного превращения соединений является соединение формулы (I), в котором группа Cy1 замещена HOCH2-группой, которое можно получить восстановлением соответствующих соединений формулы (I), в которых группа Cy1 замещена C1-4алкилO-C(=O)-группой. Восстановление удобно провести в виде реакции с алюмогидридом лития в инертном растворителе, таком как THF, при температуре от примерно комнатной до примерно температуры кипения.

Еще одним примером взаимного превращения соединений является соединение формулы (I), в котором группа Cy1 замещена HOCH2-группой, которое можно получить восстановлением соответствующих соединений формулы (I), в которых группа Cy1 замещена H-C(=O)-группой. Восстановление удобно провести в виде реакции с боргидридом натрия в инертном растворителе, таком как THF, при температуре от примерно 0°C до примерно комнатной температуры.

Еще одним примером взаимного превращения соединений являются соединения формулы (I), в которых группа Cy1 замещена F2CH-группой, которые можно получить в результате реакции соответствующих соединений формулы (I), в которых группа Cy1 замещена H-C(=O)-группой, с трифторидом диэтиламиносеры в инертном растворителе, таком как DCM, при температуре кипения.

Еще одним примером взаимного превращения соединений являются соединения формулы (I), в которых группа Cy1 замещена R2-C(=N-OR3)-группой, где R2 и R3 - оба H, которые можно получить в результате реакции соответствующих соединений формулы (I), в которых группа Cy1 замещена формильной группой, с гидрохлоридом гидроксиламина в присутствии подходящего основания, такого как пиридин, при температуре около комнатной. Соединения формулы (I), в которых группа Cy1 замещена R2-C(=N-OR3)-группой, где R3 - H и R2 - алкил, можно получить аналогичным образом из соединений формулы (I), в которых группа Cy1 замещена алкил-CO-группой.

Еще одним примером взаимного превращения соединений являются соединения формулы (I), в которых группа Cy1 замещена R7-NH-C(=O)-NH-группой, где R7 определено выше, которые можно получить в результате реакции соответствующих соединений формулы (I), в которых группа Cy1 замещена аминогруппой, с изоцианатом формулы R7N=C=O в инертном растворителе, таком как THF, при температуре около комнатной.

Еще одним примером взаимного превращения соединений являются соединения формулы (I), в которых группа Cy1 замещена группой , которые можно получить в результате реакции соответствующих соединений формулы (I), в которых группа Cy1 замещена H-C(=O)-группой, с тозилметилизоцианидом в присутствии K2CO3 в инертном растворителе, таком как MeOH, при температуре около температуры кипения.

Еще одним примером взаимного превращения соединений являются соединения формулы (I), в которых группа Cy1 замещена группой , которые можно получить в результате реакции соответствующих соединений формулы (I), в которых группа Cy1 замещена CH3O-C(=O)-CH2-группой, с гидразином в инертном растворителе, таком как смесь MeOH и DCM, при температуре около комнатной с последующей обработкой образовавшегося гидразида 1,1-карбонилдиимидазолом в присутствии триэтиламина в инертном растворителе, таком как N-метилпирролидин, при комнатной температуре.

Еще одним примером взаимного превращения соединений являются соединения формулы (I), содержащие группу , которые можно получить в результате реакции соответствующего соединения формулы (I), содержащего NC-CH2-группу, посредством (i) реакции с гидрохлоридом гидроксиламина в присутствии метоксида натрия в инертном растворителе, таком как смесь MeOH и DCM, при комнатной температуре; (ii) реакции образовавшегося N-гидроксиацетамидина с 1,1-карбонилдиимидазолом в присутствии 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена, в инертном растворителе, таком как N-метилпирролидин, при комнатной температуре.

Еще одним примером взаимного превращения соединений являются соединения формулы (I), в которых группа Cy1 замещена группой , где Ra - алкил, которые можно получить в результате реакции соответствующих соединений формулы (I), где группа Cy1 замещена карбоксильной группой, с соединениями формулы Ra-C(=NH)-NHOH в присутствии TBTU с последующей обработкой в микроволновой печи при температуре около 140°C.

Еще одним примером взаимного превращения соединений являются соединения формулы (I), в которых группа Cy1 замещена группой , где Ra - алкил, которые можно получить в результате реакции соответствующих соединений формулы (I), где группа Cy1 замещена H2N-C(=O)-группой, с соединениями формулы Ra-C(OCH3)2-N(CH3)2 при температуре около 110°C с последующей реакцией с гидразином.

Еще одним примером взаимного превращения соединений являются соединения формулы (I), в которых группа Cy1 замещена группой , где Ra - алкил, которые можно получить в результате реакции соответствующих соединений формулы (I), где группа Cy1 замещена CH3-C(=O)-группой, с соединениями формулы Ra-C(OCH3)2-N(CH3)2 при температуре около 90°C с последующей реакцией с гидроксиламином.

Еще одним примером взаимного превращения соединений являются соединения формулы (I), содержащие сульфоксидные связи, которые можно получить окислением соответствующих соединений, содержащих связи -S-. Например, окисление удобно проводить посредством реакции с пероксикислотой, например 3-хлорпербензойной кислотой, предпочтительно в инертном растворителе, например DCM, предпочтительно при температуре около комнатной, либо посредством реакции с кислым пероксомоносульфатом калия в такой среде, как водный метанол, доведенной при помощи буфера до примерно pH 5, при температуре от примерно 0°C до комнатной. Последний метод предпочтителен для соединений, содержащих кислотно-неустойчивые группы.

Еще одним примером взаимного превращения соединений являются соединения формулы (I), содержащие сульфоновые связи, которые можно получить окислением соответствующих соединений, содержащих -S- или сульфоксидные связи. Например, окисление удобно проводить посредством реакции с пероксикислотой, например 3-хлорпербензойной кислотой, предпочтительно в инертном растворителе, таком как DCM, предпочтительно при температуре около комнатной.

Еще одним примером взаимного превращения соединений являются соединения формулы (I), содержащие N-оксидную группу, которые можно получить окислением соответствующих соединений, содержащих подходящий третичный атом азота. Например, окисление удобно проводить посредством реакции с пероксикислотой, например 3-хлорпербензойной кислотой, предпочтительно в инертном растворителе, таком как DCM, предпочтительно при температуре около комнатной.

Еще одним примером взаимного превращения соединений являются соединения формулы (I), содержащие цианогруппу, которые можно получить в результате реакции соответствующих соединений формулы (I), содержащих -C(=O)-NH2-группу, с пентахлоридом фосфора в присутствии триэтиламина. Реакцию удобно проводить в инертном растворителе, таком как THF, при температуре около температуры кипения.

Еще одним примером взаимного превращения соединений являются соединения формулы (I), содержащие тетразолильную группу, которые можно получить в результате реакции соответствующих соединений формулы (I), содержащих цианогруппу, с азидотрибутилоловом. Реакцию удобно проводить в инертном растворителе, таком как толуол, при температуре около температуры кипения. В качестве альтернативы реакцию можно провести с использованием триметилсилилазида и оксида дибутилолова в инертном растворителе, таком как толуол, при температуре около 95°C.

Еще одним примером взаимного превращения соединений являются соединения формулы (I), в которых группа Cy1 замещена гидроксильной группой, которые можно получить в результате реакции соответствующих соединений формулы (I), в которых группа Cy1 замещена метоксильной группой, с кислотой Льюиса, такой как трехбромистый бор, в инертном растворителе, таком как DCM, при температуре от примерно 0°C до около комнатной.

Еще одним примером взаимного превращения соединений являются соединения формулы (I), в которых группа Cy1 замещена группой -ORa (где Ra - алкил, который необязательно имеет такие заместители, как циклоалкил, гетероциклил, циклоалкенил, гетероцикленил, арил, гетероарил или полициклический алкарил), которые можно получить алкилированием соответствующих соединений формулы (I), в которых группа Cy1 замещена гидроксильной группой, с соединениями формулы (VII):

Ra-X3 (VII)

где Ra определено непосредственно выше, X3 - галоген, предпочтительно атом брома или тозильная группа в стандартных условиях алкилирования. Алкилирование можно провести, например, в присутствии основания, такого как карбонат щелочного металла (например, K2CO3 или Cs2CO3), алкоксид щелочного металла (например, третичный бутоксид калия) или гидрид щелочного металла (например, гидрид натрия), в диметилформамиде или диметилсульфоксиде при температуре от примерно 0°C до примерно 100°C.

Еще одним примером взаимного превращения соединений являются соединения формулы (I), в которых Cy1 - (где Ra - арил, полициклический алкарил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклил или алкил, который необязательно имеет такие заместители, как циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, арил, гетероарил или полициклический алкарил), которые можно получить алкилированием соответствующих соединений формулы (I), в которых Cy1 - с соединениями формулы (VII), где Ra определено непосредственно выше, а X3 - галоген, предпочтительно атом брома или тозильная группа, в стандартных условиях алкилирования. Алкилирование можно провести, например, в присутствии основания, такого как карбонат щелочного металла (например, K2CO3 или Cs2CO3), алкоксид щелочного металла (например, третичный бутоксид калия) или гидрид щелочного металла (например, гидрид натрия), в диметилформамиде или диметилсульфоксиде при температуре от примерно 0°C до примерно 100°C.

Еще одним примером взаимного превращения соединений являются соединения формулы (I), в которых группа Cy1 замещена группой Y1Y2N-CH2-, которые можно получить восстановительным аминированием соответствующих соединений формулы (I), в которых группа Cy1 замещена H-C(=O)-группой, с амином формулы Y1Y2NH в присутствии триацетоксиборгидрида натрия и уксусной кислоты в инертном растворителе, таком как MeOH или 1,2-дихлорэтан, при температуре, примерно равной комнатной. Восстановительное аминирование также можно провести в присутствии цианоборгидрида натрия или цианоборгидрида лития в метаноле при температуре около комнатной.

Еще одним примером взаимного превращения соединений являются соединения формулы (I), в которых группа Cy1 замещена H2N-CH2-группой, которые можно получить восстановлением соответствующих соединений формулы (I), в которых группа Cy1 замещена H-C(=N-OH)-группой. Восстановление можно проводить при помощи цинка в присутствии уксусной кислоты при комнатной температуре.

Еще одним примером взаимного превращения соединений являются соединения формулы (I), в которых R1 - алкоксильная группа, которые можно получить в результате реакции соответствующих соединений формулы (I), в которых R1 - метансульфонил, с подходящим спиртом в присутствии гидрида натрия. Реакцию удобно проводить в инертном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре от примерно 0°C до примерно 20°C.

Еще одним примером взаимного превращения соединений являются соединения формулы (I), в которых R1 - алкил, которые можно получить в результате реакции соответствующих соединений формулы (I), в которых R1 - метансульфонил, с подходящим магнийбромалкилом. Реакцию удобно проводить в инертном растворителе, таком как THF, при температуре от примерно -50°C до примерно 20°C.

Еще одним примером взаимного превращения соединений являются соединения формулы (I), в которых R1 - диалкиламино, которые можно получить в результате реакции соответствующих соединений формулы (I), в которых R1 - метансульфонил, с подходящим диалкиламином. Реакцию удобно проводить в микроволновой печи при температуре около 150°C в инертном растворителе, таком как метанол.

Ясно, что соединения по изобретению могут содержать асимметричные центры. Эти асимметричные центры могут независимо быть или в R- или в S-конфигурации. Для специалиста в данной области очевидно, что определенные соединения по изобретению могут также проявлять геометрическую изомерию. Следует понимать, что настоящее изобретение распространяется на отдельные геометрические изомеры и стереоизомеры и их смеси, в том числе рацемические смеси соединений с приведенной выше формулой (I). Такие изомеры можно выделить из их смесей при помощи известных методов или их модификаций, например хроматографических методов или методов перекристаллизации, либо получить отдельно из соответствующих изомеров промежуточных соединений.

Промежуточные соединения формулы (II), где Cy1 определено выше, R1 - алкилтио, X1 - атом хлора, можно получить в результате реакции дихлорпиримидина формулы (IX), где R - (C1-C4)-алкил, с бороновой кислотой формулы (VI), где Cy1 определено выше, в присутствии комплексного металлического катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и Cs2CO3, с использованием описанных выше условий.

Промежуточные соединения формулы (II), где Cy1 описано выше, R1 - (C1-C4)-алкокси, а X1 - атом хлора, можно получить из соответствующих промежуточных соединений формулы (II), в которых R1 - (C1-C4)-алкилтио, в результате (i) обработки мета-хлорпероксибензойной кислотой в инертном растворителе, таком как DCM, при температуре около комнатной и (ii) реакции с алкоксидом щелочного металла, таким как алкоксид натрия, в инертном растворителе, таком как диметиловый эфир этиленгликоля.

Промежуточные соединения формулы (V), где L1 и Cy2 определены выше, R1 - (C1-C4)-алкокси и X2 - атом хлора, можно аналогичным образом получить из соответствующих промежуточных соединений формулы (V), в которых R1 - (C1-C4)-алкилтио.

Промежуточные соединения формулы (V), где L1 и Cy2 определены выше и R1 - (C1-C4)-алкилтио или (C1-C4)-алкокси, можно получить в результате реакции с дихлорпиримидином формулы (X), где R - алкил, с амином формулы (IV), где L1 и Cy2 определены выше, в присутствии подходящего основания, такого как бикарбонат натрия, в инертном растворителе, таком как этанол, при температуре вплоть до температуры кипения.

Подкласс промежуточных соединений формулы (IV), в которых Cy2 определено выше, а L1 - этилен, то есть промежуточных соединений формулы (IV'), можно получить в результате (i) реакции арил- или гетероарилальдегидов формулы (XI), в которых Cy2 определено выше, с ацетатом аммония в ледяной уксусной кислоте при температуре около 110°C и (ii) восстановления образующихся 2-нитровинильных производных формулы (XII) алюмогидридом лития в инертном растворителе, таком как эфир, при температуре около 40°C.

Промежуточные соединения формулы (IV), в которых Cy2 определено выше, а L1 - этилен, можно также получить восстановлением ацетонитрилов формулы (XIII) при помощи никеля Ренея и аммония. Восстановление удобно проводить в воде при температуре около 50°C в шейкере Парра при давлении 50 фунтов на кв. дюйм (344,7 кПа).

Согласно еще одному пункту изобретения образованные путем присоединения кислоты соли соединений по изобретению можно получить в результате реакции свободного основания с соответствующей кислотой при помощи известных методов или их модификаций. Например, образованные путем присоединения кислоты соли соединений по изобретению можно получить либо растворением свободного основания в воде, или водном растворе спирта, или других подходящих растворителях, содержащих соответствующую кислоту, и выделением соли выпариванием раствора, либо в результате реакции свободного основания и кислоты в органическом растворителе, где соль выпадает в осадок из раствора или ее выделяют концентрированием раствора.

Например, холиновую соль соединения формулы (I), в частности описанных здесь соединений, можно получить следующим образом.

В раствор соединения формулы (I) (0,283 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляют 50% (мас./мас.) водного раствора холина (67 мкл) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение нескольких минут. Смесь концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в ацетонитриле (2 мл). Если необходимо, раствор фильтруют, чтобы удалить нерастворимые твердые вещества. Фильтрат концентрируют под вакуумом до появления кристаллов. Добавляют EtOAc (~2 мл) и нагревают смесь до 50-60°C, а затем охлаждают до комнатной температуры. Кристаллы фильтруют, промывают EtOAc, сушат под вакуумом при комнатной температуре и получают искомую холиновую соль соединения.

Например, соль фосфорной кислоты соединения формулы (I), в частности описанных здесь соединений, можно получить следующим образом.

Фосфорную кислоту (3,21 мл, 1,49 н. водный раствор) добавляют в раствор соединения формулы (I) (4,56 ммоль) в THF (45 мл). Смесь может помутнеть и перемешивается 10 минут. Если необходимо, по каплям с промежутками времени добавляют воду, пока смесь не превратится в прозрачный раствор. Смесь оставляют на 1,5 часа при комнатной температуре. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток перекристаллизовывают из ацетона и получают искомую соль фосфорной кислоты соединения.

Например, серную соль соединения формулы (I), в частности описанных здесь соединений, можно получить следующим образом.

Соединение формулы (I) (0,122 ммоль) растворяют в ацетоне (2 мл) при нагревании. В раствор добавляют стандартную 1 н. H2SO4 (1252 мкл). Смесь нагревают при перемешивании и по каплям добавляют воду в количестве, достаточном для получения прозрачного раствора при нагревании. Раствор охлаждают до комнатной температуры и выпаривают растворитель в токе азота. Остаток сушат под вакуумом в течение ночи при комнатной температуре и получают искомую соль серной кислоты соединения.

Соли, образованные присоединением кислоты к соединениям по изобретению, можно регенерировать из солей при помощи известных методов или их модификаций. Например, исходные соединения по изобретению можно регенерировать из их солей, образованных при присоединении кислоты, обработкой щелочами, например водным раствором бикарбоната натрия или водным раствором аммония.

Соединения по изобретению можно регенерировать из их солей, образованных при присоединении основания при помощи известных методов или их модификаций. Например, исходные соединения по изобретению можно регенерировать из их солей, образованных при присоединении основания обработкой кислотой, например соляной кислотой.

Соединения по изобретению могут без труда получаться или образовываться в процессе по изобретению в качестве сольватов (например, гидратов). Гидраты соединений по изобретению могут быть без труда получены путем перекристаллизации из смеси водного/органического растворителя с помощью таких органических растворителей, как диоксан, тетрагидрофуран или метанол.

Согласно еще одному пункту изобретения образованные путем присоединения основания соли соединений по изобретению можно получить в результате реакции свободной кислоты с соответствующим основанием при помощи известных методов или их модификаций. Например, образованные путем присоединения основания соли соединений по изобретению можно получить либо растворением свободной кислоты в воде, или водном растворе спирта, или других подходящих растворителях, содержащих соответствующее основание, и выделением соли выпариванием раствора, либо в результате реакции свободной кислоты и основания в органическом растворителе, где соль выпадает в осадок из раствора или ее выделяют концентрированием раствора.

Исходные или промежуточные соединения можно получить с помощью известных методов или их модификаций, например методов, описанных в справочных примерах, или идентичных химических методов.

Настоящее изобретение далее иллюстрируется, но не ограничивается, следующими наглядными примерами и промежуточными веществами.

Эксперименты по жидкостной хроматографии высокого давления и масс-спектрометрии (ЖХМС) для определения времени удерживания (RT) и соответствующих масс ионов проводились с использованием одного из следующих методов.

Метод A: Эксперименты проводятся на спектрометре Micromass Platform LC с электрораспылением положительных и отрицательных ионов и детектированием при помощи детектора рассеяния света (ELS)/диодной матрицы на колонке Phenomenex Luna C18(2) 30×4,6 мм с расходом элюента 2 мл в минуту. Смесь растворителей - 95% растворителя A и 5% растворителя B в течение первых 0,5 минуты с постепенным изменением до 5% растворителя A и 95% растворителя B в течение следующих 4 минут. Конечный состав растворителей остается постоянным в течение еще 0,5 минуты.

Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) 400 МГЦ 1H записывают при температуре окружающей среды на спектрометре Varian Unity Inova (400 МГц) с 5 мм датчиком тройного резонанса. В ЯМР химический сдвиг (δ) выражен в м.д. относительно тетраметилсилана. Величины химического сдвига указаны в миллионных долях (м.д.) относительно тетраметилсилана (TMS) в качестве внутреннего стандарта.

Метод A применяется в примерах 8(a)-(g), 9(a)-(b), 10(a)-(m), 11(a), 12, 13(a), 14(a)-(c), 26(d)-(f), 35(l)-(m), 61 и 62 для получения соответствующих аналитических данных.

Метод B: Масс-спектры (МС) записываются на масс-спектрометре Micromass LCT. Метод включает ионизацию положительным электрораспылением и сканирование массы m/z от 100 до 1000. Жидкостная хроматография осуществляется при помощи бинарного насоса и дегазатора Hewlett Packard 1100 Series; стационарная фаза: колонка Phenomenex Synergi 2µ Hydro-RP 20×4,0 мм, мобильная фаза: A=0,1% муравьиная кислота (FA) в воде, B=0,1% FA в ацетонитриле. Вводится объем 5 мкл при помощи системы CTC Analytical PAL. Скорость потока элюента составляет 1 мл/мин. Градиент составляет от 10% B до 90% B за 3 минуты и от 90% B до 100% B за 2 минуты. Вспомогательные детекторы: УФ детектор Hewlett Packard 1100 Series, длина волны = 220 нм, испарительный детектор светорассеяния (ELS) Sedere SEDEX 75, температура = 46°C, давление азота = 4 бар.

Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) 300 МГЦ 1H записывают при температуре окружающей среды на спектрометре Varian Mercury (300 МГц) с 5-мм датчиком ASW. В ЯМР химический сдвиг (δ) выражен в м.д. относительно тетраметилсилана. Величины химического сдвига указаны в миллионных долях (м.д.) относительно тетраметилсилана (TMS) в качестве внутреннего стандарта.

Метод B применяется в остальных примерах для получения соответствующих аналитических данных.

В приведенных далее примерах и описаниях синтеза используемые термины имеют следующие значения: «кг» - килограммы, «г» - граммы, «мг» - миллиграммы, «мкг» - микрограммы, «моль» - моли, «ммоль» - миллимоли, «М» - молярность, «мМ» - миллимолярность, «мкМ» - микромолярность, «нМ» - наномолярность, «л» - литры, «мл» - миллилитры, «мкл» - микролитры, «°C» - градусы Цельсия, «т.пл.» - точка плавления, «т.к.» - точка кипения, «мм рт.ст.» - давление в миллиметрах ртутного столба, «см» - сантиметры, «нм» - нанометры, «абс.» - абсолютный, «конц.» - концентрированный, «c» - концентрация в г/мл, «к.т.» - комнатная температура, «ТСХ» - тонкослойная хроматография, «ВЭЖХ» - высокоэффективная жидкостная хроматография, «i.p.» - интраперитонеально, «i.v.» - внутривенно, «с» - синглет, «д» - дублет; «т» - триплет; «кв» - квартет; «м» - мультиплет, «дд» - дублет дублетов; «уш.» - уширенный, «ЖХ» - жидкостная хроматография, «МС» - масс-спектрометрия, ESI/MS = ионизация в электроспрее/масс-спектрометрия, «RT» = время удерживания, «М» - молекулярный ион, «фунтов на кв. дюйм» - фунтов на квадратный дюйм, ДМСО = диметилсульфоксид, DMF = диметилформамид, CDI = 1,1'-карбонилдиимидазол, DCM = дихлорметан, HCl = соляная кислота, TBTU = тетрафторборат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония, PS-TBD = 1,5,7-триазабицикло[4.4.0]дец-5-ен-полистирол, PS-BEMP = 2-трет-бутиламино-2-диэтиламино-1,3-диметилпергидро-1,3,2-диазафосфоринполистирол; «МП-карбонат» = макропористый карбонат триметиламмонийметилполистирола, SPA = SPA-анализ (сцинтилляционный анализ с использованием молекулярно импринтированных полимеров), ATTC = Американская коллекция типовых культур, FBS = эмбриональная бычья сыворотка, МПС = минимальная поддерживающая среда, «имп./мин.» = количество импульсов в минуту, EtOAc = этилацетат, THF = тетрагидрофуран, MeOH = метанол, EtOH = этанол, PBS = фосфатный буферный физиологический раствор, ТМД = трансмембранный домен, IBMX = 3-изобутил-1-метилксантин, cAMP = циклический аденозинмонофосфат, “pddf” = комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) дихлорида в дихлорметане, «бис-(пинаколато)дибор» = 4,4,5,5,4',4',5',5'-октаметил-[2,2']би[[1,3,2]диоксабороланил].

ПРИМЕРЫ

Пример 1

3-{6-[2-(3-фтор-4-метоксифенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензонитрил

Стадия 1. Раствор 3-фтор-4-метоксибензальдегида [5,05 г, промежуточное соединение (1)], нитрометана (5,3 мл) и ацетата аммония (6,3 г) в ледяной уксусной кислоте (60 мл) нагревают при 110°C в течение 16 часов, охлаждают и выливают в воду (300 мл). Водный раствор дважды экстрагируют EtOAc (200 мл). Объединенные экстракты промывают раствором бикарбоната натрия (10%), водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, получая 2-фтор-1-метокси-4-(2-нитровинил)бензол [4,2 г, промежуточное соединение (2)]. МС: 198 (M+H); 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,9 (1H, д, J=10 Гц); 7,5 (1H, д, 10 Гц); 7,3 (2H, м); 6,95-7,15 (1H, м); 4 (3H, с).

Стадия 2. Раствор 2-фтор-1-метокси-4-(2-нитровинил)бензола (1,5 г, промежуточное соединение (2)] в THF (50 мл) обрабатывают добавляемым по каплям раствором алюмогидрида лития в эфире (23 мл, 1M). Смесь нагревают при 40°C в течение 3 часов, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют эфиром и гасят Na2SO4·10 H2O (104 г). Оставленную на ночь при комнатной температуре реакционную смесь фильтруют, а фильтрат выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с элюированием EtOAc и получают 2-(3-фтор-4-метоксифенил)этиламин [0,81 г, промежуточное соединение (3)] в виде масла. МС: 170 (M+H); 1H ЯМР (CDCl3): 6,9-7 (3H, м); 3,85 (3H, с); 2,95 (2H, т); 2,7 (2H, т).

Стадия 3. Раствор 4,6-дихлор-2-метоксипиримидина [0,7 г, промежуточное соединение (4)], 2-(3-фтор-4-метоксифенил)этиламина [0,66 г, промежуточное соединение (3)] и бикарбоната натрия (0,88 г) в EtOH (25 мл) нагревают при 80°C в течение трех часов и выливают в воду (400 мл). Полученное твердое вещество фильтруют и высушивают на воздухе, получая (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(3-фтор-4-метоксифенил)этил]амин [1,1 г, промежуточное соединение (5)]. МС: 312 (M+H); 1H ЯМР (CDCl3): δ 6,9-7 (3H, м); 6,05 (1H, с); 3,95 (3H, с); 3,85 (3H, с); 3,6-3,7 (2H, м); 2,95 (2H, т).

Стадия 4. (6-Хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(3-фтор-4-метоксифенил)этил]амин [1,6 г, промежуточное соединение (5)], 3-цианофенилбороновую кислоту [1,5 г, промежуточное соединение (6)], Cs2CO3 (8,3 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (45 мг) в растворе воды (8 мл) и диметилового эфира этиленгликоля (32 мл) нагревают при 90°C в течение 16 часов. Раствор выливают в воду и дважды экстрагируют EtOAc (200 мл). Смесь экстрактов сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с элюированием EtOAc и получают 3-{6-[2-(3-фтор-4-метоксифенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензонитрил [1,1 г, пример 1]. МС: 379 (M+H); 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,3 (1H, с); 8,2 (1H, д (J=5,1 Гц)); 7,9 (1H, д (J=5,1 Гц)); 7,6 (1H, т); 7-7,2 (4H, м); 6,4 (1H, с); 5 (1H, м); 3,95 (3H, с); 3,8 (3H, с); 3,7 (2H, т); 3 (2H, т).

Пример 2

[6-(3-Аминофенил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин

Стадия 1. Следуя методу, аналогичному методу примера 1, стадия 3, но с использованием 4,6-дихлор-2-метоксипиримидина [3,1 г, промежуточное соединение (4)], 2-(4-метоксифенил)этиламина [0,66 г, промежуточное соединение (7)] и бикарбоната натрия (0,88 г) получают (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-метокси)фенил]амин [5 г, промежуточное соединение (8)]. МС: 294 (M+H); 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,1 (2H, д, J=7 Гц); 6,8 (2H, д, J=7 Гц); 6 (1H, с); 3,95 (3H, с); 3,8 (3H, с); 3,5-3,6 (2H, м); 2,8 (2H, т).

Стадия 2. Следуя методу, аналогичному методу, описанному в примере 1, стадия 4, но с использованием (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амина [0,26 г, промежуточное соединение (8)], 3-аминофенилбороновой кислоты [0,27 г, промежуточное соединение (9)], Cs2CO3 (1,43 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (6 мг), проводя реакцию при 90°C в течение 16 часов, получают [6-(3-аминофенил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин [0,22 г, пример 2]. МС: 351 (M+H); 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,2 (1H, с); 7-7,1 (4H, м); 6,8 (2H, м, J=7,0 Гц); 6 (1H, с); 3,95 (3H, с); 3,75 (3H, с); 3,5-3,6 (2H, м); 2,8 (2H, т).

Пример 3

3-{2-Метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензолсульфонамид

Стадия 1. [6-(3-Аминофенил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин [1,46 г, пример 2] в диметилформамиде (4 мл) добавляют в концентрированную соляную кислоту и колотый лед (8 мл), смесь охлаждают до 0°C и обрабатывают добавляемым по каплям нитритом натрия (0,32 г) в воде (3 мл). После перемешивания при 0°C в течение 15 минут смесь обрабатывают раствором хлорида меди (0,36 г) в насыщенном растворе диоксида серы в уксусной кислоте (15 мл), предварительно охлажденном до 0°C. Реакционную смесь выдерживают до комнатной температуры в течение 30 минут и выливают в воду. Образовавшийся осадок фильтруют и сушат на воздухе, получая 3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензолсульфонилхлорид [0,4 г, промежуточное соединение (10)]. 1H ЯМР [(CD3)2SO]: δ 8 (1H, с); 7,7-7,8 (1H, м); 7,5 (1H, м); 7,2 (1H, с); 7,1 (2H, д, J=7,0 Гц); 6,8 (2H, д, J=7,0 Гц); 6,6 (1H, с); 4 (3H, с); 3,85 (3H, с); 3,7-3,8 (2H, м); 2,8 (2H, т).

Стадия 2. Смесь 3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензолсульфонилхлорида [0,2 г, промежуточное соединение (10)] и триэтиламина (0,3 мл) в диметилформамиде (5 мл) охлаждают до 0°C и обрабатывают раствором аммиака в 1,4-диоксане (5 мл, 0,5M). Раствор оставляют на ночь при комнатной температуре и выливают в воду (100 мл). Смесь дважды экстрагируют EtOAc (100 мл). Объединенные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с элюированием EtOAc и получают 3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензолсульфонамид [140 мг, пример 3]. МС: 415 (M+H), 1H ЯМР [(CD3)2SO]: δ 8,4 (1H, с); 8,2 (1H, м); 7,9 (1H, д, J=3 Гц); 7,7 (1H, м); 7,4 (2H, м); 7,1 (2H, д, J=7 Гц); 6,8 (2H, д, J=7 Гц); 6,6 (1H, с); 3,9 (3H, с); 3,7 (3H, с); 3,5-3,6 (2H, м); 2,8 (2H, т). IC50=2,9 нМ.

Пример 4

(a) 3-{2-Метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}-N-метилбензолсульфонамид

Смесь 3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензолсульфонилхлорида [0,05 г, промежуточное соединение (10)] и триэтиламина (0,064 мл) в диметилформамиде (5 мл) охлаждают до 0°C и обрабатывают раствором метиламина в THF (5 мл, 2M). Смесь оставляют на ночь при комнатной температуре и выливают в воду (100 мл). Смесь дважды экстрагируют EtOAc (100 мл). Смесь экстрактов промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с элюированием EtOAc и получают 3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}-N-метилбензолсульфонамид [21,5 мг, пример 4(a)]. МС: 429 (M+H), 1H ЯМР [(CD3)2SO]: δ 8,4 (1H, с); 8,2 (1H, м); 7,85(1H, д, J=3 Гц); 7,75-7,8 (1H, м); 7,5-7,6 (2H, м); 7,2 (2H, д, J=7 Гц); 6,95 (2H, д, J=7 Гц); 6,6 (1H, с); 3,9 (3H, с); 3,7 (3H, с); 3,5-3,6 (2H, м); 2,8 (2H, т); 2,45 (3H, д, J=2 Гц).

(b) N-Этил-3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензолсульфонамид

Смесь 3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензолсульфонилхлорида [0,065 г, промежуточное соединение (10)] и триэтиламина (0,25 мл) в диметилформамиде (3 мл) охлаждают до 0°C и обрабатывают раствором этиламина в MeOH (3 мл, 2M). Смесь оставляют на ночь при комнатной температуре и выливают в воду (100 мл). Смесь дважды экстрагируют EtOAc (100 мл). Объединенные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с элюированием EtOAc и получают N-этил-3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензолсульфонамид [20 мг, пример 4(b)]. МС: 443 (M+H), 1H ЯМР [(CD3)2SO]: δ 8,4 (1H, с); 8,2 (1H, м); 7,85 (1H, д, J=3 Гц); 7,75-7,8 (1H, м); 7,5-7,6 (2H, м); 7,2 (2H, д, J=7 Гц); 6,95 (2H, д, J=7 Гц); 6,6 (1H, с); 3,9 (3H, с); 3,7 (3H, с); 3,5-3,6 (2H, м); 2,8 (2H, м); 1 (3H, т). IC50=6,6 нМ.

(c) N-метоксикарбонил-3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензолсульфонамид

Раствор 3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензолсульфонамида [100 мг, пример 3] в THF (10 мл) обрабатывают гидридом натрия (20 мг). Смесь перемешивают при 0°C в течение 60 минут, обрабатывают метилхлорформиатом (1 мл) и перемешивают при 0°C еще 60 минут. Реакционную смесь выливают в воду и дважды экстрагируют EtOAc (50 мл). Объединенные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью EtOAc и гептанов (1:1 об./об.) и получают N-метоксикарбонил-3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензолсульфонамид [41 мг, пример 4(c)] в виде твердого вещества. МС: 473 (M+H), 1H ЯМР [(CD3)2SO]: δ 12,2 (1H, с); 8,4 (1H, с); 8,15 (1H, м); 8 (1H, д, J=3 Гц); 7,65-7,8 (1H, м); 7,2 (2H, д, J=7 Гц); 6,9 (2H, д, J=7 Гц); 6,7 (1H, с); 3,9 (3H, с); 3,7 (3H, с); 3,5-3,6 (2H, м); 3,6 (3H, с); 2,8 (2H, т).

Пример 5

[6-(3-Аминофенил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-трифторметоксифенил)этил]амин

Стадия 1

Метод A. Раствор (4-трифторметоксифенил)ацетонитрила [5,05 г, промежуточное соединение (11)] в MeOH (75 мл) насыщают газообразным аммиаком и обрабатывают никелем Ренея в воде (2 мл, 50%). Суспензию помещают на шейкер Парра при давлении 50 фунтов на кв. дюйм (344,7 кПа) при 50°C на 3 часа и фильтруют через целлит. Фильтрат выпаривают и остаточное масло делят между водой и этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Остаток растворяют в MeOH и раствор обрабатывают концентрированной соляной кислотой (1 мл). Раствор выпаривают под вакуумом до твердого вещества, которое растирают в порошок в эфире и сушат на воздухе, получая гидрохлорид 2-(4-трифторметоксифенил)этиламина [5,15 г, промежуточное соединение (12)]. МС: 206 (M+H); 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,2 (2H, м); 7,4 (2H, д, J=5 Гц); 7,3 (2H, д, J=5 Гц); 3-3,1 (2H, м); 2,9-3 (2H, м).

Метод B. Раствор 4-трифторметоксибензальдегида (1 г, 5,26 ммоль) и нитрометана (0,96 г, 15,8 ммоль) в уксусной кислоте (10,6 мл) обрабатывают ацетатом аммония (1,01 г, 13,2 ммоль) и нагревают в микроволновой печи при 150°C в течение 15 минут. Реакционную смесь разбавляют водой и трижды экстрагируют DCM (50 мл). Объединенные экстракты последовательно промывают 2 н. гидроксидом натрия, водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле и получают 4-трифторметокси-(2-нитровинил)бензол (1,23 г) в виде твердого вещества. Часть 4-трифторметокси-(2-нитровинил)бензола (0,504 г, 2,16 ммоль) гидрогенизируют водородом из баллона, 10% Pd/C (115 мг, 5 мол.%) в MeOH (22 мл) с содержанием концентрированной соляной кислоты (0,27 мл) при комнатной температуре в течение 15 часов. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют до твердого вещества, которое промывают диэтиловым эфиром, получая гидрохлорид 2-(4-трифторметоксифенил)этиламина [0,3 г, 57%, промежуточное соединение (12)] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: МС: 206 (M+H).

Стадия 2. Следуя методу, аналогичному методу, описанному в примере 1, стадия 3, но с использованием 4,6-дихлор-2-метоксипиримидина [0,39 г, промежуточное соединение (4)], 2-(4-трифторметоксифенил)этиламина [0,38 г, промежуточное соединение (12)] и бикарбоната натрия (0,74 г) получают (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-трифторметоксифенил)этил]амин [0,61 г, промежуточное соединение (13)]. МС: 360 (M+H); 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,4 (2H, д, J=7 Гц); 7,3 (2H, д, J=7 Гц); 6,2 (1H, с); 3,8 (3H, с); 3,5-3,6 (2H, м); 2,8 (2H, т).

Стадия 3. Следуя методу, аналогичному методу, описанному в примере 1, стадия 4, но с использованием (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-трифторметоксифенил)этил]амина [3,26 г, промежуточное соединение (13)], 3-аминофенилбороновой кислоты [2,9 г, промежуточное соединение (9)], Cs2CO3 (12,43 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (21 мг) и в растворе воды (20 мл) и диметилового эфира этиленгликоля получают (80 мл) [6-(3-аминофенил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-трифторметоксифенил)этил]амин [3,5 г, пример 5]. МС: 405 (M+H), 1H ЯМР [(CD3)2SO]: δ 9,6 (2H, м); 8,2 (1H, с); 7,8 (1H, м); 7,6-7,7 (3H, м); 7,3-7,4 (3H, м); 7,2 (2H, д, J=3 Гц); 6,8 (1H, с); 4 (3H, с); 3,7-3,7 (2H, м); 2,9 (2H, т). IC50=9,6 нМ.

Пример 6

(a) N-(3-{2-Метокси-6-[2-(4-трифторметоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)ацетамид

Раствор 6-(3-аминофенил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-трифторметоксифенил)этил]амина [850 мг, пример 5] и триэтиламина (0,32 мл) в DCM (10 мл) при 0°C обрабатывают ацетилхлоридом (0,17 мл). После перемешивания при 0°C в течение 1 часа реакционную смесь выливают в воду и дважды экстрагируют EtOAc (50 мл). Смесь экстрактов промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью EtOAc и гептана (1:1 об./об.) и получают N-(3-{2-метокси-6-[2-(4-трифторметоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)ацетамид [550 мг, пример 6(a)] в виде твердого вещества. МС: 447 (M+H), 1H ЯМР [(CD3)2SO]: δ 10,4 (1H, с); 9,6 (1H, м); 8,2 (1H, с); 7,8 (1H, м); 7,7-7,8 (3H, м); 7,4-7,5 (3H, м); 7,2 (2H, д, J=3 Гц); 6,6 (1H, с); 4,05 (3H, с); 3,7-3,8 (2H, м); 3 (2H, т); 2,05 (3H, с). IC50=4,8 нМ.

(b) N-(3-{2-Метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)ацетамид

В раствор ацетата [6-(3-аминофенил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амина [156 мг, 0,38 ммоль, пример 2] в пиридине (1,3 мл) добавляют ацетилхлорид (32 мкл, 0,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов при температуре окружающей среды, гасят добавлением воды (20 мл) и трижды экстрагируют EtOAc (20 мл). Объединенные экстракты четырежды промывают водным раствором сульфата меди (10 мл), водой (10 мл), солевым раствором (10 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют на роторном испарителе. Получившееся твердое вещество очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (4,5 г) с элюированием 3% MeOH в DCM и получают N-(3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)ацетамид [51 мг, пример 6(b)]. ЖХ/МС: RT=2,3 минуты, МС: 393 (M+H).

(c) Этиловый эфир (3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты

Методом, аналогичным описанному в примере 6(b), но с использованием [6-(3-аминофенил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амина [169 мг, пример 2] и этилхлорформиата (47 мкл) с очисткой продукта реакции флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (10 г) с элюированием 20-40% раствором EtOAc в гептане получают этиловый эфир (3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты [40,1 мг, 23%, пример 6(c)]. ЖХ/МС: RT=2,84 минуты, МС: 423 (M+H).

Пример 7

3-{6-[2-(2,4-Дифторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойная кислота

Стадия 1. Следуя методу, аналогичному методу, описанному в примере 5, стадия 1, но используя (2,4-дифторфенил)ацетонитрил [5,05 г, промежуточное соединение (17)], получают гидрохлорид 2-(2,4-дифторфенил)этиламина [4,8 г, промежуточное соединение (18)]. МС: 158 (M+H), 1H ЯМР [(CD3)2SO]: δ 8,8 (1H, м); 7,3 (1H, с); 7,3 (1H, т); 6,9 (1H, т); 3,5-3,6 (2H, м); 2,8 (2H, т).

Стадия 2. Следуя методу, аналогичному методу, описанному в примере 1, стадия 3, но с использованием 4,6-дихлор-2-метоксипиримидина [1,03 г, промежуточное соединение (4)], гидрохлорида 2-(2,4-дифторфенил)этиламина [1,4 г, промежуточное соединение (18)] и бикарбоната натрия (2,44 г) получают (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(2,4-дифторфенил)этил]амин [1,4 г, промежуточное соединение (19)]. МС: 300 (M+H), 1H ЯМР [(CD3)2SO]: δ 8,8 (1H, м); 7,3-7,4 (1H, м); 7,3 (1H, т); 6,9 (1H, т); 6,2 (1H, с); 3,8 (3H, с); 3,5-3,6 (2H, м); 2,8 (2H, т).

Стадия 3. Следуя методу, аналогичному методу, описанному в примере 1, стадия 3, но с использованием (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-трифторметоксифенил)этил]амина [220 мг, промежуточное соединение (19)], 3-карбоксифенилбороновой кислоты [240 мг, промежуточное соединение (20)], Cs2CO3 (1,2 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,4 мг) получают 3-{6-[2-(2,4-дифторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойную кислоту [93 мг, пример 7]. МС: 386 (M+H), 1H ЯМР [(CD3)2SO]: δ 8,45 (2H, м); 8-8,1 (3H, м); 7,6 (1H, д, J=3 Гц); 6,2 (1H, с); 4 (3H, с); 3,5-3,6 (2H, м); 2,9 (2H, т). IC50=0,8 нМ.

Пример 8

(a) Трифторацетат 5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-карбоновой кислоты

Смесь (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амина [250 мг, 0,85 ммоль, промежуточное соединение (8), полученного согласно описанию в примере 2, стадия 1], 5-(дигидроксилборил)-2-тиофенкарбоновой кислоты [200 мг, 1,16 ммоль, промежуточное соединение (21)], Cs2CO3 (760 мг, 1,87 ммоль), комплекса 1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) дихлорида в DCM (54 мг, 0,066 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) и воде (4 мл) дегазируют вакуумом/азотом несколько раз и перемешивают при 90°C в течение 4,5 часа. Реакционную смесь разделяют между EtOAc и водой, отделяют органическую фазу и сушат над сульфатом магния. Смесь фильтруют и концентрируют, получая твердое вещество, которое очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем с элюированием смесью EtOAc и гептана. Вещество перекристаллизуют из MeOH и очищают методом ВЭЖХ (с градиентом вода/ацетонитрил), получая трифторацетат 5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-карбоновой кислоты [34 мг, выход 10,4%, пример 8(a)]. ЖХ/МС: RT=7,44 минуты, МС: 386 (M+H). IC50=0,33 нМ.

(b) 5-{2-Метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-карбальдегид

Методом, аналогичным описанному выше в примере 8(a), но заменяя 5-формил-2-тиофенбороновую кислоту на 5-(дигидроксиборил)-2-тиофенкарбоновую кислоту, получают 5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-карбальдегид [пример 8(b)]. IC50=0,6 нМ.

(c) 4-{2-Метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-карбальдегид

Методом, аналогичным описанному выше в примере 8(a), но заменяя 5-формил-3-тиофенбороновую кислоту на 5-(дигидроксиборил)-2-тиофенкарбоновую кислоту, получают 4-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-карбальдегид [пример 8(c)].

(d) [6-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин

Методом, аналогичным описанному выше в примере 8(a), но используя (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амин (250 мг), 3,5-диметилизоксазол-4-бороновую кислоту (120 мг), Cs2CO3 (985 мг) и комплекс 1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) дихлорида в DCM (70 мг), получают [6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин [пример 8(d)]. ЖХ/МС: RT=6,49 минуты, МС: 355 (M+H). IC50=1,9 нМ.

(e) [2-Метокси-6-(5-метилтиофен-2-ил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин

Методом, аналогичным описанному выше в примере 8(a), но используя (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амин (293,76 мг), 5-метилтиофен-2-бороновую кислоту (290 мг), Cs2CO3 (1,181 г) и комплекс 1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) дихлорида в DCM (75 мг), нагревая реакционную смесь с обратным холодильником в течение ночи и очищая продукт реакции методом флэш-хроматографии на колонке с силикагелем с элюированием смесью EtOAc и циклогексана, получают [2-метокси-6-(5-метилтиофен-2-ил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин [252 мг, 70%, пример 8(e)]. ЖХ/МС: RT=7,87 минуты, МС: 356 (M+H). IC50=8,2 нМ.

(f) [2-(4-Метоксифенил)этил]-[2-метокси-6-(1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил]амин

Методом, аналогичным описанному выше в примере 8(a), но используя (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амин (250 мг), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (329 мг), Cs2CO3 (985 мг) и комплекс 1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) дихлорида в DCM (70 мг), нагревая реакционную смесь при 90°C в течение 5 часов и очищая продукт реакции флэш-хроматографией на колонке с силикагелем с элюированием смесью EtOAc и циклогексана, получают [2-(4-метоксифенил)этил]-[2-метокси-6-(1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил]амин [50 мг, 18%, пример 8(f)]. ЖХ/МС: RT=5,04 минуты, МС: 326 (M+H). IC50=26 нМ.

(g) (6-Изохинолин-5-ил-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амин

Методом, аналогичным описанному выше в примере 8(a), но используя (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амин (250 мг), 5-изохинолинбороновую кислоту (249 мг), Cs2CO3 (985 мг) и комплекс 1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) дихлорида в DCM (70 мг), нагревая реакционную смесь при 90°C в течение 5 часов и очищая продукт реакции флэш-хроматографией на колонке с силикагелем с элюированием смесью EtOAc и циклогексана, получают (6-изохинолин-5-ил-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амин [163 мг, 50%, пример 8(g)]. ЖХ/МС: RT=5,05 минуты, МС: 387 (M+H). IC50=64 нМ.

Пример 9

(a) (5-{2-Метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-ил)метанол

Смесь 5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-карбальдегида [200 мг, 0,54 ммоль, пример 8(b)] в MeOH (5 мл) и THF (5 мл) при 0°C обрабатывают боргидридом натрия (41 мг, 1,08 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрируют на роторном испарителе, чтобы удалить растворитель. Остаточное твердое вещество растворяют в воде и раствор экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, полученное твердое вещество очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем с элюированием смесью EtOAc с циклогексаном, получая (5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-ил)метанол [75 мг, 37%, пример 9(a)] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=6,09 минуты, МС: 372 (M+H). IC50=0,55 нМ.

(b) (3-{2-Метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-ил)метанол

Методом, аналогичным описанному выше в примере 9(a), но заменяя 3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-карбальдегид [110 мг, 0,298 ммоль, пример 35(l)] на 5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-карбоновую кислоту и очищая продукт реакции хроматографией на колонке SCX с элюированием аммиаком (2M) в MeOH и этилацетате, получают (3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-ил)метанол [45 мг, 41%, пример 9(b)] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=5,87 минуты, МС: 372 (M+H). 1H ЯМР [400 МГц, (CD3)2SO] δ 7,48 (1H, с), 7,4 (1H, д, J=5,6 Гц), 7,35 (1H, с), 7,18 (2H, д, J=9,2 Гц), 6,85 (2H, д, J=9,2 Гц), 6,4 (1H, с), 5,9 (1H, т, J=5,6 Гц), 3,85 (3H, с), 3,72 (3H, с), 3,45 (2H, м), 2,8 (2H, т, J=6,8 Гц). IC50=1,7 нМ.

(c) (3-{2-Метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)метанол

Раствор 3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензальдегида [33 мг, 0,08 ммоль, пример 35(u)] в смеси DCM (3 мл) и MeOH (1 мл) обрабатывают боргидридом натрия (100 мг). После 10 минут при 20°C смесь концентрируют и дважды экстрагируют EtOAc (10 мл). Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния и фильтруют через силикагель, получая (3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)метанол [32 мг, 100%, пример 9(c)]. ЖХ/МС: RT=2,18 минуты, МС: 366 (M+H).

(d) (3-{6-[2-(2-Хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)метанол

Раствор 3-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензальдегида [150 мг, 0,39 ммоль, пример 35(v)] в DCM (4 мл) и MeOH (1 мл) обрабатывают боргидридом натрия (74 мг, 1,95 ммоль) при 0°C. После 1 часа при 20°C смесь концентрируют и дважды экстрагируют EtOAc (10 мл). Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния и фильтруют через силикагель, получая (3-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)метанол [110 мг, 73%, пример 9(d)]. ЖХ/МС: RT=2,79 минуты, МС: 388 (M+H). IC50=2,4 нМ.

Пример 10

(a) [2-(4-Метоксифенил)этил]-(2-метокси-6-хинолин-6-илпиримидин-4-ил)амин

Смесь (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амина (150 мг, 0,51 ммоль, промежуточное соединение (8), полученное согласно описанию в примере 2, стадия 1), хинолин-6-бороновой кислоты [176 мг, 1,02 ммоль, промежуточное соединение (22)], Cs2CO3 (590 мг, 1,81 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (59 мг, 0,051 ммоль), диметилового эфира этиленгликоля (4 мл) и воды (1 мл) помещают в сосуд для микроволновой печи, герметизируют, откачивают воздух, трижды продувают аргоном и обрабатывают в микроволновой печи при 140°C в течение 10 минут. Реакционную смесь разделяют между EtOAc и водой. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаточное твердое вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью EtOAc и гептана. Вещество перекристаллизуют из MeOH и получают [2-(4-метоксифенил)этил]-(2-метокси-6-хинолин-6-илпиримидин-4-ил)амин [140 мг, 71%, пример 10(a)]; ЖХ/МС: RT=5,97 минуты, МС: 387 (M+H). IC50=0,6 нМ.

(b) [2-(4-Метоксифенил)этил]-(2-метокси-6-хинолин-3-илпиримидин-4-ил)амин

Методом, аналогичным описанному выше в примере 10(a), но используя (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амин (200 мг), 3-хинолинбороновую кислоту (235 мг), Cs2CO3 (787 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (79 мг) и проводя реакцию в микроволновой печи при 140°C в течение 6 минут, получают [2-(4-метоксифенил)этил]-(2-метокси-6-хинолин-3-илпиримидин-4-ил)амин [156 мг, 59%, пример 10(b)]. ЖХ/МС: RT=7,44 минуты, МС: 387 (M+H). IC50=0,7 нМ.

(c) [6-(1H-Индол-5-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин

Методом, аналогичным описанному выше в примере 10(a), но используя (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амин (150 мг), 5-индолилбороновую кислоту (165 мг), Cs2CO3 (590 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (58 мг), получают [6-(1H-индол-5-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин [пример 10(c)]. ЖХ/МС: RT=6,3 минуты, МС: 375 (M+H). 1H ЯМР [(CD3)2SO]: δ 8,22 (1H, с), 7,73 (1H, м), 7,45 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,39 (2H, м), 7,19 (2H, д, J=9,2 Гц), 6,85 (2H, д, J=9,2 Гц), 6,6 (1H, с), 6,55 (1H, с), 3,9 (3H, с), 3,72 (3H, с), 3,55 (2H, м), 2,8 (2H, т, J=6,8 Гц). IC50=0,7 нМ.

(d) N-(3-{2-Метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)метансульфонамид

Методом, аналогичным описанному выше в примере 10(a), но используя (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амин (150 мг), 2-(метилсульфониламино)фенилбороновую кислоту (219 мг), Cs2CO3 (590 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (59 мг) и очищая продукт реакции флэш-хроматографией на колонке с силикагелем с элюированием смесью EtOAc и циклогексана, получают N-(2-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)метансульфонамид [115 мг, 53%, пример 10(d)]. ЖХ/МС: RT=8,17 минуты, МС: 429 (M+H). IC50=2 нМ.

(e) 4-{2-Метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензамид

Методом, аналогичным описанному выше в примере 10(a), но используя (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амин (150 мг), 4-(аминокарбонилфенил)бороновую кислоту (168 мг), Cs2CO3 (590 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (58 мг) и очищая продукт реакции флэш-хроматографией на колонке с силикагелем с элюированием смесью от 20 до 100% EtOAc и циклогексана, получают 4-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензамид [30 мг, 15,5%, пример 10(e)]. ЖХ/МС: RT=5,32 минуты, МС: 379 (M+H). IC50=2,3 нМ.

(f) [2-Метокси-6-(1-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин

Методом, аналогичным описанному выше в примере 10(a), но используя (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амин (150 мг), N-метилиндол-5-бороновую кислоту (178,5 мг), Cs2CO3 (590 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (58 мг) и очищая продукт реакции флэш-хроматографией на колонке с силикагелем с элюированием смесью от 20 до 100% EtOAc и циклогексана, получают [2-метокси-6-(1-метил-1H-индол-5-ил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин [70 мг, 35%, пример 10(f)]. ЖХ/МС: RT=6,75 минуты, МС: 389 (M+H). 1H ЯМР [(CD3)2SO]: δ 8,25 (1H, с), 7,78 (1H, с), 7,5 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,38 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,18 (2H, д, J=9,2 Гц), 6,85 (2H, д, J=9,2 Гц), 6,62 (1H, с), 6,55 (1H, д, J=2,3 Гц), 3,9 (3H, с), 3,82 (3H, с), 3,72 (3H, с), 3,45 (2H, м), 2,8 (2H, т, J=6,8 Гц).

(g) (6-Бензо[b]тиофен-2-ил-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амин

Методом, аналогичным описанному выше в примере 10(a), но используя (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амин (150 мг), бензо[b]тиофен-2-бороновую кислоту (182 мг), Cs2CO3 (590 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (58 мг) и очищая продукт реакции флэш-хроматографией на колонке с силикагелем с элюированием смесью от 20 до 100% EtOAc и циклогексана, получают (6-бензо[b]тиофен-2-ил-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амин [85 мг, выход 42%, пример 10(g)]. ЖХ/МС: RT=10,39 минуты, МС: 392 (M+H). IC50=5,1 нМ.

(h) 1-(4-{2-Метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)этанон

Методом, аналогичным описанному выше в примере 10(a), но используя (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амин (200 мг), 4-ацетилфенилбороновую кислоту (223 мг), Cs2CO3 (787 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (79 мг), проводя реакцию в микроволновой печи при 140°C в течение 6 минут и очищая продукт реакции флэш-хроматографией на колонке с силикагелем с элюированием смесью EtOAc и циклогексана, получают 1-(4-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)этанон [160 мг, 62%, пример 10(h)]. ЖХ/МС: RT=6,2 минуты, МС: 378 (M+H). 1H ЯМР [(CD3)2SO]: δ 8,1 (4H, м), 7,78 (1H, с), 7,62 (1H, с), 7,18 (2H, д, J=9,2 Гц), 6,85 (2H, д, J=9,2 Гц), 6,7 (1H, с), 3,9 (3H, с), 3,7 (3H, с), 3,55 (2H, м), 2,8 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,6 (3H, с). IC50=6,3 нМ.

(i) [6-(3-Метансульфонилфенил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин

Методом, аналогичным описанному выше в примере 10(a), но используя (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амин (150 мг), 3-(метилсульфонил)фенилбороновую кислоту (204 мг), Cs2CO3 (590 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (59 мг) и очищая продукт реакции флэш-хроматографией на колонке с силикагелем с элюированием смесью EtOAc и циклогексана, получают [6-(3-метансульфонилфенил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин [142 мг, 67%, пример 10(i)]. ЖХ/МС: RT=6,74 минуты, МС: 414 (M+H). 1H ЯМР [(CD3)2SO]: δ 8,45 (1H, с), 8,35 (1H, с), 8 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,78 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,65 (1H, с), 7,18 (2H, д, J=9,2 Гц), 6,85 (2H, д, J=9,2 Гц), 3,9 (3H, с), 3,7 (3H, с), 3,55 (2H, м), 3,25 (3H, с), 2,8 (2H, т, J=6,8 Гц). IC50=7,3 нМ.

(j) [6-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин

Методом, аналогичным описанному выше в примере 10(a), но используя (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амин (200 мг), 2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илбороновую кислоту (223 мг), Cs2CO3 (787 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (79 мг), проводя реакцию в микроволновой печи при 140°C в течение 35 минут и очищая продукт реакции флэш-хроматографией на колонке с силикагелем с элюированием смесью EtOAc и циклогексана, получают [6-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин [165 мг, 64%, пример 10(j)]. ЖХ/МС: RT=5,56 минуты, МС: 378 (M+H). 1H ЯМР [(CD3)2SO]: δ 8,9 (1H, с), 8,79 (1H, с), 7,4 (1H, с), 7,2 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,85 (1H, т, J=9,2 Гц), 6,83 (2H, д, J=9,2 Гц), 6,5 (1H, с), 4,6 (2H, т, J=8 Гц), 3,85 (3H, с), 3,7 (3H, с), 3,55 (2H, м), 3,22 (2H, т, J=8 Гц), 2,8 (2H, т, J=6,8 Гц). IC50=13 нМ.

(k) [2-Метокси-6-(4-морфолин-4-илфенил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин

Методом, аналогичным описанному выше в примере 10(a), но используя (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амин (150 мг), 4-(морфолино)фенилбороновую кислоту (211 мг), Cs2CO3 (590 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (59 мг), проводя реакцию в микроволновой печи при 140°C в течение 10 минут и при 165°C в течение 10 минут и очищая продукт реакции флэш-хроматографией на колонке с силикагелем с элюированием смесью EtOAc и циклогексана, получают [2-метокси-6-(4-морфолин-4-илфенил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин [130 мг, 61%, пример 10(k)]. ЖХ/МС: RT=6,28 минуты, МС: 421 (M+H). IC50=13 нМ.

(l) [6-(4-Диметиламинофенил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин

Методом, аналогичным описанному выше в примере 10(a), но используя (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амин (200 мг), 4-(N,N-диметиламино)фенилбороновую кислоту (224,4 мг), Cs2CO3 (787 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (79 мг) и очищая продукт реакции флэш-хроматографией на колонке с силикагелем с элюированием смесью EtOAc и циклогексана с последующим измельчением в порошок с метанолом, получают [6-(4-диметиламинофенил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин [50 мг, 19%, пример 10(l)]. ЖХ/МС: RT=5,77 минуты, МС: 379 (M+H). IC50=42 нМ.

(m) 2,2′-Диметокси-N*6*,N*6′*-бис-[2-(4-метоксифенил)этил]-[4,4′]бипиримидинил-6,6′-диамин

Методом, аналогичным описанному выше в примере 10(a), но используя (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амин (150 мг), 4-(аминокарбонилфенил)бороновую кислоту (168 мг), Cs2CO3 (590 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (58 мг) и очищая продукт реакции флэш-хроматографией на колонке с силикагелем с градиентным элюированием смесью от 20 до 100% EtOAc и циклогексана, с последующей повторной кристаллизацией из метанола получают 2,2′-диметокси-N*6*,N*6′*-бис-[2-(4-метоксифенил)этил]-[4,4′]бипиримидинил-6,6′-диамин [20 мг, 15%, пример 10(m)] в качестве побочного продукта. ЖХ/МС: RT=8,13 минуты, МС: 517 (M+H).

Пример 11

(a) [2-Метокси-6-(5-оксазол-5-илтиофен-2-ил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин

Перемешиваемую смесь 5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-карбальдегида [300 мг, 0,81 ммоль, пример 8(b)], тозилметилизоцианида (174 мг, 0,89 ммоль), K2CO3 (246 мг, 1,78 ммоль) и MeOH (30 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют на роторном испарителе и удаляют растворитель. Остаток разделяют между EtOAc и водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Твердый остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием EtOAc и циклогексаном и получают [2-метокси-6-(5-оксазол-5-илтиофен-2-ил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин [240 мг, 73%, пример 11(a)]. ЖХ/МС: RT=8,99 минуты, МС: 409 (M+H). IC50=2,3 нМ.

(b) [2-Метокси-6-(3-оксазол-5-илфенил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин

В сосуде смешивают 3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензальдегид (200 мг, 0,55 ммоль), тозилметилизоцианид (119 мг, 0,61 ммоль), полимер Ambersep 900 OH (1 г), метиловый эфир этиленгликоля (3,5 мл) и воду (3,5 мл). Сосуд герметизируют и смесь нагревают до 85°C и перемешивают в течение 18 часов. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды, затем ее фильтруют, чтобы удалить полимер, и промывают полимер 10 мл метанола. Объединенные фильтраты и смывы концентрируют на роторном испарителе и остаток очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем с градиентным элюированием смесью от 10 до 40% EtOAc в гептане, получая [2-метокси-6-(3-оксазол-5-илфенил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин [65 мг, 29,4%, пример 11(b)]. ЖХ/МС: RT=2,59 минуты, МС: 403 (M+H). IC50=2,6 нМ.

Пример 12

6-(5-Дифторметилтиофен-2-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин

Перемешиваемую смесь 5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-карбальдегида [300 мг, 0,81 ммоль, пример 8(b)] и трифторида диэтиламиносеры (213 мкл, 1,62 ммоль) в DCM нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов. Добавляют еще некоторое количество трифторида диэтиламиносеры (106 мкл, 0,81 ммоль), и перемешивание при нагревании с обратным холодильником продолжается в течение ночи. Реакционную смесь выливают в воду и дважды экстрагируют DCM. Органические экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Твердый остаток очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем с элюированием смесью EtOAc и циклогексана и получают [6-(5-дифторметилтиофен-2-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин [65 мг, 17%, пример 12]. ЖХ/МС: RT=10,03 минуты, МС: 406 (M+H). IC50=11 нМ.

Пример 13

(a) [2-(4-Метоксифенил)этил]-[2-метокси-6-(5-пирролидин-1-илметилтиофен-2-ил)пиримидин-4-ил]амин

Смесь 5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-карбальдегида [250 мг, 0,68 ммоль, пример 8(b)], пирролидина (170 мкл, 2,03 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (502 мг, 2,37 ммоль) в MeOH (10 мл) и 1,2-дихлорэтане (10 мл) обрабатывают уксусной кислотой (116 мл, 2,03 ммоль), чтобы довести pH до 6,0, перемешивают при температуре окружающей среды в течение 6 часов и обрабатывают пирролидином (170 мкл, 2,03 ммоль) и триацетоксиборгидридом натрия (502 мг, 2,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи и концентрируют на роторном испарителе. Остаточную смолу делят между EtOAc и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, полученное твердое вещество очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем с элюированием смесью EtOAc с циклогексаном, получая [2-(4-метоксифенил)этил]-[2-метокси-6-(5-пирролидин-1-илметилтиофен-2-ил)пиримидин-4-ил]амин [202 мг, 70%, пример 13(a)]. ЖХ/МС: RT=5,37 минуты, МС: 425 (M+H). IC50=44 нМ.

(b) Гидрохлорид 6-{4-фтор-3-[(2-метоксиэтиламино)метил]фенил}-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амина

Смесь 2-фтор-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензальдегида [300 мг, 0,787 ммоль, пример 35(j)], 2-метоксиэтиламина (170 мкл, 1,97 ммоль), триацетоксиборгидрида натрия (500 мг, 2,36 ммоль) и сита 3Ǻ (500 мг) в DCM (7 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 5 часов. Реакционную смесь фильтруют и осадок на фильтре промывают дихлорметаном (50 мл). Объединенные фильтраты и смывы экстрагируют водой (50 мл). Водный экстракт экстрагируют дихлорметаном (50 мл). Новый органический экстракт промывают водой (30 мл), солевым раствором (30 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют на роторном испарителе. Полученное твердое вещество очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (4,5 г) с градиентным элюированием смесью от 0 до 8% MeOH в DCM, получая твердое вещество. Вещество обрабатывают хлороводородом в EtOAc и концентрируют, получая гидрохлорид 6-{4-фтор-3-[(2-метоксиэтиламино)метил]фенил}-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амина [260 мг, 75%, пример 13(b)] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=1,98 минуты, МС: 441 (M+H). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 9,65 (1H, с), 8,27 (1H, с), 7,91 (1H, с), 7,47 (1H, т, J=0,03 Гц), 7,21 (2H, д, J=0,027 Гц), 6,85 (2H, д, J=0,027 Гц), 4,26 (2H, с), 4,03 (2H, с), 3,72 (6H, с), 3,31 (3H, с), 3,17 (2H, м), 2 (2H, т, J=0,024 Гц), 2,5 (2H, с).

(c) Гидрохлорид 4-[2-(3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензиламино)этил]фенола

Смесь 3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензальдегида [80 мг, 0,22 ммоль, пример 35(u)], 2-(4-гидроксифенил)этиламина (45 мг, 0,33 ммоль), цианоборгидрида натрия (16,6 мг, 0,264 ммоль) и уксусной кислоты (15 мкл, 0,264 ммоль) в EtOH (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 17 часов. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и экстрагируют EtOAc (15 мл). Экстракт концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле с элюированием 5% раствором аммиака в метаноле. Вещество обрабатывают хлороводородом в EtOAc, концентрируют и получают гидрохлорид 4-[2-(3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензиламино)этил]фенола [55 мг, 51,5%, пример 13(c)] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=2,63 минуты, МС: 485 (M+H). IC50=10 нМ.

(d) Гидрохлорид N-(2-фтор-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензил)-N',N'-диметилэтан-1,2-диамина

Смесь 2-фтор-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензальдегида [275 мг, 0,72 ммоль, пример 35(j)], несимметричного диметилэтилендиамина (217 мкл, 1,97 ммоль), триацетоксиборгидрида натрия (500 мг, 2,36 ммоль) и сита 3Ǻ (500 мг) в DCM (7 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 5 часов. Реакционную смесь фильтруют и осадок на фильтре промывают дихлорметаном (50 мл). Объединенные фильтраты и смывы экстрагируют водой (50 мл) и водную фазу экстрагируют дихлорметаном (50 мл). Новый органический экстракт промывают водой (30 мл), солевым раствором (30 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют на роторном испарителе. Полученное твердое вещество очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (4,5 г) с градиентным элюированием смесью от 0 до 7% MeOH в DCM, получая растворенное в метаноле твердое вещество. Раствор обрабатывают хлороводородом в EtOAc, концентрируют и получают гидрохлорид N-(2-фтор-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензил)-N',N'-диметилэтан-1,2-диамина [300 мг, 92%, пример 13(d)]. ЖХ/МС: RT=2,04 минуты, МС: 454 (M+H). IC50=56 нМ.

Пример 14

(a) [6-(1H-Бензотриазол-5-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин

Стадия 1. Смесь 5-бром-1-тритил-1H-бензоимидазола [439 мг, 1 ммоль, промежуточное соединение (26), полученное согласно описанию в Tetrahedron 56, 3245-3253, 2000], бис(пинаколато)дибора (280 мг, 1,1 ммоль), ацетата калия (393 мг, 4 ммоль), комплекса 1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) дихлорида в DCM (82 мг, 0,1 ммоль) и диметилсульфоксида (8 мл) дегазируют под вакуумом/ в азоте несколько раз и перемешивают при 85°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разделяют между EtOAc и водой. Органическую фазу отделяют и водную фазу дополнительно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая твердое вещество, которое очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем с элюированием смесью EtOAc и циклогексана, получая 1-тритил-1H-бензоимидазол-5-илбороновую кислоту [500 мг, промежуточное соединение (27)].

Стадия 2. Методом, аналогичным описанному выше в примере 1, но заменяя 1-тритил-1H-бензоимидазол-5-илбороновую кислоту [промежуточное соединение (27)] на 5-(дигидроксиборил)-2-тиофенкарбоновую кислоту, получают [2-(4-метоксифенил)этил]-[2-метокси-6-(1-тритил-1H-бензоимидазол-5-ил)пиримидин-4-ил]амин [промежуточное соединение (28)].

Стадия 3. Смесь [2-(4-метоксифенил)этил]-[2-метокси-6-(1-тритил-1H-бензоимидазол-5-ил)пиримидин-4-ил]амина [300 мг, 0,485 ммоль, промежуточное соединение (28)], DCM (5 мл), трифторуксусной кислоты (2 мл) и воды (5%) перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют на роторном испарителе, чтобы удалить растворитель. Остаток помещают в насыщенный раствор бикарбоната натрия и этот раствор экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, полученное твердое вещество очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем с элюированием смесью 5% MeOH в DCM, получая [6-(1H-бензоимидазол-5-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин [90 мг, 49%, пример 14(a)]. ЖХ/МС: RT=4,73 минуты, МС: 376 (M+H). IC50=2,7 нМ.

(b) [6-(1H-Бензотриазол-5-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин

Методом, аналогичным описанному выше в примере 14(a), но (i) заменяя 5-бром-1-тритил-1H-бензотриазол на 5-бром-1-тритил-1H-бензоимидазол на стадии 1 и получая 1-тритил-1H-бензотриазол-5-илбороновую кислоту; (ii) заменяя 1-тритил-1H-бензотриазол-5-илбороновую кислоту на 1-тритил-1H-бензоимидазол-5-илбороновую кислоту на стадии 2 и получая [2-(4-метоксифенил)этил]-[2-метокси-6-(1-тритил-1H-бензотриазол-5-ил)пиримидин-4-ил]амин (130 мг, 0,21 ммоль); (iii) заменяя [2-(4-метоксифенил)этил]-[2-метокси-6-(1-тритил-1H-бензотриазол-5-ил)пиримидин-4-ил]амин на [2-(4-метоксифенил)этил]-[2-метокси-6-(1-тритил-1H-бензоимидазол-5-ил)пиримидин-4-ил]амин на стадии 3, получают [6-(1H-бензотриазол-5-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин [25 мг, 32%, пример 14(b)]. ЖХ/МС: RT=5,65 минуты, МС: 377 (M+H). 1H ЯМР [(CD3)2SO]: δ 8,55 (1H, с), 7 (2H, м), 7,58 (1H, с), 7,22 (2H, д, J=9,2 Гц), 6,85 (2H, д, J=9,2 Гц), 6,75 (1H, с), 3,95 (3H, с), 3,72 (3H, с), 3,55 (2H, м), 2,8 (2H, т, J=6,8 Гц).

(c) 6-{2-Метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}-3H-бензоксазол-2-он

Методом, аналогичным описанному выше в примере 14(a), но (i) заменяя 5-бром-1-тритил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он на 5-бром-1-тритил-1H-бензоимидазол на стадии 1 и получая 2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-6-бороновую кислоту; (ii) заменяя 2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-6-бороновую кислоту на 1-тритил-1H-бензоимидазол-5-илбороновую кислоту на стадии 2 и получая 6-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}-3-тритил-3H-бензоксазол-2-он; (iii) заменяя 6-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}-3-тритил-3H-бензоксазол-2-он (52 мг) на [2-(4-метоксифенил)этил]-[2-метокси-6-(1-тритил-1H-бензоимидазол-5-ил)пиримидин-4-ил]амин на стадии 3 и очищая продукт флэш-хроматографией на колонке с силикагелем с элюированием смесью EtOAc и циклогексана, получают 6-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}-3H-бензоксазол-2-он [19 мг, 59%, пример 14(c)]. ЖХ/МС: RT=5,84 минуты. МС: 393 (M+H). 1H ЯМР [(CD3)2SO]: δ 11,8 (1H, с), 7,8 (1H, с), 7,5 (1H, с), 7,18 (1H, с), 7,18 (2H, д, J=9,2 Гц), 6,85 (2H, д, J=9,2 Гц), 6,6 (1H, с), 3,9 (3H, с), 3,7 (3H, с), 3,55 (2H, м), 2,8 (2H, т, J=6,8 Гц). IC50=7 нМ.

Пример 15

(a) Гидрохлорид 3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенола

В раствор 3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенол [0,3 г, пример 35(p)] в EtOAc добавляют насыщенный раствор хлороводорода в EtOAc (3 мл), образовавшийся осадок фильтруют, сушат и получают гидрохлорид 3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенола [0,31 г, пример 15(a)] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=2,55 минуты, МС: 352 (M+H). 1H ЯМР [(CD3)2SO]: δ 10,1 (1H, уш.с), 9,6 (1H, уш.с), 7,64-7,54 (1H, м), 7,34 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,21-7,12 (4H, м), 7,02 (1H, д, J=7,5 Гц), 6,85 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,67 (1H, с), 4,06 (3H, с), 3,71 (3H, с), 3,7-3,6 (2H, м), 2,85 (2H, т, J=7,2 Гц). IC50=0,1 нМ.

(b) Гидрохлорид 3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойной кислоты

Суспензию 3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойной кислоты [0,2 г, пример 35(w)] в DCM и MeOH обрабатывают насыщенным раствором хлороводорода в EtOAc (0,5 мл) и хроматографируют на силикагеле с элюированием 10% MeOH в DCM, полученный продукт растворяют в смеси ацетонитрил/вода/соляная кислота, лиофилизируют и получают гидрохлорид 3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойной кислоты [172 мг, пример 15(b)] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=2,72 минуты, МС: 417 (M+H).

(c) Гидрохлорид 3-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойной кислоты

Раствор 3-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойной кислоты [0,1 г, пример 20(b)] в DCM и MeOH обрабатывают насыщенным раствором хлороводорода в EtOAc (2 мл), смесь концентрируют, растворяют в ацетонитриле и воде, лиофилизируют и получают гидрохлорид 3-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойной кислоты [83 мг, пример 15(c)] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=2,85 минуты, МС: 402 (M+H).

(d) Гидрохлорид 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовой кислоты

Раствор 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовой кислоты [4,3 г, 9,35 ммоль, пример 49(b)] в MeOH обрабатывают 1M хлороводородом в эфире (18 мл). Смесь выпаривают и образующийся остаток растворяют в ацетоне (10 мл). Через 2 минуты выпадает осадок. Осадок фильтруют, получая гидрохлорид 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовой кислоты [4,043 г, 87%, пример 15(d)] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=2,42 минуты, МС: 460 (M+H). 1H ЯМР [(CD3)2SO]: δ 12,4 (1H, уш.с), 7,36-7,8 (7H, м), 6,6 (1H, с), 4 (3H, с), 3,7 (2H, м), 3,02 (2H, м), 1,54 (6H, с). IC50=0,3 нМ.

Пример 16

(a) [2-(3,4-Диметоксифенил)этил]-[6-(3,4-диметоксифенил)-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил]амин

Стадия 1. Смесь 4,6-дихлор-2-метилсульфанилпиримидина [1 г, 5,1 ммоль, промежуточное соединение (29)], 3,4-диметоксифенилэтиламина [0,98 г, 5,4 ммоль, промежуточное соединение (30)] и бикарбоната натрия (0,86 г, 10 ммоль) в EtOH (5 мл) нагревают с обратным холодильником. После перемешивания при 85°C в течение 4 часов смесь разбавляют водой и фильтруют. Твердое вещество промывают водой, сушат и получают (6-хлор-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]амин [1,8 г, промежуточное соединение (31)]. ЖХ/МС: RT=3,25 минуты, МС: 340 (M+H).

Стадия 2. Методом, аналогичным описанному в примере 35(o) выше, но заменяя выпускаемую промышленностью 3,4-диметоксифенилбороновую кислоту [промежуточное соединение (32)] на 2-метокси-5-пиридилбороновую кислоту и (6-хлор-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]амин [0,57 г, промежуточное соединение (31)] на (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амин и очищая продукт реакции флэш-хроматографией на колонке с силикагелем элюированием 50% EtOAc в гептане, получают [2-(3,4-диметоксифенил)этил]-[6-(3,4-диметоксифенил)-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил]амин [0,73 г, пример 16(a)]. ЖХ/МС: RT=2,72 минуты, МС: 442 (M+H).

(b) 3-{6-[2-(3,4-Диметоксифенил)этиламино]-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил}бензойная кислота

Методом, аналогичным описанному в примере 16(a) выше, но используя выпускаемую промышленностью 3-карбоксифенилбороновую кислоту и (6-хлор-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]амин (0,57 г) на стадии 2, экстрагируя реакционную смесь (pH которой доведен до 2) EtOAc с последующим выпариванием органического экстракта, получают 3-{6-[2-(3,4-диметоксифенил)этиламино]-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил}бензойную кислоту [0,48 г, пример 16(b)]. ЖХ/МС: RT=2,75 минуты, МС: 426 (M+H). IC50=243 нМ.

(c) [2-(4-Метоксифенил)этил]-[6-(3-метоксифенил)-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил]амин

Методом, аналогичным описанному в примере 16(a) выше, но (i) заменяя 4-метоксифенилэтиламин на 3,4-диметоксифенилэтиламин на стадии 1, получают (6-хлор-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амин [3 г, МС: 310 (M+H)], и (ii) заменяя (6-хлор-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амин (1 г) на (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амин и заменяя 3-метоксифенилбороновую кислоту на 2-метокси-5-пиридилбороновую кислоту на стадии 2 и очищая продукт хроматографией на короткой колонке с силикагелем с элюированием этилацетатом, получают [2-(4-метоксифенил)этил]-[6-(3-метоксифенил)-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил]амин [1,5 г, пример 16(c)]. МС: 382 (M+H).

Пример 17

(a) [2-(3,4-Диметоксифенил)этил]-[6-(3,4-диметоксифенил)-2-изопропоксипиримидин-4-ил]амин

Стадия 1. Раствор [2-(3,4-диметоксифенил)этил]-[6-(3,4-диметоксифенил)-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил]амина [0,73 г, 1,68 ммоль, пример 16(a)] в DCM (12 мл) обрабатывают 3-хлорпероксибензойной кислотой (70%, 0,9 г, 3,6 ммоль). После 3 часов при 20°C смесь гасят 1M раствором бикарбоната натрия (10 мл) и дважды экстрагируют DCM (50 мл). Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют, остаток очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 70% EtOAc в гептане и получают [2-(3,4-диметоксифенил)этил]-[6-(3,4-диметоксифенил)-2-метансульфонилпиримидин-4-ил]амин [0,51 г, 64%, промежуточное соединение (33)]. ЖХ/МС: RT=2,97 минуты, МС: 474 (M+H).

Стадия 2. Раствор [2-(3,4-диметоксифенил)этил]-[6-(3,4-диметоксифенил)-2-метансульфонилпиримидин-4-ил]амина [200 мг, 0,42 ммоль, промежуточное соединение (33)] и изопропилового спирта (1 мл) в N,N'-диметилформамиде (2 мл) при 0°C обрабатывают гидридом натрия (60%, 102 мг, 12,7 ммоль). После 1 часа при 20°C смесь концентрируют и дважды экстрагируют EtOAc (50 мл). Объединенные экстракты дважды промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 60% EtOAc в гептане и получают [2-(3,4-диметоксифенил)этил]-[6-(3,4-диметоксифенил)-2-изопропоксипиримидин-4-ил]амин [0,15 г, 79%, промежуточное соединение 17(a)]; ЖХ/МС RT=2,57 минуты, МС: 454 (M+H). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,64 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,55 (1H, дд, J=8,4, 2,4 Гц), 6,91 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,86-6,76 (3H, м), 6,3 (1H, с), 5,43-5,34 (1H, м), 4,83 (1H, уш.с), 3,99 (3H, с), 3,95 (3H, с), 3,89 (3H, с), 3,75-3,65 (2H, м), 2,91 (2H, т, J=6,9 Гц), 1,45 (6H, д, J=6 Гц). IC50=6728 нМ.

(b) [6-(3,4-Диметоксифенил)-2-этоксипиримидин-4-ил]-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]амин

Методом, аналогичным описанному в примере 17(a) выше, но заменяя EtOH на изопропиловый спирт и 1,2-диметоксиэтан на N,N'-диметилформамид на стадии 2 и очищая продукт фильтрацией через короткую колонку с силикагелем, получают [6-(3,4-диметоксифенил)-2-этоксипиримидин-4-ил]-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]амин [54 мг, пример 17(b)]. ЖХ/МС: RT=2,62 минуты, МС: 440 (M+H). IC50=655 нМ.

Пример 18

[2-Этил-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин

Стадия 1. Раствор [2-(4-метоксифенил)этил]-[6-(3-метоксифенил)-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил]амина [1,5 г, 3,9 ммоль, пример 16(c)] в DCM (30 мл) обрабатывают 3-хлорпероксибензойной кислотой (70%, 2,1 г, 8,6 ммоль). После 3 часов при 20°C смесь фильтруют через щелочной оксид алюминия с элюированием этилацетатом и раствор концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 50% EtOAc в гептане и получают [2-метансульфонил-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин [1 г, 62%, промежуточное соединение (34)]; МС: 414 (M+H).

Стадия 2. Раствор [2-метансульфонил-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амина [0,14 г, 0,34 ммоль, промежуточное соединение (34)] в THF (5 мл) обрабатывают 1M раствором этилмагнийбромида (5 мл, 5 ммоль) при -50°C. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение 2 часов, затем обрабатывают MeOH (0,5 мл), концентрируют и делят между EtOAc и водой. Затем водную фазу экстрагируют этилацетатом. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 40% EtOAc в гептане и получают [2-этил-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин [89 мг, 72%, пример 18]. ЖХ/МС: RT=2,38 минуты, МС: 364 (M+H). IC50=219 нМ.

Пример 19

Гидрохлорид 6-(3-метоксифенил)-N*4*-[2-(4-метоксифенил)этил]-N*2*,N*2*-диметилпиримидин-2,4-диамина

Раствор [2-метансульфонил-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амина [200 мг, 0,42 ммоль, промежуточное соединение (34), полученное согласно описанию в примере 18, стадия 1] в 2M растворе диметиламина в MeOH (2 мл, 4 ммоль) нагревают до 150°C в течение 20 минут в микроволновой печи. Смесь концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 70% EtOAc в гептане, получая 6-(3-метоксифенил)-N*4*-[2-(4-метоксифенил)этил]-N*2*,N*2*-диметилпиримидин-2,4-диамин, который обрабатывают раствором насыщенного хлороводорода в EtOAc (1 мл). Получившийся осадок фильтруют и сушат, получая гидрохлорид 6-(3-метоксифенил)-N*4*-[2-(4-метоксифенил)этил]-N*2*,N*2*-диметилпиримидин-2,4-диамина [0,11 г, 70%, пример 19] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=2,85 минуты, МС: 379 (M+H). 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,46 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,26-7,1 (5H, м), 6,83 (2H, д, J=8,1 Гц), 6,27 (1H, с), 4,85 (1H, уш.с), 3,87 (3H, с), 3,74 (3H, с), 3,71 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,28 (6H, с), 2,89 (2H, т, J=7,2 Гц). IC50=4652 нМ.

Пример 20

(a) 2-Фтор-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензойная кислота

Раствор 2-фтор-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензальдегида [120 мг, 0,31 ммоль, пример 35(j)] и 2-метил-2-бутена (2,93 мл, 28 ммоль) в трет-бутаноле (4 мл) и THF (2 мл) обрабатывают раствором моногидрата дигидрофосфата натрия (303 мг, 2,2 ммоль) и хлорита натрия (0,28 г, 3,2 ммоль) в воде (2 мл) при комнатной температуре. Через 15 часов при 20°C смесь концентрируют и разбавляют водой. Кислотность смеси доводят до pH 3 и образующееся твердое вещество фильтруют и сушат, получая 2-фтор-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензойную кислоту. [118 мг, 96%, пример 20(a)]. ЖХ/МС: RT=2,38 минуты, МС: 398 (M+H). IC50=0,4 нМ.

(b) 3-{6-[2-(2-Хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойная кислота

Методом, аналогичным описанному в примере 20(a) выше, но заменяя 3-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензальдегид [пример 35(v)] на 2-фтор-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензальдегид, получают 3-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойную кислоту [1 г, пример 20(b)]. ЖХ/МС: RT=2,92 минуты, МС: 402 (M+H).

(c) 2-Метокси-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензойная кислота

Методом, аналогичным описанному в примере 20(a) выше, но заменяя 2-метокси-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензальдегид [120 мг, пример 35(y)] на 2-фтор-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензальдегид, получают 2-метокси-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензойную кислоту [150 мг, пример 20(c)]. ЖХ/МС: RT=2,22 минуты, МС: 410 (M+H).

Пример 21

(a) [2-Метокси-6-(1-оксипиридин-3-ил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин

Раствор [2-метокси-(6-пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амина [0,24 г, 0,71 ммоль, пример 35(x)] в DCM (10 мл) обрабатывают 3-хлорпероксибензойной кислотой (70%, 0,21 г, 0,85 ммоль). После 15 часов при 20°C смесь гасят 2M раствором бикарбоната натрия (10 мл) и дважды экстрагируют DCM (50 мл). Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле с элюированием 5% MeOH в DCM, получая [2-метокси-6-(1-оксипиридин-3-ил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин [0,14 г, 56%, пример 21(a)]; ЖХ/МС: RT=2,69 минуты, МС: 353 (M+H). IC50=149 нМ.

(b) [2-(2,2-Дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)этил]-[2-метокси-6-(1-оксипиридин-3-ил)пиримидин-4-ил]амин

Методом, аналогичным описанному в примере 21(a), но заменяя [2-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)этил]-(2-метокси-6-пиридин-3-илпиримидин-4-ил)амин [21 мг, 0,0544 ммоль, см. пример 46(b)] на [2-(4-метоксифенил)этил]-(2-метокси-6-пиридин-3-илпиримидин-4-ил)амин с хлороформом в качестве растворителя и хроматографируя продукт на силикагеле с элюированием 0-10% MeOH в DCM, получают [2-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)этил]-[2-метокси-6-(1-оксипиридин-3-ил)пиримидин-4-ил]амин [20 мг, пример 21(b)] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=2,85 минуты, МС: 403 (M+H). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,8 (1H, с), 8,2 (1H, м), 7,84 (1H, м), 7,34 (1H, м), 6,86-7 (3H, м), 6,36 (1H, с), 5,36 (1H, уш.м), 3,99 (3H, с), 3,69 (2H, м), 2,96 (2H, м). IC50=2155 нМ.

Пример 22

(a) Этиловый эфир 2-(3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты

Смесь 3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенола [400 мг, 1,14 ммоль, пример 35(p)], Cs2CO3 (1,1 г, 3,41 ммоль) и этил-2-бром-2-метилпропионата (0,5 мл, 3,41 ммоль) в N,N′-диметилформамиде (4 мл) нагревают до 60°C в течение 15 часов. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле с элюированием 50% EtOAc в гептане и получают этиловый эфир 2-(3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты [0,33 мг, 62%, пример 22(a)]. ЖХ/МС: RT=2,95 минуты, МС: 466 (M+H). IC50=60 нМ.

(b) Метиловый эфир (3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенокси)уксусной кислоты

Методом, аналогичным описанному в примере 22(a), но заменяя метилбромацетат на этил-2-бром-2-метилпропионат и проводя реакцию при комнатной температуре, получают метиловый эфир (3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенокси)уксусной кислоты [430 мг, пример 22(b)]. ЖХ/МС: RT=2,52 минуты, МС: 424 (M+H).

(c) Метиловый эфир (3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенокси)уксусной кислоты

Методом, аналогичным описанному в примере 22(a), но заменяя метилбромацетат на этил-2-бром-2-метилпропионат и 3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенол [пример 35(i)] на 3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенол и проводя реакцию при комнатной температуре, получают метиловый эфир (3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенокси)уксусной кислоты [430 мг, пример 22(c)]. ЖХ/МС: RT=2,88 минуты, МС: 462 (M+H). IC50=0,6 нМ.

(d) Метиловый эфир (5-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}-2-оксо-2H-пиридин-1-ил)уксусной кислоты

Методом, аналогичным описанному в примере 22(a), но заменяя метилбромацетат на этил-2-бром-2-метилпропионат и 5-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}-1H-пиридин-2-он [пример 32] на 3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенол и проводя реакцию при комнатной температуре, получают метиловый эфир (5-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}-2-оксо-2H-пиридин-1-ил)уксусной кислоты [400 мг, пример 22(d)]. ЖХ/МС: RT=2,89 минуты, МС: 447 (M+H). IC50=14 нМ.

(e) (3-{6-[2-(2,4-Дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенокси)ацетонитрил

Методом, аналогичным описанному в примере 22(a), но используя бромацетонитрил (0,11 мл, 1,5 ммоль) и 3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенол (400 мг, 1,02 ммоль, пример 35(i)], Cs2CO3 (0,98 г, 3 ммоль) и N,N'-диметилформамид (2 мл) и проводя реакцию при комнатной температуре, получают (3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенокси)ацетонитрил [пример 22(e)]. МС: 429 (M+H). IC50=0,4 нМ.

(f) (3-{6-[2-(2-Хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенокси)ацетонитрил

Методом, аналогичным описанному в примере 22(a), но используя бромацетонитрил (0,11 мл, 1,5 ммоль) и 3-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенол (300 мг, пример 46(e)], Cs2CO3 (0,785 г) и N,N'-диметилформамид (2,7 мл) и проводя реакцию при комнатной температуре, получают (3-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенокси)ацетонитрил [300 мг, пример 22(f)] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: 413 (M+H).

Пример 23

(a) 2-(3-{2-Метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота

Раствор этилового эфира 2-(3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты [330 мг, 0,7 ммоль, пример 22(a)] в 2M растворе гидроксида натрия (5 мл, 10 ммоль) в MeOH (4 мл), THF (2 мл) и воде (4 мл) нагревают при 60°C в течение 30 минут. Еще через 5 часов при комнатной температуре смесь концентрируют и разбавляют водой и этилацетатом. Раствор подкисляют разбавленной соляной кислотой до pH 2,0 и экстрагируют этилацетатом. Экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и получают 2-(3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенокси)-2-метилпропионовую кислоту [0,21 г, 72%, пример 23(a)]. ЖХ/МС: RT=2,47 минуты, МС: 438 (M+H).

(b) (3-{2-Метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенокси)уксусная кислота

Методом, аналогичным описанному в примере 23(a), но заменяя метиловый эфир (3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенокси)уксусной кислоты [пример 22(b)] на этиловый эфир 2-(3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты и проводя реакцию при комнатной температуре, получают (3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенокси)уксусную кислоту [297 мг, пример 23(b)]. ЖХ/МС: RT=2,22 минуты, МС: 410 (M+H).

(c) (5-{6-[2-(2-Хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}-2-оксо-2H-пиридин-1-ил)уксусная кислота

Методом, аналогичным описанному в примере 23(a), но заменяя метиловый эфир (5-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}-2-оксо-2H-пиридин-1-ил)уксусной кислоты [пример 22(d)] на этиловый эфир 2-(3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты и проводя реакцию при комнатной температуре, получают (5-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}-2-оксо-2H-пиридин-1-ил)уксусную кислоту [79 мг, пример 23(c)]. ЖХ/МС: RT=2,28 минуты, МС: 433 (M+H). IC50=0,3 нМ.

(d) 2-(3-{6-[2-(2,4-Дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота

Методом, аналогичным описанному в примере 23(a), но заменяя этиловый эфир 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты [410 мг, 0,81 ммоль, пример 42] на этиловый эфир 2-(3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты, получают 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенокси)-2-метилпропионовую кислоту [386 мг, 100%, пример 23(d)] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=2,63 минуты, МС: 476 (M+H).

(e) Гидрохлорид 2-хлор-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензойной кислоты

Раствор этилового эфира 2-хлор-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензойной кислоты [120 мг, 0,27 ммоль, пример 35(z)] и гидроксида натрия (2 мл, 4 ммоль, 2M) в MeOH (8 мл) и воде (2 мл) перемешивают в течение 15 часов при 60°C. Смесь концентрируют, разбавляют водой и этилацетатом. Смесь подкисляют разбавленной соляной кислотой до pH 3 и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток обрабатывают насыщенным хлороводородом в EtOAc, концентрируют и получают гидрохлорид 2-хлор-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензойной кислоты [101 мг, 82%, пример 23(e)]. ЖХ/МС: RT=2,47 минуты, МС: 414 (M+H).

Пример 24

(a) [2-(4-Метоксифенил)этил]-{2-метокси-6-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]пиримидин-4-ил]амин

Раствор 3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензонитрила [0,12 г, 0,33 ммоль, пример 35(t)], триметилсилилазида (0,22 мл, 1,65 ммоль) и оксида дибутилолова (41 мг, 0,16 ммоль) в толуоле (5 мл) нагревают до 95°C в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрируют и экстрагируют водой и этилацетатом. Водную фазу подкисляют разбавленной соляной кислотой до pH 3,0 и экстрагируют этилацетатом. Экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 5% MeOH в DCM и получают [2-(4-метоксифенил)этил]-{2-метокси-6-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]пиримидин-4-ил}амин [60 мг, 45%, пример 24(a)]. ЖХ/МС: RT=2,65 минуты, МС: 404 (M+H).

(b) Гидрохлорид [2-(4-метоксифенил)этил]-{2-метокси-6-[3-(1H-тетразол-5-илметил)фенил]пиримидин-4-ил]амина

Методом, аналогичным описанному в примере 24(a) выше, но заменяя (3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)ацетонитрил [пример 35(s)] на 3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензонитрил, получают [2-(4-метоксифенил)этил]-{2-метокси-6-[3-(1H-тетразол-5-илметил)фенил]пиримидин-4-ил}амин. Вещество обрабатывают раствором соляной кислоты в EtOAc с последующей лиофилизацией и получают гидрохлорид [2-(4-метоксифенил)этил]-{2-метокси-6-[3-(1H-тетразол-5-илметил)фенил]пиримидин-4-ил]амина [134 мг, пример 24(b)]. ЖХ/МС: RT=2,62 минуты, МС: 418 (M+H). 1Н ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO): δ 9,65 (1H, уш.с), 7,7-7,5 (4H, м), 7,2 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,87 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,68 (1H, с), 4,4 (2H, с), 4,08 (3H, с), 3,71 (3H, с), 3,6 (2H, м), 2,85 (2H, т, J=7,2 Гц). IC50=0,1 нМ.

(c) {2-Метокси-6-[4-метокси-3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]пиримидин-4-ил}-[2-(4-метоксифенил)этил]амин

Методом, аналогичным описанному в примере 24(a) выше, но заменяя 2-метокси-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензонитрил [пример 55] на 3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензонитрил, получают {2-метокси-6-[4-метокси-3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]пиримидин-4-ил}-[2-(4-метоксифенил)этил]амин [310 мг, пример 24(c)]. ЖХ/МС: RT=2,43 минуты, МС: 434 (M+H). IC50=0,5 нМ.

Пример 25

(a) N-(3-{2-Метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензоил)метансульфонамид

Раствор 3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензойной кислоты [100 мг, 0,26 ммоль, пример 35(a)], метансульфонамида (38 мг, 0,4 ммоль) и диметилпиридин-4-иламина (64 мг, 0,53 ммоль) в DCM (5 мл) обрабатывают гидрохлоридом 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (101 мг, 0,53 ммоль). После 8 часов при 20°C смесь разбавляют водой, подкисляют (лимонной кислотой до pH 2) и экстрагируют DCM. Экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием 10% MeOH в DCM и получают N-(3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензоил)метансульфонамид [53 мг, 45%, пример 25(a)]. ЖХ/МС: RT=2,35 минуты, МС: 457 (M+H). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,3 (1H, с), 8,08 (1H, уш.с), 7,9 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,34 (1H, уш.с), 7,12 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,82 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,46 (1H, уш.с), 6 (1H, уш.с), 3,91 (3H, с), 3,76 (3H, с), 3,61 (2H, уш.с), 3,31 (3H, с), 2,86 (2H, т, J=6,9 Гц).

(b) 3-{6-[2-(3,4-Диметоксифенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}-N-(2-пирролидин-1-илэтил)бензамид

Раствор 3-{6-[2-(3,4-диметоксифенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойной кислоты [0,15 ммоль, пример 35(k)], гидроксибензотриазола (41 мг, 0,3 ммоль), гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (58 мг, 0,3 ммоль), N-(2-аминоэтил)пирролидина (38 мкл, 0,3 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (105 мкл, 0,6 ммоль) в DCM (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 18 часов. Реакционную смесь выливают в воду (20 мл) и дважды экстрагируют EtOAc (25 мл). Органические экстракты смешивают, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют на роторном испарителе. Получившееся твердое вещество очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем с элюированием смесью от 10 до 60% EtOAc в гептане и получают 3-{6-[2-(3,4-диметоксифенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}-N-(2-пирролидин-1-илэтил)бензамид [18 мг, 24%, пример 25(b)]. ЖХ/МС: RT=2,1 минуты, МС: 506 (M+H). IC50=30 нМ.

Пример 26

(a) Оксим 2-фтор-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензальдегида

Смесь 2-фтор-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензальдегида [700 мг, 1,84 ммоль, пример 35(j)], ацетата натрия (2,5 г, 18,4 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (1,3 г, 18,4 ммоль) в EtOH (95%, 20 мл) перемешивают в течение 20 часов при 20°C. Реакционную смесь концентрируют, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют через силикагель и концентрируют, получая оксим 2-фтор-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензальдегида [0,86 г, 100%, пример 26]. ЖХ/МС: RT=2,53 минуты, МС: 397 (M+H). IC50=4,5 нМ.

(b) Оксим 3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензальдегида

Методом, аналогичным описанному в примере 26(a) выше, но: (i) заменяя 3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензальдегид [25 мг, пример 35(u)] на 2-фтор-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензальдегид и проводя реакцию в течение 6 часов при 20°C, получают оксим 3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензальдегида [15,2 мг, 58%, пример 26(b)]. ЖХ/МС: RT=2,27 минуты, МС: 379 (M+H).

(c) Оксим 2-метокси-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензальдегида

Методом, аналогичным описанному в примере 26(a) выше, но заменяя 2-метокси-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензальдегид [510 мг, пример 35(y)] на 2-фтор-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензальдегид и проводя реакцию при 20°C в течение 15 часов, получают оксим 2-метокси-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензальдегида [0,54 г, 100%, пример 26(c)]. ЖХ/МС: RT=3,37 минуты, МС: 409 (M+H).

(d) Оксим 3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-карбальдегида

Методом, аналогичным описанному выше в примере 26(a), но заменяя 3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-карбальдегид [105 мг, пример 35(l)] на 2-фтор-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензальдегид, проводя реакцию с обратным холодильником и очищая продукт реакции хроматографией на колонке, обработанной EtOAc, и элюированием аммиаком (2M) в метаноле, получают оксим 3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-карбальдегида [45 мг, 41%, пример 26(d)]. ЖХ/МС: RT=6,28 минуты. МС: 385 (M+H). IC50=0,4 нМ.

(e) Оксим 1-(5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-ил)этанона

Методом, аналогичным описанному в примере 26(a) выше, но заменяя 1-(5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-ил)этанон [пример 35(m)] на 2-фтор-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензальдегид и проводя реакцию с обратным холодильником в течение 4 часов, получают оксим 1-(5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-ил)этанона [88 мг, 85%, пример 26(e)]. ЖХ/МС: RT=7,77 минуты. МС: 399 (M+H). IC50=0,8 нМ.

(f) Оксим 5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-карбальдегида

Методом, аналогичным описанному выше в примере 26(a), но заменяя 5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-карбальдегид [200 мг, пример 8(b)] на 2-фтор-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензальдегид, проводя реакцию с обратным холодильником в течение 2 часов и очищая продукт реакции хроматографией на силикагеле с элюированием смесью EtOAc и циклогексана, получают оксим 5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-карбальдегида [121 мг, 58%, пример 26(f)]. ЖХ/МС: RT=7,2 минуты. МС: 385 (M+H).

Пример 27

Гидрохлорид [6-(3-аминометил-4-фторфенил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амина

Смесь оксима 2-фтор-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензальдегида [860 мг, пример 26(a)] в уксусной кислоте (10 мл) обрабатывают цинковой пылью (0,6 г, 9,2 ммоль). После 1 часа при 20°C реакционную смесь фильтруют через целлит, концентрируют, разбавляют 1M раствором гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и очищают хроматографией на силикагеле с элюированием 10% MeOH в DCM, получая свободное основание, которое обрабатывают насыщенной HCl в EtOAc и получают гидрохлорид [6-(3-аминометил-4-фторфенил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амина [720 мг, пример 27]. ЖХ/МС: RT=1,88 минуты, МС: 383 (M+H). IC50=41 нМ.

Пример 28

Гидрохлорид N-(2-фтор-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензил)-2-метоксиацетамида

Раствор [6-(3-аминометил-4-фторфенил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амина [200 мг, 0,52 ммоль, см. пример 27] и триэтиламина (264 мг, 2,61 ммоль) в DCM (5 мл) обрабатывают метоксиацетилхлоридом (114 мг, 1,1 ммоль) при 0°C. После 15 часов при 4°C в холодильнике смесь гасят водой (10 мл) и фильтруют через Chem-Elut. Фильтрат концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле с элюированием 10% MeOH в DCM, получая N-(2-фтор-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензил)-2-метоксиацетамид, который обрабатывают насыщенным раствором соляной кислоты в EtOAc с последующей лиофилизацией, получая гидрохлорид N-(2-фтор-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензил)-2-метоксиацетамида [190 мг, 74%, пример 28]. ЖХ/МС: RT=2,35 минуты, МС: 455 (M+H). IC50=9 нМ.

Пример 29

[2-Метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)-2-метилпропил]амин

Стадия 1. К раствору (4-метоксифенил)ацетонитрила [5 г, 34 ммоль] в THF (40 мл) добавляют 1,5M раствор диизопропиламида лития в циклогексане (36 мл, 54 ммоль) при -78°C. Через 2 часа при -78°C добавляют метилиодид (3,4 г, 54 ммоль) и нагревают смесь до комнатной температуры в течение 3 часов. Еще через 12 часов при 20°C смесь разбавляют водным раствором хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью 40% EtOAc в гептане и получают смесь 2-(4-этоксифенил)пропионитрила и 2-(4-метоксифенил)-2-метилпропионитрила. В полученную смесь (5 г) в THF (20 мл) добавляют 2M раствор алюмогидрида лития (35 мл, 70 ммоль) при 0°C. После 12 часов при 20°C смесь осторожно гасят раствором 10% гидроксида натрия и полученную белую кашицу разбавляют эфиром. Смесь сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле, получая 2-(4-метоксифенил)-2-метилпропиламин [2 г, 33%, промежуточное соединение (35)]. МС: 180 (M+H).

Стадия 2. Смесь 2-(4-метоксифенил)-2-метилпропиламина [172 мг, 0,96 ммоль, промежуточное соединение (35)], бикарбоната натрия (0,12 г) и 4-хлор-2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидина [120 мг, 0,48 ммоль, промежуточное соединение (53)] в N-метилпирролидине (3 мл) нагревают до 175°C в течение 3 часов. Смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью 30% EtOAc в гептане и получают [2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)-2-метилпропил]амин [131 мг, 69%, пример 29]. ЖХ/МС: RT=2,73 минуты, МС: 394 (M+H). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,59 (1H, с), 7,51 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,35-7,27 (3H, м), 6,96 (1H, дд, J=8,1, 2,4 Гц), 6,88 (2H, д, J=9 Гц), 6,31 (1H, с), 4,02 (3H, с), 3,86 (3H, с), 3,79 (3H, с), 3,62 (2H, уш.с), 1,4 (6H, с). IC50=792 нМ.

Пример 30

[2-(2-Хлор-6-фторфенил)этил]-[6-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил]амин

Стадия 1. Смесь 2-метокси-5-пиридилбороновой кислоты (600 мг, 2,04 ммоль, промежуточное соединение (37), полученной согласно описанию в J. Org. Chem., 67, 7541, 2002), 4,6-дихлор-2-метилсульфанилпиримидина [700 мг, 3,59 ммоль, промежуточное соединение (29)] и Cs2CO3 (2,9 г, 8,97 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (8 мл) и воде (2 мл) дегазируют продуванием аргона в течение 5 минут и обрабатывают тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (207 мг, 0,18 ммоль) при комнатной температуре. После 3 часов при 85°C смесь разбавляют водой (50 мл) и дважды экстрагируют EtOAc (50 мл). Экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая 4-хлор-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-метилсульфанилпиримидин [1,1 г, промежуточное соединение (38)] в виде масла. ЖХ/МС: RT=3,72 минуты, МС: 268 (M+H).

Стадия 2. Смесь 2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламина [1,02 г, 5,88 ммоль, промежуточное соединение (23)], Na2CO3 (1,65 г, 19,6 ммоль) и 4-хлор-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-метилсульфанилпиримидина [1,05 г, 3,92 ммоль, промежуточное соединение (38)] в N-метилпирролидине (10 мл) нагревают до 175°C в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток хроматографируют на короткой колонке с силикагелем с элюированием EtOAc и получают [2-(2-хлор-6-фторфенил)этил]-[6-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил]амин [1,5 г, пример 30]. ЖХ/МС: RT=3,37 минуты, МС: 405 (M+H).

Пример 31

5-{6-[2-(2-Хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил}-1H-пиридин-2-он

Раствор [2-(2-хлор-6-фторфенил)этил]-[6-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил]амина [1,5 г, 3,7 ммоль, пример 30] и концентрированной соляной кислоты (5 мл) в EtOH (95%, 30 мл) нагревают до 90°C в течение 15 часов и концентрируют. Остаток разбавляют водой и доводят pH раствора до 7. Образующееся твердое вещество фильтруют и сушат, получая 5-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил}-1H-пиридин-2-он [1,1 г, 76%, пример 31]. ЖХ/МС: RT=3,12 минуты, МС: 391 (M+H).

Пример 32

5-{6-[2-(2-Хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}-1H-пиридин-2-он

К смеси полученного выше 5-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил}-1H-пиридин-2-она [1 г, 2,56 ммоль, пример 31] в смеси MeOH (30 мл) и DCM (20 мл) добавляют 3-хлорпероксибензойную кислоту (70%, 1,32 г, 7,68 ммоль) при комнатной температуре. Через 3 часа при 20°C добавляют 25% раствор метоксида натрия в MeOH (12 мл) при 0°C. Еще через 1 час смесь концентрируют, разбавляют водой и нейтрализуют 3M соляной кислотой (pH 7). Образовавшееся твердое вещество фильтруют и повторно растворяют в основном растворе (pH 12). После подкисления до pH 3 осадок фильтруют и сушат, получая 5-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}-1H-пиридин-2-он [0,92 г, 96%, пример 32] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=2,23 минуты, МС: 375 (M+H).

Пример 33

5-{6-[2-(2-Хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}-1-(5-оксо-4,5-дигидро-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)-1H-пиридин-2-он

Стадия 1. Раствор метилового эфира (5-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}-2-оксо-2H-пиридин-1-ил)уксусной кислоты [220 мг, 0,49 ммоль, пример 22(d)] в смеси MeOH (5 мл) и DCM (2 мл) обрабатывают гидразингидратом (0,18 мл, 5,8 ммоль). После 15 часов при 20°C смесь концентрируют и получают гидразид (5-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}-2-оксо-2H-пиридин-1-ил)уксусной кислоты.

МС: 447 (M+H). Вещество используется без дополнительной очистки.

Стадия 2. В смесь гидразида (5-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}-2-оксо-2H-пиридин-1-ил) уксусной кислоты и триэтиламина [0,33 мл, 2,35 ммоль] в N-метилпирролидине (2 мл) добавляют 1,1-карбонилдиимидазол (0,29 г, 1,76 ммоль) при комнатной температуре. После 24 часов при 20°C смесь разбавляют водой и подкисляют 1М соляной кислотой (pH 5,5). Образовавшееся твердое вещество фильтруют, промывают водой и эфиром, сушат и получают 5-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}-1-(5-оксо-4,5-дигидро-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)-1H-пиридин-2-он [108 мг, 47%, пример 33] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=2,76 минуты, МС: 473 (M+H). IC50=1,2 нМ.

Пример 34

(a) Гидрохлорид 3-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}феноксиметил)-4H-[1,2,4]оксадиазол-5-она

Стадия 1. Смесь (3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенокси)ацетонитрила [пример 22(e)] и гидрохлорида гидроксиламина (1,4 г, 20 ммоль) в MeOH (35 мл) и DCM (15 мл) обрабатывают 25% раствором метоксида натрия в MeOH (3,4 мл, 15 ммоль) при комнатной температуре. После 24 часов при 20°C смесь концентрируют, разбавляют водой и фильтруют, получая 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил-фенокси)-N-гидроксиацетамидин [промежуточное соединение (39)]. [МС: 462 (M+H)].

Стадия 2. Раствор 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-илфенокси)-N-гидроксиацетамидин [промежуточное соединение (39)] и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (0,61 мл, 4,1 ммоль) в N-метилпирролидине (2 мл) обрабатывают 1,1-карбонилдиимидазолом (0,5 г, 3,1 ммоль) при комнатной температуре. После 20 часов при 20°C смесь разбавляют водой, подкисляют 1М соляной кислотой (pH 3,0) и экстрагируют этилацетатом. Экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и получают 3-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-илфеноксиметил)-4H-[1,2,4]оксадиазол-5-он, который обрабатывают насыщенным хлороводородом в этилацетате, лиофилизируют и получают гидрохлорид 3-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-илфеноксиметил)-4H-[1,2,4]оксадиазол-5-она [200 мг, пример 34(a)] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=2,73 минуты, МС: 488 (M+H).

(b) Гидрохлорид 3-(3-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензил)-4H-[1,2,4]оксадиазол-5-она

Методом, аналогичным описанному в примере 34(a) выше, но: (i) заменяя (3-{2-метокси-6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)ацетонитрил на (3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенокси)ацетонитрил на стадии 1 и проводя реакцию при комнатной температуре в течение 2 дней (превращение 40%), получают 2-(3-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-N-гидроксиацетамидин [промежуточное соединение (40), МС: 430 (M+H)]; и (ii) заменяя 2-(3-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-N-гидроксиацетамидин [промежуточное соединение (40)] на 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-илфенокси)-N-гидроксиацетамидин на стадии 2, получают гидрохлорид 3-(3-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензил)-4H-[1,2,4]оксадиазол-5-он [пример 34(b)]. LCMS: RT=2,32 минуты, МС: 456 (M+H). IC50=1 нМ.

(c) Гидрохлорид 3-(3-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}феноксиметил)-4H-[1,2,4]оксадиазол-5-она

Методом, аналогичным описанному в примере 34(a) выше, но: (i) заменяя (3-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенокси)ацетонитрил [164 мг, пример 22(f)] на (3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенокси)ацетонитрил, получают 2-(3-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенокси)-N-гидроксиацетамидин (166 мг, 94%), (ii) заменяя 2-(3-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенокси)-N-гидроксиацетамидин на 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-илфенокси)-N-гидроксиацетамидин и (iii) хроматографируя продукт на силикагеле с элюированием смесью от 0 до 7% MeOH в DCM, получают гидрохлорид 3-(3-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}феноксиметил)-4H-[1,2,4]оксадиазол-5-она [пример 34(c)] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=2,4 минуты, МС: 472 (M+H). 1Н ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO): δ 12,82 (1H, уш.с), 7,18-7,55 (7H, м), 6,6 (1H, с), 5,18 (2H, с), 4 (3H, с), 3,68 (2H, м), 3,08 (2H, м). IC50=0,3 нМ.

Пример 35

(a) 3-{2-Метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензойная кислота

Смесь (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амина [300 мг, 1,02 ммоль, промежуточное соединение (8)], 3-карбоксифенилбороновой кислоты [339 мг, 2,04 ммоль, промежуточное соединение(20)] и Cs2CO3 (1,66 г, 5,1 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (8 мл) и воде (2 мл) продувают аргоном в течение 5 минут. В смесь добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (59 мг, 0,051 ммоль), реакционную емкость герметизируют и нагревают до 90°C. После перемешивания в течение 17 часов смесь разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют EtOAc (50 мл). Водный слой подкисляют до pH 6 10% соляной кислотой и дважды экстрагируют EtOAc (50 мл). Органические экстракты из кислотного раствора смешивают, сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и получают 3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензойную кислоту [350 мг, 90,4%, пример 35(a)] в виде твердого вещества. ЖХМС: RT=2,69 минуты, МС: 380 (M+H). 1H ЯМР [(CD3)2SO]: δ 8,52 (1H, с), 8,28 (3H, м), 8 (2H, м), 7,61 (2H, т, J=0,027 Гц), 7,47 (1H, м), 7,17 (2H, д, J=0,027 Гц), 6,85 (2H, д, J=0,027 Гц), 6,69 (1H, с), 3,89 (3H, с), 3,71 (3H, с), 2,8 (2H, т, J=0,024 Гц).

(b) 3-{2-Метокси-6-[2-(4-трифторметоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензойная кислота

Методом, аналогичным описанному в примере 35(a), но заменяя (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-трифторметоксифенил)этил]амин [503 мг, 1,45 ммоль, промежуточное соединение (13)] на (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амин и перекристаллизовывая из EtOH, получают 3-{2-метокси-6-[2-(4-трифторметоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензойную кислоту [95 мг, 15%, пример 35(b)]. ЖХ/МС: RT=2,93 минуты, МС: 434 (M+H).

(c) [2-(3,4-Диметоксифенил)этил]-(2-метокси-6-тиофен-2-илпиримидин-4-ил)амин

Стадия 1. Методом, аналогичным описанному в примере 1, стадия 3, но заменяя 2-(3,4-диметоксифенил)этиламин [промежуточное соединение (41)] на 2-(3-фтор-4-метоксифенил)этиламин, получают (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]амин [промежуточное соединение (42)].

Стадия 2. Методом, аналогичным описанному в примере 35(a) выше, но (i) заменяя (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]амин [132 мг, 0,41 ммоль, промежуточное соединение (42)] на (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амин, (ii) заменяя 2-тиофенбороновую кислоту (63 мг, 0,49 ммоль) на 3-карбоксифенилбороновую кислоту и (iii) очищая продукт реакции флэш-хроматографией на колонке с силикагелем с градиентным элюированием смесью от 0 до 30% EtOAc в гептане, получают [2-(3,4-диметоксифенил)этил]-(2-метокси-6-тиофен-2-илпиримидин-4-ил)амин [9,1 мг, 6%, пример 35(c)]. ЖХ/МС: RT=2,56 минуты, МС: 372 (M+H).

(d) [2-(3,4-Диметоксифенил)этил]-(6-фуран-2-ил-2-метоксипиримидин-4-ил]амин

Методом, аналогичным описанному в примере 35(a) выше, но (i) заменяя (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]амин [100 мг, промежуточное соединение (42)] на (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амин, (ii) заменяя 2-фуранбороновую кислоту (69 мг) на 3-карбоксифенилбороновую кислоту и (iii) очищая продукт реакции флэш-хроматографией на колонке с силикагелем с градиентным элюированием смесью от 0 до 30% EtOAc в гептане, получают [2-(3,4-диметоксифенил)этил]-(6-фуран-2-ил-2-метоксипиримидин-4-ил)амин [32,4 мг, 30%, пример 35(d)]. ЖХ/МС: RT=2,18 минуты, МС: 356 (M+H). IC50=256 нМ.

(e) (6-Бифенил-4-ил-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]амин

Методом, аналогичным описанному в примере 35(a) выше, но (i) заменяя (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]амин [100 мг, промежуточное соединение (42)] на (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амин, (ii) заменяя 4-бифенилбороновую кислоту (122 мг) на 3-карбоксифенилбороновую кислоту и (iii) очищая продукт реакции флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (10 г) с градиентным элюированием смесью от 20 до 60% EtOAc в гептане, получают (6-бифенил-4-ил-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]амин [79,7 мг, 58,6%, пример 35(e)]. ЖХ/МС: RT=3,05 минуты, МС: 442 (M+H). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,36 (1H, д, J=0,027 Гц), 8,09 (2H, д, J=0,027 Гц), 7,84 (1H, д, J=0,027 Гц), 7,78 (1H, д, J=0,027 Гц), 7,68 (9H, м), 7,45 (4H, м), 6,84 (1H, т, J=0,027 Гц), 6,79 (2H, м), 6,44 (1H, с), 4,93 (1H, с), 4,77 (1H, с), 4,07 (3H, с), 3,9 (6H, с), 3,72 (2H, м), 2,94 (2H, т, J=0,022 Гц). IC50=369 нМ.

(f) Гидрохлорид 3-{6-[2-(4-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойной кислоты

Стадия 1. Методом, аналогичным описанному в примере 1, стадия 3, но заменяя 2-(4-фторфенил)этиламин на 2-(3-фтор-4-метоксифенил)этиламин, получают (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-фторфенил)этил]амин [промежуточное соединение (43)]. ЖХ/МС: RT=3,22 минуты, МС: 282 (M+H).

Стадия 2. Методом, аналогичным описанному в примере 35(a), но (i) заменяя (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-фторфенил)этил]амин [132 мг, 0,41 ммоль, промежуточное соединение (43)] на (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амин и (ii) обрабатывая продукт реакции хлороводородом в этилацетате, получают гидрохлорид 3-{6-[2-(4-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойной кислоты [54 мг, 16,5%, пример 35(f)]. ЖХ/МС: RT=2,47 минуты, МС: 368 (M+H).

(g) 3-{2-Метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензамид

Методом, аналогичным описанному выше в примере 35(a), но заменяя (3-аминокарбонилфенил)бороновую кислоту на 3-карбоксифенилбороновую кислоту, получают 3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензамид [пример 35(g)].

(h) 1-(3-{2-Метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)этанон

Методом, аналогичным описанному выше в примере 35(a), но заменяя 3-ацетилфенилбороновую кислоту на 3-карбоксифенилбороновую кислоту, получают 1-(3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)этанон [пример 35(h)]. ЖХ/МС: RT=2,57 минуты, МС: 378 (M+H). IC50=5 нМ.

(i) 3-{6-[2-(2,4-Дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенол

Стадия 1. Методом, аналогичным описанному в примере 1, стадия 3, но заменяя 2-(2,4-дихлорфенил)этиламин на 2-(3-фтор-4-метоксифенил)этиламин, получают (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]амин [промежуточное соединение (44)].

Стадия 2. Методом, аналогичным описанному в примере 35(a), но (i) заменяя (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]амин [промежуточное соединение (44)] на (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амин и (ii) 3-гидроксифенилбороновую кислоту на 3-карбоксифенилбороновую кислоту, получают 3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенол [пример 35(i)]. ЖХ/МС: RT=2,57 минуты, МС: 390 (M+H).

(j) 2-Фтор-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензальдегид

Методом, аналогичным описанному выше в примере 35(a), но заменяя 4-фтор-3-формилбензолбороновую кислоту на 3-карбоксифенилбороновую кислоту, получают 2-фтор-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензальдегид [пример 35(j)]. ЖХ/МС: RT=2,77 минуты, МС: 382 (M+H).

(k) 3-{6-[2-(3,4-Диметоксифенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойная кислота

Методом, аналогичным описанному в примере 35(a), но заменяя (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]амин на (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амин, получают 3-{6-[2-(3,4-диметоксифенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойную кислоту [пример 35(k)]. ЖХ/МС: RT=2,39 минуты, МС: 410 (M+H).

(l) 3-{2-Метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-карбальдегид

Методом, аналогичным описанному выше в примере 35(a), но заменяя 2-формил-3-тиофенбороновую кислоту (797 мг) на 3-карбоксифенилбороновую кислоту, получают 3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-карбальдегид [450 мг (36%, пример 35(l)]. ЖХ/МС: RT=7,42 минуты. МС: 370 (M+H).

(m) 1-(5-{2-Метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-ил)этанон

Методом, аналогичным описанному выше в примере 35(a), но заменяя 5-ацетил-2-тиофенбороновую кислоту на 3-карбоксифенилбороновую кислоту, получают 1-(5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-ил)этанон [200 мг, 51%, пример 35(m)]. IC50=3,8 нМ.

(n) Гидрохлорид 3-{6-[2-(4-хлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойной кислоты

Стадия 1. Раствор 4,6-дихлор-2-метоксипиримидина [0,7 г, промежуточное соединение (4)], 2-(4-хлорфенил)этиламина (0,66 г) и бикарбоната натрия (0,88 г) в EtOH (25 мл) нагревают до 80°C в течение трех часов, выливают в воду (400 мл), твердое вещество фильтруют, сушат на воздухе и получают (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-хлорфенил)этил]амин [1,1 г, промежуточное соединение (14)]. МС: 299 (M+H). 1H ЯМР [(CD3)2SO]: δ 8 (д, 2H, J=3 Гц); 7,4 (2H, д, J=3 Гц); 6,05 (1H, с); 4 (3H, с); 3,6-3,7 (2H, м); 2,95 (2H, т).

Стадия 2. Методом, аналогичным описанному в примере 35(a), но заменяя (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-хлорфенил)этил]амин [промежуточное соединение (14)] на (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амин и обрабатывая продукт реакции 1,2 эквивалента хлороводорода в эфире (1М) с последующим выпариванием и растиранием в эфире, получают гидрохлорид 3-{6-[2-(4-хлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойной кислоты [1,1 мг, пример 35(n)] в виде твердого вещества. МС: 384 (M+H). 1Н ЯМР (CDCl3): δ 8,5 (1H, с); 8 (2H, д, J=5,1 Гц); 7,9 (1H, м); 7,6 (1H, т); 7,2-7,4 (4H, м); 6,6 (1H, с); 3,95 (3H, с); 3,7 (2H, т); 3 (2H, т). IC50=0,6 нМ.

(o) [2-Метокси-6-(6-метоксипиридин-3-ил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин

Смесь (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амина (600 мг, 2,04 ммоль), 2-метокси-5-пиридилбороновой кислоты (469 мг, 3,06 ммоль, полученной согласно процедуре, описанной в J. Org. Chem., 2002, 67, 7541) и Cs2CO3 (1,66 г, 5,11 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (8 мл) и воды (2 мл) при комнатной температуре дегазируют аргоном в течение 5 минут и обрабатывают тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (118 мг, 0,1 ммоль). Смесь нагревают при 85°C в течение 5 часов, разбавляют водой (50 мл) и дважды экстрагируют EtOAc (50 мл). Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью EtOAc и гептана (1:1, об./об.), получая [2-метокси-6-(6-метоксипиридин-3-ил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин [0,75 г, 100%, пример 35(o)] в виде масла. ЖХ/МС: RT=2,74 минуты, МС: 367 (M+H). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,78 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,21 (1H, дд, J=8,7, 2,4 Гц), 7,16 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,88 (1H, дд, J=8,7, 2,4 Гц), 6,82 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,3 (1H, с), 4,95 (1H, уш.с), 4,03 (3H, с), 4,02 (3H, с), 3,82 (3H, с), 3,72-3,63 (2H, с), 2,92 (2H, т, J=6,9 Гц). IC50=1,7 нМ.

(p) 3-{2-Метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенол

Методом, аналогичным описанному выше в примере 35(o), но заменяя выпускаемую промышленностью 3-гидроксифенилбороновую кислоту на 2-метокси-5-пиридилбороновую кислоту и фильтруя продукт реакции на короткой колонке с силикагелем, получают 3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенол [1,1 г, пример 35(p)].

(q) [2-(4-Метоксифенил)этил]-(2-метокси-6-пиридин-4-илпиримидин-4-ил)амин

Методом, аналогичным описанному выше в примере 35(o), но заменяя выпускаемую промышленностью 4-пиридилбороновую кислоту на 2-метокси-5-пиридилбороновую кислоту и очищая продукт реакции хроматографией на силикагеле с элюированием MeOH в DCM (5:95 об./об.), получают [2-(4-метоксифенил)этил]-(2-метокси-6-пиридин-4-илпиримидин-4-ил)амин [129 мг, пример 35(q)]. ЖХ/МС: RT=2,35 минуты, МС: 337 (M+H). IC50=8 нМ.

(r) 2-{2-Метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенол

Методом, аналогичным описанному выше в примере 35(o), но заменяя выпускаемый промышленностью 2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол на 2-метокси-5-пиридилбороновую кислоту и растирая в эфире необработанный продукт реакции, получают 2-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенол [143 мг, пример 35(r)] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=3,08 минуты, МС: 352 (M+H). IC50=17 нМ.

(s) (3-{2-Метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)ацетонитрил

Методом, аналогичным описанному выше в примере 35(o), но заменяя выпускаемый промышленностью пинаколиновый эфир (3-цианометилфенил)бороновой кислоты на 2-метокси-5-пиридилбороновую кислоту и очищая продукт реакции хроматографией на силикагеле с элюированием 60% EtOAc в гептане, получают (3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)ацетонитрил [350 мг, пример 35(s)]. ЖХ/МС: RT=2,48 минуты, МС: 375 (M+H). IC50=6 нМ.

(t) 3-{2-Метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензонитрил

Методом, аналогичным описанному выше в примере 35(o), но заменяя выпускаемую промышленностью 3-цианофенилбороновую кислоту на 2-метокси-5-пиридилбороновую кислоту и очищая продукт реакции хроматографией на силикагеле с элюированием 40% EtOAc в гептане, получают 3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)бензонитрил [220 мг, пример 35(t)]. ЖХ/МС: RT=3,15 минуты, МС: 361 (M+H). IC50=0,9 нМ.

(u) 3-{2-Метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензальдегид

Методом, аналогичным описанному выше в примере 35(o), но заменяя выпускаемую промышленностью 3-формилфенилбороновую кислоту на 2-метокси-5-пиридилбороновую кислоту и очищая продукт реакции хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 40-60% EtOAc в гептане, получают 3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензальдегид [12,4 мг, пример 35(u)]. ЖХ/МС: RT=3,05 минуты, МС: 364 (M+H).

(v) 3-{6-[2-(2-Хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензальдегид

Стадия 1. Следуя методу, аналогичному описанному в примере 1, стадия 3, но с использованием 4,6-дихлор-2-метоксипиримидина [3,1 г, промежуточное соединение (4)], 2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламина [1,84 г, промежуточное соединение (23)] и бикарбоната натрия (2,02 г) получают (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этил]амин [3,2 г, промежуточное соединение (24)] в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: RT=3,63 минуты, МС: 317 (M+H).

Стадия 2. Методом, аналогичным описанному выше в примере 35(o), но заменяя выпускаемую промышленностью 3-формилфенилбороновую кислоту [промежуточное соединение (25)] на 2-метокси-5-пиридилбороновую кислоту и (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этил]амин [2 г, промежуточное соединение (24), полученный на стадии 1] на (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амин, получают 3-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензальдегид [2,76 г, пример 35(v)]. ЖХ/МС: RT=3,2 минуты, МС: 386 (M+H). IC50=3,6 нМ.

(w) 3-{6-[2-(2,4-Дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойная кислота

Методом, аналогичным описанному выше в примере 35(o), но заменяя выпускаемую промышленностью 3-карбоксифенилбороновую кислоту на 2-метокси-5-пиридилбороновую кислоту и (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]амин [2 г, промежуточное соединение (44)] на (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амин и экстрагируя сырую реакционную смесь, доведенную до pH 2 с помощью EtOAc, получают 3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойную кислоту [2,5 г, пример 35(w)]. IC50=0,3 нМ.

(x) [2-Метокси-6-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин

Методом, аналогичным описанному выше в примере 35(o), но заменяя выпускаемую промышленностью 3-пиридилбороновую кислоту на 2-метокси-5-пиридилбороновую кислоту и очищая продукт реакции хроматографией на силикагеле с элюированием 5% MeOH в DCM, получают [2-метокси-6-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин [45 мг, пример 35(x)]. ЖХ/МС: RT=2,33 минуты, МС: 337 (M+H). IC50=10 нМ.

(y) 2-Метокси-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензальдегид

Методом, аналогичным описанному выше в примере 35(o), но заменяя выпускаемую промышленностью 3-формил-4-метоксибороновую кислоту на 2-метокси-5-пиридилбороновую кислоту и растирая продукт реакции в эфире, получают 2-метокси-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензальдегид [780 мг, пример 35(y)]. ЖХ/МС: RT=2,55 минуты, МС: 394 (M+H).

(z) Этиловый эфир 2-хлор-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензойной кислоты

Стадия 1. В атмосфере азота в колбу с круглым дном объемом 50 мл помещают бис(пинаколато)диборан (1,16 г, 4,55 ммоль), ацетат калия (1,11 г, 11,4 ммоль) и этиловый эфир 5-бром-2-хлорбензойной кислоты (1 г, 3,79 ммоль). После продувания смеси азотом в течение 5 минут добавляют аддукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия в DCM [PdCl2(dppf), 93 мг, 0,11 ммоль]. Полученную смесь нагревают до 60°C в течение 2 часов, охлаждают до комнатной температуры и выливают в EtOAc (50 мл). Смесь промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, получая этиловый эфир 2-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензойной кислоты [ЖХ/МС: RT=5,1 минуты, МС: 311 (M+H)] и димеризованный побочный продукт, диметиловый эфир 4,3'-дихлор-бифенил-3,4'-бикарбоновой кислоты в пропорции 2:1 (всего 0,65 г). Неочищенную смесь используют в следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2. Методом, аналогичным описанному в примере 35(o) выше, но заменяя неочищенный этиловый эфир 2-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензойной кислоты, полученный на стадии 1 выше, на 2-метокси-5-пиридилбороновую кислоту и очищая сырой продукт хроматографией на короткой колонке с силикагелем, получают этиловый эфир 2-хлор-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензойной кислоты [0,21 г, пример 35(z)]. ЖХ/МС: RT=3,28 минуты, МС: 442 (M+H). IC50=32 нМ.

Пример 36

{2-Метокси-6-[3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)фенил]пиримидин-4-ил}-[2-(4-метоксифенил)этил]амин

Стадия 1. К раствору 3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензойной кислоты [200 мг, 0,53 ммоль, пример 35(a)] в диметилформамиде (1,75 мл) добавляют диизопропилэтиламин (0,23 мл, 1,33 ммоль), а затем TBTU (205 мг, 0,64 ммоль). Раствор перемешивают в течение 15 минут, а затем добавляют оксим ацетамида (59 мг, 0,8 ммоль). После 4 часов перемешивания при температуре окружающей среды смесь разбавляют водой (20 мл) и дважды экстрагируют EtOAc (20 мл). Объединенные органические экстракты трижды промывают водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют на роторном испарителе и получают N-(1-имидоэтил)-3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензамид [60 мг, 69%, промежуточное соединение (45)].

Стадия 2. Раствор N-(1-иминоэтил)-3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензамида [160 мг, 0,367 ммоль, промежуточное соединение (45)] в THF (2 мл) дважды обрабатывают в микроволновой печи при 140°C в течение 4 минут. Реакционную смесь наносят на силикагель и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (9 г) с градиентным элюированием смесью от 0 до 50% EtOAc в гептане, получая {2-метокси-6-[3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)фенил]пиримидин-4-ил}-[2-(4-метоксифенил)этил]амин [41 мг, 27%, пример 36]. ЖХ/МС: RT=2,9 минуты, МС: 418 (M+H). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,64 (1H, с), 8,26 (1H, дт, J=0,027, 0,0044 Гц), 8,15 (1H, дт, J=0,027, 0,0044 Гц), 7,59 (1H, т, J=0,026 Гц), 7,14 (2H, д, J=0,029 Гц), 6,86 (2H, д, J=0,029 Гц), 6,43 (1H, с), 4,94 (1H, с), 4,04 (3H, с), 3,78 (3H, с), 3,69 (2H, м), 2,9 (2H, т, J=0,022 Гц), 2,49 (3H, с). IC50=2,6 нМ.

Пример 37

{2-Метокси-6-[3-(5-метил-2H-[1,2,4]триазол-3-ил)фенил]пиримидин-4-ил}-[2-(4-метоксифенил)этил]амин

Стадия 1. Смесь 3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензамида [50 мг, 0,132 ммоль, пример 35(g)] и диметилацеталя диметилацетамида (2 мл) герметизиуют в сосуде и нагревают при 110°C в течение 45 минут. Смесь концентрируют на роторном испарителе и получают N-(1-диметиламиноэтилиден)-3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензамид [промежуточное соединение (46)] с количественным выходом.

Стадия 2. Раствор N-(1-диметиламиноэтилиден)-3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензамида [0,132 ммоль, промежуточное соединение (46)] и гидразингидрата (15 мкл, 0,48 ммоль) в уксусной кислоте (1 мл) нагревают до 90°C. После 30 минут перемешивания смесь перестают нагревать, гасят насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и дважды экстрагируют EtOAc (20 мл). Органические экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют на роторном испарителе. Образовавшееся масло очищают флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью 40% EtOAc в гептане, получая {2-метокси-6-[3-(5-метил-2H-[1,2,4]триазол-3-ил)фенил]пиримидин-4-ил}-[2-(4-метоксифенил)этил]амин [38 мг, 69%, пример 37]. ЖХ/МС: RT=2,59 минуты, МС: 417 (M+H). IC50=3,7 нМ.

Пример 38

{2-Метокси-6-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]пиримидин-4-ил}-[2-(4-метоксифенил)этил]амин

Стадия 1. Смесь 1-(3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)этанона [125 мг, 0,33 ммоль, пример 35(h)] и диметилацеталя диметилацетамида (2 мл) в круглодонной колбе нагревают при 90°C в течение 4 часов. Реакционную смесь обрабатывают водой (20 мл) и трижды экстрагируют EtOAc (20 мл). Смесь органических веществ сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют на роторном испарителе и получают 3-диметиламино-1-(3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)-бут-2-ен-1-он [промежуточное соединение (47)] с количественным выходом.

Стадия 2. В герметизированном сосуде смешивают 3-диметиламино-1-(3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)-бут-2-ен-1-он [60 мг, 0,134 ммоль, промежуточное соединение (47)], гидроксиламингидрат (40 мг) и EtOH (3 мл). Смесь нагревают при 95°C с перемешиванием в течение 6 часов и концентрируют. Образовавшееся масло очищают флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью 40% EtOAc в гептане, получая {2-метокси-6-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]пиримидин-4-ил}-[2-(4-метоксифенил)этил]амин [56 мг, 100%, пример 38] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=2,82 минуты, МС: 417 (M+H). IC50=6 нМ.

Пример 39

{2-Метокси-6-[3-(5-метил-2H-пиразол-3-ил)фенил]пиримидин-4-ил}-[2-(4-метоксифенил)этил]амин

В герметизированном сосуде смешивают 3-диметиламино-1-(3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)бут-2-ен-1-он [147 мг, 0,33 ммоль, промежуточное соединение (47), полученное согласно описанию в примере 38, стадия 1], гидразингидрат (200 мкл) и EtOH (3 мл). Смесь нагревают до 85°C и перемешивают в течение 1,5 часа. Реакционную смесь концентрируют и получают масло, которое очищают флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью от 20 до 60% EtOAc в гептане, получая {2-метокси-6-[3-(5-метил-2H-пиразол-3-ил)фенил]пиримидин-4-ил}-[2-(4-метоксифенил)этил]амин [136 мг, 99%, пример 39]. ЖХ/МС: RT=2,79 минуты, МС: 416 (M+H). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,29 (1H, с), 7,9 (1H, д, J=0,027 Гц), 7,72 (1H, д, J=0,025 Гц), 7,4 (1H, т, J=0,026 Гц), 7,09 (2H, д, J=0,028 Гц), 6,82 (2H, д, J=0,028 Гц), 6,35 (2H, д, J=0,024 Гц), 5,18 (1H, с), 3,98 (3H, с), 3,75 (3H, с), 3,59 (2H, м), 2,83 (2H, т, J=0,023 Гц), 2,3 (3H, с).

Пример 40

[2-(3-Фтор-4-метоксифенил)этил]-{2-метокси-6-[3-(2H-тетразол-5-ил)фенил]пиримидин-4-ил}амин

Раствор 3-{6-[2-(3-фтор-4-метоксифенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензонитрила [1,5 г, пример 1] и азида трибутилолова (1,66 мл) в толуоле (80 мл) нагревают при 115°C в течение 20 часов. Раствор охлаждают и обрабатывают ледяной уксусной кислотой (20 мл), получая белый осадок. Смесь дважды экстрагируют EtOAc (200 мл). Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с элюированием EtOAc и получают [2-(3-фтор-4-метоксифенил)этил]-{2-метокси-6-[3-(2H-тетразол-5-ил)фенил]пиримидин-4-ил}амин [0,31 мг, пример 40]. МС: 422 (M+H); 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,6 (1H, с); 8,1 (1H, д (J=5,1 Гц)); 7,9 (2H, м); 7,6 (1H, т); 7-7,2 (4H, м); 6,7 (1H, с); 3,95 (3H, с); 3,8 (3H, с); 3,6 (2H, т); 2,8 (2H, т); 1,6 (1H, м); 1,3 (1H, м). IC50=0,4 нМ.

Пример 41

1-Этил-3-(3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)мочевина

К раствору [6-(3-аминофенил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амина [184 мг, 0,45 ммоль, пример 2] в пиридине (1,5 мл) добавляют этилизоцианат (43 мкл, 0,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов при температуре окружающей среды, гасят добавлением воды (25 мл) и четырежды экстрагируют EtOAc (25 мл). Объединенные экстракты четырежды промывают водным раствором сульфата меди (25 мл), водой (25 мл), солевым раствором (25 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют на роторном испарителе. Получившееся твердое вещество очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (4,5 г) с элюированием смесью от 20 до 40% EtOAc в гептане и получают 1-этил-3-(3-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)мочевину [98,3 мг, 52%, пример 41]. ЖХ/МС: RT = 2,68 минуты, МС: 422 (M+H). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 8,11 (1H, д, J=0,17 Гц), 7,88 (2H, с), 7,62 (1H, д, J=0,026 Гц), 7,49 (1H, д, J=0,026 Гц), 7,18 (4H, м), 6,81 (2H, м), 6,22 (1H, д, J=0,08 Гц), 5,83 (1H, с), 5,35 (1H, с), 3,93 (3H, д, J=0,04 Гц), 3,73 (3H, д, J=0,012 Гц), 3,55 (2H, м), 3,19 (2H, кв, J=0,022 Гц), 2,81 (2H, м), 2,13 (1H, с), 1,04 (2H, т, J=0,022 Гц). IC50=7,6 нМ.

Пример 42

Этиловый эфир 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты

Смесь 3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенола [945 мг, 2,42 ммоль, пример 35(i)], PS-TBD (3,38 г, 5 ммоль), этил-2-бромизобутирата (888 мл, 605 ммоль) и ацетонитрила (20 мл) нагревают с обратным холодильником и перемешивают в течение 2 часов. Нагревание прекращают и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют, чтобы удалить полимер, и полимер промывают MeOH (20 мл) и ацетонитрилом (20 мл). Объединенные фильтраты и смывы концентрируют на роторном испарителе. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40 г) с градиентным элюированием смесью от 20 до 50% EtOAc в гептане и получают этиловый эфир 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты [450 мг, 37%, пример 42]. ЖХ/МС: RT=2,9 минуты, МС: 504 (M+H).

Пример 43

(a) [2-(4-Хлорфенил)-1-метилэтил]-[6-(3,4-диметоксифенил)-2-метоксипиримидин-4-ил]амин

Стадия 1. Смесь 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидина [4,98 г, 25,55 ммоль, промежуточное соединение (29)], 3,4-диметоксифенилбороновой кислоты [3,874 г, 21,29 ммоль, промежуточное соединение (32)] и Cs2CO3 (17,34 г, 53,23 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (56 мл) и воде (14 мл) продувают аргоном в течение 15 минут. В смесь добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (1,22 г, 1,06 ммоль) и реакционную емкость нагревают до 100°C. После перемешивания в течение ночи смесь разбавляют водой (250 мл) и трижды экстрагируют EtOAc (100 мл). Органические экстракты объединяют, промывают солевым раствором (100 мл) и сушат над сульфатом магния. Смесь фильтруют и концентрируют, получая твердое вещество, которое растворяют в кипящем изопропиловом спирте (40 мл) и охлаждают до температуры окружающей среды. Через 24 часа твердое вещество собирают фильтрацией, промывают холодным изопропиловым спиртом и сушат под высоким вакуумом, получая 4-хлор-6-(3,4-дииметоксифенил)-2-метилсульфанилпиримидин [5,28 г, 83,5%, промежуточное соединение (48)].

Стадия 2. Раствор 4-хлор-6-(3,4-диметоксифенил)-2-метилсульфанилпиримидина [5,28 г, 0,0178 моль, промежуточное соединение (48)] в DCM (120 мл) охлаждают до 0°C. В охлажденный раствор добавляют 3-хлорпероксибензойную кислоту (9,66 г, 0,0392 моль). Через 30 минут охлаждающую ванну убирают и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Образующийся осадок собирают фильтрацией и промывают DCM (50 мл). Органический фильтрат промывают водным раствором гидроксида натрия (150 мл, 2 н.) и сушат над сульфатом магния. Смесь фильтруют и концентрируют, получая 4-хлор-6-(3,4-диметоксифенил)-2-метансульфонилпиримидин [5,05 г, 86%, промежуточное соединение (49)] в виде твердого вещества.

Стадия 3. Смесь 4-хлор-6-(3,4-диметоксифенил)-2-метансульфанилпиримидина [5,05 г, 0,0154 моль, промежуточное соединение (49)] в диметиловом эфире этиленгликоля (100 мл) охлаждают до 0°C и добавляют 25 мас.%/мас. метоксида натрия в MeOH (1,32 мл, 0,0231 моль). Через 15 минут реакционную смесь нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение ночи. Смесь концентрируют и получают 4-хлор-6-(3,4-диметоксифенил)-2-метоксипиримидин [4,3 г, 100%, промежуточное соединение (50)].

Стадия 4. В раствор 4-хлор-6-(3,4-диметоксифенил)-2-метоксипиримидина [140 мг, 0,5 ммоль, промежуточное соединение (50)] и N,N-диизопропилэтиламина (392 мкл, 2,25 ммоль) в THF (1,7 мл) добавляют гидрохлорид DL-пара-хлорамфетамина [154,6 мг, 0,75 ммоль, промежуточное соединение (51)]. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов, гасят водой (20 мл) и дважды экстрагируют EtOAc (20 мл). Объединенные экстракты концентрируют и остаток очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем с градиентным элюированием смесью от 0 до 50% EtOAc в гептане, получая [2-(4-хлорфенил)-1-метилэтил]-[6-(3,4-диметоксифенил)-2-метоксипиримидин-4-ил]амин [52,7 мг, 25,5%, пример 43(a)]. ЖХ/МС: RT=2,66 минуты, МС: 414 (M+H). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,65 (1H, д, J=0,066 Гц), 7,53 (1H, дд, J=0,066, 0,028 Гц), 7,28 (2H, д, J=0,028 Гц), 7,14 (2H, д, J=0,028 Гц), 6,93 (1H, д, J=0,028 Гц), 6,31 (1H, с), 4,72 (1H, с), 4,34 (1H, с), 4,04 (3H, с), 3,99 (3H, с), 3,95 (3H, с), 2,89 (2H, кв.д, J=0,045, 0,022 Гц), 1,79 (1H, с), 1,24 (3H, д, J=0,22 Гц). IC50=1726 нМ.

(b) [2-Метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-нитрофенил)этил]амин

Стадия 1. К смеси 4,6-дихлор-2-метилсульфанилпиримидина [4,9 г, 25,12 ммоль, промежуточное соединение (29)] и 3-метоксифенилбороновой кислоты [3,47 г, 22,84 ммоль] в диметиловом эфире этиленгликоля (40 мл) и воде (10 мл) добавляют Cs2CO3 (18,6 г, 57,1 ммоль). Через смесь продувают азот в течение 5 минут, а затем добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (1,32 г, 1,14 ммоль). Реакционную емкость герметизируют и нагревают при 90°C в течение 22 часов. Реакционную смесь гасят 30 мл воды. Черный осадок фильтруют, фильтрат концентрируют под вакуумом и трижды экстрагируют EtOAc (100 мл). Органические слои объединяют, промывают солевым раствором (20 мл) и сушат над сульфатом натрия. Смесь концентрируют, получая масло, которое очищают колоночной флэш-хроматографией (силикагель: 0-7% этилацетат/гептан) и получают 4-хлор-6-(3-метоксифенил)-2-метилсульфанилпиримидин [3,92 г, 64%, промежуточное соединение (52)] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=4,14 минуты, МС: 267 (M+H).

Стадия 2. В раствор 4-хлор-6-(3-метоксифенил)-2-метилсульфанилпиримидина [3,63 г, 13,61 ммоль, промежуточное соединение (52)] в DCM (70 мл) добавляют 3-хлорпероксибензойную кислоту (10,06 г, 40,83 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь гасят 2 н. раствором гидроксида натрия до pH 9, экстрагируют DCM (3×100 мл). Органические слои объединяют, промывают солевым раствором (10 мл) и сушат над сульфатом натрия. Смесь концентрируют и получают 4-хлор-2-метансульфонил-6-(3-метоксифенил)пиримидин [4,35 г, ЖХ/МС: RT=3,3 минуты, МС: 299 (M+H)] в виде твердого вещества. 4,25 г этого вещества растворяют в смеси MeOH (70 мл) и DCM (40 мл) и раствор обрабатывают добавляемым по каплям метоксидом натрия (25 мас.% в метаноле, 3,58 мл, 15,64 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, гасят водой (20 мл), концентрируют, чтобы удалить MeOH и DCM, и трижды экстрагируют EtOAc (100 мл). Объединенные экстракты промывают солевым раствором (10 мл) и сушат над сульфатом натрия. Смесь концентрируют, получая твердое вещество, которое очищают флэш-хроматографией (силикагель: 2-20% этилацетат/гептан) и получают 4-хлор-2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин [2,73 г, выход двух стадий 80%, промежуточное соединение (53)] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=3,84 минуты, МС: 251 (M+H).

Стадия 3. В раствор 4-хлор-2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидина [80 мг, 0,32 ммоль, промежуточное соединение (53)] и гидрохлорида 2-(4-нитрофенил)этиламина (77,6 мг, 0,38 ммоль) в EtOH (1,1 мл) добавляют диизопропилэтиламин (0,139 мл, 0,80 ммоль). Реакционную смесь нагревают в микроволновой печи при 170°C в течение 45 минут. Растворитель удаляют и остаток очищают флэш-хроматографией (силикагель: 10-50% этилацетат/гептан), получая [2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-нитрофенил)этил]амин [62 мг, 51%, пример 43(b)] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=2,57 минуты, МС: 381 (M+H). 1Н ЯМР (300 МГц, (CD3)2SO): δ 8,14 (2H, д, J=9,8 Гц), 7,53 (2H, д, J=9,8 Гц), 7,52 (3H, м), 7,38 (1H, т, J=8,6 Гц), 7,01 (1H, м), 6,58 (1H, с), 3,84 (3H, с), 3,79 (3H, с), 3,6 (2H, м), 2,99 (2H, м). IC50=0,9 нМ.

(c) [2-Метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-трифторметоксифенил)этил]амин

Методом, аналогичным описанному в примере 43(b) выше, но заменяя 2-(4-трифторметоксифенил)этиламин [промежуточное соединение 12] на 2-(4-нитрофенил)этиламин и ацетонитрил на EtOH в качестве растворителя на стадии 3 и проводя реакцию в микроволновой печи при 170°C в течение 45 минут, получают [2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-трифторметоксифенил)этил]амин [88 мг, 44 %, пример 43(c)] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=2,92 минуты, МС: 420 (M+H). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,6 (1H, м), 7,55 (1H, д, J=9 Гц), 7,52 (1H, т, J=7,4 Гц), 7,24 (2H, д, J=9,8 Гц), 7,16 (2H, д, J=9,8 Гц), 6,99 (1H, м), 6,36 (1H, с), 4,86 (1H, уш.с), 4,01 (3H, с), 3,86 (3H, с), 3,7 (2H, м), 2,96 (2H, м).

(d) Гидрохлорид [2-(2-хлор-6-фторфенил)этил]-[2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амина

Методом, аналогичным описанному в примере 43(b), но (i) заменяя 2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламин на 2-(4-нитрофенил)этиламин и ацетонитрил на EtOH в качестве растворителя на стадии 3, получают [2-(2-хлор-6-фторфенил)этил]-[2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амин, который растворяют в эфире и обрабатывают 1M хлороводородом в эфире, получая гидрохлорид [2-(2-хлор-6-фторфенил)этил]-[2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амина [51 мг, 60%, пример 43(d)] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=2,82 минуты, МС: 388 (M+H). 1Н ЯМР [300 МГц, (CD3)2SO]: δ 7,12-7,48 (7H, м), 6,6 (1H, с), 3,99 (3H, с), 3,82 (3H, с), 3,67 (2H, м), 3,07 (2H, м).

(e) Гидрохлорид [2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-(2-тиофен-2-илэтил]амина

Методом, аналогичным описанному в примере 43(b), но (i) заменяя 2-тиофен-2-илэтиламин на 2-(4-нитрофенил)этиламин и ацетонитрил на EtOH в качестве растворителя на стадии 3, получают [2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-(2-тиофен-2-илэтил)амин, который растворяют в эфире и обрабатывают 1M хлороводородом, получая гидрохлорид [2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-(2-тиофен-2-илэтил)амина [33,7 мг, 45%, пример 43(e)] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=2,52 минуты, МС: 342 (M+H). 1Н ЯМР [300 МГц, (CD3)2SO]: δ 7,32-7,5 (4H, м), 7,13 (1H, м), 6,96 (2H, м), 6,64 (1H, с), 4 (3H, с), 3,8 (3H, с), 3,7 (2H, м), 3,12 (2H, м). IC50=9,7 нМ.

(f) 3-{2-[2-Метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]этил}-1H-индол-5-ол

Методом, аналогичным описанному в примере 1(a), но заменяя гидрохлорид 3-(2-аминоэтил)-1H-индол-5-ола на 2-(4-нитрофенил)этиламин и ацетонитрил на EtOH в качестве растворителя на стадии 3, получают 3-{2-[2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]этил}-1H-индол-5-ол [19,5 мг, 25%, пример 43(f)] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=2,13 минуты, МС: 391 (M+H). 1Н ЯМР [300 МГц, (CD3)2SO]: δ 10,46 (1H, с), 8,56 (1H, с), 7,48 (2H, м), 7,38 (1H, м), 6,99-7,12 (3H, м), 6,81 (1H, с), 6,58 (2H, м), 3,84 (3H, с), 3,79 (3H, с), 3,57 (2H, м), 2,84 (2H, м).

(g) Гидрохлорид [2-(6-метокси-1H-индол-3-ил)этил]-[2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амина

Методом, аналогичным описанному в примере 43(b), но (i) заменяя 2-(6-метокси-1H-индол-3-ил)этиламин на 2-(4-нитрофенил)этиламин и ацетонитрил на EtOH в качестве растворителя на стадии 3, получают [2-(6-метокси-1H-индол-3-ил)этил]-[2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амин, который растворяют в эфире и обрабатывают раствором 1M хлороводорода в эфире, получая гидрохлорид [2-(6-метокси-1H-индол-3-ил)этил]-[2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амина [58,6 мг, 66%, пример 43(g)] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=2,48 минуты, МС: 405 (M+H). 1Н ЯМР [300 МГц, (CD3)2SO]: δ 10,6 (1H, с), 7,3-7,5 (4H, м), 7,12 (1H, м), 7,02 (1H, м), 6,8 (1H, с), 6,61 (2H, м), 3,99 (3H, с), 3,8 (3H, с), 3,72 (3H, с), 3,58 (2H, м), 2,94 (2H, м). IC50=104 нМ.

(h) Гидрохлорид [2-(5-метокси-1H-индол-3-ил)этил]-[2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амина

Методом, аналогичным описанному в примере 43(b), но заменяя 2-(5-метокси-1H-индол-3-ил)этиламин на 2-(4-нитрофенил)этиламин и ацетонитрил на EtOH в качестве растворителя на стадии 3, получают [2-(5-метокси-1H-индол-3-ил)этил]-[2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амин, который растворяют в эфире и обрабатывают раствором 1M хлороводорода в эфире, получая гидрохлорид [2-(5-метокси-1H-индол-3-ил)этил]-[2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амина [52,1 мг, 59%, пример 43(h)] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=2,45 минуты, МС: 405 (M+H). 1Н ЯМР [300 МГц, (CD3)2SO]: δ 10,65 (1H, с), 7,41 (1H, м), 7,36 (2H, м), 7,2 (1H, м), 7,13 (2H, м), 7,01 (1H, м), 6,7 (1H, дд, J=9,6, 1,2 Гц), 6,6 (1H, с), 3,98 (3H, с), 3,8 (3H, с), 3,72 (3H, с), 3,56 (2H, м), 2,97 (2H, м).

(i) Гидрохлорид [2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-(2-пиридин-3-илэтил)амина

Методом, аналогичным описанному в примере 43(b), но заменяя 2-пиридин-3-илэтиламин на 2-(4-нитрофенил)этиламин и ацетонитрил на EtOH в качестве растворителя на стадии 3, получают [2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-(2-пиридин-3-илэтил)амин, который растворяют в эфире и обрабатывают раствором 1M соляной кислоты в эфире, получая гидрохлорид [2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-(2-пиридин-3-илэтил)амина [33,2 мг, 45%, пример 43(i)] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=1,53 минуты, МС: 337 (M+H). 1Н ЯМР [300 МГц, (CD3)2SO]: δ 8,82 (1H, с), 8,76 (1H, м), 8,43 (1H, м), 7,95 (1H, м), 7,32-7,45 (3H, м), 7,11 (1H, м), 6,64 (1H, с), 3,98 (3H, с), 3,79 (3H, с), 3,76 (2H, м), 3,09 (2H, м). IC50=248 нМ.

(j) Гидрохлорид [2-(4-аминофенил)этил]-[2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амина

Методом, аналогичным описанному в примере 43(b), но заменяя 2-(4-аминофенил)этиламин на 2-(4-нитрофенил)этиламин и ацетонитрил на EtOH в качестве растворителя на стадии 3, получают [2-(4-аминофенил)этил]-[2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амин, который растворяют в эфире и обрабатывают раствором 1M хлороводорода в эфире, получая гидрохлорид [2-(4-аминофенил)этил]-[2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амина [52,4 мг, 68%, пример 43(j)] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=1,72 минуты, МС: 351 (M+H). 1Н ЯМР [300 МГц, (CD3)2SO]: δ 7,24-7,5 (7H, м), 7,08 (1H, м), 6,65 (1H, с), 4 (3H, с), 3,8 (3H, с), 3,64 (2H, м), 2,92 (2H, м).

(k) Гидрохлорид (4-метоксибензил)-[2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амина

Методом, аналогичным описанному в примере 43(b), но заменяя 4-метоксибензиламин на 2-(4-нитрофенил)этиламин и ацетонитрил на EtOH в качестве растворителя на стадии 3, получают (4-метоксибензил)-[2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амин, который растворяют в эфире и обрабатывают раствором 1M хлороводорода в эфире, получая гидрохлорид (4-метоксибензил)-[2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амина [56,3 мг, 73%, пример 43(k)] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=2,5 минуты, МС: 352 (M+H). 1Н ЯМР [300 МГц, (CD3)2SO]: δ 7,36-7,5 (3H, м), 7,28 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,1 (1H, м), 6,9 (2H, д, J=9,2 Гц), 6,65 (1H, с), 4,57 (2H, д, J=5 Гц), 4 (3H, с), 3,8 (3H, с), 3,72 (3H, с). IC50=1073 нМ.

(l) Гидрохлорид [2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-(3-фенилпропил)амина

Методом, аналогичным описанному в примере 43(b), но заменяя 3-фенилпропиламин на 2-(4-нитрофенил)этиламин и ацетонитрил на EtOH в качестве растворителя на стадии 3, получают [2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-(3-фенилпропил)амин, который растворяют в эфире и обрабатывают раствором 1M хлороводорода в эфире, получая гидрохлорид [2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-(3-фенилпропил)амина [60,6 мг, 79%, пример 43(l)] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=2,65 минуты, МС: 350 (M+H). 1Н ЯМР [300 МГц, (CD3)2SO]: δ 7,1 - 7,5 (9H, м), 6,62 (1H, с), 3,95 (3H, с), 3,8 (3H, с), 3,42 (2H, м), 2,64 (2H, м), 1,88 (2H, м). IC50=1686 нМ.

(m) [2-(1H-Имидазол-4-ил)этил]-[2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амин

Методом, аналогичным описанному в примере 43(b), но заменяя 2-(1H-имидазол-4-ил)этиламин на 2-(4-нитрофенил)этиламин и ацетонитрил на EtOH в качестве растворителя на стадии 3, получают [2-(1H-имидазол-4-ил)этил]-[2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амин [39,2 мг, 54%, пример 43(m)] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=1,45 минуты, МС: 326 (M+H). 1Н ЯМР [300 МГц, (CD3)2SO]: δ 7,8 (1H, с), 7,52 (2H, м), 7,37 (1H, м), 7,01 (1H, м), 6,94 (1H, с), 6,6 (1H, с), 3,84 (3H, с), 3,79 (3H, с), 3,56 (2H, м), 2,79 (2H, м).

(n) (2S)-2-[2-Метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]-3-(4-метоксифенил)пропионовая кислота

Методом, аналогичным описанному в примере 43(b), но заменяя L-O-метилтирозин на 2-(4-нитрофенил)этиламин на стадии 3, получают (2S)-2-[2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-иламино]-3-(4-метоксифенил)пропионовую кислоту [40,2 мг, 45%, пример 43(n)] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=2,38 минуты, МС: 410 (M+H). 1Н ЯМР [300 МГц, (CD3)2SO]: δ 12 (1H, уш.с), 7,62 (1H, м), 7,49 (1H, м), 7,38 (1H, м), 7,18 (2H, м), 7 (1H, м), 6,8 (2H, м), 6,73 (1H, с), 4,59 (1H, м), 3,8 (3H, с), 3,78 (3H, с), 3,68 (3H, с), 3,1 (1H, м), 2,94 (1H, м). IC50=548 нМ.

(o) [2-Метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин

Методом, аналогичным описанному в примере 43(b), но заменяя 4-метоксифенилэтиламин на 2-(4-нитрофенил)этиламин и ацетонитрил на EtOH в качестве растворителя на стадии 3, получают [2-метокси-6-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин [58 мг, пример 43(o)].

Пример 44

[2-Метокси-6-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин

Стадия 1. К смеси метилового эфира 2,6-дихлорпиримидин-4-карбоновой кислоты [1 г, 4,83 ммоль, промежуточное соединение (54)] и N,N-диизопропилэтиламина (1,27 мл, 7,25 ммоль) в THF (16 мл) добавляют 2-(4-метоксифенил)этиламин (707 мкл, 4,83 ммоль). Получившуюся смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20 часов, выливают в 50 мл воды и трижды экстрагируют 40 мл этилацетата. Органические экстракты объединяют и промывают 20 мл солевого раствора, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая твердое вещество, которое очищают хроматографией на колонке с силикагелем (35 г) с градиентным элюированием смесью от 5 до 50% EtOAc в гептане, получая метиловый эфир 2-хлор-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-карбоновой кислоты [1 г, 64,5%, промежуточное соединение (55)]. ЖХ/МС: RT=2,9 минуты, МС: 322 (M+H).

Стадия 2. Смесь метилового эфира 2-хлор-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-карбоновой кислоты [650 мг, 2,02 ммоль, промежуточное соединение (55)], 5M метоксида натрия в MeOH (20 мл, 10,1 ммоль) в MeOH (10 мл) нагревают с обратным холодильником и перемешивают в течение 5 часов. Нагревание прекращают и смесь перемешивают в течение 15 часов при комнатной температуре, а затем концентрируют на роторном испарителе, чтобы удалить растворитель. Твердое вещество растворяют в воде и раствор подкисляют до pH 2 добавлением 1 н. соляной кислоты. Смесь трижды экстрагируют 75 мл EtOAc и концентрируют объединенные органические экстракты, получая 2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-карбоновую кислоту [390 мг, 64%, промежуточное соединение (56)] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=1,99 минуты, МС: 304 (M+H).

Стадия 3. В раствор 2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-карбоновой кислоты (100 мг, 0,33 ммоль, пример 56] в диметилформамиде (1 мл) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (145 мкл, 0,83 ммоль), а затем TBTU (128 мг, 0,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 минут, затем добавляют уксусный гидразид (37 мг, 0,5 ммоль) и продолжают перемешивание реакционной смеси в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь выливают в воду (25 мл) и трижды последовательно экстрагируют 25 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывают водой (25 мл), солевым раствором (25 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют на роторном испарителе. Полученное вещество очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (10 г) с градиентным элюированием смесью от 0 до 5% MeOH в DCM, получая N'-ацетилгидразид 2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-карбоновой кислоты (42 мг). Смесь N'-ацетилгидразида 2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-карбоновой кислоты (42 мг, 0,12 ммоль), пара-толуолсульфонилхлорида (34 мг, 0,18 ммоль) и PS-BEMP (218 мг, 0,48 ммоль) в THF (1,5 мл) обрабатывают в микроволновой печи при 140°C в течение 6 минут. Вещество фильтруют и наносят на силикагель и очищают флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью от 10 до 50% EtOAc в гептане, получая [2-метокси-6-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин [25,1 мг, 63%, пример 44]. ЖХ/МС: RT=2,64 минуты, МС: 342 (M+H). IC50=55 нМ.

Пример 45

(2-Метокси-6-оксазол-5-илпиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амин

Стадия 1. Смесь метилового эфира 2-хлор-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-карбоновой кислоты [7,43 г, 23,09 ммоль, промежуточное соединение (55)] в диметоксиэтане (100 мл) охлаждают в ледяной бане до 3°C и обрабатывают добавляемым по каплям через шприц раствором 2M боргидрида лития в THF (17,3 мл, 34,6 ммоль), не допуская повышения температуры реакционной смеси выше 7°C. По завершении добавления перемешивание продолжают при 5°C в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в воду со льдом (250 мл) и четырежды экстрагируют EtOAc (100 мл). Смесь органических экстрактов промывают водой (100 мл), затем солевым раствором (100 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют с помощью роторного испарителя и получают {2-хлор-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}метанол [6,51 г, 96%, промежуточное соединение (57)].

Стадия 2. Смесь {2-хлор-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}метанол [6,5 г, 22,1 ммоль, промежуточное соединение (57)] и 25 мас.% метоксида натрия в MeOH (15,2 мл, 66,3 ммоль) в MeOH (20 мл) нагревают до 90°C, перемешивают в течение 3 часов и концентрируют на роторном испарителе, чтобы удалить растворитель. Твердое вещество растворяют в воде и раствор подкисляют до pH 8 добавлением насыщенного раствора хлорида аммония. Смесь дважды экстрагируют 150 мл этилацетата, экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и получают {2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}метанол [5,6 г, 88%, пример 58] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=2,35 минуты, МС: 290 (M+H).

Стадия 3. Раствор оксалилхлорида (305 мкл, 3,55 ммоль) в DCM (10 мл) охлаждают до -78°C. В охлажденный раствор по каплям добавляют диметилсульфоксид (492 мкл, 6,92 ммоль). После 10 минут перемешивания добавляют через шприц раствор {2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}метанола [500 мг, 1,73 ммоль, промежуточное соединение (58)] в DCM (7 мл). Смесь перемешивают при -78°C в течение 30 минут, а затем добавляют триэтиламин (1,95 мл, 13,84 ммоль) через шприц. После перемешивания в течение еще 40 минут при -78°C реакционную смесь выливают в воду (30 мл) и данную смесь дважды экстрагируют 30 мл DCM. Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют на роторном испарителе. Остаток переносят в толуол, повторно концентрируют и сушат под высоким вакуумом, получая 2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-карбальдегид [450 мг, 90,5%, промежуточное соединение (59)].

Стадия 4. В пробирке смешивают 2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-карбальдегид [120 мг, 0,42 ммоль, промежуточное соединение (59)], тозилметилизоцианид (90 мг, 0,46 ммоль), полимер Ambersep 900 OH (800 мг), метиловый эфир этиленгликоля (3,5 мл) и воду (3,5 мл). Сосуд герметизируют и смесь нагревают до 90°C и перемешивают в течение 18 часов. Смеси позволяют остыть до температуры окружающей среды, затем фильтруют, чтобы удалить полимер, и промывают полимер 10 мл метанола. Объединенные фильтраты и смывы концентрируют на роторном испарителе и остаток очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем с градиентным элюированием смесью от 0 до 40% EtOAc в гептане, получая (2-метокси-6-оксазол-5-илпиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амин [11,6 мг, 8,5%, пример 45]. ЖХ/МС: RT=2,57 минуты, МС: 327 (M+H). IC50=7,8 нМ.

Пример 46

(a) 3-{6-[2-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойная кислота

Стадия 1. В раствор 2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-карбальдегида [5,48 г, 29,44 ммоль, промежуточное соединение (60)] и нитрометана (4,78 мл, 88,32 ммоль) в уксусной кислоте (90 мл) добавляют ацетат аммония (5,67 г, 73,6 ммоль). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5,5 часа. Уксусную кислоту удаляют под вакуумом, в остаток добавляют воду (20 мл) и экстрагируют DCM (3×50 мл), органические слои объединяют и промывают 2 н. гидроксидом натрия, водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученное твердое вещество кристаллизуют в смеси метанол/DCM (1:1) и получают промежуточное соединение 2,2-дифтор-5-(2-нитровинил)бензо[1,3]диоксол [3,83 г, промежуточное соединение (61)] в виде твердого вещества.

Стадия 2. 2,2-Дифтор-5-(2-нитровинил)бензо[1,3]диоксол (2 г, 8,73 ммоль) растворяют в THF (50 мл) и обрабатывают алюмогидридом лития (44 мл, 26,2 ммоль, 1M раствор в THF), добавляемым по каплям в течение 20 минут при 0°C. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов, гасят водой (2 мл) и 2 н. гидроксидом натрия (4 мл). Смесь перемешивают в течение 5 минут и фильтруют через целлит. Фильтрат концентрируют, обрабатывают водой и трижды экстрагируют EtOAc (50 мл). Смесь экстрактов промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток растворяют в эфире, обрабатывают 1M хлороводородом в эфире и получают гидрохлорид 2-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)этиламина [1,04 г, 50%, промежуточное соединение (62)] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: МС: 202 (M+H).

Стадия 3. В раствор 4,6-дихлор-2-метоксипиримидина (0,606 г, 3,38 ммоль, промежуточное соединение (4)] и гидрохлорида 2-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)этиламина [0,884 г, 3,72 ммоль, промежуточное соединение (62)]) в EtOH (11 мл) добавляют бикарбонат натрия (0,85 г, 10,14 ммоль) и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат концентрируют, остаточное твердое вещество промывают небольшим количеством EtOH и получают (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)этил]амин [0,918 г, 79%, промежуточное соединение (63)] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: МС: 344 (M+H).

Стадия 4. Раствор (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)этил]амина [150 мг, 0,437 ммоль, промежуточное соединение (63)] и 3-карбоксифенилбороновой кислоты [87 мг, 0,524 ммоль, промежуточное соединение (20)] в ацетонитриле (2 мл) и водный раствор Na2CO3 (0,4M, 2 мл) дегазируют азотом в течение 5 минут, а затем добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (25,2 мг, 5 мол.%). Реакционную емкость герметизируют и нагревают в микроволновой печи при 130°C в течение 20 минут. В реакционную смесь добавляют 2 мл воды и доводят pH до примерно 6 при помощи 6 н. водной соляной кислоты. Смесь трижды экстрагируют этилацетатом (50 мл). Смесь экстрактов промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, концентрируют и получают твердое вещество, которое повторно растворяют в MeOH и добавляют DCM, после чего в виде твердого вещества выпадает в осадок 3-{6-[2-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойная кислота [166 мг, 88%, пример 46(a)]. ЖХ/МС: RT=2,67 минуты, МС: 430 (M+H). 1Н ЯМР [300 МГц, (CD3)2SO]: δ 13,2 (1H, уш.с), 8,4 (1H, с), 8,06 (2H, м), 7,61 (1H, т, J=4,9 Гц), 7,36 (1H, с), 7,31 (1H, м), 7,06 (1H, м), 6,68 (1H, с), 3,99 (3H, с), 3,64 (2H, м), 2,9 (2H, м).

(b) Гидрохлорид [2-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)этил]-(2-метокси-6-пиридин-3-илпиримидин-4-ил)амина

Методом, аналогичным описанному в примере 46(a), но заменяя 3-пиридилбороновую кислоту на 3-карбоксифенилбороновую кислоту на стадии 4 и обрабатывая неочищенный продукт реакции 1M хлороводородом в эфире, получают гидрохлорид [2-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)этил]-(2-метокси-6-пиридин-3-илпиримидин-4-ил)амина [132 мг, пример 46(b)] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=2,72 минуты, МС: 387 (M+H). 1Н ЯМР [300 МГц, (CD3)2SO]: δ 9,2 (1H, с), 8,84 (1H, м), 8,6 (1H, м), 7,85 (1H, м), 7,4 (1H, с), 7,36 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,11 (1H, д, J=9,6 Гц), 6,78 (1H, с), 3,98 (3H, с), 3,62 (2H, м), 2,96 (2H, м). IC50=212 нМ.

(c) Гидрохлорид N-(3-{6-[2-(4-дифторметоксифенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)ацетамида

Методом, аналогичным описанному выше в стадиях 3 и 4 примера 46(a), но (i) заменяя гидрохлорид 2-(4-дифторметоксифенил)этиламина [ЖХ/МС: МС: 188, полученный, как описано в примере 5, стадия 1, метод B, но заменяя 4-дифторметоксибензальдегид на 4-трифторметоксибензальдегида] на гидрохлорид 2-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)этиламина на стадии 3; (ii) заменяя 3-ацетамидофенилбороновую кислоту на 3-карбоксифенилбороновую кислоту на стадии 4 и проводя реакцию в микроволновой печи при 130°C в течение 23 минут; (iv) обрабатывая продукт реакции 1M хлороводородом в эфире, получают гидрохлорид N-(3-{6-[2-(4-дифторметоксифенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)ацетамида [195 мг, пример 46(c)] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=2,45 минуты, МС: 429 (M+H). 1Н ЯМР [300 МГц, (CD3)2SO]: δ 10,22 (1H, уш.с), 8,18 (1H, с), 7,64 (1H, уш.с), 7,44 (1H, м), 7,36 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,19 (1H, т, J=67,3 Гц), 7,12 (2H, д, J=9,2 Гц), 6,59 (1H, с), 4,01 (3H, с), 3,64 (2H, м), 2,9 (2H, м), 2,08 (3H, с). IC50=4 нМ.

(d) Гидрохлорид [2-(4-дифторметоксифенил)этил]-[6-(3-метансульфонилфенил)-2-метоксипиримидин-4-ил]амина

Стадия 1. Методом, аналогичным описанному в примере 43(b), стадия 1, но (i) заменяя 3-метансульфонилфенилбороновую кислоту на 3-ацетамидофенилбороновую кислоту и (ii) заменяя 4,6-дихлор-2-метоксипиримидин на 4,6-дихлор-2-метилсульфанилпиримидин, получают 4-хлор-6-(3-метансульфонилфенил)-2-метоксипиримидин [промежуточное соединение (64)].

Стадия 2. Методом, аналогичным описанному в примере 46(a), стадия 3, но (i) заменяя 4-хлор-6-(3-метансульфонилфенил)-2-метоксипиримидин на 4,6-дихлор-2-метоксипиримидин, (ii) заменяя гидрохлорид 2-(4-дифторметоксифенил)этиламина на гидрохлорид 2-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)этиламина и (iii) обрабатывая продукт 1M хлороводородом в эфире, получают гидрохлорид [2-(4-дифторметоксифенил)этил]-[6-(3-метансульфонилфенил)-2-метоксипиримидин-4-ил]амина [188 мг, пример 46(d)]) в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=2,73 минуты, МС: 450 (M+H). 1Н ЯМР [300 МГц, (CD3)2SO]: δ 8,39 (1H, уш.с), 8,21 (1H, уш.д, J=9 Гц), 8,08 (1H, д, J=9,4 Гц), 7,81 (1H, т, J=9,4 Гц), 7,35 (2H, д, J=9,6 Гц), 7,18 (1H, т, J=74,5 Гц), 7,12 (2H, д, J=9,6 Гц), 6,76 (1H, с), 4,01 (3H, с), 3,64 (2H, м), 3,28 (3H, с), 2,9 (2H, м). IC50=17 нМ.

(e) 3-{6-[2-(2-Хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенол

Методом, аналогичным описанному в примере 46(a), стадия 4, но (i) заменяя [2-(2-хлор-6-фторфенил)этил]-(6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)амин [500 мг, 1,58 ммоль, промежуточное соединение (24)] на 4,6-дихлор-2-метоксипиримидин и (ii) заменяя 3-гидроксифенилбороновую кислоту (240 мг, 1,74 ммоль) на 3-карбоксифенилбороновую кислоту, получают 3-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенол [390 мг, 66%, пример 46(e)] в виде твердого вещества.

Пример 47

Гидрохлорид [2-(2,4-дихлорфенил)этил]-(2-метокси-6-{3-[1-метил-1-(1H-тетразол-5-ил)этил]фенил}пиримидин-4-ил)амина

Стадия 1. В раствор (3-бромфенил)ацетонитрила (2,3 г, 11,77 ммоль) в безводном THF (30 мл) добавляют трет-бутоксид калия (2,92 г, 25,89 ммоль) при -40°C. Порциями добавляют иодистый метил (1,95 мл, 29,43 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 15 часов, гасят 2 н. соляной кислотой (10 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, концентрируют, очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесью от 0 до 50% EtOAc в гептане и получают 2-(3-бромфенил)-2-метилпропионитрил (1,7 г) [промежуточное соединение (65)] в виде масла. МС: 225 (M+H).

Стадия 2. В раствор 2-(3-бромфенил)-2-метилпропионитрила [0,5 г, 2,2 ммоль, промежуточное соединение (65)] в толуоле (8 мл) и THF (2 мл) добавляют триизопропилборат (0,61 мл, 2,68 ммоль) при -78°C. По каплям в течение 15 минут добавляют трет-бутиллитий (1,7M в пентане, 1,55 мл, 2,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -78°C в течение еще 1 часа, нагревают до -20°C и гасят 2 н. соляной кислотой (10 мл). Реакционную смесь экстрагируют эфиром, объединяют эфирные слои, промывают солевым раствором, сушат и концентрируют, получая 3-(цианодиметилметил)фенилбороновую кислоту (0,5 г) [промежуточное соединение (66)] в виде масла.

Стадия 3. Методом, аналогичным описанному в примере 49(a), стадия 3, но заменяя 3-(цианодиметилметил)фенилбороновую кислоту [промежуточное соединение (66)] на 3-(1-карбоксиэтил)фенилбороновую кислоту, получают 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метилпиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионитрил [100 мг, промежуточное соединение (67)] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=2,74 минуты, МС: 441 (M+H).

Стадия 4. В раствор 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метилпиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионитрила [50 мг, 0,11 ммоль, промежуточное соединение (67)] в α,α,α-трифтортолуоле (2 мл) добавляют азидотрибутилолово (0,251 мл, 0,88 ммоль) и нагревают в микроволновой печи при 180°C в течение 1,5 часа. Реакционную смесь концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесью от 20 до 100% EtOAc в гептане, получая [2-(2,4-дихлорфенил)этил]-(2-метил-6-{3-[1-метил-1-(2H-тетразол-5-ил)этил]фенил}пиримидин-4-ил)амин в виде твердого вещества, которое обрабатывают 1M хлороводородом в эфире и получают гидрохлорид [2-(2,4-дихлорфенил)этил]-(2-метил-6-{3-[1-метил-1-(2H-тетразол-5-ил)этил]фенил}пиримидин-4-ил)амина [47 мг, 80%, пример 47] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=2,47 минуты, МС: 484 (M+H). 1Н ЯМР [300 МГц, (CD3)2SO]: δ 8,64 (1H, уш.с), 7,3-7,8 (7H, м), 6,56 (1H, с), 3,98 (3H, с), 3,64 (2H, м), 3 (2H, м), 1,8 (6H, с). IC50=0,4 нМ.

Пример 48

Гидрохлорид [2-метокси-6-(2-метоксибензилокси)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амина

К суспензии (2-метоксифенил)метанола (860 мг, 6,22 ммоль) и гидрида натрия (60%, 0,3 г) в DMF (10 мл) добавляют (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амин [0,54 г, 1,8 ммоль, промежуточное соединение (8)] при 10°C. После 1 часа при 60°C смесь разбавляют H2O и экстрагируют этилацетатом. Экстракты сушат (MgSO4), фильтруют, концентрируют и хроматографируют (SiO2, 40% EtOAc в гептане), получая неразделяемую смесь продуктов, [2-метокси-6-(2-метоксибензилокси)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амина и двузамещенного побочного продукта, [2,6-бис-(2-метоксибензилокси)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амина. В полученную выше смесь в CH2Cl2 добавляют раствор HCl в EtOAc, смесь концентрируют, растирают (эфир), фильтруют и получают 141 мг (19%) гидрохлорида 4-(2-метоксибензилокси)-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-2-ола в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=2,07 минуты, МС: 382 (M+H). Фильтрат концентрируют и хроматографируют (силикагель, 40% EtOAc в гептане), получая гидрохлорид [2-метокси-6-(2-метоксибензилокси)пиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амина [39 мг, 5%, пример (48)] в виде масла. ЖХ/МС: RT=3,3 минуты, МС: 396 (M+H). IC50=12 нМ.

Пример 49

(a) Гидрохлорид 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)пропионовой кислоты

Стадия 1. Раствор LDA в смеси THF/н-гептан/этилбензол (1,8M, 23,25 мл, 41,85 ммоль) охлаждают до -78°C и добавляют раствор 3-бромфенилуксусной кислоты [3 г, 13,95 ммоль, промежуточное соединение (68)] в THF (7 мл) по каплям в течение 15 минут. Смесь перемешивают в течение 1 часа при -78°C и обрабатывают добавляемым по каплям иодистым метилом (6,34 г, 44,64 ммоль) в течение 15 минут. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и после перемешивания в течение ночи гасят 2 н. соляной кислотой и концентрируют, чтобы удалить THF. Остаток разбавляют в эфире, дважды промывают 2 н. соляной кислотой (20 мл) и дважды экстрагируют 10% гидроксидом натрия (20 мл). Смешанные экстракты гидроксида натрия подкисляют 6 н. соляной кислотой до pH 1 и трижды экстрагируют эфиром (50 мл). Смесь органических экстрактов промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая 2-(3-бромфенил)пропионовую кислоту [3 г, 100%, промежуточное соединение (69)] в виде твердого вещества, которое далее используется без дополнительной очистки. ЖХ/МС: 229 (M+H).

Стадия 2. В раствор 2-(3-бромфенил)пропионовой кислоты [500 мг, 2,18 ммоль, промежуточное соединение (69)] в безводном эфире (20 мл) добавляют трет-бутиллитий (1,7M в пентане, 5,4 мл, 9,16 ммоль) по каплям при -78°C и эту смесь перемешивают в течение 30 минут с трибутилборатом (2,34 мл, 8,72 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 15 часов, разбавляют эфиром и гасят 1M H3PO4. После перемешивания в течение 30 минут эфирный слой отделяют и трижды экстрагируют 2 н. гидроксидом натрия (20 мл). Объединенные экстракты гидроксида натрия подкисляют 6 н. соляной кислотой до pH 1 и трижды экстрагируют эфиром (50 мл). Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая 3-(1-карбоксиэтил)фенилбороновую кислоту [промежуточное соединение (70)] в виде твердого вещества, которое далее используется без дополнительной очистки.

Стадия 3. Раствор (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]амина [170 мг, 0,51 ммоль, промежуточное соединение (44)] и 3-(1-карбоксиэтил)фенилбороновой кислоты [119 мг, 0,61 ммоль, промежуточное соединение (70)] в ацетонитриле (2,5 мл) и водном растворе Na2CO3 (0,4M, 2,5 мл) дегазируют азотом в течение 5 минут, а затем добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (29,5 мг, 5 мол.%). Реакционную емкость герметизируют и нагревают в микроволновой печи при 130°C в течение 30 минут. В реакционную смесь добавляют 2 мл воды, pH доводят до примерно 7 при помощи 2 н. водной соляной кислоты и смесь трижды экстрагируют EtOAc (30 мл). Объединенные экстракты промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Получившееся масло хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью от 0 до 7% MeOH в DCM, получая 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)пропионовую кислоту в виде твердого вещества, которое затем обрабатывают 1M хлороводородом в эфире, получая гидрохлорид 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)пропионовой кислоты [122 мг, 50%, пример 49(a)] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=2,47 минуты, МС: 446 (M+H). 1Н ЯМР [300 МГц, (CD3)2SO]: δ 12,4 (1H, уш.с), 7,36 - 7,8 (7H, м), 6,6 (1H, с), 4 (3H, с), 3,78 (1H, кв), 3,68 (2H, м), 3,02 (2H, м), 1,42 (3H, д). IC50=1 нМ.

(b) 2-(3-{6-[2-(2,4-Дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовая кислота

Стадия 1. В раствор LDA в смеси THF/н-гептан/этилбензол (1,8M, 17 мл) при 0°C добавляют раствор 2-(3-бромфенил)пропионовой кислоты [3 г, 13,9 ммоль, промежуточное соединение (69)] в THF (5 мл) по каплям в течение 15 минут. Перемешивают в течение часа, а затем добавляют иодистый метил (4,93 г, 34,8 ммоль) в THF (5 мл) по каплям в течение 10 минут. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 часов, гасят 2 н. соляной кислотой, концентрируют под вакуумом и разбавляют эфиром (150 мл). Эфирный слой промывают 2 н. соляной кислотой, трижды экстрагируют 2 н. гидроксидом натрия (50 мл). Объединенные слои гидроксида натрия подкисляют 6 н. соляной кислотой до pH 1 и трижды экстрагируют эфиром (75 мл). Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая 2-(3-бромфенил)-2-метилпропионовую кислоту (3,08 г, выход 91%), которая далее используется без дополнительной очистки. ЖХ/МС: 243 (M+H).

Стадия 2. Методом, аналогичным описанному в примере 49(a), стадия 2, но заменяя 2-(3-бромфенил)-2-метилпропионовую кислоту на 2-(3-бромфенил)пропионовую кислоту, получают 3-(1-карбокси-1-метилэтил)фенилбороновую кислоту в виде полутвердого вещества, которая далее используется без дополнительной очистки. ЖХ/МС: 209 (M+H).

Стадия 3. Методом, аналогичным описанному в примере 49(a), стадия 3, но заменяя 3-(1-карбокси-1-метилэтил)фенилбороновую кислоту на 3-(1-карбоксиэтил)фенилбороновую кислоту, получают 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовую кислоту [205 мг, 75%, пример 49(b)] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=2,39 минуты, МС: 460,2 (M+H). 1Н ЯМР [300 МГц, (CD3)2SO]: δ 12,38 (1H, с), 7,36-8 (7H, м), 6,58 (1H, с), 3,84 (3H, с), 3,58 (2H, м), 2,98 (2H, м), 1,54 (6H, с).

Пример 50

Гидрохлорид 1-этоксикарбонилоксиэтилового эфира 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовой кислоты

В раствор 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовой кислоты [100 мг, 0,218 ммоль, пример 49(b)] в диметилформамиде (2 мл) добавляют этилкарбонат 1-хлорэтила (0,053 мл, 0,392 ммоль) и Cs2CO3 (142 мг, 0,436 ммоль). Смесь нагревают в микроволновой печи при 110°C в течение 10 минут, гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью от 0 до 40% EtOAc в гептане, получая 1-этоксикарбонилоксиэтиловый эфир 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовой кислоты в виде масла, которое затем обрабатывают 1M хлороводородом в эфире, получая гидрохлорид 1-этоксикарбонилоксиэтилового эфира 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовой кислоты [80 мг, 64%, пример 50] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=2,94 минуты, МС: 576 (M+H). 1Н ЯМР [300 МГц, (CD3)2SO]: δ 7,36-7,8 (7H, м), 6,64 (1H, кв), 6,6 (1H, с), 4,05 (2H, кв), 3,96 (3H, с), 3,68 (2H, м), 3 (2H, м), 1,57 (6H, с), 1,38 (3H, д), 1,15 (3H, т). IC50=4 нМ.

Пример 51

Дигидрохлорид 2-диметиламиноэтилового эфира 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовой кислоты

Раствор 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовой кислоты [100 г, 0,218 ммоль, пример 49(b)] в DCM (2 мл) обрабатывают HBTU (515,2 мг, 1,35 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и обрабатывают 2-диметиламиноэтанолом (0,154 мл, 1,53 ммоль). После перемешивания в течение ночи смесь гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью от 0 до 7,5% MeOH в DCM, получая 2-диметиламиноэтиловый эфир 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)пропионовой кислоты в виде масла, которое затем обрабатывают 1M хлороводородом в эфире, получая дигидрохлорид 2-диметиламиноэтилового эфира 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)пропионовой кислоты [88 мг, 67%, пример 51] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=2,1 минуты, МС: 531 (M+H). 1Н ЯМР [300 МГц, (CD3)2SO]: δ 10,16 (1H, уш.с), 7,3 - 7,82 (7H, м), 6,62 (1H, с), 4,37 (2H, м), 3,96 (3H, с), 3,68 (2H, м), 3,32 (2H, м), 3 (2H, м), 2,63 (6H, с), 1,6 (6H, с).

Пример 52

(5-{6-[2-(2-Фтор-4-трифторметилфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}-1H-индол-3-ил)уксусная кислота

Стадия 1

(6-Хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(2-фтор-4-трифторметилфенил)этил]амин

2-Фтор-4-трифторметилфенилацетонитрил (2 г, 9,85 ммоль) гидрогенизируют водородом из баллона, 10% Pd/C (522 мг, 5 мол.%) в 95% EtOH (50 мл) с содержанием концентрированной соляной кислоты (1,64 мл) при комнатной температуре в течение 15 часов. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют до твердого вещества, которое промывают диэтиловым эфиром, получая гидрохлорид 2-(2-фтор-4-трифторметилфенил)этиламина (1,88 г, 78%) в виде твердого вещества. ЖХ/МС: 208 (M+H). Это соединение (1,8 г, 8,7 ммоль) растворяют в EtOH (25 мл) и обрабатывают 4,6-дихлор-2-метоксипиримидином [1,3 г, 7,25 ммоль, промежуточное соединение (4)] и бикарбонатом натрия (1,52 г, 18,13 ммоль). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов. Твердое вещество фильтруют и удаляют EtOH под вакуумом. Остаток промывают небольшим количеством DCM и получают (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(2-фтор-4-трифторметилфенил)этил]амин (2,59 г, 76%) в виде твердого вещества. ЖХ/МС: 350 (M+H).

Стадия 2

3-Карбоксиметил-1H-индол-5-илбороновая кислота

В раствор (5-бром-1H-индол-3-ил)уксусной кислоты (1 г, 3,94 ммоль) в THF (66 мл) при -78°C добавляют трет-бутиллитий (1,7M в пентане, 11,6 мл, 19,7 ммоль) по каплям и перемешивают при -78°C в течение 30 минут и при -30°C в течение 1 часа. Снова охлаждают до -78°C и обрабатывают добавляемым по каплям триизопропилборатом (4,53 мл, 19,7 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение 1 часа и гасят 2 н. соляной кислотой. Смесь экстрагируют эфиром. Экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая масло, которое хроматографируют на силикагеле, получая 3-карбоксиметил-1H-индол-5-илбороновую кислоту (185 мг, 20%) в виде твердого вещества.

Стадия 3

(5-{6-[2-(2-Фтор-4-трифторметилфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}-1H-индол-3-ил)уксусная кислота

В раствор (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(2-фтор-4-трифторметилфенил)этил]амина (493 мг, 1,408 ммоль) и 3-карбоксиметил-1H-индол-5-ил-бороновой кислоты (370 мг, 1,689 ммоль) в толуоле (9 мл), EtOH (4,5 мл) и воде (1 мл) добавляют Cs2CO3 (1,146 г, 3,52 ммоль) и дегазируют азотом в течение 5 минут, а затем добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (81,3 мг, 5 мол.%). Реакционную емкость герметизируют и нагревают в микроволновой печи при 130°C в течение 15 минут. В реакционную смесь добавляют 1 н. соляную кислоту, чтобы довести pH до примерно 2. Эту смесь трижды экстрагируют EtOAc (40 мл). Смесь экстрактов промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле и получают (5-{6-[2-(2-фтор-4-трифторметилфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}-1H-индол-3-ил)уксусную кислоту [116 мг, 17%, пример 52] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=2,57 минуты, МС: 489 (M+H). 1Н ЯМР [300 МГц, (CD3)2SO]: δ 12,18 (1H, с), 11,05 (1H, с), 8,18 (1H, с), 7,24 - 7,76 (7H, м), 6,6 (1H, с), 3,87 (3H, с), 3,7 (2H, с), 3,6 (2H, м), 3 (2H, м). IC50=0,4 нМ.

Пример 53

(a) Трифторацетат [6-(1H-индол-6-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]аммония

Стадия 1. Раствор 6-броминдола (200 мг, 1,02 ммоль) в безводном эфире (4 мл), при -78°C, обрабатывают добавляемым по каплям трет-бутиллитием (1,7M раствор в пентане, 2 мл, 3,4 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут смесь обрабатывают добавляемым по каплям трибутилборатом (0,822 мл, 3,06 ммоль) и нагревают ее до комнатной температуры. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляют эфиром и эту смесь порциями добавляют в фосфорную кислоту (15 мл, 1M), перемешивают в течение 30 минут и трижды экстрагируют эфиром (20 мл). Смесь экстрактов трижды экстрагируют раствором гидроксида натрия (20 мл, 1 н.). Смешанные экстракты гидроксида натрия подкисляют фосфорной кислотой (1M) до pH 2 и экстрагируют эфиром. Смесь эфирных экстрактов промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая 1H-индол-6-ил-бороновую кислоту [промежуточное соединение (77)] в виде твердого вещества, которое используется в следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2. Смесь (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амина [205,3 мг, 0,698 ммоль, промежуточное соединение (8)] и 1H-индол-6-ил-бороновой кислоты [135 мг, 0,84 ммоль, промежуточное соединение (77)] в ацетонитриле (3,5 мл) и растворе Na2CO3 (3,7 мл, 0,4M) дегазируют азотом в течение 5 минут, а затем добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (40,5 мг, 0,035 ммоль). Смесь нагревают в микроволновой печи при 130°C в течение 20 минут и трижды экстрагируют EtOAc (30 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая остаток, который хроматографируют на препаративном ВЭЖХ Gilson (колонка C18, 5-100% ацетонитрил/вода, 0,1% трифторуксусной кислоты), получая трифторацетат [6-(1H-индол-6-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]аммония [87 мг, 33%, пример 53(a)] в виде масла. ЖХ/МС: RT=2,47 минуты, МС: 375 (M+H). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 10 (1H, уш.с), 8,14-6,2 (10H, м), 3,78 (3H, с), 3,73 (3H, с), 3,5 (2H, м), 2,8 (2H, м).

(b) [6-(1H-Индазол-6-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин

Стадия 1. Методом, аналогичным описанному в примере 53(a), но заменяя 6-бром-1H-индазол на 6-броминдол на стадии 1, получают 1H-индазол-6-илбороновую кислоту [150 мг, промежуточное соединение (79)] в виде твердого вещества. Это вещество используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2. Методом, аналогичным описанному в примере 53(a), но заменяя 1H-индазол-6-ил-бороновую кислоту [промежуточное соединение (79)] на 1H-индол-6-илбороновую кислоту на стадии 2 и проводя реакцию в смеси толуол:EtOH:вода (2,5 мл:1,3 мл:0,2 мл), получают [6-(1H-индазол-6-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин [60 мг, пример 53(b)] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=2,33 минуты, МС: 376 (M+H). 1Н ЯМР [300 МГц, (CD3)2SO]: δ 13,2 (1H, с), 8,2 (1H, м), 8,1 (1H, с), 7,82 (1H, м), 7,68 (1H, м), 7,56 (1H, м), 7,2 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,84 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,7 (1H, с), 3,92 (3H, с), 3,7 (3H, с), 3,5 (2H, м), 2,8 (2H, м). IC50=0,95 нМ.

(c) 3-{6-[2-(2,6-Дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойная кислота

Методом, аналогичным описанному в примере 53(a), стадия 2, но заменяя 3-карбоксибороновую кислоту на 1H-индол-6-илбороновую кислоту и (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(2,6-дихлорфенил)этил]амин [промежуточное соединение (44)] на (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амин, получают 3-{6-[2-(2,6-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойную кислоту [110 мг, пример 53(c)] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=2,64 минуты, МС: 418 (M+H). 1Н ЯМР [300 МГц, (CD3)2SO]: δ 13,2 (1H, уш.с), 8,54 (1H, с), 8,1 (1H, м), 8 (1H, м), 7,76 (1H, м), 7,6 (1H, м), 7,44 (2H, м), 7,26 (1H, м), 6,62 (1H, с), 3,86 (3H, с), 3,6 (2H, м), 3,22 (2H, м).

Пример 54

Натриевая соль [2-(4-метоксифенил)этил]-{2-метокси-6-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]пиримидин-4-ил]амина

В раствор 0,5М метоксида натрия (10 мл, 5 ммоль) в MeOH добавляют [2-(4-метоксифенил)этил]-{2-метокси-6-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]пиримидин-4-ил]амин [1,2 г, 2,97 ммоль, пример 24(a)]. После 1 часа при комнатной температуре смесь концентрируют, фильтруют через короткую колонку с силикагелем с элюированием смесью MeOH и DCM (1:4, об./об.) и растирают в смеси гептана и эфира, получая натриевую соль [2-(4-метоксифенил)этил]-{2-метокси-6-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]пиримидин-4-ил}амина [1,13 г, 89%, пример 54] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=2,37 минуты, МС: 404 (M+H). IC50=0,4 нМ.

Пример 55

2-Метокси-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензонитрил

В раствор оксима 2-метокси-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензальдегида [0,49 г, 1,2 ммоль, пример 26(c)] и трифенилфосфина (0,63 г, 2,4 ммоль) в DCM (20 мл) добавляют N-хлорсукцинимид (0,32 г, 2,4 ммоль) при 10°C. После 2 часов при 20°C смесь концентрируют и хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью от 5% до 10% MeOH в DCM, получая 2-метокси-5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензонитрил [0,4 г, 85%, пример 55]. ЖХ/МС: RT=2,75 минуты, МС: 391 (M+H).

Пример 56

(3-{6-[2-(2-Хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензилокси)уксусная кислота

Раствор (3-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)метанола (640 мг, 1,65 ммоль) и бромуксусной кислоты (0,25 г, 1,82 ммоль) в N,N'-диметилформамиде (5 мл) обрабатывают гидридом натрия (60%, 0,28 г, 6,94 ммоль) при -30°C. Смесь нагревают до комнатной температуры в течение 1 часа, перемешивают ее в течение еще 1 часа и гасят водой. Смесь разбавляют водой и промывают эфиром. Водную фазу подкисляют до pH 3,8, образовавшееся твердое вещество фильтруют и сушат, получая (3-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензилокси)уксусную кислоту [3,9 г, 53%, пример 56]. Фильтрат экстрагируют этилацетатом, объединенные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом магния, концентрируют и получают дополнительное количество (3-{6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензилокси)уксусной кислоты (0,43 г, пример 56). ЖХ/МС: RT=2,43 минуты, МС: 446 (M+H). IC50=0,6 нМ.

Пример 57

2-(3-{6-[2-(2,4-Дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионат натрия

Раствор 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовой кислоты [540 г, 1,17 ммоль, пример 49(b)] в MeOH (60 мл) обрабатывают Na2CO3 (187 мг, 1,78 ммоль) и смесь перемешивают в течение 15 часов. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют до сухого состояния. В остаток добавляют смесь метанола, EtOAc и ацетона. Нерастворимое вещество фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток снова обрабатывают смесью метанола, EtOAc и ацетона, нерастворимое вещество фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток снова обрабатывают смесью метанола, EtOAc и ацетона, нерастворимое вещество фильтруют и фильтрат выпаривают. В остаток добавляют MeOH (1 мл) и EtOAc (5 мл), а затем гептан до помутнения раствора и медленного образования твердого вещества. Гептан добавляют до тех пор, пока раствор не станет прозрачным. Смесь фильтруют и получают 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионат натрия в виде кристаллического вещества. ЖХ/МС: RT=2,34 минуты, МС: 460 (M-Na+2H)+. 1Н ЯМР [300 МГц, (CD3)2SO]: δ 7,97 (1H, уш.с), 7,24-7,7 (7H, м), 6,57 (1H, с), 3,86 (3H, с), 3,58 (2H, м), 2,98 (2H, м), 1,4 (6H, с).

Пример 58

Этиловый эфир (3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензоиламино)уксусной кислоты

Смесь 3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойной кислоты [127 мг, 0,3 ммоль, пример 35(w)], тетрафторбората O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N'N'-тетраметилурония (116 мг, 0,36 ммоль), диизопропилэтиламина (131 мкл, 0,75 ммоль) и гидрохлорида этилового эфира глицина (63 мг, 0,45 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Смесь выливают в воду и трижды экстрагируют EtOAc (20 мл). Органические экстракты объединяют и дважды промывают водой (20 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют на роторном испарителе, получая твердое вещество. Твердое вещество абсорбируют на силикагель и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40 г) с градиентным элюированием смесью от 0 до 50% этилацетата в гептане и получают этиловый эфир (3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензоиламино)уксусной кислоты [120 мг, 79%, пример 58]. МС: 503 (M+H).

Пример 59

(3-{6-[2-(2,4-Дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензоиламино)уксусная кислота

Смесь этилового эфира (3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензоиламино)уксусной кислоты [120 мг, 0,24 ммоль, пример 58], гидроксида лития (20 мг, 0,48 ммоль) в THF (1 мл), MeOH (1 мл) и воде (1 мл) перемешивают в течение 20 часов при комнатной температуре. Смесь подкисляют до pH 1 10% соляной кислотой и трижды экстрагируют EtOAc (25 мл). Органические экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют на роторном испарителе и получают (3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензоиламино)уксусную кислоту [49 мг, 43%, пример 59]. ЖХ/МС: RT=2,77 минуты, МС: 475 (M+H). IC50=0,8 нМ.

Пример 60

(3-{6-[2-(2,4-Дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фениловый эфир этилкарбаминовой кислоты

Стадия 1. Смесь 3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенола [220 мг, 0,51 ммоль, пример 35(i)], диизопропилэтиламина (178 мкл, 0,75 ммоль) и 4-нитрофенилхлорформиата (123 мг, 0,61 ммоль) в DCM (3 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Смесь выливают в воду (25 мл) и дважды экстрагируют EtOAc (25 мл). Органические экстракты объединяют, дважды промывают водой (25 мл) и однократно солевым раствором (25 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют с помощью роторного испарителя и получают 4-нитрофениловый эфир 3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенилового эфира карбоновой кислоты [291 мг, 102%, промежуточное соединение (80)]. МС: 555 (M+H).

Стадия 2. Смесь 4-нитрофенилового эфира 3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенилового эфира карбоновой кислоты [291 мг, 0,52 ммоль, пример 80] и 2M этиламина в MeOH (0,65 мл, 1,3 ммоль) в DCM перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20 часов. Образовавшийся осадок собирают фильтрацией, промывают DCM, сушат под вакуумом и получают 3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фениловый эфир этилкарбаминовой кислоты [80 мг, 33,3%, пример 60]. ЖХ/МС: RT=1,31 минуты, МС: 461 (M+H). IC50=0,5 нМ.

Пример 61

5-{2-Метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-карбоновая кислота

К раствору 5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-карбальдегида [700 мг, 1,895 ммоль, пример 8(b)] в ацетоне (20 мл) добавляют раствор перманганата калия (898 мг, 5,684 ммоль) и NaH2PO4.H2O (79 мг, 0,568 ммоль) в воде (20 мл), а затем силикагель (4 г). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 6 часов, выдерживают в течение ночи, упаривают для удаления ацетона и экстрагируют несколько раз этилацетатом. Органические экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырой остаток растворяют в кипящем ацетонитриле и твердые вещества, которые образуются при охлаждении, собирают фильтрованием, получая 5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-карбоновую кислоту [362 мг, выход 50%, пример 61].

Пример 62

Трифторацетат метиламида 5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-карбоновой кислоты

В раствор 5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-карбоновой кислоты [168 мг, 0,45 ммоль, пример 61] в диметилформамиде (15 мл) и DCM (15 мл) добавляют 2,0M метиламина в THF (275 мл, 0,55 ммоль), а затем гексафторфосфат 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (224 мг, 0,59 ммоль) и диизопропилэтиламин (254 мл, 1,46 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 часов, разбавляют DCM и несколько раз промывают водой. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая неочищенный продукт. Вещество дважды очищают методом ВЭЖХ, получая трифторацетат метиламида 5-{2-метокси-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}тиофен-2-карбоновой кислоты [29 мг, 13%, пример 62]. ЖХ/МС: RT=6,96 минуты. МС: 399 (M+H). IC50=0,3 нМ.

Пример 63

Метиловый эфир (3-{6-[2-(3,4-диметоксифенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-илокси}бензойной кислоты

Стадия 1. Смесь (6-хлор-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]амина [250 мг, 0,74 ммоль, промежуточное соединение (31)], этилового эфира 3-гидроксибензойной кислоты (0,18 г, 1,1 ммоль) и Cs2CO3 (0,48 г, 1,48 ммоль) в DMF (4 мл) нагревают до 90°C в течение 15 часов. Смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Экстракты промывают (водой), сушат (MgSO4), фильтруют, концентрируют и хроматографируют (силикагель, 30% EtOAc в гептане), получая этиловый эфир 3-{6-[2-(3,4-диметоксифенил)этиламино]-2-метилсульфанилпиримидин-4-илокси}бензойной кислоты [0,29 г, 83%, промежуточное соединение (71)]. ЖХ/МС: RT=3,7 минуты, МС: 470 (M+H).

Стадия 2. В смесь полученного выше метилового эфира 3-{6-[2-(3,4-диметоксифенил)этиламино]-2-метилсульфанилпиримидин-4-илокси}бензойной кислоты [0,25 г, 0,53 ммоль, промежуточное соединение (71)] в CH2Cl2 (5 мл) добавляют 3-хлорпероксибензойную кислоту (70%, 0,26 г, 1,06 ммоль). После 2 часов при 20°C смесь обрабатывают полимерсвязанным карбонатом (MP-карбонат, 3 ммоль/г, 1 г, 3 ммоль) и перемешивают в течение 2 часов при 20°C. После хроматографирования на короткой колонке с силикагелем (EtOAc) получают этиловый эфир 3-{6-[2-(3,4-диметоксифенил)этиламино]-2-метансульфонилпиримидин-4-илокси}бензойной кислоты [0,2 г, 75%, промежуточное соединение (72)]. ЖХ/МС: RT=3,2 минуты, МС: 502 (M+H).

Стадия 3. В полученный выше раствор этилового эфира 3-{6-[2-(3,4-диметоксифенил)этиламино]-2-метансульфонилпиримидин-4-илокси}бензойной кислоты [180 мг, 0,36 ммоль, промежуточное соединение (72)] в 1,2-диметоксиэтане (5 мл) добавляют 25% раствор метоксида натрия (3 мл). После 1 часа при 20°C смесь фильтруют через SiO2 (EtOAc). Фильтрат концентрируют и получают метиловый эфир (3-{6-[2-(3,4-диметоксифенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-илокси}бензойной кислоты [70 мг, 44%, пример (63)]. ЖХ/МС: RT=3,34 минуты, МС: 440 (M+H). IC50=6254 нМ.

Пример 64

N-[2-(3-{6-[2-(2-Фтор-4-трифторметилфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)этил]-2-метоксиацетамид

Стадия 1. Смесь (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(2-фтор-4-трифторметилфенил)этил]амина [800 мг, 2,29 ммоль, см. пример 52, стадия 1], (3-цианометилфенил)бороновой кислоты, пинаколового эфира (563 мг, 3,43 ммоль) и Cs2CO3 (1,86 г, 5,72 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (15 мл) и воде (4 мл) дегазируют продуванием аргона в течение 5 минут и обрабатывают тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (132 мг, 0,11 ммоль) при комнатной температуре. После 1 часа при 85°C смесь разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют EtOAc (2×50 мл). Экстракты сушат (MgSO4), фильтруют через SiO2 и концентрируют, получая (3-{6-[2-(2-фтор-4-трифторметилфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)ацетонитрил (1,2 г). ЖХ/МС: RT=2,47 минуты, чистота 92%. МС: 431 (M+H).

Стадия 2. Раствор (3-{6-[2-(2-фтор-4-трифторметилфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)ацетонитрила (660 мг, 1,53 ммоль) в MeOH (20 мл) и концентрированной HCl (2 мл) дегазируют продуванием аргона в течение 5 минут и обрабатывают гидроксидом палладия на углероде (0,4 г) при комнатной температуре. Смесь гидрогенизируют в течение 15 часов при комнатной температуре водородом из баллона с водородом, фильтруют через целлит и концентрируют на роторном испарителе. Остаток разбавляют водой, подщелачивают раствором NaOH и экстрагируют EtOAc. Экстракты сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют, получая {6-[3-(2-аминоэтил)фенил]-2-метоксипиримидин-4-ил}-[2-(2-фтор-4-трифторметилфенил)этил]амин (0,55 г). ЖХ/МС: RT=1,85 минуты, МС: 435 (M+H).

Стадия 3. Раствор {6-[3-(2-аминоэтил)фенил]-2-метоксипиримидин-4-ил}-[2-(2-фтор-4-трифторметилфенил)этил]амина (150 мг, 0,35 ммоль) и триэтиламина (0,24 мл, 1,73 ммоль) в DCM (5 мл) обрабатывают метоксиацетилхлоридом (75 мг, 0,69 ммоль) при 10°C. После 10 минут при 10°C смесь гасят водным раствором NaHCO3 (8 мл) и фильтруют через Chem-Elut с промыванием CH2Cl2 (10 мл). Фильтрат концентрируют и хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью 80% EtOAc в гептане и 5% MeOH в CH2Cl2, получая N-[2-(3-{6-[2-(2-фтор-4-трифторметилфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)этил]-2-метоксиацетамид, который обрабатывают насыщенным раствором хлороводорода в EtOAc с последующей лиофилизацией, получая гидрохлорид N-[2-(3-{6-[2-(2-фтор-4-трифторметилфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)этил]-2-метоксиацетамида [76 мг, пример 64]. ЖХ/МС: RT=2,24 минуты, МС: 507 (M+H). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 9,35 (1H, с), 7,9 (1H, уш.с), 7,6-7,4 (7H, м), 6,65 (1H, с), 4 (3H, с), 3,76 (3H, с), 3,8-3,7 (2H, м), 3,4 (2H, кв, J=6,9 Гц), 3,25 (2H, с), 3,06 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,82 (2H, т, J=7,5 Гц). IC50=56 нМ.

Пример 65

Гидрохлорид N-[2-(3-{6-[2-(2-фтор-4-трифторметилфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)этил]ацетамида

Раствор {6-[3-(2-аминоэтил)фенил]-2-метоксипиримидин-4-ил}-[2-(2-фтор-4-трифторметилфенил)этил]амина [150 мг, 0,35 ммоль, см. пример 64, стадия 2] и триэтиламина (0,24 мл, 1,73 ммоль) в DCM (5 мл) обрабатывают ацетилхлоридом (54 мг, 0,69 ммоль) при 10°C. После 10 минут при 10°C смесь гасят водным раствором NaHCO3 (8 мл) и фильтруют через Chem-Elut с промыванием CH2Cl2 (10 мл). Фильтрат концентрируют и хроматографируют через силикагель с элюированием смесью 80% EtOAc в гептане и 5% MeOH в CH2Cl2, получая N-[2-(3-{6-[2-(2-фтор-4-трифторметилфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)этил]ацетамид, который обрабатывают насыщенным раствором хлороводорода в EtOAc с последующей лиофилизацией, получая гидрохлорид N-[2-(3-{6-[2-(2-фтор-4-трифторметилфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)этил]ацетамида [70 мг, пример 65]. ЖХ/МС: RT=2,2 минуты, МС: 477 (M+H); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 9,1 (1H, с), 7,95 (1H, уш.с), 7,7-7,4 (7H, м), 6,65 (1H, с), 4 (3H, с), 3,8-3,75 (2H, м), 3,3 (2H, кв, J=6,9 Гц), 3,04 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,78 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,49 (3H, с). IC50=37 нМ.

Пример 66

[2-(2-Фтор-4-трифторметилфенил)этил]-[2-метокси-6-(3-оксиранилметоксифенил)пиримидин-4-ил]амин

Стадия 1. Смесь (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(2-фтор-4-трифторметилфенил)этил]амина [1,47 г, 4,2 ммоль, см. пример 52, стадия 1], (3-гидроксифенил)бороновой кислоты (637 мг, 4,62 ммоль) и Cs2CO3 (3,4 г, 10,5 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (20 мл) и воде (4 мл) дегазируют продуванием аргона в течение 5 минут и обрабатывают тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (243 мг, 0,21 ммоль) при комнатной температуре. После 15 часов при 85°C смесь разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют EtOAc (2×50 мл). Экстракты сушат (MgSO4), фильтруют через SiO2 и концентрируют, получая 3-{6-[2-(2-фтор-4-трифторметилфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенол (2 г). ЖХ/МС: RT=2,32 минуты, МС: 408 (M+H).

Стадия 2. В суспензию 3-{6-[2-(2-фтор-4-трифторметилфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенол (280 мг, 0,68 ммоль) и Cs2CO3 (0,44 г, 1,36 ммоль) в DMF (2 мл) добавляют эпихлоргидрин (80 мкл, 1,02 ммоль) при комнатной температуре. После 4 часов при 20°C смесь разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют EtOAc (2×10 мл). Экстракты промывают водой (2×20 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют. Остаток хроматографируют на SiO2 с элюированием 50% EtOAc в гептане и получают [2-(2-фтор-4-трифторметилфенил)этил]-[2-метокси-6-(3-оксиранилметоксифенил)пиримидин-4-ил]амин [0,16 г, пример 66]. ЖХ/МС: RT=2,62 минуты, МС: 464 (M+H).

Пример 67

2-{3-[6-(2,2-Дифтор-2-фенилэтиламино)-2-метоксипиримидин-4-ил]фенил}-2-метилпропионовая кислота

Стадия 1. В раствор этилбензоилформиата (0,36 г, 2 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляют Deoxo-Fluor (1,1 мл, 6 ммоль) при 10°C. После 20 часов при 20°C смесь гасят водой (10 мл) и выливают в Chem-Elut с CH2Cl2 промыванием (10 мл). Фильтрат концентрируют, получая этиловый эфир дифторфенилуксусной кислоты, который используется на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2. Раствор полученного выше этилового эфира дифторфенилуксусной кислоты и NH3 в MeOH (7M, 10 мл) нагревают до 60°C в течение 2 часов в ампуле высокого давления. Смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют, получая 2,2-дифтор-2-фенилацетамид (0,33 г). ЖХ/МС: RT=1,7 минуты, МС: 172 (M+H).

Стадия 3. В раствор 2,2-дифтор-2-фенилацетамида (0,76 г, 4,4 ммоль) в THF (5 мл) добавляют боран в THF (1M, 20 мл, 20 ммоль) при 10°C. После 20 часов при 70°C смесь гасят водой (10 мл), концентрируют и хроматографируют на SiO2 с элюированием 90% EtOAc в гептане, получая 2,2-дифтор-2-фенилэтиламин (0,58 г). ЖХ/МС: RT=0,92 минуты, МС: 158 (M+H); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,57-7,45 (5H, м); 3,2 (2H, т).

Стадия 4. Смесь 4,6-дихлор-2-метоксипиримидина (0,66 г, 3,69 ммоль), 2,2-дифтор-2-фенилэтиламина (0,58 г, 3,69 ммоль), и NaHCO3 (0,93 г, 11,1 ммоль) в 95% EtOH (10 мл) нагревают с обратным холодильником. После перемешивания при 85°C в течение 5 часов смесь разбавляют водой, фильтруют, промывают (водой) и сушат, получая (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-(2,2-дифтор-2-фенилэтил)амин в виде твердого вещества (0,58 г). ЖХ/МС: RT=3,17 минуты, МС: 300 (M+H). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,57-7,45 (5H, м), 6,1 (1H, с), 5,2 (1H, с), 4,2-4 (2H, м), 3,92 (3H, с).

Стадия 5. Смесь (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-(2,2-дифтор-2-фенилэтил)амина (0,19 г, 0,62 ммоль), 3-(1-карбокси-1-метилэтил)фенилбороновой кислоты [190 мг, 0,94 ммоль, см. пример 49(b), стадия 2] и Cs2CO3 (0,51 г, 1,6 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (10 мл) и воде (2 мл) дегазируют продуванием аргона в течение 5 минут и обрабатывают тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (36 мг, 0,03 ммоль) при комнатной температуре. После 6 часов при 85°C смесь разбавляют водой (15 мл) и экстрагируют EtOAc (2Ч20 мл). Экстракты сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют. Остаток хроматографируют на SiO2 с элюированием 70% EtOAc в гептане, получая 2-{3-[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтиламино)-2-метоксипиримидин-4-ил]фенил}-2-метилпропионовую кислоту [0,28 г, пример 67]. ЖХ/МС: RT=2,82 минуты, МС: 428 (M+H); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,6 (1H, с), 8 (1H, с), 7,81 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,5-7,4 (7H, м), 6,4 (1H, с), 4,2-4 (2H, м), 3,96 (3H, с), 1,65 (6H, с). IC50=38 нМ.

Пример 68

2-[3-(2-Метокси-6-{2-[4-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)фенил]этиламино}пиримидин-4-ил)фенил]-2-метилпропионовая кислота

Стадия 1. В раствор 4-[2-(6-хлор-2-метоксипиримидин-4-иламино)этил]бензойной кислоты (0,41 г, 1,33 ммоль), гидразида уксусной кислоты (0,14 г, 2 ммоль) и триэтиламина (0,7 мл, 3,99 ммоль) в DMF (3 мл) добавляют тетрафторборат [(бензотриазол-1-илокси)диметиламинометилен]диметиламмония (0,51 г, 1,6 ммоль) при комнатной температуре. После 15 часов при 20°C твердое вещество отделяют фильтрацией и промывают водой, получая N'-ацетилгидразид 4-[2-(6-хлор-2-метоксипиримидин-4-иламино)этил]бензойной кислоты (267 мг). Фильтрат экстрагируют EtOAc и концентрируют, получая дополнительное количество N'-ацетилгидразида 4-[2-(6-хлор-2-метоксипиримидин-4-иламино)этил]бензойной кислоты (100 мг). ЖХ/МС: RT=2 минуты, МС: 364 (M+H).

Стадия 2. Смесь N'-ацетилгидразида 4-[2-(6-хлор-2-метоксипиримидин-4-иламино)этил]бензойной кислоты (0,2 г, 0,55 ммоль) и реактива Бургесса (0,39 г, 1,65 ммоль) в THF (6 мл) помещают в микроволновой реактор. После 5 минут при 130°C смесь концентрируют на роторном испарителе и хроматографируют с элюированием 10% MeOH в CH2Cl2, получая (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-{2-[4-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)фенил]этил}амин (160 мг). ЖХ/МС: RT=2,29 минуты, МС: 346 (M+H).

Стадия 3. Смесь (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-{2-[4-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)фенил]этил}амина (0,16 г, 0,46 ммоль), 3-(1-карбокси-1-метилэтил)фенилбороновой кислоты [125 мг, 0,6 ммоль, см. пример 49(b), стадия 2] и Cs2CO3 (0,37 г, 1,15 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (8 мл), ацетонитриле (10 мл) и воде (2 мл) дегазируют продуванием аргона в течение 5 минут и обрабатывают хлоридом 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (20 мг) при комнатной температуре. После 3 часов при 85°C смесь разбавляют водой (15 мл) и экстрагируют EtOAc (2×15 мл). Экстракты сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют. Остаток хроматографируют на SiO2 с элюированием 80% EtOAc в гептане, получая 2-[3-(2-метокси-6-{2-[4-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)фенил]этиламино}пиримидин-4-ил)фенил]-2-метилпропионовую кислоту [55 мг, пример 68]. ЖХ/МС: RT=1,82 минуты, МС: 474 (M+H); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,98-7,81 (4H, м), 7,5-7,27 (4H, м), 6,33 (1H, с), 3,97 (3H, с), 3,72-3,6 (2H, м), 2,92 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,6 (3H, с), 1,6 (6H, с).

Пример 69

5-(3-{6-[2-(3,4-Дифторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}феноксиметил)-1-этил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он

Стадия 1. Раствор 3,4-дифторбензальдегида (5,05 г), нитрометана (5,3 мл) и ацетата аммония (6,3 г) в ледяной уксусной кислоте (60 мл) нагревают при 110°C в течение 16 часов, охлаждают и выливают в воду (300 мл). Раствор экстрагируют EtOAc (2×200 мл). Смесь экстрактов промывают 10% NaHCO3, водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают под вакуумом, получая 1,2-дифтор-4-(2-нитровинил)бензол (4,2 г). МС: 198 (M+H); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,9 (1H, д, J=10 Гц); 7,5 (1H, д, 10 Гц); 7,3 (2H, м); 6,95-7,15 (1H, м).

Стадия 2. В раствор 1,2-дифтор-4-(2-нитровинил)бензола (1,5 г) в THF (50 мл) добавляют по каплям алюмогидрид лития (23 мл, 1M в эфире) и раствор нагревают при 40°C в течение 3 часов. Раствор охлаждают, разбавляют эфиром и гасят Na2SO4·10 H2O (104 г) в течение ночи. Твердое вещество фильтруют, раствор удаляют под вакуумом и хроматографируют на силикагеле с элюированием EtOAc, получая 2-(3,4-дифторфенил)этиламин (0,81 г). МС: 170 (M+H); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 6,9-7 (3H, м); 2,95 (2H, т); 2,7 (2H, т).

Стадия 3. Раствор 4,6-дихлор-2-метоксипиримидина (0,7 г), 2-(3,4-дифторфенил)этиламина (0,66 г) и бикарбоната натрия (0,88 г) в EtOH (25 мл) нагревают до 80°C в течение трех часов, выливают в воду (400 мл), твердое вещество фильтруют, сушат на воздухе и получают (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(3,4-дифторфенил)этил]амин (1,1 г). МС: 312 (M+H); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 6,9-7 (3H, м); 6,05 (1H, с); 3,95 (3H, с); 3,6-3,7 (2H, м); 2,95 (2H, т).

Стадия 4. Раствор (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(3,4-дифторфенил)этил]амина (1,6 г), 3-цианофенилбороновой кислоты (1,5 г), Cs2CO3 (8,3 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (45 мг) в воде (8 мл) и диметиловом эфире (32 мл) нагревают при 90°C в течение 16 часов. Раствор выливают в воду и экстрагируют EtOAc (2×200 мл). Смесь экстрактов сушат над сульфатом натрия, фильтруют, выпаривают под вакуумом и хроматографируют на силикагеле с элюированием EtOAc, получая 3-{6-[2-(3,4-дифторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенол (1,1 г). МС: 379 (M+H); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,3 (1H, с); 8,2 (1H, д, J=5,1 Гц); 7,9 (1H, д (J=5,1 Гц)); 7,6 (1H, т); 7-7,2 (4H, м); 6,4 (1H, с); 5 (1H, м); 3,95 (3H, с); 3,7 (2H, т); 3 (2H, т).

Стадия 5. Раствор метилглиоксилата (11 г) и гидразингидрата (4,7 г) в MeOH (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Раствор концентрируют и помещают под высокий вакуум на 3 часа. Остаток взвешивают в THF (200 мл) и добавляют этилизоцианат (8,5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Твердое вещество фильтруют и промывают диэтиловым эфиром, получая N-(2-гидроксиацетил)-N-этилкарбамидосемикарбазид (19 г). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 9,2 (м, 1H); 8,6 (с, 1H); 6,3 (м, 1H); 3,9 (д, 2H, J=0,3 Гц); 3 (кв, 2H); 1 (д, 3H, J=0,4 Гц).

Стадия 6. N-(2-гидроксиацетил)-N-этилкарбамидосемикарбазид (19 г) размешивают в растворе NaOH (5,32 г) в воде (60 мл) и EtOH (240 мл). Суспензию нагревают при 82°C в течение 20 часов. Раствор подкисляют до pH 6 концентрированной HCl (22 мл) и концентрируют до масла. Часть масла (1,51 г) размешивают в ацетонитриле (60 мл) и добавляют по каплям тионилхлорид (0,94 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов и концентрируют до твердого вещества, которое растирают в смеси Et2O/гептаны и фильтруют в атмосфере азота, получая 5-хлорметил-4-этил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он (1,52 г). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 9,9 (м, 1H); 4,5 (с, 2H); 3,8 (т, 3H); 1,4 (д, 3H, J=0,3 Гц).

Стадия 7. Смесь 3-{6-[2-(3-фтор-4-метоксифенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенола (0,4 г) и K2CO3 (0,46 г) в MeOH (25 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 30 минут. Суспензию охлаждают до 0°C, добавляют 5-хлорметил-4-этил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он (0,12 г) и раствор перемешивают при 0°C в течение 30 минут. Раствор подкисляют до pH 6 ледяной уксусной кислотой и экстрагируют EtOAc (3×100 мл). Объединенный органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют и выпаривают под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле с элюированием 5% MeOH в EtOAc, получая 5-(3-{6-[2-(3,4-дифторфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}феноксиметил)-1-этил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он (185 мг, пример 69). МС: 483 (M+H); 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 11,8 (с, 1H); 7,5-7,8 (м, 3H); 7,2-7,4 (м, 2H); 7-7,2 (м, 2H); 6,6 (с, 1H); 5,1 (с, 2H); 3,9 (с, 3H); 3,7 (кв, 2H); 3,5 (м, 2H); 2,9 (т, 2H); 1,2 (д, 3H). IC50=143 нМ.

Пример 70

2-(2-Фтор-5-{2-метокси-6-[2-(4-трифторметоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовая кислота

Стадия 1. В раствор 5-бром-2-фторфенилуксусной кислоты (5 г) в MeOH (200 мл) добавляют концентрированную серную кислоту (2 мл) и раствор нагревают при 64°C в течение 16 часов. Раствор выпаривают под вакуумом, остаток переносят в EtOAc, промывают 10% бикарбонатом натрия, солевым раствором и сушат над сульфатом натрия. Раствор фильтруют и выпаривают под вакуумом, получая метиловый эфир (5-бром-2-фторфенил)уксусной кислоты (5,1 г). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,3-7,5 (м, 2H); 6,9 (м, 1H); 3,9 (с, 3H).

Стадия 2. Раствор метилового эфира (5-бром-2-фторфенил)уксусной кислоты (3,5 г) в THF (50 мл) охлаждают до -70°C и по каплям добавляют KOtBu (36 мл, 1M в THF), поддерживая температуру ниже -65°C. При -78°C одной порцией добавляют йодметан (2,5 мл) и добавляют 18-краун-6 (0,45 г). Раствор перемешивают при -78°C в течение 30 минут и нагревают до комнатной температуры в течение 16 часов. Раствор выливают в воду (300 мл) и экстрагируют EtOAc (2×150 мл). Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле с элюированием 20% EtOAc в гептане, получая метиловый эфир 2-(5-бром-2-фторфенил)-2-метилпропионовой кислоты (3,7 г). МС: 276 (M+H); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,3-7,5 (м, 2H); 6,9 (м, 1H); 3,85 (с, 3H); 1,6 (с, 6H).

Стадия 3. Раствор метилового эфира 2-(5-бром-2-фторфенил)-2-метилпропионовой кислоты (5,15 г), бис-(пинаколато)дибора (5,24 г), Pd dppf (0,3 г) и KOAc (3,67 г) в ДМСО (2 мл) и THF (200 мл) нагревают при 84°C в течение 16 часов. Раствор охлаждают до 5°C и добавляют раствор гидроксида калия (16,6 г) в воде (150 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и фильтруют. Фильтрат подкисляют до pH 6 ледяной уксусной кислотой (19 мл) и экстрагируют EtOAc (2×200 мл). Объединенные экстракты промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают под вакуумом, получая метиловый эфир 2-[2-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-метилпропионовой кислоты (5,3 г). МС: 323 (M+H); 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,3-7,5 (м, 2H); 6,9 (м, 1H); 3,85 (с, 3H); 1,6 (с, 6H); 1,4 (с, 12H).

Стадия 4. Раствор (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-трифторметоксифенил)этил]амина (1,6 г), метилового эфира 2-[2-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-метилпропионовой кислоты (0,63 г), Cs2CO3 (11,6 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,33 мг) в воде (8 мл) и диметиловом эфире (32 мл) нагревают при 90°C в течение 16 часов. Раствор выливают в воду и экстрагируют EtOAc (2×200 мл). Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют, выпаривают под вакуумом и хроматографируют на силикагеле с элюированием EtOAc, получая метиловый эфир 2-(2-фтор-5-{2-метокси-6-[2-(4-трифторметоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовой кислоты (300 мг). МС: 508 (M+H); 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,8 (д, 1H, J=0,3 Гц); 7,7 (м, 1H); 7,4 (д, 2H, J=0,4 Гц); 7,2-7,3 (м, 4H); 6,6 (с, 1H); 4,2 (с, 3H); 4 (с, 3H); 3,9 (м, 2H); 3,05 (т, 2H); 1,65 (с, 6H).

Стадия 5: Смесь метилового эфира 2-(2-фтор-5-{2-метокси-6-[2-(4-трифторметоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовой кислоты (1,9 г) и гидроксида натрия (2,46 г) в воде (19 мл), MeOH (19 мл) и THF (19 мл) перемешивают при 40°C в течение 40 часов. Раствор выпаривают под вакуумом и подкисляют до pH 6 концентрированной HCl (1,6 мл). Твердое вещество фильтруют, сушат на воздухе и хроматографируют на силикагеле с элюированием 50% EtOAc в гептане, получая 2-(2-фтор-5-{2-метокси-6-[2-(4-трифторметоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовую кислоту (1,12 г, пример 70). МС: 494 (M+H); 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,8 (д, 1H, J=0,3 Гц); 7,7 (м, 1H); 7,4 (д, 2H, J=0,4 Гц); 7,2-7,3 (м, 4H); 6,6 (с, 1H); 4,2 (с, 3H); 3,9 (м, 2H); 3,05 (т, 2H); 1,65 (с, 6H). IC50=193 нМ.

Пример 71

2-(3-{2-Метокси-6-[(тиофен-3-илметил)амино]пиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовая кислота

Стадия 1. Методом, аналогичным описанному в примере 1, стадия 3, но заменяя C-тиофен-3-илметиламин на 2-(3-фтор-4-метоксифенил)этиламин, получают (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)тиофен-3-илметиламин.

Стадия 2. Через смесь (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)тиофен-3-илметиламина (216 мг, 0,84 ммоль), 3-(1-карбокси-1-метилэтил)фенилбороновой кислоты [312 мг, 1,5 ммоль, см. пример 49(b), стадия 2], Cs2CO3 (821 мг, 2,52 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (92 мг, 0,08 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (2,5 мл) и воде (0,5 мл) продувают аргон в течение 10 минут. Реакционную емкость герметизируют и нагревают до 90°C. После перемешивания в течение 6 часов нагревание прекращают и смесь охлаждают до температуры окружающей среды в течение 24 часов. Смесь разбавляют водой (40 мл) и дважды экстрагируют EtOAc (25 мл). Органические экстракты смешивают, сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и получают 2-(3-{2-метокси-6-[(тиофен-3-илметил)амино]пиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовую кислоту [15 мг, 4,6%, пример 71] в виде твердого вещества. ЖХ/МС RT=1,94 минуты, МС: 384 (M+H). IC50=393 нМ.

Пример 72

2-(3-{6-[(Бензо[b]тиофен-2-илметил)амино]-2-метилпиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовая кислота

Стадия 1. Методом, аналогичным описанному в примере 1, стадия 3, но заменяя бензо[b]тиофен-2-илметиламин на 2-(3-фтор-4-метоксифенил)этиламин, получают бензо[b]тиофен-2-илметил-(6-хлор-2-метилпиримидин-4-ил)амин.

Стадия 2. Через смесь бензо[b]тиофен-2-илметил-(6-хлор-2-метилпиримидин-4-ил)амина [247 мг, 0,81 ммоль], 3-(1-карбокси-1-метилэтил)фенилбороновой кислоты [304 мг, 1,46 ммоль, см. пример 49(b), стадия 2], Cs2CO3 (792 мг, 2,43 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (92 мг, 0,08 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (2,5 мл) и воде (0,5 мл) продувают аргон в течение 10 минут. Реакционную емкость герметизируют и нагревают до 90°C. После перемешивания в течение 6 часов нагревание прекращают и смеси позволяют остыть до температуры окружающей среды в течение 24 часов. Смесь разбавляют водой (20 мл) и дважды экстрагируют EtOAc (30 мл). Органические экстракты смешивают, сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и получают 2-(3-{6-[(бензо[b]тиофен-2-илметил)амино]-2-метилпиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовую кислоту [51,6 мг, 14,7%, пример 72] в виде твердого вещества. ЖХ/МС RT=2,27 минуты, МС: 434 (M+H).

Пример 73

1-{6-[2-(2,4-Дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}пиперидин-3-карбоновая кислота

В сосуде смешивают (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]амин [200 мг, 0,6 ммоль, промежуточное соединение (44)], нипекотиновую кислоту (194 мг, 1,5 ммоль), K2CO3 (249 мг, 1,8 ммоль) и 1-метил-2-пирролидинон (2,5 мл). Сосуд герметизируют, нагревают до 140°C и перемешивают в течение 5 часов. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды, оставляют ее на 12 часов, разбавляют водой (20 мл) и подкисляют с помощью 3M HCl. Образующийся осадок собирают фильтрацией и сушат под высоким вакуумом, получая 1-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}пиперидин-3-карбоновую кислоту [121 мг, 47%, пример 73] в виде твердого вещества. ЖХ/МС RT=2,15 минуты, МС: 425 (M+H). IC50=0,8 нМ.

Пример 74

Гидрохлорид 1-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)циклопентанкарбоновой кислоты

Стадия 1. HCl продувают через раствор 3-бромфенилуксусной кислоты (10,5 г, 46,5 ммоль) в EtOH (70 мл) и охлаждают до 0°C в течение 5 минут. Колбу закрывают пробкой и раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 часов. Смесь концентрируют. Остаток переносят в воду (80 мл) и дважды экстрагируют EtOAc (70 мл). Органические экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая этиловый эфир (3-бромфенил)уксусной кислоты [10,55 г, 93,4%] в виде масла, который используется без дополнительной очистки.

Стадия 2. Гидрид натрия (60% в масле, 1,07 г, 26,8 ммоль) добавляют в раствор этилового эфира (3-бромфенил)уксусной кислоты [2,59 г, 10,7 ммоль] и 18-краун-6 (в каталитическом количестве) в N,N'-диметилформамиде (50 мл). Смесь перемешивают в течение 25 минут и добавляют по каплям через шприц 1,4-дибромбутан (1,41 мл, 11,8 ммоль). После 18 часов перемешивания при комнатной температуре смесь разбавляют водой (100 мл) и трижды экстрагируют EtOAc (60 мл). Органические экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая этиловый эфир 1-(3-бромфенил)циклопентанкарбоновой кислоты [2,9 г, 91%] в виде масла, который используется без дополнительной очистки.

Стадия 3. Смесь этилового эфира 1-(3-бромфенил)циклопентанкарбоновой кислоты [3,42 г, 11,51 ммоль], гидроксида лития (579 мг, 13,81 ммоль), THF (13 мл), MeOH (13 мл) и воды (13 мл) энергично перемешивают в течение 18 часов. Смесь концентрируют и остаток разбавляют водой (50 мл). Водную смесь подкисляют концентрированной HCl до pH 1 и дважды экстрагируют EtOAc (50 мл). Органические экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая 1-(3-бромфенил)циклопентанкарбоновую кислоту [2,5 г, 80,6%] в виде твердого вещества, которая используется без дополнительной очистки.

Стадия 4. Раствор н-бутиллития (2,5M в гексане, 5 мл, 12,48 ммоль) в THF (30 мл) охлаждают до -78°C и по каплям через шприц добавляют раствор 1-(3-бромфенил)циклопентанкарбоновой кислоты [1,05 г, 3,9 ммоль] в THF (10 мл). Раствор перемешивают в течение 45 минут и обрабатывают трибутилборатом (3,2 мл, 11,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2,5 часа, а затем разбавляют водой (60 мл), подкисляют 3M HCl и дважды экстрагируют EtOAc (50 мл). Органические экстракты смешивают, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая 3-(1-карбоксициклопентил)фенилбороновую кислоту в виде твердого вещества, которая используется без дополнительной очистки.

Стадия 5. Смесь (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]амина [330 мг, 0,99 ммоль], 3-(1-карбоксициклопентил)фенилбороновой кислоты [580 мг, 2,48 ммоль] и Cs2CO3 (808 мг, 2,48 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (4 мл) и воде (1 мл) продувают аргоном в течение 5 минут. В эту смесь добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (116 мг, 0,1 ммоль), реакционную емкость герметизируют и нагревают до 90°C. После перемешивания в течение 8 часов смесь разбавляют водой (30 мл), подкисляют до pH 1 концентрированной HCl и трижды экстрагируют EtOAc (30 мл). Органические экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют на роторном испарителе и получают 1-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)циклопентанкарбоновую кислоту в виде твердого вещества, которое обрабатывают HCl в этилацетате. Затем вещество растворяют в ацетоне (5 мл), добавляют гептан (15 мл) и оставляют при температуре окружающей среды на 16 часов. С кристаллов декантируют растворитель и сушат под высоким вакуумом, получая гидрохлорид 1-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)циклопентанкарбоновую кислоту [48 мг, 9%, пример 74] в виде твердого вещества. ЖХ/МС RT=2,54 минуты, МС: 486 (M+H). IC50=0,5 нМ.

Пример 75

2-Морфолин-4-илэтиловый эфир 3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойной кислоты

4-Диметиламинопиридин (4,4 мг, 0,036 ммоль) добавляют в перемешиваемый раствор 3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойной кислоты (100 мг, 0,24 ммоль), N-(2-гидроксиэтил)морфолина (29,07 мкл, 0,24 ммоль) и 1,3-дициклогексилкарбодиимида (0,31 мл, 1M раствор в DCM) в сухой смеси THF/DCM (6 мл, 1:1) и реакционную смесь перемешивают в течение 5,5 часа при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь фильтруют через слой целлита и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в EtOAc (30 мл), промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией (колонка с силикагелем SiO2) с элюированием смесью этилацетат/гептан, получая 2-морфолин-4-илэтиловый эфир 3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойной кислоты (56 мг, пример 75). ЖХ/МС: RT=2,07 минуты, МС: 534 (M+H); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,62 (1H, с), 8,3 (1H, д, J=3,5 Гц), 8,1 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,55 (1H, т, J=3,5 Гц), 7,42 (1H, с), 7,2 (2H, с), 6,48 (1H, с), 5,04 (1H, уш.), 4,5 (2H, т, J=2 Гц), 4,05 (3H, с), 3,72 (6H, т, J=2 Гц), 3,1 (2H, т, J=2 Гц), 2,8 (2H, т, 2 Гц), 2,6 (4H, т, 2 Гц).

Пример 76

2-(4-Метилпиперазин-1-ил)этиловый эфир 3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойной кислоты

Методом, аналогичным описанному в примере 75, но заменяя 1-(2-гидроксиэтил)-4-метилпиперазин на N-(2-гидроксиэтил)морфолин, получают 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этиловый эфир 3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойной кислоты (47 мг, пример 76). ЖХ/МС: RT=2,04 минуты, МС: 545 (M+H); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,6 (1H, с), 8,3 (1H, д, J=3,5 Гц), 8,1 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,55 (1H, т, J=3,5 Гц), 7,42 (1H, с), 7,2 (2H, с), 6,48 (1H, с), 5,15 (1H, уш.), 4,5 (2H, т, J=2 Гц), 4,05 (3H, с), 3,72 (2H, уш.), 3,1 (2H, т, J=2 Гц), 2,85 (2H, т, 2 Гц), 2,7 (4H, уш.), 2,5 (4H, уш.), 2,3 (3H, с). IC50=7 нМ.

Пример 77

Этиловый эфир 3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойной кислоты

Раствор Cs2CO3 (407 мг, 1,25 ммоль в 2 мл воды) добавляют в перемешиваемый раствор (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]амина (166 мг, 0,5 ммоль) и этилкарбонилфенилбороновой кислоты (135,8 мг, 0,7 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (5 мл). Смесь дегазируют азотом в течение 10 минут, добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (23 мг, 0,02 ммоль) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником при 90°C в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (10 мл), фильтруют через целлит и удаляют летучие вещества при пониженном давлении. Кислотность водной фазы регулируют до нейтрального pH (0,1 н. HCl) и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают солевым раствором и водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией (колонка с силикагелем SiO2) с элюированием смесью 5-15% этилацетата в DCM, получая этиловый эфир 3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензойной кислоты (48 мг, пример 77). ЖХ/МС: RT=2,95 минуты, МС: 447 (M+H); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,65 (1H, с), 8,3 (1H, д, J=3,5 Гц), 8,15 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,55 (1H, т, J=3,5 Гц), 7,45 (1H, с), 7,25 (2H, с), 6,5 (1H, с), 4,95 (1H, уш.), 4,45 (2H, кв, J=3,5 Гц), 4,05 (3H, с), 3,75 (2H, уш.), 3,1 (2H, т, J=3,5 Гц), 1,45 (3H, т, 3,5 Гц). IC50=149 нМ.

Пример 78

(a) (3-{6-[2-(2,4-Дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)метанол

(b) (3'-Хлор-4'-{2-[6-(3-гидроксиметилфенил)-2-метоксипиримидин-4-иламино]этил}бифенил-3-ил)метанол

В колбе из тугоплавкого стекла раствор (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]амина (250 мг, 0,75 ммоль), 3-(гидроксиметил)фенилбороновой кислоты (137 мг, 0,9 ммоль) и Na2CO3 (79,7 мг, 0,75 ммоль) в смеси ацетонитрил/вода (6 мл, 2:1) дегазируют азотом в течение 10 минут. Добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (43,5 мг, 0,04 ммоль), колбу герметизируют и помещают в микроволновую печь на 25 минут при 130°C. Реакционную смесь разбавляют 25 мл воды и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией (колонка с силикагелем SiO2) с элюированием смесью EtOAc/DCM, получая (3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)метанол [165 мг, пример 78(a)]. ЖХ/МС: RT=2,24 минуты, МС: 405 (M+H); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,05 (1H, с), 7,95 (1H, уш.), 7,48 (3H, уш.), 7,42 (1H, с), 7,2 (1H, с), 6,45 (1H, с), 4,95 (1H, уш.), 4,78 (2H, уш.), 4,05 (3H, с), 3,72 (2H, уш.), 3,1 (2H, т, J=3,5 Гц); и получают (3'-хлор-4'-{2-[6-(3-гидроксиметилфенил)-2-метоксипиримидин-4-иламино]этил}бифенил-3-ил)метанол [110 мг, пример 78(b)]. ЖХ/МС: RT=2,12 минуты, МС: 477 (M+H).

Пример 79

Метиловый эфир 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовой кислоты

Соляную кислоту (81,46 мкл, 4M раствор в 1,4-диоксане, 0,33 ммоль) добавляют в перемешиваемый раствор 2-(3-{6-[2-(2,4-хлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовой кислоты [100 мг, 0,22 ммоль, пример 49(b)] в MeOH (8 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 65°C. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией и получают метиловый эфир 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовой кислоты (34 мг, пример 79). ЖХ/МС: RT=2,79 минуты, МС: 475 (M+H); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,98 (1H, с), 7,88 (1H, уш.), 7,42 (3H, д, J=2 Гц), 7,2 (2H, с), 6,4 (1H, с), 5,08 (1H, уш.), 4,05 (3H, с), 3,7 (2H, уш.), 3,65 (3H, с), 3,1 (2H, т, J=2 Гц), 1,65 (6H, с).

Пример 80

(a) 4-(3-{6-[2-(2,4-Дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)тетрагидропиран-4-карбоновая кислота

Стадия 1. Хлористый водород продувают через MeOH (80 мл) и раствор перемешивают при 0oC в течение 10 минут. Порциями добавляют (3-бромфенил)уксусную кислоту (30 г, 139,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи, нагревая до комнатной температуры. Раствор концентрируют в вакууме, остаток растворяют в EtOAc (200 мл), промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, фильтруют и концентрируют, получая метиловый эфир (3-бромфенил)уксусной кислоты (32 г), использующийся в следующей стадии без дополнительной очистки. МС: 230 (M+H); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,45 (2H, м), 7,25 (2H, м), 3,72 (3H, с), 3,6 (2H, с).

Стадия 2. Раствор метилового эфира (3-бромфенил)уксусной кислоты (0,6 г, 2,62 ммоль) в сухом N,N'-диметилформамиде добавляют в перемешиваемую суспензию гидрида натрия (60% в минеральном масле, 0,26 г, 6,55 ммоль) в сухом N,N'-диметилформамиде при 0°C и продолжают перемешивание в течение 20 минут. По каплям добавляют раствор бис(2-бромэтил)эфира (0,39 мл, 3,14 ммоль) в N,N-диметилформамиде и реакционную смесь перемешивают в течение ночи, нагревая до комнатной температуры. Реакционную смесь гасят водой, дважды экстрагируют этилацетатом, объединенные экстракты промывают солевым раствором и водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая метиловый эфир 4-(3-бромфенил)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (610 мг), используемый в следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС: RT=2,81 минуты, МС: 299, 301 (M+H).

Стадия 3. Гидроксид лития (0,21 г, 5,01 ммоль) добавляют в раствор метилового эфира 4-(3-бромфенил)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (0,5 г, 1,67 ммоль) в смеси метанол/вода (8 мл, 3:1) и реакционную смесь перемешивают в течение 5 часов при 65°C. Смесь разбавляют водой и летучие вещества удаляют под вакуумом. Водную фазу однократно экстрагируют диэтиловым эфиром, подкисляют до pH 2 и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом, получая 4-(3-бромфенил)тетрагидропиран-4-карбоновую кислоту (445 мг), используемую в следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС: RT=1,9 минуты, МС: 283 (M-H).

Стадия 4. н-Бутиллитий (2M в пентане, 3,18 мл) добавляют в сухой пентан (25 мл) при -78°C, в атмосфере азота, а затем по каплям добавляют раствор 4-(3-бромфенил)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (0,7 г, 2,45 ммоль) в THF и смесь перемешивают при -78°C в течение 2 часов. Реакционную смесь гасят трибутилборатом (1,97 мл, 7,35 ммоль) и продолжают перемешивание еще 1,5 часа, нагревая смесь до -20°C. Реакционную смесь разбавляют водой и летучие вещества удаляют под вакуумом. Водную фазу однократно экстрагируют диэтиловым эфиром, подкисляют до pH 2 (1 н. HCl) и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в DCM (15 мл), по каплям добавляют гептан (200 мл) и смесь перемешивают в течение 1,5 часа. Осадок фильтруют отсасыванием и сушат на воздухе, получая 3-(4-тетрагидропиран-4-карбоновую кислоту)фенилбороновую кислоту (420 мг). ЖХ/МС: RT=1,16 минуты, МС: 249 (M-H).

Стадия 5. Раствор Cs2CO3 (1,5 г, 4,6 ммоль в 15 мл воды) добавляют в перемешиваемый раствор (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]амина (0,61 г, 1,84 ммоль) и 3-(4-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты)фенилбороновой кислоты (0,6 г, 2,4 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (45 мл). Смесь дегазируют азотом в течение 10 минут, добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (64 мг, 0,03 ммоль) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (150 мл), фильтруют через целлит и удаляют летучие вещества под вакуумом. Водный раствор медленно подкисляют (pH 4-5, 0,1 н. HCl) при интенсивном перемешивании, которое продолжается 2 часа. Образовавшийся осадок фильтруют отсасыванием и сушат на воздухе, получая 4-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)тетрагидропиран-4-карбоновую кислоту [605 мг, пример 80(a)] ЖХ/МС: RT=2,26 минуты, МС: 502, 504 (M+H), H1 ЯМР [300 МГц, (CD3SO)2SO]: δ 12,75 (1H, уш.), 8 (1H, с), 7,8 (1H, уш.), 7,55 (2H, уш.), 7,45 (2H, с), 7,35 (2H, с), 6,55 (1H, с), 3,85 (3H, с), 3,82 (2H, м), 3,5 (4H, м), 2,95 (2H, т, J=2 Гц), 2,4 (2H, м), 1,85 (2H, м). IC50=0,05 нМ.

(b) N-[4-(3-{6-[2-(2,4-Дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)тетрагидропиран-4-карбонил]метансульфонамид

Гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимида (60,4 мг, 0,31 ммоль) добавляют в перемешиваемый при температуре льда раствор 4-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты [150 мг, 0,3 ммоль, пример 80(a)], метансульфонамида (30 мг, 0,31 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (38,5 мг, 0,3 ммоль) в сухом DCM в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивают в течение ночи, нагревая до комнатной температуры. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток растворяют в этилацетате, промывают 0,1 н. HCl, солевым раствором и водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают хроматографией (колонка с силикагелем SiO2) с элюированием смесью этилацетат/гептан, получая N-[4-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)тетрагидропиран-4-карбонил]метансульфонамид [65 мг, пример 80(b)]. ЖХ/МС: RT=2,54 минуты, МС: 579, 581 (M+H); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8 (1H, с), 7,85 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,45 (3H, м), 7,2 (2H, с), 6,4 (1H, с), 5,38 (1H, уш.), 4 (3H, с), 3,65-3,9 (6H, м), 3,2 (3H, с), 3,08 (2H, т, J=3,5 Гц), 2,45 (2H, уш.), 2,18 (2H, м). IC50 <1 нМ.

(c) Этиловый эфир 4-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты

Соляную кислоту (4M раствор в 1,4-диоксане, 20 мкл, 0,08 ммоль) добавляют в раствор 4-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты [20 мг, 0,04 ммоль, пример 80(a)] в этиловом спирте (4 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 75°C. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, гасят водой и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают хроматографией (колонка с силикагелем SiO2) с элюированием смесью этилацетат/гептан, получая этиловый эфир 4-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты [16 мг, пример 80(c)]. ЖХ/МС: RT=2,74 минуты, МС: 530, 532 (M+H); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,05 (1H, с), 7,9 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,4-7,55 (3H, м), 7,2 (2H, с), 6,4 (1H, с), 5 (1H, уш.), 4,18 (2H, кв, J=2 Гц), 4,05 (3H, с), 3,98 (2H, м), 3,75 (2H, уш.), 3,65 (2H, т, J=3,5 Гц), 3,1 (2H, т, J=2 Гц), 2,6 (2H, д, J=4 Гц), 2,1 (2H, м), 1,2 (3H, т, J=2 Гц). IC50=223 нМ.

Пример 81

(a) (3-{6-[2-(2,4-Дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)дифторуксусная кислота

Стадия 1. Методом, аналогичным описанному в примере 80(a), стадия 1, но заменяя этиловый спирт на метиловый спирт, получают этиловый эфир (3-бромфенил)уксусной кислоты. ЖХ/МС: RT=1,82 минуты, МС: 243, 245 (M+H).

Стадия 2. Бис(триметилсилил)амид натрия (1M в THF, 27,14 мл, 27,14 ммоль) по каплям добавляют в этиловый эфир (3-бромфенил)уксусной кислоты (3 г, 12,34 ммоль) в сухом THF при -78°C в атмосфере азота и раствор перемешивают в течение 20 минут. По каплям добавляют раствор N-фторбензолсульфонимида (8,56 г, 27,14 ммоль) в THF и реакционную смесь перемешивают при -78°C в течение 3,5 часов. Реакционную смесь гасят HCl (0,02 н., 150 мл) и дважды экстрагируют DCM. Объединенные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом, получая этиловый эфир (3-бромфенил)дифторуксусной кислоты (2,7 г), используемый в следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС: RT=3,07 минуты, МС: 279, 281 (M+H); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,95 (1H, с), 7,65 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,55 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,35 (1H, т, J=3,5 Гц), 4,35 (2H, кв, J=2,5 Гц), 1,32 (3H, т, J=2,5 Гц).

Стадия 3. Гидроксид лития (0,13 г, 3,12 ммоль) добавляют в раствор этилового эфира (3-бромфенил)дифторуксусной кислоты (0,29 г, 1,04 ммоль) в смеси метанол/вода (8 мл, 3:1) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляют водой и летучие вещества удаляют под вакуумом. Водную фазу однократно экстрагируют диэтиловым эфиром, подкисляют до pH 2 и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом, получая (3-бромфенил)дифторуксусную кислоту (250 мг), используемую в следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС: RT=2,26 минуты, МС: 249, 251(M-H).

Стадия 4. н-Бутиллитий (2M в пентане, 5,18 мл, 10,35 ммоль) добавляют в сухой пентан (30 мл) при -78°C, в атмосфере азота, а затем по каплям добавляют раствор (3-бромфенил)дифторуксусной кислоты (1 г, 3,98 ммоль) в THF и смесь перемешивают при -78°C в течение 2 часов. Реакционную смесь гасят трибутилборатом (3,2 мл, 11,94 ммоль) и перемешивают в течение 1,5 часа, нагревая смесь до -20°C. Реакционную смесь разбавляют водой и летучие вещества удаляют под вакуумом. Водную фазу однократно экстрагируют диэтиловым эфиром, подкисляют до pH 2 (1 н. HCl) и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в DCM (15 мл), по каплям добавляют гептан (200 мл) и смесь перемешивают в течение 1,5 часа. Осадок фильтруют отсасыванием и сушат на воздухе, получая 3-(дифторуксусную кислоту)фенилбороновую кислоту (310 мг). ЖХ/МС: RT=0,68 минуты, МС: 215 (M-H).

Стадия 5. Раствор Cs2CO3 (0,41 г, 1,25 ммоль в 4 мл воды) добавляют в перемешиваемый раствор (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]амина (0,17 г, 0,5 ммоль) и 3-(дифторуксусной кислоты)фенилбороновой кислоты (0,13 г, 0,6 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (20 мл). Смесь дегазируют азотом в течение 10 минут, добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (23 мг, 0,02 ммоль) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (150 мл), фильтруют через целлит и удаляют летучие вещества под вакуумом. Водную фазу медленно подкисляют (pH 4-5, 0,1 н. HCl) и смесь перемешивают в течение 2 часов. Образовавшийся осадок фильтруют отсасыванием и сушат на воздухе, получая (3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)дифторуксусную кислоту [160 мг, пример 81(a)]. ЖХ/МС: RT=2,19 минуты, МС: 468, 470 (M+H); 1H ЯМР [300 МГц, (CD3)2SO]: δ 8,08 (2H, уш.), 7,7 (2H, м), 7,55 (1H, с), 7,35 (2H, с), 6,65 (1H, с), 3,92 (3H, с), 3,65 (2H, уш.), 3 (2H, т, J=2 Гц). IC50=0,02 нМ.

(b) [2-(3-{6-[2-(2,4-Дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2,2-дифторацетил]амид этансульфоновой кислоты

Гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимида (43 мг, 0,22 ммоль) добавляют в перемешиваемый при температуре льда раствор (3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)дифторуксусной кислоты [100 мг, 0,21 ммоль, пример 81(a)], этансульфонамида (24,5 мг, 0,22 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (26,1 мг, 0,21 ммоль) в сухом DCM в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 60°C. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток растворяют в этилацетате, промывают 0,1 н. HCl, солевым раствором и водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают хроматографией и получают [2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2,2-дифторацетил]амид этансульфоновой кислоты [35 мг, пример 81(b)]. ЖХ/МС: RT=2,31 минуты, МС: 559, 561 (M+H); 1H ЯМР [300 МГц, CD3OD]: δ 8,18 (1H, уш.), 8,05 (1H, уш.), 7,75 (1H, д, J=4 Гц), 7,5 (1H, т, J=4 Гц), 7,42 (1H, с), 7,28 (2H, кв, J=4 Гц), 6,55 (1H, с), 3,95 (3H, с), 3,7 (2H, уш.), 3,18 (2H, кв, J=4 Гц), 3,08 (2H, т, J=3,5 Гц), 1,15 (3H, т, J=4Hz). IC50=0,1 нМ.

(c) Этиловый эфир (3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)дифторуксусной кислоты

Хлористый водород (4M в 1,4-диоксане, 52 мкл, 2,1 ммоль) добавляют в раствор (3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)дифторуксусной кислоты [65 мг, 0,14 ммоль, пример 81(a)] в этиловом спирте (6 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 65°C. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, гасят водой и экстрагируют дважды этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают хроматографией и получают этиловый эфир (3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)дифторуксусной кислоты [18 мг, пример 81(c)] ЖХ/МС: RT=3,19 минуты, МС: 496, 498 (M+H); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,18 (2H, д, J=3,5 Гц), 7,7 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,55 (1H, т, J=3,5 Гц), 7,4 (1H, с), 7,42 (1H, с), 7,18 (2H, с), 6,45 (1H, с), 5,08 (1H, уш.), 4,3 (2H, кв, J=4 Гц), 4,05 (3H, с), 3,72 (2H, уш.), 3,08 (2H, т, J=3,5 Гц), 1,3 (3H, т, J=4 Гц).

Пример 82

(a) (3-{6-[2-(2,4-Дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)ацетонитрил

Раствор Cs2CO3 (1,63 г, 5 ммоль в 4 мл воды) добавляют в перемешиваемый раствор (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]амина (0,66 г, 2 ммоль) и цианометилфенилбороновой кислоты (0,68 г, 2,8 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (8 мл). Смесь дегазируют азотом в течение 10 минут, добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (46 мг, 0,04 ммоль) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (100 мл) и перемешивают в течение 45 минут. Образовавшийся осадок фильтруют. Твердое вещество очищают хроматографией (колонка с силикагелем SiO2) с элюированием смесью этилацетат/гептан, получая (3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)ацетонитрил [585 мг, пример 82(a)]. ЖХ/МС: RT=2,47 минуты, МС: 413, 415 (M+H).

(b) (3-{6-[2-(2,4-Дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)дифторацетонитрил

Бис(триметилсилил)амид натрия (1M в THF, 0,53 мл, 0,53 ммоль) по каплям добавляют в перемешиваемый раствор (3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)ацетонитрила (0,1 г, 0,24 ммоль) в сухом THF при -78°C в атмосфере азота и раствор перемешивают в течение 20 минут. По каплям добавляют раствор N-фторбензолсульфонимида (0,17 г, 0,53 ммоль) в THF и реакционную смесь перемешивают при -78°C в течение 3 часов. Смесь разбавляют водой и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Твердое вещество очищают хроматографией (колонка с силикагелем SiO2) с элюированием смесью этилацетат/гептан, получая (3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)дифторацетонитрил [15 мг, пример 82(b)]. ЖХ/МС: RT=3,34 минуты, МС: 449, 451 (M+H).

(c) [2-(2,4-Дихлорфенил)этил]-(6-{3-[дифтор-(1H-тетразол-5-ил)метил]фенил}-2-метоксипиримидин-4-ил)амин

Азид натрия (10 мг, 0,15 ммоль) добавляют в перемешиваемый раствор (3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)дифторацетонитрила (50 мг, 0,11 ммоль) в N,N'-диметилформамиде (4 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов при 80°C. Реакционную смесь гасят водой, подкисляют до pH 2 (0,05 н. HCl) и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток разбавляют в толуоле и концентрируют под вакуумом, получая [2-(2,4-дихлорфенил)этил]-(6-{3-[дифтор-(1H-тетразол-5-ил)метил]фенил}-2-метоксипиримидин-4-ил)амин [45 мг, пример 82(c)]. ЖХ/МС: RT=2,29 минуты, ЖХ/МС: 492, 494 (M+H). IC50=0,1 нМ.

Пример 83

(a) 2-{3-[6-(Индан-1-иламино)-2-метоксипиримидин-4-ил]фенил}-2-метилпропионовая кислота

Стадия 1. Раствор 4,6-дихлор-2-метоксипиримидина (1 г, 5,59 ммоль), 2-аминоиндана (0,72 мл, 5,59 ммоль) и бикарбоната натрия (0,7 г, 8,38 ммоль) в EtOH (25 мл) нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, гасят водой (100 мл) и перемешивают в течение одного часа. Образовавшийся осадок фильтруют отсасыванием и сушат на воздухе, получая (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)индан-1-иламин (1,5 г). ЖХ/МС: RT=3,35 минуты, ЖХ/МС: 276, 278 (M+H).

Стадия 2. Раствор Cs2CO3 (0,32 г, 1 ммоль в 2 мл воды) добавляют в перемешиваемый раствор (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)индан-1-иламина (0,11 г, 0,4 ммоль) и 3-(2-метилпропионовой кислоты)фенилбороновой кислоты (0,1 г, 0,48 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (8 мл). Смесь дегазируют азотом в течение 10 минут, добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (18,49 мг, 0,02 ммоль) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (60 мл), фильтруют через слой целлита и удаляют летучие вещества под вакуумом. Водную фазу подкисляют (pH 4-5, 0,1 н. HCl) и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают хроматографией (колонка с силикагелем SiO2) с элюированием смесью этилацетат/DCM, получая 2-{3-[6-(индан-1-иламино)-2-метоксипиримидин-4-ил]фенил}-2-метилпропионовую кислоту [74 мг, пример 83(a)]. ЖХ/МС: RT=2,27 минуты, ЖХ/МС: 404 (M+H). IC50=83 нМ.

(b) 2-{3-[6-(Индан-2-иламино)-2-метоксипиримидин-4-ил]фенил}-2-метилпропионовая кислота

Стадия 1. Методом, аналогичным описанному в примере 83(a), стадия 1, но заменяя 1-аминоиндан на 2-аминоиндан, получают (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)индан-2-иламин. ЖХ/МС: RT=3,35 минуты, МС: 276, 278 (M+H).

Стадия 2. Методом, аналогичным описанному в примере 83(a), стадия 2, но заменяя (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)индан-2-иламин на (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)индан-1-иламин, получают 2-{3-[6-(индан-2-иламино)-2-метоксипиримидин-4-ил]фенил}-2-метилпропионовую кислоту. ЖХ/МС: RT=2,53 минуты, МС: 404 (M+H).

Пример 84

(a) N-[4-(3-{2-Метокси-6-[2-(4-трифторметоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)тетрагидропиран-4-карбонил]метансульфонамид

Гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимида (39 мг, 0,2 ммоль) добавляют в перемешиваемый при температуре льда раствор N-[4-(3-{2-метокси-6-[2-(4-трифторметоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (100 мг, 0,19 ммоль), метансульфонамида (19,3 мг, 0,2 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (23,6 мг, 0,19 ммоль) в сухом DCM в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в этилацетате, промывают 0,1 н. HCl, солевым раствором и водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают хроматографией (колонка с силикагелем SiO2) с элюированием смесью этилацетат/гептан, получая N-[4-(3-{2-метокси-6-[2-(4-трифторметоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)тетрагидропиран-4-карбонил]метансульфонамид [86 мг, пример 84(a)]. ЖХ/МС: RT=2,52 минуты, ЖХ/МС: 595 (M+H). IC50=0,7 нМ.

(b) Метиловый эфир 4-(3-{2-метокси-6-[2-(4-трифторметоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты

Хлористый водород (4M в 1,4-диоксане, 43,5 мкл, 0,17 ммоль) добавляют в раствор N-[4-(3-{2-метокси-6-[2-(4-трифторметоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (45 мг, 0,09 ммоль) в метиловом спирте (4 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 70°C. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и гасят водой. Летучие вещества удаляют под вакуумом. Водную фазу дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают хроматографией (колонка с силикагелем SiO2) с элюированием смесью этилацетат/гептан, получая метиловый эфир 4-(3-{2-метокси-6-[2-(4-трифторметоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}фенил)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты [86 мг, пример 84(b)]. ЖХ/МС: RT=2,48 минуты, МС: 532 (M+H). IC50=70 нМ.

Пример 85

2-(3-{6-[2-(2,4-Дихлорфенил)этиламино]-2-метоксиметилпиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовая кислота

Стадия 1. Газообразный хлороводород пропускают через раствор метоксиацетонитрила (26 г, 0,37 моль) в EtOH (22 мл) и диэтиловом эфире (118 мл), который охлаждают до -10°C в течение двадцати минут. Емкость закупоривают и реакционную смесь перемешивают в течение 17 часов при температуре окружающей среды. Смесь охлаждают до -10°C. Образующееся твердое вещество собирают фильтрацией, промывают диэтиловым эфиром и сушат на воздухе, получая гидрохлорид этилового эфира 2-метоксиацетимидной кислоты (49,3 г, 87%) в виде твердого вещества.

Стадия 2. Газообразный аммиак пропускают через раствор гидрохлорида этилового эфира 2-метоксиацетимидной кислоты (49,3 г, 0,32 моль) в EtOH (240 мл), который охлаждают до -10°C в течение двадцати минут. Емкость герметизируют и реакционную смесь перемешивают в течение 17 часов при температуре окружающей среды. Смесь концентрируют под вакуумом, получая гидрохлорид 2-метоксиацетамидина (35 г, 88%) в виде твердого вещества.

Стадия 3. В раствор гидрохлорида 2-метоксиацетамидина (20,18 г, 0,16 моль) и диэтилмалоната (24,6 мл, 0,16 моль) в EtOH (150 мл) добавляют 60% дисперсию гидрида натрия в масле (14,3 г, 0,36 моль). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником и перемешивают в течение 16 часов. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют EtOAc (75 мл). Водный слой подкисляют до pH 3 соляной кислотой и трижды экстрагируют EtOAc (75 мл). Органические экстракты из кислотного раствора объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая 2-метоксиметилпиримидин-4,6-диол (20 г, 80%) в виде масла.

Стадия 4. Раствор 2-метоксиметилпиримидин-4,6-диола (2,3 г, 14,7 ммоль), триэтиламина (2,9 мл, 20,58 ммоль) и оксихлорида фосфора (8,8 мл, 94,08 ммоль) нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 часа. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток выливают на лед (100 мл) и трижды экстрагируют EtOAc (75 мл). Органические экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая 4,6-дихлор-2-метоксиметилпиримидин (2 г, 70%) в виде масла.

Стадия 5. Раствор 4,6-дихлор-2-метоксиметилпиримидина (250 мг, 1,3 ммоль), 2-(2,4-дихлорфенил)этиламина (196 мкл, 1,3 ммоль) и бикарбоната натрия (218 мг, 2,6 ммоль) в EtOH (5 мл) нагревают при 80°C в течение трех часов, выливают в воду (20 мл) и трижды экстрагируют EtOAc (30 мл). Органические экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью 30% этилацетат/гептан, получая (6-хлор-2-метоксиметилпиримидин-4-ил)-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]амин (200 мг, 44%) в виде твердого вещества.

Стадия 6. Через смесь (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]амина (200 мг, 0,58 ммоль), 3-(1-карбокси-1-метилэтил)фенилбороновой кислоты [266 мг, 1,28 ммоль, см. пример 49(b), стадия 2], Cs2CO3 (1,56 г, 2,52 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (69 мг, 0,06 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (4 мл) и воде (1 мл) продувают аргон в течение 10 минут. Реакционную емкость герметизируют и нагревают до 90°C. После перемешивания в течение 16 часов смесь разбавляют водой (40 мл) и дважды экстрагируют EtOAc (25 мл). Органические экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью 40% этилацетата в гептане и получают 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксиметилпиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовую кислоту [165 мг, 60%, пример 85] в виде твердого вещества. ЖХ/МС RT=2,59 минуты, МС: 474 (M+H). IC50=2,7 нМ.

Пример 86

2-(3-{6-[2-(2,4-Дихлорфенил)этиламино]-2-гидроксиметилпиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовая кислота

Стадия 1. Смесь 4,6-дихлор-2-метилсульфанилпиримидина (2,66 г, 13,6 ммоль), 2-(2,4-дихлорфенил)этиламина (2,26 мл, 15 ммоль) и бикарбоната натрия (2,29 г, 27,2 ммоль) в EtOH (35 мл) нагревают при 85°C в течение 1 часа и выливают в воду (100 мл). Твердый осадок собирают фильтрацией и растворяют в горячем EtOH (75 мл). После охлаждения в течение ночи образовавшиеся кристаллы собирают фильтрацией и сушат, получая (6-хлор-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]амин (3,43 г, 72%) в виде твердого вещества.

Стадия 2. Смесь (6-хлор-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]амина (3,36 г, 9,64 ммоль) в DCM (100 мл) охлаждают до 0°C и порциями добавляют 70% 3-хлорпероксибензойную кислоту (5,99 г, 24,29 ммоль). Смесь перемешивают при 0°C в течение 3 часов и нагревают до комнатной температуры в течение 15 часов. Смесь фильтруют, чтобы удалить осадок, и промывают DCM (100 мл). Фильтрат дважды промывают 3 н. NaOH (40 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают, получая (6-хлор-2-метансульфонилпиримидин-4-ил)-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]амин (3,04 г, 83%) в виде твердого вещества.

Стадия 3. Раствор (6-хлор-2-метансульфонилпиримидин-4-ил)-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]амина (821 мг, 2,16 ммоль) в THF (15 мл) охлаждают до 0°C. Добавляют 1M раствор винилмагнийбромида в THF (5,4 мл, 5,4 ммоль) и смесь перемешивают в течение 30 минут, а затем добавляют воду (30 мл) и трижды экстрагируют EtOAc (50 мл). Органические экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью 30% этилацетат/гептан, получая (6-хлор-2-винилпиримидин-4-ил)-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]амин (600 мг) в виде твердого вещества.

Стадия 4. В раствор (6-хлор-2-винилпиримидин-4-ил)-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]амина (240 мг, 0,73 ммоль) в THF (2 мл), ацетоне (2 мл) и воде (2 мл) добавляют N-оксид 4-метилморфолина (342 мг, 2,92 ммоль), а затем тетроксид осмия (153 мкл, 0,015 ммоль). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 17 часов добавляют раствор бисульфита натрия (728 мг, 7 ммоль) в воде (15 мл) и дважды экстрагируют EtOAc (25 мл). Органические экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и получают 1-{4-хлор-6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]пиримидин-2-ил}-этан-1,2-диол (320 мг) в виде твердого вещества.

Стадия 5. В смесь 1-{4-хлор-6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]пиримидин-2-ил}-этан-1,2-диола (320 мг, 0,88 ммоль) в MeOH (5 мл) и воде (5 мл) добавляют метапериодат натрия (567 мг, 2,65 ммоль) и смесь перемешивают в течение 16 часов, а затем добавляют воду (50 мл) и смесь дважды экстрагируют EtOAc (30 мл). Органические экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и получают 4-хлор-6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]пиримидин-2-карбальдегид (270 мг, 93%) в виде твердого вещества.

Стадия 6. В раствор 4-хлор-6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]пиримидин-2-карбальдегида (70 мг, 0,21 ммоль) в MeOH (4 мл) добавляют боргидрид натрия (24 мг, 0,63 ммоль). Смесь перемешивают в течение 4 часов при температуре окружающей среды. Добавляют воду (20 мл) и смесь трижды экстрагируют этилацетатом (25 мл). Органические экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и получают {4-хлор-6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]пиримидин-2-ил}метанол (67 мг) в виде твердого вещества.

Стадия 7. Через смесь {4-хлор-6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]пиримидин-2-ил}метанола (67 мг, 0,2 ммоль), 3-(1-карбокси-1-метилэтил)фенилбороновой кислоты [92 мг, 0,44 ммоль, см. пример 49(b), стадия 2], Cs2CO3 (197 мг, 0,6 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (16,3 мг, 0,014 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (1,6 мл) и воде (0,4 мл) продувают аргон в течение 10 минут. Реакционную емкость герметизируют и нагревают до 90°C. После перемешивания в течение 16 часов смесь разбавляют водой (25 мл), подкисляют до pH 4 с помощью HCl и трижды экстрагируют EtOAc (25 мл). Органические экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и получают 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-гидроксиметилпиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовую кислоту [16,5 мг, 18%, пример 86] в виде твердого вещества. ЖХ/МС RT=2,47 минуты, МС: 460 (M+H). IC50=71 нМ.

Пример 87

5-{6-[2-(2,4-Дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}тиофен-2-карбоновая кислота

Стадия 1. 5-(Дигидроксиборил)-2-тиофенкарбоновую кислоту (527 мг, 3,1 ммоль) и 2,2-диметилпропан-1,3-диол (361 мг, 3,4 ммоль) перемешивают в THF (10 мл) в течение 19 часов и концентрируют под вакуумом, получая 5-(5,5-диметил-[1,3,2]диоксаборинан-2-ил)тиофен-2-карбоновую кислоту (748 мг) в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=1,15 минуты; 1H ЯМР [300 МГц, (CD3)2SO]: δ 13,15 (1H, с); 7,7 (1H, м); 7,45 (1H, м); 3,75 (4H, с); 0,95 (6H, с).

Стадия 2. Смесь (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]амина [277 мг, 0,83 ммоль, промежуточное соединение (44)], 5-(5,5-диметил-[1,3,2]диоксаборинан-2-ил)-тиофен-2-карбоновой кислоты (300 мг, 1,25 ммоль), фторида цезия (378 мг, 2,5 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (77 мг, 0,07 ммоль) в воде (2 мл) и диметиловом эфире этиленгликоля (8 мл) дегазируют продуванием азота в течение 5 минут и нагревают при 85°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой (150 мл) и солевым раствором (50 мл), трижды экстрагируют EtOAc (150 мл) и концентрируют экстракты под вакуумом. Остаток очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (10 г) с элюированием смесью от 0 до 15% MeOH в этилацетате. Продукт дважды растирают в гептане (5 мл) и дважды в эфире (5 мл) и сушат, получая 5-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}тиофен-2-карбоновую кислоту (189 мг, пример 87) в виде твердого вещества. МС: 424 (M+H); 1H ЯМР [300 МГц, (CD3)2SO]: δ 13,2 (1H, с); 7,7 (3H, м); 7,6 (1H, с); 7,35 (2H, с); 6,6 (1H, с); 4,85 (3H, с); 3,6 (2H, м); 3 (2H, т). IC50=0,16 нМ.

Пример 88

Гидрохлорид 5-{2-метокси-6-[2-(4-трифторметоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}-2,3-дигидробензофуран-2-карбоновой кислоты

Стадия 1. В раствор 2,3-дигидробензофуран-2-карбоновой кислоты (510 мг, 3,11 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (4 мл) по каплям добавляют бром (497 мг, 3,11 ммоль). Через 16 часов реакционную смесь гасят водой (100 мл) и бисульфитом натрия (1 г, 9,6 ммоль) и дважды экстрагируют EtOAc (100 мл). Экстракты концентрируют под вакуумом и сушат под высоким вакуумом, получая 5-бром-2,3-дигидробензофуран-2-карбоновую кислоту (811 мг) в виде твердого вещества. МС: 241 (M+H); 1H ЯМР [300 МГц, (CD3)2SO]: δ 13,05 (1H, с); 7,4 (1H, с); 7,25 (1H, д); 6,8 (1H, м); 5,25 (1H, кв); 3,55 (1H, дд); 3,25 (1H, м).

Стадия 2. Смесь 5-бром-2,3-дигидробензофуран-2-карбоновой кислоты (0,74 г, 2,83 ммоль), бис(пинаколато)дибора (1,51 г, 5,94 ммоль), ацетата калия (1,47 г, 15 ммоль) и комплекса 1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) дихлорида в DCM (115 мг, 0,14 ммоль) в диметилсульфоксиде (10 мл) дегазируют продуванием азота в течение 5 минут. Смесь нагревают при 90°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой (200 мл) и солевым раствором (25 мл), фильтруют через целлит, а затем добавляют воду (200 мл) и EtOAc (200 мл). Фильтрат дважды экстрагируют EtOAc (200 мл) и экстракты концентрируют под вакуумом. Остаток очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (4 г) с элюированием смесью от 80 до 100% EtOAc в гептане, получая 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензофуран-2-карбоновую кислоту (715 мг) в виде масла. МС: 289 (M-H); 1H ЯМР [300 МГц, (CD3)2SO]: δ 13,05 (1H, с); 7,5 (2H, м); 6,8 (1H, м); 5,2 (1H, м); 3,6 (1H, м); 3,3 (1H, м); 1,05 (12H, с).

Стадия 3. Смесь (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(4-трифторметоксифенил)этил]амина [475 мг, 1,36 ммоль, промежуточное соединение (13)], 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензофуран-2-карбоновой кислоты (266 мг, 0,91 ммоль), Cs2CO3 (1,19 г, 3,6 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (146 мг, 0,13 ммоль) в воде (2 мл) и диметиловом эфире этиленгликоля (8 мл) дегазируют продуванием азота в течение 5 минут и нагревают при 60°C в течение 23 часов. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой (200 мл) и солевым раствором (50 мл) и подкисляют 1 н. соляной кислотой до pH 5. Смесь трижды экстрагируют EtOAc (150 мл) и концентрируют экстракты под вакуумом. Остаток очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (5 г) с элюированием смесью от 0 до 20% MeOH в этилацетате. Продукт растворяют в эфире и обрабатывают 1M хлороводородом в эфире, получая гидрохлорид 5-{2-метокси-6-[2-(4-трифторметоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}-2,3-дигидробензофуран-2-карбоновой кислоты (148 мг, пример 88) в виде твердого вещества. МС: 476 (M+H); ЖХ/МС: RT=2,78 минуты, МС: 474 (M-H). IC50=3,1 нМ.

Пример 89

2,3-Дигидроксипропиловый эфир 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовой кислоты

В раствор 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовой кислоты [145 мг, 0,315 ммоль, пример 49(b)] в N,N'-диметилформамиде (4 мл) добавляют (2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)метанол [62 мг, 0,472 ммоль] и TBTU (151 мг, 0,472 ммоль), а затем триэтиламин (1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре, гасят добавлением воды (200 мл) и солевого раствора (25 мл) и дважды экстрагируют EtOAc (200 мл). Экстракты концентрируют под вакуумом и остаток перемешивают в MeOH (4 мл). Добавляют 1 н. соляную кислоту (4 мл). Через один час реакционную смесь выливают в воду (150 мл) и дважды экстрагируют EtOAc (150 мл). Экстракты концентрируют и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (4 г) с элюированием смесью от 60 до 80% EtOAc в гептане и получают 2,3-дигидроксипропиловый эфир 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовой кислоты [135 мг, пример 89] в виде масла. МС: 534 (M+H); 1H ЯМР [300 МГц, (CD3)2SO]: δ 7,9 (1H, с); 7,8 (1H, с); 7,6 (2H, с); 7,45 (2H, м); 7,35 (2H, с); 6,6 (1H, с); 4,8 (1H, д); 4,55 (1H, т); 4,05 (1H, м); 3,9 (1H, м); 3,85 (3H, с); 3,6 (3H, м); 3,25 (2H, т); 2,95 (2H, т); 1,5 (6H, с). IC50=18 нМ.

Пример 90

2-(3-{6-[(2,3-Дигидробензофуран-2-илметил)амино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовая кислота

Стадия 1. В смесь (2,3-дигидробензофуран-2-ил)метанола (1,65 г, 11 ммоль), фталимида (3,24 г, 22 ммоль) и трифенилфосфина (5,77 г, 22 ммоль) в THF (40 мл) добавляют диэтилазодикарбоксилат (3,46 мл, 22 ммоль) при -10°C и смесь нагревают до комнатной температуры. После 20 часов при комнатной температуре смесь концентрируют под вакуумом и остаток хроматографируют на SiO2 (40% EtOAc в гептане), получая 2-(2,3-дигидробензофуран-2-илметил)изоиндол-1,3-дион (3,58 г). ЖХ/МС: RT=2,64 минуты, МС: 280 (M+H).

Стадия 2. В раствор 2-(2,3-дигидробензофуран-2-илметил)изоиндол-1,3-диона (0,97 г, 3,47 ммоль) в MeOH (15 мл) и CH2Cl2 (5 мл) добавляют гидразин (0,55 мл, 17,4 ммоль). После 20 часов при комнатной температуре смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют CH2Cl2 (2×50 мл). Экстракты сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют, получая C-(2,3-дигидробензофуран-2-ил)метиламин, который используется на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС: RT=1,25 минуты, МС: 150 (M+H).

Стадия 3. Смесь 4,6-дихлор-2-метоксипиримидина (0,41 г, 2,3 ммоль), C-(2,3-дигидробензофуран-2-ил)метиламина (0,52 г, 3,47 ммоль) и NaHCO3 (0,97 г, 12 ммоль) в EtOH (7 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. Смесь разбавляют водой (8 мл), фильтруют и промывают (водой). Твердое вещество растворяют в EtOAc, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют под вакуумом, получая (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-(2,3-дигидробензофуран-2-илметил)амин (0,5 г) в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=2,59 минуты, МС: 292 (M+H).

Стадия 4. Смесь (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-(2,3-дигидробензофуран-2-илметил)амина (167 мг, 0,57 ммоль), 3-(1-карбокси-1-метилэтил)фенилбороновой кислоты (155 мг, 0,75 ммоль) и Cs2CO3 (0,46 г, 1,43 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (8 мл) и воде (2 мл) дегазируют продуванием аргона в течение 5 минут и обрабатывают тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (33 мг, 0,03 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревают при 85°C в течение 3 часов, разбавляют водой (20 мл) и дважды экстрагируют EtOAc (10 мл). Водный слой отделяют, подкисляют до pH 2,5 раствором 1M HCl и экстрагируют EtOAc (2×10 мл). Экстракты сушат (MgSO4), фильтруют через короткую колонку с SiO2 и получают 2-(3-{6-[(2,3-дигидробензофуран-2-илметил)амино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовую кислоту (139 мг, пример 90). ЖХ/МС: RT=2,05 минуты, МС: 420 (M+H); 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 12,4 (1H, с), 8,05-7,8 (2H, м), 7,5-7,1 (5H, м), 6,8-6,75 (2H, м), 5 (1H, с), 4 (3H, уш.с), 3,65 (2H, уш.с), 3,4-2,95 (2H, м), 1,48 (6H, с).

Пример 91

2-(3-{6-[(Изохроман-1-илметил)амино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовая кислота

Стадия 1. Смесь 4,6-дихлор-2-метоксипиримидина (0,45 г, 2,5 ммоль), C-изохроман-1-илметиламина (0,53 г, 3,2 ммоль) и NaHCO3 (0,63 г, 7,5 ммоль) в EtOH (5 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь разбавляют водой и концентрируют под вакуумом. Остаток разделяют между EtOAc и водой и экстрагируют EtOAc. Экстракты сушат (Na2SO4) и концентрируют, получая (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)изохроман-1-илметиламин (0,84 г). ЖХ/МС: RT=2,94 минуты, МС: 306 (M+H).

Стадия 2. Смесь (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)изохроман-1-илметиламина (141 мг, 0,46 ммоль), 3-(1-карбокси-1-метилэтил)фенилбороновой кислоты (125 мг, 0,6 ммоль) и Cs2CO3 (0,37 г, 1,15 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (8 мл) и воде (2 мл) дегазируют продуванием аргона в течение 5 минут и обрабатывают тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (27 мг, 0,023 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревают при 85°C в течение 3 часов, разбавляют водой (20 мл) и дважды экстрагируют EtOAc (20 мл). Водный слой отделяют, подкисляют до pH 2,5 раствором 1M HCl и экстрагируют EtOAc (2×30 мл). Экстракты сушат (MgSO4), фильтруют через короткую колонку с SiO2 и получают 2-(3-{6-[(изохроман-1-илметил)амино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовую кислоту (189 мг, пример 91). ЖХ/МС: RT=2,03 минуты, МС: 434 (M+H); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 9,8 (1H, с), 8,02 (1H, с), 7,82 (1H, д, J=6 Гц), 7,5-7,1 (6H, м), 6,43 (1H, с), 5 (1H), 4 (3H, с), 3,85-3,75 (1H, м), 3,65-3,55 (1H, м), 3,04-2,95 (1H, м), 2,75 (1H), 1,8 (6H, с). IC50=23 нМ.

Пример 92

2-(3-{2-Метокси-6-[(4-метил-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-2-илметил)амино]пиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовая кислота

Стадия 1. Смесь 4,6-дихлор-2-метоксипиримидина (0,27 г, 1,48 ммоль), C-(4-метил-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-2-ил)метиламина (0,22 г, 1,23 ммоль) и NaHCO3 (0,62 г, 7,4 ммоль) в EtOH (7 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов. Смесь концентрируют под вакуумом. Остаток разделяют между EtOAc и водой и экстрагируют EtOAc. Экстракты сушат (Na2SO4) и концентрируют, получая (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-(4-метил-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-2-илметил)амин (0,39 г). ЖХ/МС: RT=3,27 минуты, МС: 321 (M+H).

Стадия 2. Смесь (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-(4-метил-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-2-илметил)амина (200 мг, 0,62 ммоль), 3-(1-карбокси-1-метилэтил)фенилбороновой кислоты (190 мг, 0,94 ммоль) и Cs2CO3 (0,51 г, 1,6 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (10 мл) и воде (2 мл) дегазируют продуванием аргона в течение 5 минут и обрабатывают тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (36 мг, 0,03 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревают при 85°C в течение 6 часов, разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют EtOAc (20 мл). Водный слой отделяют, подкисляют до pH 3 раствором 1M HCl и экстрагируют EtOAc (2×30 мл). Экстракты сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют. Остаток хроматографируют на SiO2 (70% EtOAc в гептане), получая 2-(3-{2-метокси-6-[(4-метил-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-2-илметил)амино]пиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовую кислоту (190 мг, пример 92). ЖХ/МС: RT=2,59 минуты, МС: 449 (M+H). IC50=278 нМ.

Пример 93

2-(3-{6-[(Бензофуран-5-илметил)амино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовая кислота

Стадия 1. Методом, аналогичным описанному в примере 1, стадия 3, но заменяя C-бензофуран-5-илметиламин на 2-(3-фтор-4-метоксифенил)этиламин, получают бензофуран-5-илметил-(6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)амин.

Стадия 2. Через смесь бензофуран-5-илметил-(6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)амина (100 мг, 0,35 ммоль), 3-(1-карбокси-1-метилэтил)фенилбороновой кислоты [131 мг, 0,63 ммоль, см. пример 49(b), стадия 2], Cs2CO3 (342 мг, 1,05 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (46 мг, 0,04 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (1,7 мл) и воде (0,3 мл) продувают аргон в течение 10 минут. Реакционную емкость герметизируют и нагревают до 90°C. После перемешивания в течение 6 часов нагревание прекращают и смесь доводят до температуры окружающей среды в течение 24 часов. Смесь разбавляют водой (20 мл) и дважды экстрагируют EtOAc (30 мл). Органические экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и получают 2-(3-{6-[(бензофуран-5-илметил)амино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовую кислоту [50 мг, 34%, пример 93] в виде твердого вещества. ЖХ/МС RT=2,05 минуты, МС: 418 (M+H).

Пример 94

N-(6-{6-[2-(2,4-Дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензотиазол-2-ил)ацетамид

Стадия 1. В раствор 2-амино-6-бромбензотиазола (10 г, 43,65 ммоль), триэтиламина (12,2 мл, 87,3 ммоль) и N,N-диметиламинопиридина (269 мг) в THF (100 мл) добавляют ацетилхлорид (4,7 мл). После перемешивания в течение 17 часов добавляют воду (100 мл) и смесь дважды экстрагируют EtOAc (75 мл). Органические экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая N-(6-бромбензотиазол-2-ил)ацетамид (8,79 г, 74%) в виде твердого вещества.

Стадия 2. Через смесь N-(6-бромбензотиазол-2-ил)ацетамида (5 г, 0,018 ммоль), бис(пинаколато)дибора (9,6 г, 0,038 моль), ацетата калия (9,3 г, 0,095 моль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) дихлорида (816 мг, 1 ммоль) в диметилсульфоксиде (60 мл) продувают аргон в течение 10 минут. Реакционную емкость герметизируют и нагревают до 90°C. После перемешивания в течение 18 часов смесь разбавляют водой (200 мл) и дважды экстрагируют EtOAc (100 мл). Органические экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью 70% этилацетат/гептан, получая N-[6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензотиазол-2-ил]ацетамид (5,06 г, 88,3%) в виде твердого вещества.

Стадия 3. Через смесь N-[6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензотиазол-2-ил]ацетамида (1,12 г, 3,52 ммоль), 2-метокси-4,6-дихлорпиримидина (700 мг, 3,91 ммоль), Na2CO3 (625 мг, 5,9 ммоль) и хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (280 мг, 0,4 ммоль) в диметоксиэтане (8 мл), воде (3,4 мл) и EtOH (2,2 мл) продувают аргон в течение 10 минут. Смесь обрабатывают в микроволновой печи при 160°C в течение 10 минут, добавляют воду (20 мл) и смесь экстрагируют EtOAc (40 мл). Органические экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая N-[6-(6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)бензотиазол-2-ил]ацетамид (160 мг) в виде твердого вещества.

Стадия 4. Смесь N-[6-(6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)бензотиазол-2-ил]ацетамида (160 мл, 0,48 ммоль), 2-(2,4-дихлорфенил)этиламина (362 мкл, 2,4 ммоль) и K2CO3 (359 мг, 2,6 ммоль) в N-метилпирролидиноне (2,6 мл) нагревают до 140°C. После 1 часа нагревания добавляют воду (20 мл) и экстрагируют EtOAc (20 мл). Органические экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с элюированием 90% этилацетата в гептане, получая твердое вещество, которое растирают в смеси 1:1 метанола и этилацетата. Твердое вещество собирают и получают N-(6-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}бензотиазол-2-ил)ацетамид [31 мг, 13%, пример 94]. ЖХ/МС: RT=2,49 минуты, МС: 488 (M+H). IC50=11 нМ.

Пример 95

(a) [2-(3-{6-[2-(2,4-Дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионил]амид этансульфоновой кислоты

Гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимида (44 мг, 0,23 ммоль) добавляют в перемешиваемый при температуре льда раствор 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовой кислоты (100 мг, 0,22 ммоль), этансульфонамида (25 мг, 0,23 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (27 мг, 0,22 ммоль) в сухом DCM в атмосфере азота. Ледяную ванну убирают и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 60°C. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении, остаток растворяют в этилацетате, промывают 0,1 н. HCl, солевым раствором и водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией (колонка с силикагелем SiO2) с элюированием смесью EtOAc/DCM, получая [2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионил]амид этансульфоновой кислоты [67 мг, пример 95(a)]. ЖХ/МС: RT=2,49 минуты, МС: 551, 553 (M+H).

(b) N-[2-(3-{6-[2-(2,4-Дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионил]-C-фенилметансульфонамид

Методом, аналогичным описанному в примере 95(a), но заменяя фенилметансульфонамид на этансульфонамид, получают N-[2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионил]-C-фенилметансульфонамид [105 мг, пример 95(b)]. ЖХ/МС: RT=2,83 минуты, МС: 613, 615 (M+H). IC50=2 нМ.

(c) 2-(3-{6-[2-(2,4-Дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метил-1-морфолин-4-илпропан-1-он

Методом, аналогичным описанному в примере 95(a), но заменяя морфолин на этансульфонамид, получают 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метил-1-морфолин-4-илпропан-1-он [93 мг, пример 95(c)]. ЖХ/МС: RT=2,35 минуты, МС: 529, 531 (M+H). IC50=281 нМ.

(d) 2-(3-{6-[2-(2,4-Дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-N-(тетрагидропиран-4-ил)изобутирамид

Методом, аналогичным описанному в примере 95(a), но заменяя тетрагидропиран-4-иламин на этансульфонамид, получают 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-N-(тетрагидропиран-4-ил)изобутирамид [55 мг, пример 95(d)]. ЖХ/МС: RT=2,3 минуты, МС: 543, 545 (M+H). IC50=278 нМ.

(e) 2-(3-{6-[2-(2,4-Дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-N-(1H-тетразол-5-ил)изобутирамид

Методом, аналогичным описанному в примере 95(a), но заменяя 1H-тетразол-5-иламин на этансульфонамид, получают 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-N-(1H-тетразол-5-ил)изобутирамид [106 мг, пример 95(e)]. ЖХ/МС: RT=2,02 минуты, МС: 527, 529 (M+H). IC50<1 нМ.

Пример 96

[2-(2,4-Дихлорфенил)этил]-{2-метокси-6-[3-(2H-тетразол-5-ил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-ил}амин

Стадия 1. В смесь бензилового эфира 3-цианопиперидин-1-карбоновой кислоты (1 г, 4,1 ммоль), оксида дибутилолова (153 мг, 0,6 ммоль) в толуоле (8 мл) добавляют триметилсилилазид (1,1 мл, 8,2 ммоль) при комнатной температуре. После нагревания смеси при 95oC в течение 15 часов добавляют дополнительное количество триметилсилилазида (2 мл, 15 ммоль) и продолжают перемешивание еще 6 часов при 95°C. Смесь концентрируют, образующееся твердое вещество растирают в гептане (30 мл) и фильтруют, получая бензиловый эфир 3-(1H-тетразол-5-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1 г). ЖХ/МС: RT=2,31 минуты, МС: 288 (M+H).

Стадия 2. В раствор бензилового эфира 3-(1H-тетразол-5-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1 г, 3,5 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляют Pd на углероде (10%, 150 мг) при комнатной температуре. Смесь несколько раз продувают аргоном, а затем подсоединяют баллон с водородом. После 30 часов при 20°C смесь фильтруют и концентрируют, получая 3-(1H-тетразол-5-ил)пиперидин. ЖХ/МС: RT=0,54 минуты, МС: 154 (M+H).

Стадия 3. Смесь (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]амина [300 мг, 0,9 ммоль], 3-(1H-тетразол-5-ил)пиперидина [383 мг, 2,25 ммоль] и K2CO3 (373 мг, 2,7 ммоль) в N-метилпирролидиноне (5 мл) нагревают при 140°C в течение 16 часов. Смесь разбавляют водой (50 мл), подкисляют до pH 3 при помощи 10% HCl и трижды экстрагируют EtOAc (40 мл). Органические экстракты из кислотного слоя объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле с элюированием 15% этилметанола в DCM и получают масло, которое разбавляют водой (20 мл). Образующееся твердое вещество собирают фильтрацией и получают [2-(2,4-дихлорфенил)этил]-{2-метокси-6-[3-(2H-тетразол-5-ил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-ил}амин [303 мг, 75%, пример 96] в виде твердого вещества. ЖХ/МС: RT=1,95 минуты, МС: 449 (M+H). IC50=5 нМ.

Пример 97

1-{6-[2-(2,4-Дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}-пиперидин-4-карбоновая кислота

Стадия 1. Смесь 2-метокси-3,6-дихлорпиримидина (635 мг, 3,55 ммоль), гидрохлорида изонипекотина (706 мг, 4,26 ммоль) и бикарбоната натрия (895 мг, 10,65 ммоль) в EtOH (12 мл) нагревают при 90°C в течение 15 часов. Смесь концентрируют, остаток помещают в воду (30 мл) и трижды экстрагируют EtOAc (25 мл). Водный раствор подкисляют до pH 3 10% лимонной кислотой и трижды экстрагируют EtOAc (25 мл). Органические экстракты из кислотного слоя объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая 1-(6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту [680 мг, 70%] в виде твердого вещества.

Стадия 2. В раствор 1-(6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты [131 мг, 0,48 ммоль] в MeOH (1 мл) и толуоле (1 мл) добавляют раствор 2M диазометана в диэтиловом эфире (0,48 мл, 0,96 ммоль). Раствор перемешивают в течение 2 часов при температуре окружающей среды и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью 40% этилацетат/гептан, получая метиловый эфир 1-(6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты [103 мг, 75%] в виде твердого вещества.

Стадия 3. В пробирке смешивают метиловый эфир 1-(6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты [103 мг, 0,36 ммоль], 2-(2,4-дихлорфенил)этиламин (0,163 мл, 1,08 ммоль), бикарбонат натрия (181 мг, 2,16 ммоль) и N-метилпирролидинон (2 мл). Смесь нагревают при 140°C в течение 12 часов. Добавляют еще 2-(2,4-дихлорфенил)этиламина (0,2 мл, 1,33 ммоль) и нагревание при 140°C продолжается еще 12 часов. Смесь разбавляют водой (30 мл) и дважды экстрагируют EtOAc (30 мл). Органические экстракты дважды промывают водой (40 мл) и один раз солевым раствором (30 мл), объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью 40% этилацетата в гептане и получают метиловый эфир 1-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты [70 мг, 44%] в виде твердого вещества.

Стадия 4. Раствор метилового эфира 1-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты [70 мг, 0,16 ммоль] и 2M раствора гидроксида лития (1 мл, 2 ммоль) в MeOH (1 мл) в THF (1 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 часов. Смесь концентрируют, остаток помещают в воду, подкисляют до pH 2 добавлением 10% HCl и дважды экстрагируют EtOAc (20 мл). Органические экстракты из кислотного слоя объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и получают 1-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}-пиперидин-4-карбоновую кислоту [26 мг, 38%, пример 97] в виде твердого вещества. ЖХ/МС RT=2,02 минуты, МС: 425 (M+H). IC50=7 нМ.

Пример 98

2-(2-Хлор-5-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)пропан-2-ол

Стадия 1. В суспензию 5-бром-2-хлорбензойной кислоты (5 г) в MeOH (200 мл) добавляют концентрированную серную кислоту (2 мл) и смесь нагревают при 64°C в течение 16 часов. Раствор выпаривают под вакуумом. Остаток помещают в EtOAc и промывают 10% бикарбонатом натрия и солевым раствором и сушат над сульфатом натрия. Раствор фильтруют и выпаривают под вакуумом, получая метиловый эфир 5-бром-2-хлорбензойной кислоты (5,1 г). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,3-7,5 (м, 2H); 6,9 (м, 1H); 3,9 (с, 3H).

Стадия 2. В раствор метилового эфира 5-бром-2-хлорбензойной кислоты (5 г) в диэтиловом эфире (200 мл), охлажденный до -70°C, по каплям добавляют 3M метилмагнийбромида в THF (20 мл). Раствор перемешивают при -78°C в течение 2 часов и нагревают его до комнатной температуры в течение 16 часов. Раствор охлаждают до 0°C и по каплям добавляют 1 н. HCl (100 мл). Смесь экстрагируют EtOAc (2×150 мл). Объединенную органическую фазу промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле с элюированием 20% EtOAc в гептане, получая 2-(5-бром-2-хлорфенил)пропан-2-ол (4,56 г). МС: 250 (M+H); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,8 (м, 1H); 7,5 (м, 1H); 7,2 (м, 1H); 4,4 (с, 1H); 1,6 (с, 6H).

Стадия 3. Раствор 2-(5-бром-2-хлорфенил)пропан-2-ола (1,72 г), бис-(пинаколато)дибора (1,94 г), Pd dppf (10 г) и KOAc (1,33 г) в ДМСО (30 мл) нагревают при 90°C в течение 16 часов. Раствор охлаждают до 5°C и добавляют раствор KOH (16,6 г) в воде (150 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и фильтруют. Раствор разбавляют водой (200 мл) и экстрагируют EtOAc (2×200 мл). Органический слой промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают под вакуумом, получая 2-[2-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]пропан-2-ол. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 7,8 (м, 1H); 7,5 (м, 1H); 7,2 (м, 1H); 4,4 (с, 1H); 1,6 (с, 6H); 1,4 (с, 12H).

Стадия 4. Раствор (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]амина (0,58 г), 2-[2-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]пропан-2-ола (0,63 г), Cs2CO3 (1,36 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (50 мг) в воде (8 мл) и диметиловом эфире (32 мл) нагревают при 90°C в течение 16 часов. Раствор выливают в воду и экстрагируют EtOAc (2×200 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле с элюированием EtOAc, получая 2-(2-хлор-5-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)пропан-2-ол (162 мг, пример 98). МС: 466 (M+H); 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 8,2 (м, 1H); 7,8 (д, 1H, J=0,3 Гц); 7,5-7,7 (м, 2H); 7,4 (д, 2H, J=0,4 Гц); 7,3 (м, 1H); 7,3 (с, 1H); 6,6 (с, 1H); 4,2 (с, 3H); 4 (с, 3H); 3,8 (м, 2H); 3,05 (т, 2H); 1,55 (с, 6H). IC50=110 нМ.

Пример 99

Гидрохлорид 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}-4-фторфенил)-2-метилпропионовой кислоты

Раствор (6-хлор-2-метоксипиримидин-4-ил)-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]амина (0,24 г), 2-[4-хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-метилпропионовой кислоты (0,4 г), Cs2CO3 (1,01 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (100 мг) в воде (20 мл) и диметиловом эфире (80 мл) нагревают при 90°C в течение 16 часов. Раствор выливают в воду и экстрагируют EtOAc (2×200 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле с элюированием EtOAc, получая 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}-4-фторфенил)-2-метилпропионовую кислоту (100 мг), которую растворяют в THF (4 мл) и обрабатывают 4 н. HCl в 1,4-диоксане (1 мл). Смесь концентрируют под вакуумом и остаток размешивают в эфире (25 мл). Образовавшееся твердое вещество фильтруют в атмосфере азота и получают гидрохлорид 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}-4-фторфенил)-2-метилпропионовой кислоты (67 мг, пример 99). МС: 478 (M+H); 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,8 (д, 1H, J=0,3 Гц); 7,4 (м, 2H); 7,35 (с, 1H); 7-7,15 (м, 4H); 6,6 (с, 1H); 4,2 (с, 3H); 3,6 (м, 2H); 3,05 (т, 2H); 1,65 (с, 6H). IC50=0,5 нМ.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ

Ингибиторное действие соединений по изобретению оценивают при помощи функционального анализа на DP человека. Применяется анализ цАМФ с использованием линии клеток человека LS174T, экспрессирующих эндогенный рецептор DP. Протокол аналогичен описанному ранее (Wright D.H., Ford-Hutchinson A.W., Chadee K., Metters K.M., The human prostanoid DP receptor stimulates mucin secretion in LS174T cells, Br. J. Pharmacol. 131(8): 1537-45 (2000)).

Протокол SPA-анализа цАМФ в клетках LS174 T человека

Материалы

- PGD2 (Cayman Chemical, кат. №12010)

- IBMX (Sigma кат. №5879)

- Система прямого скринингового SPA-анализа цАМФ (код Amersham RPA 559)

- 96-луночные планшеты для клеточных культур (Wallac кат. №1450-516)

- Сцинтилляционный счетчик Wallac 1450 Microplate Trilux (PerkinElmer)

- Крышки планшетов

- Центрифужные пробирки Eppendorf

- Физраствор в фосфатном буфере (PBS) Дульбекко (Invitrogen кат. №14040-133)

- Дистиллированная вода

- Встряхиватель

- Магнитная мешалка и набор якорей

Подготовка реактивов

Перед разбавлением все реагенты должны быть доведены до комнатной температуры.

Аналитический буфер 1X

Переносят содержимое бутылки в 500 мл мензурку многократным промыванием дистиллированной водой. Доводят полный объем до 500 мл, добавив дистиллированную воду, и тщательно перемешивают.

Лизирующий реагент 1 и 2

Растворяют каждый из лизирующих реагентов 1 и 2 в 200 мл аналитического буфера соответственно. Оставляют на 20 минут при комнатной температуре для растворения.

Гранулы антител кролика для SPA-анализа

Добавляют в бутылку 30 мл лизирующего буфера 2. Осторожно встряхивают бутылку в течение 5 минут.

Иммунная сыворотка

Добавляют 15 мл лизирующего буфера 2 в каждый сосуд и осторожно перемешивают содержимое до полного растворения.

Маркер (I 125 -цАМФ)

Добавляют 14 мл лизирующего буфера 2 в каждый сосуд и осторожно перемешивают содержимое до полного растворения.

Подготовка иммунореактива

1) Добавляют равные объемы маркера, иммунной сыворотки и SPA-реагента антител кролика в сосуд, проследив за тем, чтобы был приготовлен достаточный объем для нужного количества лунок (150 мкл на лунку).

2) Тщательно перемешивают.

3) Необходимо готовить свежий раствор иммунореактива перед каждым анализом и не использовать его повторно.

Стандарт

1) Добавляют 1 мл лизирующего буфера 1 и осторожно перемешивают содержимое до полного растворения.

2) Конечный раствор содержит цАМФ в концентрации 512 пмоль/мл.

3) Помечают 7 полипропиленовых или полистирольных пробирок 0,2 пмоль, 0,4 пмоль, 0,8 пмоль, 1,6 пмоль, 3,2 пмоль, 6,4 пмоль и 12,8 пмоль.

4) Пипеткой добавляют 500 мкл лизирующего буфера 1 во все пробирки.

5) В пробирку «12,8 пмоль» добавляют пипеткой 500 мкл стандартной смеси (512 пмоль/мл) и тщательно перемешивают. Переносят 500 мкл из пробирки «12,8 пмоль» в пробирку «6,4 пмоль» и тщательно перемешивают. Повторяют процедуру разбавления вдвое с остальными пробирками.

6) Порции по 50 мкл в двух экземплярах из каждого последовательного разбавления и стандарт исходного раствора позволяют получить 8 стандартных уровней цАМФ в диапазоне от 0,2 до 25,6 пмоль.

Буфер разбавления соединения

Добавляют 50 мкл 1 мМ IBMX в 100 мл PBS, чтобы получить конечную концентрацию 100 мкМ, и обрабатывают ультразвуком при 30°C в течение 20 минут.

Подготовка PGD2

Растворяют 1 мг PGD2 (FW, 352,5) в 284 мкл ДМСО, чтобы получить исходный раствор 10 мМ, и хранят его при 20°C. Перед каждым анализом необходимо готовить свежий раствор. Добавляют 3 мкл 10 мМ исходного раствора в 20 мл ДМСО, тщательно перемешивают и переносят 10 мл в 40 мл PBS.

Разбавление соединения

Разбавление соединения проводят в Biomex 2000 (Beckman) при помощи Метода 11 точек 1_цАМФ DP.

5 мкл каждого соединения из 10 мМ планшетов стандартных растворов соединений переносят в лунки 96-луночной планшеты, как указано ниже.

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
A 1
B 2
C 3
D 4
E 5
F 6
G 7
H Контрольный

Наполняют планшет 45 мкл ДМСО, кроме колонки 7, куда добавляют 28 мкл ДМСО. Тщательно отмеряют пипеткой содержимое колонки 1 и переносят 12 мкл параллельно в колонку 7. Выполняют последовательное разбавление 1:10 от колонки 1 к колонке 6 и от колонке 7 к колонке 11, перенося от 5 мкл до 45 мкл ДМСО, чтобы получить следующие концентрации:

Первый планшет Конечная концентрация
Колонка 12 0
Колонка 11 0,03 мкМ
Колонка 10 0,3 мкМ
Колонка 9 3 мкМ
Колонка 8 0,03 мМ
Колонка 7 0,3 мМ
Колонка 6 0,01 мкМ
Колонка 5 0,1 мкМ
Колонка 4 1 мкМ
Колонка 3 0,01 мМ
Колонка 2 0,1 мМ
Колонка 1 1 мМ

Добавляют в новый 96-луночный планшет 247,5 мкл буфера разбавления соединения. Переносят 2,5 мкл последовательно разбавленных соединений из приготовленного выше планшета в новый (разбавление 1:100) следующим образом:

Первый планшет Второй планшет Конечная концентрация
Колонка 12 Колонка 1 0
Колонка 6 Колонка 2 0,1 нМ
Колонка 11 Колонка 3 0,3 нМ
Колонка 5 Колонка 4 1 нМ
Колонка 10 Колонка 5 3 нМ
Колонка 4 Колонка 6 0,01 мкМ
Колонка 9 Колонка 7 0,03 мкМ
Колонка 3 Колонка 8 0,1 мкМ
Колонка 8 Колонка 9 0,3 мкМ
Колонка 2 Колонка 10 1 мкМ
Колонка 7 Колонка 11 3 мкМ
Колонка 1 Колонка 12 10 мкМ

Рост клеток

1. LS174T всегда выращивают в MEM (ATCC кат. №30-2003), 10% FBS (ATCC кат. №30-2020) и дополнительных 2 мМ L-глутамина, при 37°C и 5% CO2.

2. Нагревают 0,05% трипсина и версина (Invitrogen кат. №25300-054) при 37°C на водяной бане.

3. Удаляют среду для роста из клеток. Клетки в колбе T165 дважды промывают 4 мл трипсина, а затем инкубируют при 37°C и 5% CO2 в течение 3 минут.

4. Добавляют 10 мл среды и пипеткой тщательно отделяют и пересчитывают клетки.

5. Доводят плотность клеток до 2,25×105 клеток на мл и сеют 200 мкл клеток на лунку (45000 клеток на лунку) в 96-луночном планшете за 1 день до анализа.

Порядок проведения анализа

День 1

Сеют 45000 клеток на лунку в 200 мкл среды в 96-луночных планшетах. Инкубируют планшеты с клетками при 37°C, 5% CO2 и 95% влажности в течение ночи.

День 2

1.Выполняют разбавление соединений.

2. Готовят аналитический буфер, лизирующие буферы 1 и 2, PGD2 и стандарт.

3. Удаляют среду из клеток отсасыванием и добавляют 100 мкл раствора соединения, следуя протоколу цАМФ DP Zymark Sciclone-ALH/FD.

4. Инкубируют клетки при 37°C, 5% CO2 и 95% влажности в течение 15 минут.

5. Добавляют 5 мкл 300 нМ PGD2 (20×15 нМ конечной концентрации) в каждую лунку при помощи протокола Zymark цАМФ DP PGD2 и инкубируют клетки при 37°C, 5% CO2 и 95% влажности еще 15 минут.

6. Удаляют среду из клеток отсасыванием, добавляют 50 мкл лизирующего буфера 1 при помощи протокола Zymark цАМФ DP лизиса и инкубируют при комнатной температуре с встряхиванием в течение 30 минут.

7. Добавляют в лунки 150 мкл иммунореагента (полный объем 200 мкл на лунку).

8. Герметизируют планшет, встряхивают в течение 2 минут и помещают в камеру сцинтилляционного счетчика для микротитровальных планшетов Wallac на 16 часов.

День 3

Считают количество [125I] цАМФ в течение 2 минут в сцинтилляционном счетчике 1450 Trilux.

Обработка данных

Строят стандартную зависимость цАМФ от количества импульсов в минуту.

Таблица 1
Типичные данные анализа для стандарта
цАМФ (пмоль/мл) Имп./мин Ср. имп./мин
0,2 5725 5769 5530
0,4 5367 5259 6317
0,8 4695 4796 6507
1,6 4251 4178 6581
3,2 3434 3429 6601
6,4 2758 2716 6711
12,8 2094 2054 6680
25,6 1531 1573 6653

Концентрации цАМФ (пмоль/мл) неизвестных образцов вычисляются по стандартной зависимости цАМФ от количества импульсов в минуту. Процент ингибирования вычисляется по следующей формуле:

Результаты

Соединения, входящие в объем настоящего изобретения, дают 50% ингибирование в SPA-анализе цАМФ в T-клетках LS174 человека при концентрациях в диапазоне от примерно 0,1 нМ до примерно 10 мкМ. Предпочтительные соединения, входящие в объем настоящего изобретения, дают 50% ингибирование в SPA-анализе цАМФ в T-клетках LS174 человека при концентрациях в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 100 нМ. Более предпочтительные соединения, входящие в объем настоящего изобретения, дают 50% ингибирование в SPA-анализе цАМФ в T-клетках LS174 человека при концентрациях в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 30 нМ.

1. Соединение формулы (I)

где (А) Cy1 - 6-членный гетероциклил, содержащий N в качестве гетероатома, 5,6-членный моноциклический или 9,10-членный бициклический гетероарил, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из N, S и О, фенил или фенил, конденсированный с 5-членным гетероциклилом, содержащим О в качестве гетероатома, каждый из которых необязательно имеет от одной до трех одинаковых или разных замещающих групп Cy1, которыми являются:
16)-ацил, циано, карбокси, гидрокси, (С16)-алкилсульфонил, (С36)-циклоалкил, 6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из О и N, фенил, 5-членный гетероарил, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из N, S и О, Y1Y2N-, Y1Y2NC(=O)-, Y1Y2NSO2-, (C1-C6)-алкил-SO2-N(R5)-C(=O)-, R6-C(=O)-N(R5)-, R7-NH-C(=O)-NH-;
16)-алкоксикарбонил;
16)-алкил, который необязательно содержит от одного до трех одинаковых или разных заместителей, которые представляют собой галоген, карбокси, циано, гидрокси, Y1Y2N-, Y1Y2N-C(=O)-, R6-C(=O)-N(R5)-, R8-SO2-N(R5)-C(=O)-, 5-членный гетероциклил, содержащий N в качестве гетероатома, 5-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N и О; или (С16)-алкоксикарбонил; а также
16)-алкокси, который необязательно имеет от одного до трех одинаковых или разных заместителей, представляющих собой карбокси, (С16)-алкоксикарбонил, циано, 3-членный гетероциклил, содержащий О в качестве гетероатома, или 5-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N и О;
где фенильные или гетероарильные фрагменты в замещающих группах Cy1 необязательно независимо имеют заместители, представляющие собой гидрокси, (С16)-алкил, (C16)-алкокси, карбокси, (С16)-алкоксикарбонил или R8-SO2-N(R5)-C(=O)-;
и где циклоалкильные фрагменты в замещающих группах Cy1 необязательно независимо имеют заместители, представляющие собой (С16)-алкокси, карбокси;
(B) Cy2 - 9-членный циклоалкенил, фенил, 5,6-членный моноциклический или 9,10-членный бициклический гетероарил, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из N, S и О, или фенил, конденсированный с 5,6-членным гетероциклилом, содержащим один или два гетероатома, выбранных из N и О, каждый из которых независимо необязательно имеет от одного до трех одинаковых или разных заместителей, представляющих собой (С16)-алкокси, (С13)-алкил, гидрокси, галоген, галоген-(С16)-алкокси, нитро, Y1Y2N-;
(C) L1 - алкилен с линейной или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенный карбокси; или
L1 - -СН2-(С15)галогеналкилен;
(D) R1 - (С14)-алкокси, который необязательно имеет от одного до трех заместителей в виде галогена;
(Е) L2 - связь, -О- или -СН2-O-;
и где R2, R3, R4 и R5, каждый, независимо представляет собой Н или (С16)-алкил,
R6 - (С16)-алкил;
R7 - Н или (С16)-алкил;
R8 - (С16)-алкил, фенил-(С16)-алкил;
Y1 и Y2, каждый, независимо представляют собой водород или (С16)-алкил, который необязательно имеет от одного до трех одинаковых или разных заместителей, представляющих собой карбокси, (С16)-алкокси; или
Y1 и Y2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют азотсодержащий насыщенный шестичленный гетероциклил, который необязательно содержит еще один гетероатом, выбранный из О или NY3, где Y3 - водород или (С16)-алкил;
при условии, что если R1 - метокси, L1 - -СН2-СН2-, L2 - связь, а Cy2 - 2,4-дихлорфенил, то Cy1 не является 1-метил-2-этилоксикарбонилиндол-5-илом;
или его N-оксид, или его (С16)-алкиловый сложный эфир, или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где R1 - метокси, этокси или 2,2,2-трифторэтокси; или его N-оксид, или его (С16)-алкиловый сложный эфир, или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, где Cy1 - фенил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензо[b]тиофенил, 1H-бензотриазолил, 2,3-дигидробензофуранил, фуранил, имидазолил, 1Н-индазолил, индолил, изохинолинил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразолил, пиридил, тиазолил, хинолинил, тиенил или пиперидинил, каждый из которых необязательно независимо имеет от одной до трех одинаковых или разных замещающих групп Cy1; или его N-оксид, или его (С16)-алкиловый сложный эфир, или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.1, где Cy1 - фенил, бензимидазол-2-ил, бензимидазол-5-ил, бензотиазол-6-ил, бензо[b]тиофен-2-ил, бензо[b]тиофен-3-ил, 1H-бензотриазол-6-ил, 2,3-дигидробензофуран-5-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, имидазол-1-ил, 1H-индазол-6-ил, индол-3-ил, индол-5-ил, индол-6-ил, изохинолин-5-ил, изоксазол-4-ил, [1,2,4]оксадиазол-5-ил, [1,3,4]оксадиазол-2-ил, оксазол-5-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, тиазол-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-6-ил, хинолин-8-ил, тиен-2-ил, тиен-3-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых необязательно имеет от одной до трех одинаковых или разных замещающих групп Cy1; или его N-оксид, или его (С16)-алкиловый сложный эфир, или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.1, где Cy2 - фенил, бензо[1,3]диоксолил, бензофуранил, 2,3-дигидробензофуранил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазинил, бензо[b]тиофенил, имидазолил, индолил, изохроманил, пиридил или тиенил, каждый из которых необязательно имеет от одного до трех одинаковых или разных заместителей, которыми являются (С16)-алкокси, (С13)-алкил, гидрокси, галоген, галоген-(С16)-алкокси, нитро, Y1Y2N-; или его N-оксид, или его (С16)-алкиловый сложный эфир, или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по п.1, где Cy2 - фенил, бензо[1,3]диоксол-5-ил, бензофуран-6-ил, 2,3-дигидробензофуран-2-ил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-2-ил, бензо[b]тиофен-2-ил, имидазол-4-ил, 1H-индол-3-ил, 1H-индол-5-ил, изохроман-1-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил или тиен-2-ил, каждый из которых необязательно имеет от одного до трех одинаковых или разных заместителей, которыми являются (С16)-алкокси, (С13)-алкил, гидрокси, галоген, галоген-(С16)-алкокси, нитро, Y1Y2N-; или его N-оксид, или его (C16)-алкиловый сложный эфир, или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по п.1, где L1 - -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-СН(CH3)-, -CH2-С(CH3)2-, -СН(СН3)-СН2-, -СН(CO2H)-СН2-, -CH2-CF2-, или его N-оксид, или его (С16)-алкиловый сложный эфир, или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п.1, где L1 и Cy2 вместе представляют собой индан-1-ил или индан-2-ил; или его N-оксид, или его (С16)-алкиловый сложный эфир, или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п.1, где L1 - -СН2-СН2-; или его N-оксид, или его (С16)-алкиловый сложный эфир, или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по п.1, где L1 - -СН2-CF2-; или его N-оксид, или его (С16)-алкиловый сложный эфир, или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п.1, где Cy1 - незамещенный фенил или фенил, имеющий от одной до трех одинаковых или разных замещающих групп, которыми являются:
16)-ацил, (С16)-алкилсульфонил, карбокси, циано, 5-членный гетероароил, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из N, S и О, гидрокси, Y1Y2N-, Y1Y2NC(=O)-, Y1Y2NSO2-, (С16)алкил-SO2-N(R5)-С(=O)-, R6-C(=O)-N(R5)-, (С16)-алкил-NH-C(=O)-NH-;
16)-алкокси, который необязательно имеет от одного до трех одинаковых или разных заместителей, которыми являются карбоксильная группа или 5-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N и О; или
16)-алкил, который необязательно имеет от одного до трех одинаковых или разных заместителей, которыми являются галоген, карбокси, 5-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N и О, циано, гидрокси, Y1Y2N-, R6-C(=O)-N(R5)-, R8-SO2-N(R5)-С(=O)-;
где фенильные или гетероарильные фрагменты в замещающих группах необязательно независимо имеют заместители, которыми являются гидрокси, (С16)-алкил, (C16)-алкокси, карбокси, (С16)-алкоксикарбонил или R8-SO2-N(R5)-C(=O)-;
или его N-оксид, или его (С16)-алкиловый сложный эфир, или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по п.1, где Cy1 - бензимидазол-2-ил, бензимидазол-5-ил, бензотиазол-6-ил, бензо[b]тиофен-2-ил, бензо[b]тиофен-3-ил, 1H-бензотриазол-6-ил, 2,3-дигидробензофуран-5-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, имидазол-1-ил, 1H-индазол-6-ил, индол-3-ил, индол-5-ил, индол-6-ил, изохинолин-5-ил, изоксазол-4-ил, [1,2,4]оксадиазол-5-ил, [1,3,4]оксадиазол-2-ил, оксазол-5-ил, фенил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, тиазол-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-6-ил, хинолин-8-ил, тиен-2-ил, тиен-3-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых необязательно имеет от одной до трех одинаковых или разных замещающих групп, которыми являются (С14)-алканоил, (C1-C4)-алкокси, карбокси, циано, Y1Y2N-, Y1Y2NC(=O)-, 5-членный гетероарил, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из N, S и О; или (С14)-алкил, который необязательно имеет от одной до трех одинаковых или разных замещающих групп, которыми являются галоген, карбокси, 5-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N и О, гидрокси, или Y1Y2N-; где гетероарильные фрагменты в замещающих группах независимо необязательно замещены гидрокси, (С16)-алкилом или (C16)-алкокси; или его N-оксид, или его (С16)-алкиловый сложный эфир, или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по п.1, где Cy1 - бензимидазол-2-ил, бензимидазол-5-ил, бензотиазол-6-ил, бензо[b]тиофен-2-ил, бензо[b]тиофен-3-ил, 1H-бензотриазол-6-ил, 2,3-дигидробензофуран-5-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, имидазол-1-ил, 1H-индазол-6-ил, индол-3-ил, индол-5-ил, индол-6-ил, изохинолин-5-ил, изоксазол-4-ил, [1,2,4]оксадиазол-5-ил, [1,3,4]оксадиазол-2-ил, оксазол-5-ил, фенил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, тиазол-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-6-ил, хинолин-8-ил, тиен-2-ил, тиен-3-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых необязательно имеет от одной до трех одинаковых или разных замещающих групп, которыми являются формил, ацетил, метокси, карбокси, циано, метил, оксазол-5-ил, HO2C-СН2-, НОСН2-, НО-СН(СН3)-, H2N-CH2-, CH3NHCH2-, CH3OCH2CH2NHCH2-, CH3NH-C(=O)-, , , или , или его N-оксид, или его (С16)-алкиловый сложный эфир, или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение по п.1, где Cy1 - фенил или фенил, имеющий от одного до трех одинаковых или разных заместителей, которыми являются формил, ацетил, метокси, гидрокси, циано, карбокси, CH3SO2-, CH3CH2SO2-, HO2C-СН2-O-, HO2C-С(СН3)2-O-, 3-метилизоксазол-5-ил, 3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил, 5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил, 5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил, оксазол-5-ил, H2N-, (СН3)2N-, CH3OCH2CH2NH-, , , HO2C-CF2-, CH3CH2SO2NHC(=O)-С(СН3)2-, PhCH2SO2NHC(=O)-C(CH3)2-, CH3CH2SO2NHC(=O)-CF2-, H2N-C(=O)-, CH3NHC(=O)-, (CH3)2NC(=O)-, HO2CCH2NH-C(=O)-, HO2CCH(СН3)NH-С(=O)-, HO2CCH(СН{СН3}2)NH-C(=O), HO2CCH(CH2CH{CH3}2)NH-C(=O)-, , H2N-SO2-, CH3NHSO2-, CH3CH2NHSO2-, (CH3)2CHNH-SO2-, CH3CH2NH-С(=O)-СН2-O-, CH3-SO2-NH-C(=O)-, СН3-SO2-N(CH3)-C(=O)-,CH3-C(=O)-NH-,
HO2C-CH2CH2-, HO2C-СН(СН3)-, HO2C-С(СН3)2-, NC-CH2-, НОСН2-, НОСН2СН2-, НО-CH(СН3)-, НО-С(СН3)2-, H2NCH2-, (CH3)2NCH2CH2NHCH2-, , СН3-C(=O)-NH-CH2-, СН3-C(=O)-NH-CH2-CH2-, , или ; или его N-оксид, или его (С16)-алкиловый сложный эфир, или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Соединение по п.1, где Cy2 - фенил, который необязательно имеет от одного до трех одинаковых или разных заместителей, которыми являются (С16)-алкокси, (С13)-алкил, гидрокси, галоген, галоген (С16)-алкокси, нитро, Y1Y2N-; или его N-оксид, или его (C16)-алкиловый сложный эфир, или его фармацевтически приемлемая соль.

16. Соединение по п.1, где Cy2 - фенил, который необязательно имеет от одного до трех одинаковых или разных заместителей, которыми являются метокси, этокси, метил, этил, бром, хлор, фтор, F2HCO-, F3CO-, амино, гидрокси, нитро; или его N-оксид, или его (C16)-алкиловый сложный эфир, или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Соединение по п.1, где Cy2 - бензо[1,3]диоксол-5-ил, 1H-индол-3-ил, 1Н-индол-5-ил, имидазол-4-ил, 1H-индол-3-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил или тиен-2-ил, каждый из которых необязательно имеет от одного до трех одинаковых или разных заместителей, которыми являются (С16)-алкокси, галоген или гидрокси; или его N-оксид, или его (С16)-алкиловый сложный эфир, или его фармацевтически приемлемая соль.

18. Соединение по п.1, где L2 - связь; или его N-оксид, или его (С16)-алкиловый сложный эфир, или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу (II)

или его N-оксид, или его (С16)-алкиловый сложный эфир, или его фармацевтически приемлемая соль.

20. Соединение по п.19, где Cy1 - фенил или фенил, имеющий